CN118215473A - 缩短生产时间、提高稳定性的药品制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能制造以往通过湿法化学合成方法制造的药品、纳米药品载体或金属有机骨架的新型药品制造方法及由所述制造方法制造的药品。

Description

缩短生产时间、提高稳定性的药品制造方法
【技术领域】
本发明涉及能制造以往通过湿法化学合成方法制造的药品、纳米药品载体或金属有机骨架的新型药品制造方法及由所述制造方法制造的药品。
【背景技术】
在湿法化学合成方法中已经研究了各种合成纳米材料的方法。影响纳米材料性能的基本参数是反应物浓度、前体pH值、加热温度和反应时间。
合成高质量纳米颗粒作为产品的变量包括颗粒的窄尺寸分布、晶体质量、产品纳米材料的理想形状、提供足够的过饱和度、仔细选择前体以及稳定剂种类的浓度，所有这些都在保证纳米颗粒长期保持稳定方面起着关键作用。为了在原子尺度上很好地混合前体，基于该路径的方法可以制造具有相对较好的化学计量学和尺寸范围从1nm～几μm的材料，这些材料可以很容易地使用封端剂进行稳定化。
迄今为止开发的湿法化学合成方法的类别如下：
首先，有化学浴沉积合成，其中由于反应溶液中的化学反应而过饱和而发生固相沉淀。此外，还有连续离子层吸附和反应(SILAR)，可用于以受控的沉积速率、成分和厚度在任何基板上沉积均匀的薄膜，且由于不需要真空和低温工艺，因此不需要昂贵和复杂的技术设备。此外，还有一种化学共沉淀法，其中将前体单独溶解并混合，然后将沉淀的试剂混合以生长纳米颗粒。此外，还有电化学合成，它以电流为驱动力，在基板、两个或三个电极、容器中的电解质溶液和电流源存在的情况下，在基板上沉积纳米晶体薄膜。此外，为了在有机溶剂中合成纳米颗粒而还有两种类型的合成：溶剂热合成，其中在高压和高温下进行物理化学反应，以及水热合成，在水溶液中进行。然后是溶胶-凝胶合成，其中液体(溶胶)被化学转化为凝胶状态，然后缩合成固体纳米结构，另一种合成方法是微乳液合成，它是使用含有水、油、表面活性剂、胺基或醇辅助表面活性剂的均相溶液进行的。该技术由热力学建立的胶体系统中的一系列过程组成，包括亲水性液体(水)、亲脂性液体(油)和两亲性表面活性剂(亲水性和疏水基团)的各向同性混合物。
在这些合成策略中，柏林蓝纳米颗粒及其类似物已被报道为通过双前体合成或水热合成而产生，具有窄尺寸分布和均匀的形状，在溶液中分散稳定。但与水热合成相比，双前体合成法的缺点是难以形成均匀的形状和控制生长速度，而水热合成的缺点是合成时间长，稳定剂过量难溶，副产物制成毒物。金纳米颗粒也是通过水热合成合成的，水热合成是用柠檬酸钠(Na3C6H5O7)作为还原剂和表面活性剂在高温下制造的。然而，由于它只依赖于柠檬酸钠，它的缺点是还原的金原子很容易立即聚集在一起。此外，在短时间内做出均匀的尺寸并不容易，因此有必要设计一种可以精细控制纳米颗粒的方法。
传统的纳米颗粒合成方法需要昂贵的设备，且难以以相对较低的每小时产率和均匀的粒度分布制造。此外，由于制造颗粒处于分子状态的特性，以及在颗粒生成过程中会产生有害反应气体和氯气等副产物的缺点，难以制造由各种材料组成的纳米颗粒，且存在制造条件和工艺复杂的缺点。特别是，由于纳米颗粒在纳米颗粒的运输或最终应用过程中由于纳米颗粒的表面效应而导致颗粒之间的结块问题，因此需要通过溶液分散、再研磨或超声处理等方法对纳米颗粒进行再处理，且在金属的情况下，由于暴露而存在氧化等问题。
【在先文献】
【专利文献】
(专利文献1)韩国注册专利第10-1329646号
【发明详述】
【技术课题】
本发明的目的在于解决上述有机或无机纳米颗粒和化学药品的制造、储存和应用中存在的问题，提供一种粒径均匀、集积现象和氧化反应最小化、合成时间缩短、在相同反应时间内提高收率、高温合成、易于制造各类颗粒的有机或无机纳米颗粒和纳米药品的制造方法，以及提高成品收率的合成药品和生物药品的制造方法。
本发明的目的不限于上述目的。本发明的目的将通过以下描述进一步阐明，并将通过专利权利要求中描述的手段和组合来实现。
【课题解决方案】
本发明设计了一种在切割液体中合成的方法，以解决合成过程中耗时的热传递问题，具有缩短整体合成时间的效果；
本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其包括：(a)将合成材料和溶剂放入连接有注入管的前体混合桶中，使其发生涡旋；(b-1)将上述(a)中制造的溶液移至与混合桶相连的反应室(30)中；(b-2)使气体在间隙为10nm～1000μm的反应室(30)的界面和液体切割管(31)中高速流动。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述方法还包括：(c)捕集在反应室(30)的界面和液体切割管(31)切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述方法还包括：(d)从界面分离或提取合成的反应物，并使其循环以在单独的结合室中结合目标物质。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述液体切割管(31)的入口的侧面角是5°～60°，正面角是5°～60°。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中在步骤(b-2)中，所述气体被设计为在电压下高速流动，且所述气体在施加电压5～60kV的电压下高速流动。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述反应室的界面和液体切割管是0.25～0.85rad。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中在步骤(b-2)中，间隙是500nm～1500nm。
在本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述纳米颗粒或纳米药品是：光敏剂、第一代抗癌剂、第二代抗癌剂、第三代抗癌剂、核医学治疗药物、代谢抗癌剂、酶、基因治疗剂或近红外荧光染料。
本发明的另一方面提供根据上述本发明的任何方面制造的纳米颗粒或纳米药品。
【发明效果】
本发明的合成方法提供了一种能快速合成药品的方法，其使整体液体连续变成小切割液体而使热传递加快，由此促进难溶性物质的溶解，提高化合物的合成速率。
根据本发明的基于气体流速的切割液体中的合成方法，颗粒大小均匀，集积现象和氧化反应最小化，合成所耗时间缩短，在相同的反应时间内提高收率，可以在高温下合成，且易于制造各种类型的颗粒，制造工艺简单，因此具有经济地生产和提供高质量纳米颗粒和化学药品的效果。
与常规方法相比，本发明的一个方面的制造方法可以提高所制造的难溶性材料的水溶性。
与常规方法相比，本发明的一个方面的制造方法可以提高所制造材料的稳定性。
本发明的效果不限于上述那些。本发明的效果应被理解为包括从以下描述中可以推断出的所有效果。
【附图简述】
图1是本发明的概念和合成装置的结构。
图2示出了合成的最终产物的结构。
图3A～图3C是装置温度旋转及混合溶液达到目标温度所耗时间结果。
图4a～4i是对癌细胞的杀伤作用的分析结果。
图5示出了施行光疗的癌细胞的图像。
图6a～6b是铈混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图7a～7b是金离子混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图8a～8b是钯混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图9a～图9b显示了通过本申请的制造方法合成的MPPa的纯度和紫外-可见光谱。
图10是本申请的制造方法合成的MPPa的1H NMR分析结果。
图11a～图11b是甲基脱镁叶绿酸混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图12a～图12c是多西他赛混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图13a～图13b是羟丙基甲基纤维素混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
图14a～图14b分别是抗体-药品偶联物的紫外-可见光谱和斑点印迹的分析结果。
图15a～15b是6-马来酰亚胺己酸混合溶液达到目标温度所耗时间的结果。
【实施本发明的最佳形式】
本发明的上述目的、其它目的、特征和优点将通过以下与附图相关的理想实施例来容易理解。然而，本发明并不局限于本文所述的实施例，还可以以其他形式实施。相反，这里提供的实施例使得所公开的内容可为彻底和完整的，且本发明的思想可以完全传达给普通技术人员。
在本规范中，术语“包括”或“具有”应理解为指定说明书中描述的特征、数字、步骤、动作、组件、部件或其组合的存在，且不排除存在或添加一个或多个其他特征或数字、步骤、动作、组件、部件或其组合的可能性。
除非另有说明，所有表示此处使用的成分数量、反应条件、聚合物组合物和配方的数字、值和/或表达式都应理解为在所有情况下都符合术语“近似”的条件，因为这些数字本质上是近似值，反映了因获得这些值而产生的测量中的各种不确定性，除其他外。此外，如果本文公开了数值范围，则该范围应是连续的，除非另有说明，否则应包括从高于此类违规行为的最小值到最大值中包含的最大值的所有值。此外，如果此范围引用整数，则它包括从最小值到包含最大值的最大值的所有整数，除非另有说明。
在本规范中，当一个范围被描述为一个变量时，该变量将被理解为包括所描述的范围内的所有值，包括该范围所描述的端点。例如，范围“5～10”可以理解为不仅包括5、6、7、8、9和10的值，还包括任何子范围，例如6～10、7～10、6～9、7～9和7～9，以及在所述范围的类别中有效的整数之间的任何值，例如5.5、6.5、7.5、5.5～8.5和6.5～9。此外，例如，范围“10％～30％”将被理解为包括所有整数，包括10％、11％、12％、13％等值，以及最多30％，以及10％～15％、12％～18％、20％～30％的任何子范围，以及描述范围内有效整数之间的任何值，例如10.5％、15.5％、25.5％等。
以下对本发明作详细说明。
在化合物的合成中，热量促进化学物质的熔化和溶解，是决定合成速率的重要因素。此外，药品的合成的如收率、副产物量、均匀性等因热传递速度而不同。因此，制造商正试图控制其合成过程中的热量。一件事是，体积较小的液体中的热流比整体液体(溶液或混合物)中的热流更快。COVID-19等大流行性疾病所需的治疗剂需要批量合成，但随着体积的增加，合成时间、产量和均匀性成为问题。然而，以单位少量大批量生产会增加纯化时间和设置成本。为了解决这一问题，本发明的合成方法是一种通过将整体液体连续转化为小切割液体来具有加速热传递和提高合成速率的效果的实现药品快速合成的方法，。
此外，本发明旨在改进切割液体中依赖于气体流速的合成方法，以解决上述有机或无机纳米颗粒和化学药品的制造、储存和应用中的问题，其目的是提供一种制造粒径均匀、集积现象和氧化反应最小、合成时间短、在相同反应时间内提高收率、能在高温下合成、易于制造各种类型颗粒的合成药品和纳米药品的方法，以及一种提高成品收率的合成药品和生物药品的制造方法。
本发明涉及一种减少化学品生产时间和均匀制造药品的方法。它还涉及纳米药品递送系统及其制造方法，这些方法通过提高药品的可接受性来帮助药品达到其预期疗效。由在湿法化学合成法中以往从未使用过的依靠气体流速的液中切割合成方法制造了即使在生物实验和医学中经常使用的无菌水溶液中也能长期稳定的金属有机框架(MOF)纳米颗粒。与以往的MOF纳米颗粒制造方法相比，由本发明的制造方法制造的纳米颗粒可以提高焦脱镁叶绿酸-a甲酯(一种难溶性光敏剂)的水溶性，且对癌细胞的光疗效果也有所增加。此外，本发明的合成方法可以提供缩短以往化学合成药品制造和通过组合制造的生物药品生产时间的效果。
根据本发明的纳米颗粒或药品的制造方法包括：(a)将合成材料和溶剂放入连接有注入管的前体混合桶中，使其发生涡旋；(b)将上述制造的溶液移至与混合桶相连的反应室中；及使气体在间隙为数十nm～数百μm的反应室的界面和液体切割管中高速流动。
在一个实施方案中，所述方法可还包括：(c)捕集在反应室的界面和液体切割管切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面，及从界面分离和提取合成的反应物，并使其循环(Circulation)以在结合室中结合目标物质。
在一个实施方案中，所述液体切割管的入口的侧面角在5°以上60°以下，所述正面角在5°以上60°以下。
在一个实施方案中，反应室是具有方便空气流动的入口和出口的结构，或是容易开闭的结构。
在一个实施方案中，结合室可为环形结构或连续之字形结构的管连接到循环装置，以使步骤(c)中产生的反应物(纳米颗粒或药品)能循环。
在一个实施方案中，上述制造方法制造的纳米颗粒是诊断性或治疗性纳米药品，其特征在于由下列一种或两种以上组成：光敏剂、第一代抗癌剂、第二代抗癌剂、第三代抗癌剂、核医学治疗药物、代谢抗癌剂、酶、基因治疗剂和近红外荧光染料。
在一个实施方案中，由所述制造方法制造的药品的特征在于，可在所用溶剂的冰点以外的低温或在溶剂不完全蒸发的高温下合成；与非由所述制造方法制造的药品相比，能在更短的时间内以较低剂量合成。
在一个实施方案中，其为生物药品，其具有由所述制造方法制造的药品与选自下列的一种以上结合的结构：基于核酸的分子、基于氨基酸的抗体、特异性结合蛋白和具有高生物安全性的酶。
下文中，本发明的各个方面如下：
本发明的一个方面提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其包括：(a)将合成材料和溶剂放入连接有注入管的前体混合桶中，并使其发生涡旋；(b-1)将上述(a)中制造的溶液移至与混合桶相连的反应室(30)中；(b-2)使气体在间隙为10nm～1000μm的反应室(30)的界面和液体切割管(31)中高速流动。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其还包括：(c)捕集在反应室(30)的界面和液体切割管(31)切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其还包括：(d)从界面分离或提取合成的反应物，并使其循环以在单独的结合室中结合目标物质。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中液体切割管(31)的入口的侧面角是5°～60°，正面角是5°～60°。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中在步骤(b-2)中，所述气体被设计为在电压下高速流动，且所述气体在施加电压5～60kV的电压下高速流动。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述反应室的界面和液体切割管是0.25～0.85rad。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中在步骤(b-2)中，间隙是500nm～1500nm。
在本发明的一个方面，提供纳米颗粒或纳米药品的制造方法，其中所述纳米颗粒或纳米药品是：光敏剂、第一代抗癌剂、第二代抗癌剂、第三代抗癌剂、核医学治疗药物、代谢抗癌剂、酶、基因治疗剂或近红外荧光染料。
本发明的另一方面提供了根据上述本发明的任何方面制造的纳米颗粒或纳米药品。
【实施方式】
下面，对本发明的具体实施方式作更详细的描述。以下实施例仅为理解本发明的目的，本发明的保护范围并不限于此。
【实施例1：柏林蓝纳米颗粒的制造及纳米药品的制造】
将1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Sigma-aldrich)溶于20g超纯水中，并在混合桶中以1500RPM搅拌30分钟，以得到PVP水溶液。随后，将131.7mg六氰基铁酸钾(III)三水合物(K3Fe(CN)6·3H2O，Sigma-aldrich)溶于20g超纯水中，混合到PVP水溶液中。然后，将400μL的1M HCl(Sigma-aldrich)加入混合桶中，并以60J/s的速度涡旋。对制造的溶液通过注入管施加电压30kV，反应室和注入管末端之间的距离25cm，在140℃的温度下实施使气体在室内侧界面和液体切割管高速流动的步骤。如图1中的绿色箭头所示，气体经反应室的界面和液体切割管为0.29rad且界面的间隙为900nm的结构移动到反应室的上层。当气体经过时，制造的溶液被细切。切割后的液体从反应室接收热量，因热量向液体内移动，导致温度升高速度快于相同总体积(40mL)的整体液体(图3)。随着反应室中反应进行，捕集在反应室的界面和液体切割管切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。3小时后，反应完成后，通过离心提取在界面合成的反应物并洗涤。然后将清洁的产物泵入结合室并使其在结合室中循环，以结合2mg多西他赛(Docetaxel，DTX)或焦脱镁叶绿酸-a甲酯(MPPa)。将成品样品用甲醇和蒸馏水反复洗涤三次，然后干燥并制造成直径为200nm的纳米药品。为了确认癌细胞死亡的效率，对在96孔板中培养24小时的细胞用不同浓度的纳米药品进行处理。使用808nm激光，相当于1W/cm2的电压9.26V，将对象和激光的距离设为8.54cm，以直径为3.5cm的光斑区域(光纤本身)照射2分钟，并进行CCK8测定而确认药品的光热效应。对于对象使用660nm激光(ThorLabs ED1-C50-MD，圆，TOP_HAT扩散器)施加相当于1～2.3mW/cm2的电压0.44V，将对象和激光的距离设为16cm，在光斑直径24cm实施10分钟而由CCK8测定法确认药品的光动力治疗效果。由CCK8测定结果，在纳米药品中也证实了抗癌剂的效果，此外，还显示了光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)的效果(图4)。
在图2中可以看出由本发明的制造方法柏林蓝纳米颗粒(a)和MPPa结合而成的柏林蓝纳米颗粒的纳米药品(b)形态，在图3中可以看出混合溶液达到沸点所耗时间的结果，在图4中可以确认癌细胞(PANC-1)的杀伤效果(a＝多西他赛处理；b＝mPB-多西他赛处理；c＝mPB-多西他赛和PTT治疗；d＝MPPa处理；e＝mPB-MPPa处理；f＝mPB-MPPa处理和PDT处理；g＝mPB-MPPa处理和PTT处理；h＝mPB-MPPa处理和PDT后PTT处理；i＝mPB-MPPa处理和PTT后PDT处理)。此外，在图5中证实了纳米药品被癌细胞吸收(a，b)，由与抗癌剂(DTX)结合的柏林蓝纳米颗粒导致癌细胞死亡(c，d)；及由与MPPa结合的柏林蓝纳米颗粒导致癌细胞死亡的PDT效应(e，f)和PTT效应(比例尺＝50nm)。这些结果证明，本申请的制造方法是能生产柏林蓝纳米颗粒；与由相同重量的整体液体制造纳米颗粒相比，达到高温所耗时间更短，且具有纳米药品功能的成品的方法。
【实施例2：铈纳米颗粒的制造】
将0.3mol/L硝酸二铵(IV)溶液和0.6mol/L硫酸铵溶液加入混合桶中，以40J/s涡旋。对制造的溶液通过注入管施加电压30kV，反应室和注入管末端之间的距离为25cm，在230℃下使气体在室内侧的界面和液体切割管中高速流动。随着溶液在反应室中进行反应，捕集在所述反应室的界面和液体切割管中切割的溶液，使其以一定量再次汇集到反应室的界面。然后，1小时后，当反应完成时，通过离心提取在界面合成的反应物并洗涤。
铈纳米颗粒的形貌见图2(c)。先前开发的在91℃下反应3小时的方法需要50nm的小颗粒，并在高温下进行额外的干燥，并在800℃下进行热处理。此外，所述方法还存在难以获得均匀和独立的颗粒的问题。相比之下，本发明的制造方法是均匀的，平均尺寸为160nm，且基于100mL的总体积的反应时间更短(图6)。
【实施例3：金纳米颗粒的制造】
将20mL的1mM HAuCl4水溶液移至混合桶中，并通过注入管移至反应室，施加30kV的电压，反应室和注入管的末端之间的距离5cm，在110℃下使气体在室内侧的界面和液体切割管中高速流动。随后，将2mL 1％柠檬酸钠溶液加入混合桶中，并将水溶液移至反应室中的1mM HAuCl4溶液中。随着混合溶液在反应室中反应，捕集在反应室的界面和液体切割管切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。10分钟后，当反应完成时，将从界面分离合成的金纳米颗粒并纯化。
金纳米颗粒的形貌见图2(d)。在以往的湿法化学合成方法中，对于200nm左右的金纳米颗粒而言，存在难以获得均匀和独立的颗粒的问题，但根据本发明的制造方法的纳米颗粒即使平均尺寸为180nm，也是均匀的。因此，可以省略分离过程。此外，通过比较升温的传递速率，可以看出本申请的制造方法缩短了反应时间(图7)。
【实施例4：钯金属纳米颗粒的制造】
通过将5g聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Sigma-aldrich)溶解在40g的DMF中得到PMMA溶液。随后，将所述溶液加入混合桶中的0.5g氯化钯(PdCl2)中，并以600RPM搅拌30分钟。对于制造的溶液，通过注入管施加30kV的电压，反应室与注入管末端之间的距离为25cm，在80℃下使气体在室内侧的界面和液体切割管中高速流动。随着溶液在反应室中进行反应，捕集在反应室界面和液体切割管中切割的溶液，使其一定量再次汇集到反应室的界面。2小时后，终止反应，将反应移至氧化铝(Al2O3)坩埚中，在400℃下处理1小时，得到钯金属纳米颗粒。
图2示出了钯金属纳米颗粒(e)的扫描电子显微照片。如图所示，发现钯金属纳米颗粒的尺寸分布非常均匀，平均为205nm。此外，通过比较升温的传递速率，可以看出本申请的制造方法缩短了反应时间(图8)。
【实施例5：焦脱镁叶绿酸-a甲酯(MPPa)的制造】
所有使用的陶瓷类均用丙酮洗涤和干燥或在60℃下干燥。首先，作为对照组的焦脱镁叶绿酸-a甲酯(MPPa)的一般合成方法如下。向173mL 35％盐酸加入去离子水至最终体积为1L而制造2N盐酸。然后将1g甲基脱镁叶绿酸-a(MPa)与100ml的2,4,6-三甲基吡啶混合，并在175℃下搅拌3小时。然后，加入等量的2N盐酸和二氯甲烷进行清洁，并接收有机溶剂层，加压蒸馏。然后，为了净化，用少量棉花密封柱管中的开口，并在棉花上浇上海砂，填充柱下部的曲面。然后，将二氧化硅粉末放入一个5L高的烧杯中，放入己烷充分混合至液体填充到柱管高度的2/3。后来，当己烷的高度达到与二氧化硅一样高时，沿着壁缓慢加载溶解在溶剂中的化合物。然后，填充海砂至化合物层的高度，并用流动相溶剂(丙酮:二氯甲烷＝2:98)纯化，然后减压蒸馏，得粉末。
随后，采用本申请的制造方法进行MPPa的合成方法如下。将1g的MPa和100ml的2,4,6-三甲基吡啶加入混合桶中，并以20J/s涡旋。对于制造的溶液通过注入管施加30kV的电压，反应室与注入管尖端之间的距离为25cm，在175℃下使气体在室内侧界面和液体切割管中高速流动。随着溶液在反应室中进行反应，捕集在反应室界面和液体切割管中切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室界面。1小时后，反应完成后，将界面合成的反应物用等量的2N盐酸和二氯甲烷洗涤，并接收有机溶剂层进行减压蒸馏。随后，以与上述相同的方式进行用于纯化的柱层析。以在样品和有机溶剂中呈惰性的四甲基硅烷(TMS)为参考物质，通过1H-NMR分析纯化的MPPa，并将粉末溶解在易溶解的二氯甲烷中，检查吸光度。此外，在HPLC分析中，MPPa的纯度为95.4％(图9a)。
图9示出了通过本申请的制造方法合成的MPPa的紫外-可见光谱(图9b)。λmax(CH2Cl2)/nm 667(相对强度0.457)，610(0.078)，540(0.092)，508.5(0.106)，413.5(1.108)；五个主要峰的清晰外观和NMR峰的位置表明MPPa已经合成(图10)。1H-NMR(500MHz，DMSO，TMSint)δH，ppm 9.57(1H，s，5-H)，9.39(1H，s，10-H)，8.75(1H，s，20-H)，8.10(1H，m，31-CH)，6.34和6.21(各1H，dd，32-CH2)，5.15(2H，q，132-CH2)，4.56(1H，m，18-CH)，4.31(1H，m，17-CH),3.63(3H，s，174-OCH3)，3.56(3H，s，121-CH3)，3.44(3H，s，21-CH3)，3.23(3H，s，71-CH3)，2.77-2.62(2H，m，171-CH2)，2.47-2.31(2H，m，172-CH2)，1.81(3H，d，181-CH3)，1.67(3H，t，82-CH3)，0.28和-1.91(各1H，br，s，2×NH)。此外，如果将以往的基于整体液体的制造方法与本申请的基于切割液体的制造方法进行比较，可以看出本申请的制造方法启动反应的速度更快(图11)。
【实施例6：紫杉醇类似物的制造】
多西他赛(DTX)是紫杉烯系的抗癌剂，用于乳腺癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌和非小细胞肺癌，可单独使用或与其他化疗药品联合使用。参考专利号KR10-2007-0062533，并将其应用于新的发明技术。制造方法如下：首先在混合桶中将16g制造的化合物(I)溶于无水醇(EtOH)和二氯甲烷(DCM)的1:1混合物(320ml)，加入5.27g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(在5ml DCM中)并以20J/s的速度涡旋。
＜结构式1＞
＜结构式2＞
然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过减压蒸馏除去DCM，并向溶液中加入0.39ml乙酸。将酸性乙醇溶液加热至50℃，滴入320ml超纯水。对制造的溶液实施如下步骤：通过注入管施加30kV的电压，反应室与注入管末端之间的距离为25cm，在50℃下使气体在室内侧界面和液体切割管中高速流动。随着溶液在反应室中反应10分钟，捕集在所述反应室的界面和液体切割管切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。并在室温下再放置2小时。沉淀物经烧结玻璃过滤器过滤，然后移至真空烘箱中，在40℃真空下保持16小时，得到半纯化的多西他赛16.75g。
然后将半纯化的多西他赛溶于50℃的95％乙醇(160ml)中，并加入乙酸(0.39ml)。加入超纯水(320ml)后，制造的溶液经过一个步骤，其中气体以30kV的施加电压高速流动室内侧界面的注入管和液体切割管，反应室与注入管末端之间的距离为25厘米，温度为50℃。在反应室的界面和液体切割管处收集溶液10分钟，同时在反应室中进行反应，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。之后，将其在室温下再放置2小时。沉淀物经烧结玻璃过滤器过滤，在40℃真空下保持16小时，得多西他赛15.25g。通过将溶解在丙酮(150ml)中的产物在30℃下与150ml庚烷混合进行第二次结晶。将混合物在室温下放置3小时，通过烧结玻璃过滤器过滤，并在40℃真空下干燥16小时。最终获得了13.9g多西他赛(HPLC确认：纯度高于99.4％，＜0.1％的7-表多西他赛，＜0.1％的10-脱氢多西他赛)，通过紫外光谱法确认了合成(图12c)。
＜结构式3＞
如图4a所示，通过本申请的制造方法合成的多西他赛，随着处理浓度的增加，癌细胞的死亡率增加。这是多西他赛与微管的β-微管蛋白结合的结果。此外，如果将以往的利用整体液体法进行的合成法与利用切割液体法进行的合成法进行比较，可以看出本申请的制造方法启动反应的速度更快(图12)。
【实施例7：羟丙基甲基纤维素片剂型的熔融试验】
将羟丙基甲基纤维素(H8384，SA)单独或与100mg使用本申请的制造方法制造的MPPa一同放入混合桶中，并与20g的50％ DMSO溶液以90J/s涡旋。对于混合液体实施一个步骤：通过注入管施加10kV的电压，反应室和注入管的末端之间的距离25cm，在178.9℃下使气体在室内侧界面和液体切割管中高速流动。随着溶液在反应室中进行反应，捕集在反应室界面和液体切割管中切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室界面。然后，1小时后，当反应完成时，将熔融反应物从界面取出，并用超纯水过滤。之后，将其干燥24小时以获得糊状物并储存。将储存中的一些羟丙基甲基纤维素颗粒或MPPa混合颗粒在50℃下挤出并压片(图2f)。
此外，为了制造利福昔明片剂，将含有200mg利福昔明、30mg乙醇酸淀粉钠(A型)、10mg乙二胺四乙酸二钠水合物和12mg羟丙基甲基纤维素2910(粘度～4,000cP，在H2O中2％(20℃)(lit.)，SA)的混合物放入高剪切混合制粒机中并混合5分钟。然后，加入213mg超纯水并混合15分钟。将其在40℃下放置24小时进行干燥，并用2mm筛子过筛。然后将干燥的颗粒移至混合机(servolift bin blender)中，并加入15mg胶体二氧化硅(无水)和4mg硬脂酸。混合机设置为6RPM，在20分钟后终止混合。然后将颗粒移至纯化压片机(Korsch ek0压片机)进行压缩步骤。然后将获得的压片通过1.6mm筛网进行筛选。将筛分的压片移至混合机(servolift bin blender)中，向混合器中加入4mg硬脂酸，设定为6RPM，并在20分钟后终止混合。然后将压片移至纯化压片机(Korsch ph 106压片机)上，并施加20kN的压力以使其成为利福昔明片剂。此外，将利福辛片剂置于包衣机(BYC-400)中，加入12mg羟丙基甲基纤维素(H8384，SA)、1.2mg聚乙二醇6000、0.8mg氧化钛、1mg滑石粉、100mg超纯水，并将进气设为50℃而包被70分钟(图2g)。
羟丙基甲基纤维素(粘度40–60cP，在H2O中2％(20℃)(lit.)，H8384，SA)的熔点为178.9℃。在含有羟丙基甲基纤维素的混合物中，随着羟丙基甲基纤维素浓度的增加，粘度随之增加，使其难以溶解。如果此时提高温度，会更容易融化。如图13所示，温升的差异表明，整体溶液中的熔化速率与切割液体中的熔化速率之间存在差异。在这种情况下，可以看出，由于表面积的差异，切割液体更快地达到目标温度，且可以看出，与对照组相比，本发明的方法可以减少熔化羟丙基甲基纤维素的时间。
【实施例8：抗体-药品偶联物的制造】
首先，抗体的还原烷基化过程如下：帕尼单抗(来自Vectibix)用25mM硼酸钠(pH8)、25mM NaCl、5mM EDTA和10mM TCEP缓冲，浓度达到10mg/mL，然后使成为每摩尔抗体8摩尔TCEP，然后加10mM TCEP。然后在40℃下搅拌2小时。在冰冷的40/60(％v/v)DMSO/0.1MTris-HCl pH 8，1mM EDTA(Tris/DMSO缓冲液)中通过PD-10柱过滤而进行未反应物的去除。然后使用30kDa MWCO Amiconfilter浓缩抗体。
接下来，接头抗癌剂的制造如下：将29.4g马来酸酐和39.35g的6-氨基己酸在本发明的混合桶中与900mL冰醋酸反应16小时。然后，将30.6g醋酸酐滴入2小时并搅拌1小时。随后，为了溶剂去除反应，溶液经过一个步骤：通过注入管施加30kV的电压，反应室和注入管末端之间的距离25cm，在70℃下使气体在室内侧的界面表面和液体切割管中高速流动。然后，20分钟后，从反应室中收集固体并干燥2小时。将2.11g的干燥的6-马来酰亚胺己酸溶于200mL四氢呋喃中，加入1g的N-甲基吗啉，在混合桶中搅拌。然后将混合物移至反应室中，滴加1.36g氯甲酸异丁酯溶液。此外，滴加1.32g肼基甲酸叔丁酯，在4℃反应30分钟，在室温下放置1小时。洗涤后在无水硫酸钠上干燥除去有机层。将成品545mg溶于10mL冷三氟乙酸中，并在冰浴中搅拌8分钟以除去生成的酸。然后，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(100:5:0.5)溶剂进行柱层析并干燥。将9.2g干燥的6-马来酰亚胺癸酰肼和5.2g盐酸多柔比星混合在1750mL甲醇中，然后加入0.5mL三氟乙酸，在室温下搅拌24小时。然后，在31℃下，仅剩250mL，并加入1250mL乙腈。之后，在4℃下静置48小时，离心分离，用甲醇-乙腈洗涤并干燥。
如上所述制造的抗体和接头抗癌剂(MC-DOXHZN)在以下过程中偶联。将10mg抗体与23mL的10mM DTT混合3小时，剩余的DTT通过离心透析除去，并在4℃下与等量的1摩尔MC-DOXHZN反应30分钟。然后用醋酸纤维素膜过滤，并用Bio-Rad的BioBeads SM-2树脂柱洗涤。最终得到9.2mg/mL的偶联物。
图14显示了由本申请的制造方法合成的抗体-药品偶联物(ADC)的紫外-可见光谱和斑点印迹的分析结果。在样品中，在不含DTT或β-巯基乙醇的情况下进行非还原性印迹，以检查是否存在偶联。结果，抗体-药品偶联物显示出DOX的荧光，且确认了紫外-可见光谱的变化，因此可以说已经产生了ADC(ADC＝抗体-药品偶联物，DOX＝多柔比星，mAb＝帕尼单抗)。在合成时间方面，可以看出，通过对以往的利用整体液体的方法和本申请的利用切割液体的方法进行比较，本申请的制造方法启动反应的速度更快(图15)。
尽管上述示意图已在附图中进行了描述，但在发明所属的技术领域具有普通知识的人将能理解，本发明可以在不改变技术思想或基本特征的情况下以其他具体形式实现。因此，上述实施例必须被理解为在所有方面都是说明性的，而不是限定性的。
【符号说明】
10：混合物引入部
11：注入管
12：混合桶连接部
20：空气循环装置
21：空气入口
22：空气出口
30：反应室
31：液体切割管
40：生成物导出部
41：排出管
42：结合室连接部

Claims (11)

1.药品制造方法，其包括：
(a)将合成材料和溶剂放入连接有注入管的前体混合桶中，使其发生涡旋；
(b-1)将所述(a)中制造的溶液移至与混合桶相连的反应室(30)中；及
(b-2)使气体在间隙为10nm～1000μm的反应室(30)的界面和液体切割管(31)中高速流动。
2.根据权利要求1所述的药品制造方法，其中所述方法还包括：
(c)捕集在反应室(30)的界面和液体切割管(31)切割的溶液，并使其以一定量再次汇集到反应室的界面。
3.根据权利要求2所述的药品制造方法，其中所述方法还包括：
(d)从界面分离或提取合成的反应物，并使其循环以在单独的结合室中结合目标物质。
4.根据权利要求1所述的药品制造方法，其中所述液体切割管(31)的入口的侧面角是5°～60°，正面角是5°～60°。
5.根据权利要求1所述的药品制造方法，其中在步骤(b-2)中，
所述气体被设计为在电压下高速流动，且
所述气体是在施加电压5～60kV的电压下高速流动。
6.根据权利要求1所述的药品制造方法，其中所述药品是诊断或治疗用药品，其特征在于，
所述药品是纳米颗粒、有机化合物、无机化合物或纳米药品，
所述纳米颗粒或纳米药品由下列一种或两种以上组成：光敏剂、第一代抗癌剂、第二代抗癌剂、第三代抗癌剂、核医学治疗药物、代谢抗癌剂、酶、基因治疗剂或近红外荧光染料。
7.根据权利要求1所述的药品制造方法，其中所述反应室是：
具有使空气流通顺畅的入口和出口的结构，或
容易开闭的结构。
8.根据权利要求3所述的药品制造方法，其特征在于，结合室是环形结构或连续之字形结构的管连接到循环装置，以使步骤(c)中产生的反应物(纳米颗粒或药品)能循环。
9.药品，其根据权利要求1～8之任一项所述的制造方法制造。
10.根据权利要求9所述的药品，其中
由所述制造方法制造的药品能在所用溶剂的冰点以外的低温或在溶剂不完全蒸发的高温下合成；且
与非由所述制造方法制造的药品相比，能在更短的时间内以较低的剂量合成。
11.生物药品，其具有根据权利要求9所述的药品与选自下列的一种以上结合的结构：基于核酸的分子、基于氨基酸的抗体、特异性结合蛋白和具有高生物安全性的酶。
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