CN1182137A - 第ⅻ凝血因子活化方法 - Google Patents

第ⅻ凝血因子活化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1182137A
CN1182137A CN97118427A CN97118427A CN1182137A CN 1182137 A CN1182137 A CN 1182137A CN 97118427 A CN97118427 A CN 97118427A CN 97118427 A CN97118427 A CN 97118427A CN 1182137 A CN1182137 A CN 1182137A
Authority
CN
China
Prior art keywords
activation
fxii
reaction
gc1qr
organisms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97118427A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1138002C (zh
Inventor
芝山洋二
A·P·卡普兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1182137A publication Critical patent/CN1182137A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1138002C publication Critical patent/CN1138002C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
    • G01N2333/96458—Factor XII (3.4.21.38)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供的新型FXII活化方法可较忠实地再现生物体内实际的FXII活化反应,通过鉴定生物体内的FXII活化物质而提供与以往的采用带负电荷的异种表面的方法不同的新型FXII活化方法。本发明为采用相对于补体C1q球状部位的受体(gC1qR)的FXII活化方法以及由该物质制成的FXII活化剂。本发明中所用的gC1qR可以采用由各种动物上皮细胞等细胞中分离、精制得到的gC1qR,也可以利用基因工程制造的重组gC1qR。由本发明FXII活化方法得到的接近生物体内的反应系统作为可实施的方法,在涉及FXII活化反应的种种研究以及在与FXII活化或与以此为起始阶段的血浆激肽释放酶－激肽系统等生物体内反应系统相关的药物活性测定方法、筛选方法中具有非常高的实用性。

Description

第XII凝血因子活化方法
本发明涉及采用相对于补体C1q球状部位的受体的第XII凝血因子的新型活化方法。
血浆激肽释放酶-激肽系统，是生成各种有生理活性的激肽类的一系列生物体内反应系统的总称。该血浆激肽释放酶-激肽系统与生物体内其他各种酶反应系统如，肾素-血管紧张素系统，凝血系统，纤溶系统，补体系统以及以前列腺素、白三烯、凝血噁烷为中心的花生四烯酸级联以及儿茶酚胺等有密切相关，与生物体的机能调节有密切关系。
激肽释放酶-激肽系统生成的产物如舒缓激肽等激肽类，除表现出伴随末梢血管扩张的降压、血管通透性亢进、平滑肌的收缩或舒张、疼痛、白细胞游走、源于肾上腺皮质的儿茶酚胺类的释放等各种生理活性外，已知还是变态反应等炎症反应的媒介物，在生物体内的存在意义很大。因此，抑制激肽类作用或阻碍其生成的物质，可以用于抗炎药物、镇痛剂、抗变态反应药物等。
血浆激肽释放酶-激肽系统一系列反应系统的起始阶段为第XII凝血因子(FXII)的活化。在生物体内，由于对组织的伤害或侵害刺激致使FXII活化，由此使血浆激肽释放酶-激肽系统的一系列酶反应得以进行。即，被活化的FXII(活化型第XII凝血因子：FXIIa)作用于同存在于血浆中的血浆前激肽释放酶，将其变为活化型的酶，也就是血浆激肽释放酶，然后该血浆激肽释放酶作用于血浆中的高分子激肽原，游离产生具有前述的种种生理活性的舒缓激肽。
FXII的活化反应不仅是血浆激肽释放酶-激肽系统的起始反应，在生物体内其他各种机能调节系统，例如作为凝血系统、纤溶系统、肾素-血管紧张素系统、补体系统以及花生四烯酸级联等的起始阶段的调控反应而起着非常重要的作用。已知FXII可以在带有负电荷的异种表面上被活化，这些异种表面有阴离子、玻璃、硅藻土、葡聚糖硫酸酯、胶原、酸性粘多糖等，不过在实际的生物体内的FXII的活化物质尚未被鉴定。
本发明的目的在于提供与以往的采用带负电荷的异种表面的方法不同的新型FXII活化方法，通过鉴定生物体内的FXII活化物质，可以较忠实地再现生物体内实际的FXII活化反应，，
本发明人等，通过对生物体内存在的FXII活化物质进行深入研究，结果发现细胞膜上存在的相对于补体C1q球状部位的受体蛋白质是FXII的活化物质，从而完成了本发明。
本发明为采用相对于补体C1q球状部位的受体(以下简写为gC1qR)的FXII活化方法以及由该物质制成的FXII活化剂。补体是约20种血清蛋白质的总称，在生物体内作为各种免疫反应、变态反应的媒介物质起着重要作用。补体在血液中一般以非活性形式存在，但可被抗原抗体复合物、细菌、动物细胞的膜成分等激活，表现出溶血、溶菌反应、促进吞噬作用、加速炎症反应等各种生物活性。补体系统的激活是从补体C1接触前述活化物质而被激活开始的。C1q是C1的3种亚型之一，由于它具有同淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、血小板、上皮细胞、滑膜细胞等各种细胞结合的活性，暗示在这些细胞膜上存在其受体，可以被分离、鉴定。
本发明为采用相对于补体C1q球状部位的受体蛋白质(gC1qR)的FXII活化方法，本发明方法可用以较忠实地再现、反映生物体内实际的FXII活化反应。本发明所用的gC1qR可以从包括人在内的各种动物的上皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、血小板、滑膜细胞等细胞中分离、精制得到。上述细胞可以是由生物体成分得到的正常细胞，当然也可以利用培养、增殖的细胞或癌变培养细胞。gC1qR的分离、精制可以利用通常精制膜蛋白的方法进行，例如一般以表面活性剂溶解细胞膜之后采用各种色谱方法精制。特别是亲和色谱，采用gC1q或高分子激肽原的固定化担体，利用其与gC1qR的生化亲和力，所以分离能力高，是可以实现与其他膜蛋白特异分离的有效方法。
此外，本发明FXII活化方法中也可以采用基因工程制造的重组gC1qR。利用这种基因工程方法可以容易地得到均一的、杂蛋白较少的产品，例如，可根据B.Ghebrehiwet等的方法〔J.Exp.Med.179卷，1809～1821页(1994年)〕制造重组gC1qR。
本发明的FXII活化方法中的活化反应系统可根据目的而适当设定，除实际上仅含有FXII的反应系统之外，还可举出采用含有FXII的普通动物血浆的反应系统或以血浆激肽释放酶-激肽系统的组成成分FXII、血浆前激肽释放酶、激肽原等组成的重组系统为基础的反应系统。已确认本发明的采用gC1qR的FXII活化方法具有锌依赖性，故前述各反应系统优选在与锌离子共存条件下进行反应。为设定最适合的反应条件，除氯化钠等盐类及缓冲剂外还可在反应系统内适当加入该领域内习用的白蛋白或糖类等添加剂。本发明的FXII活化方法的反应条件诸如gC1qR、FXII、其他精制蛋白质、添加剂等的浓度以及pH、反应温度、反应时间等均可为达到实施者的目的而分别讨论、设定。
为测定经过本发明的FXII活化方法后的FXII的活化程度，当然可以通过对生成的FXIIa的定量而确定，这种测试可根据该领域内惯用的方法进行。上述FXIIa定量方法在文献中已有许多报道，实施者可以采用最适当的方法，常用的FXIIa定量方法例如有利用FXIIa的酶活性而测定的方法。该方法是采用FXIIa的对应基质的测定方法，除可采用血浆前激肽释放酶、第XI凝血因子或血纤维蛋白溶酶等天然基质外，采用N-Pro-Phe-Arg-pNA、D-Leu-Gly-Arg-pNA、N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA盐酸盐或甲酯等合成发色基质或Boc-Glu(oBz)-Gly-Arg-MCA、Boc-Gln-Gly-Arg-MCA等合成荧光基质的方法因简便而常被使用。上述与本发明相关的反应系统的组成成分、反应条件、FXIIa生成量的测定方法等记载仅为实施本发明所采用方法的一例，本发明对此不加特别限制。
本发明的采用gC1qR的FXII活化方法可在多种试验系统进行。由于上述FXII的活化反应作为血浆激肽释放酶-激肽系统、凝血系统、纤溶系统等多种调节生物体机能的系统的起始阶段的调控反应，起着非常重要的作用，长久以来为明确上述生物体内的调节机制，已进行过许多涉及FXII活化的研究。例如已进行过涉及下述几方面内容的研究：①FXII活化反应的病理、生理学意义的判明、②控制FXII活化反应的体内存在的内源性物质的研究、③激肽游离、内源性凝血、血纤维蛋白溶酶原活化、补体系统等各种生化反应与FXII的关系。本发明方法可以较忠实地再现、反映实际生物体内的FXII活化反应，对这些试验、实验系统非常有用。
此外，正在进行与FXII活化有关的对血浆激肽释放酶-激肽系统、凝血系统、纤溶系统、肾素-血管紧张素系统、补体系统以及花生四烯酸级联等有阻碍或促进作用的药物的开发研究。例如，阻碍血浆激肽释放酶-激肽系统的物质，具有阻碍其终产物舒缓激肽产生的作用，可作为抑制舒缓激肽诱发的疼痛、炎症、变态反应等的药物，即可作为镇痛剂、抗炎药、抗变态反应药物等使用。如果测定这些药物活性的方法、筛选方法采用较接近生物体内的实际的反应系统，则发现具有适当作用机理的较好药物的可能性也较大，本发明方法具有上述特征，在上述药物活性的测定方法中具有非常高的实用性。特别在测定作用于gC1qR而抑制FXII活化的药物活性的场合，本发明方法为必须采用的方法。
例如，具体的前述药物活性测定方法可举出如，①采用动物血浆的测定被检物质阻碍激肽释放酶生成的活性的方法(特公平4-14000号公报)、②采用动物血浆的测定被检物质阻碍、促进FXIIa生成的活性的方法(特开平7-51097号公报)、③测定被检物质对重组的血浆激肽释放酶-激肽系统中的FXIIa、激肽释放酶、舒缓激肽的生成的阻碍、促进的活性的方法(特开平7-51098号公报)等。
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明。另外，以下实施例是用来具体说明本发明，并不具有限制意义。实施例1 gC1qR的调制
以下FXII活化实验中采用自源于人脐带静脉的上皮细胞(HUVEC)分离精制的gC1qR或重组gC1qR。所用重组gC1qR系按前述B.Ghebrehiwet等的方法〔J.Exp.Med.179卷，1809～1821页，(1994年)〕得到的。自HUVEC所得gC1qR按以下方法精制，供FXII活化实验使用。
可溶化的HUVEC膜蛋白质部分，以含159mM氯化钠、2mM苯甲磺酰氟、1μM抑肽酶(aprotinin)、1μM胃蛋白酶抑制素(pepstatin)、0.1％ Triton X-100及50μM氯化锌的10mM HEPES缓冲液透析，然后加入到高分子激肽原亲和柱上。将柱充分清洗之后，以0.1M甘氨酸-盐酸(pH2.5)洗脱，每流分取0.5mL。各洗脱液以1M tris-盐酸缓冲液(pH9.0)调整至pH7.0后，用洗脱液的蛋白检测器以及生物素化高分子激肽原进行斑点印迹(dot blot)，得到精制gC1qR。实施例2 FXII的活化试验1
20μg/mL的FXII、32μg/mL的重组gC1qR以及0.6mM的S-2222(相对于FXIIa的合成基质：N-苯甲酰基-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-精氨酰-对硝基酰替苯胺的盐酸盐与甲酯)在HEPES缓冲液(10mM HEPES、137mM氯化钠、11mMD-葡萄糖、4mM氯化钾、1mg/mL牛血清白蛋白、1mM氯化钙、50μM氯化锌、pH7.4)中25℃下进行反应。HEPES缓冲液使用前以(4-脒基苯基)甲磺酰氟(APMSF)处理，以使混入白蛋白中的蛋白酶类失活。通过FXII活化而产生的FXIIa的酶的作用，可将合成基质S-2222中的对硝基苯胺游离，测定该对硝基苯胺的游离量，即可对FXIIa的生成量定量。对硝基苯胺发色为黄色，由于可以测定其在405nm处的吸光度，以分光光度计对此吸光度进行经时监测，即可测定FXIIa的生成量。图1所示为结果之一例。实施例3 FXII的活化试验2
将各种浓度的重组gC1qR、1μg/mL的FXII、lμg/mL的高分子激肽原、1μg/mL的血浆前激肽释放酶以及0.6mM的S-2302(相对于血浆激肽释放酶的合成基质：H-D-脯氨酰-L-苯丙氨酰-L-精氨酰-对硝基苯胺二盐酸盐)在与上述同样的APMSF处理HEPES缓冲液中于25℃下进行反应。在此试验系统中，测定激肽释放酶的生成量作为FXII的活化指标。即FXII被活化变为FXIIa，FXIIa作用于血浆前激肽释放酶，使之转变为具有酶活性的血激肽释放酶。测定此激肽释放酶的生成量即可确定FXII活化的程度。利用激肽释放酶的水解作用，使合成基质S-2302游离出对硝基苯胺而发色为黄色，以上述同法用分光光度计对此吸光度进行经时监测，即可测定激肽释放酶的生成量。图2所示为结果之1例。
实施例2的试验系统为gC1qR仅与精制FXII混和反应使FXII活化而进行的测定，结果如图1所示，可见作为FXIIa的生成量指标的合成基质游离出的对硝基苯胺的发色量随时间而增加，由此可确认gC1qR有FXII活化作用。此gC1qR所致FXII活化反应如果没有锌离子的存在，则完全不发生活化，另外，血浆中存在的作为内源性抑制剂的C1抑制剂也对此FXII活化过程呈浓度依赖性的抑制作用。
实施例3的试验系统是由FXII、血浆前激肽释放酶以及高分子激肽原组成的血浆激肽释放酶-激肽系统的重组系统，以激肽释放酶的生成量作为FXII活化的指标而进行测定，结果如图2所示，gC1qR对FXII的活化具有浓度依赖性，与实施例2相同，没有锌离子的存在也未见活化。在此FXII活化反应系统中，在gC1qR的使用量一定、使FXII浓度变化的情况下激肽释放酶的生成量随FXII用量的增加而增加。此外，将重组gC1qR变为采用自HUVEC精制的gC1qR的场合同样也能确认FXII活化，由此说明gC1qR中的糖化部位对FXII活化无影响。
综上，可见相对于补体C1q球状部位的受体(gC1qR)具有FXII的活化作用，是生物体内的FXII的实际活化物质的一种。由此，本发明的采用gC1qR活化FXII的方法可以较忠实地再现生物体内实际的FXII活化反应，是与以往的采用带负电荷的异种表面的方法不同的新型FXII活化方法。如前面已详细叙述过的，由本发明FXII活化方法得到的接近生物体内的反应系统作为可实施的方法，在涉及FXII活化反应的种种研究以及在与FXII活化或与以此为起始阶段的血浆激肽释放酶-激肽系统等生物体内反应系统相关的药物活性测定方法、筛选方法中，具有非常高的实用性。
附图说明
图1表示使FXII与gC1qR混和反应，经时检测由gC1qR引起的FXII的活化的结果。
图2表示在FXII与血浆前激肽释放酶以及高分子激肽原组成的重组血浆激肽释放酶-激肽系统中，经时检测由gC1qR引起的FXII的活化的结果。

Claims (3)

1.一种第XII凝血因子活化方法，是采用相对于补体C1q球状部位的受体进行的。
2.权利要求1记载的第XII凝血因子活化方法，其特征是在锌离子存在下进行。
3.由相对于补体C1q球状部位的受体组成的第XII凝血因子活化剂。
CNB971184275A 1996-09-12 1997-09-11 第ⅻ凝血因子活化方法 Expired - Fee Related CN1138002C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP265318/1996 1996-09-12
JP265318/96 1996-09-12
JP8265318A JPH1084995A (ja) 1996-09-12 1996-09-12 血液凝固第ｘｉｉ因子活性化法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1182137A true CN1182137A (zh) 1998-05-20
CN1138002C CN1138002C (zh) 2004-02-11

Family

ID=17415534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971184275A Expired - Fee Related CN1138002C (zh) 1996-09-12 1997-09-11 第ⅻ凝血因子活化方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6117648A (zh)
EP (1) EP0829725B1 (zh)
JP (1) JPH1084995A (zh)
KR (1) KR100497951B1 (zh)
CN (1) CN1138002C (zh)
AT (1) ATE233898T1 (zh)
DE (1) DE69719425T2 (zh)
TW (1) TW521089B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6913900B2 (en) * 2001-08-29 2005-07-05 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Plasma prekallikrein activation and kallikrein production assay
WO2014113712A1 (en) 2013-01-20 2014-07-24 Dyax Corp. Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders
PL3060582T3 (pl) 2013-10-21 2021-05-04 Dyax Corp. Testy do oznaczania biomarkerów układu kalikreiny osoczowej
ES2857552T3 (es) * 2015-10-19 2021-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Inmunoensayo para detectar cininógenos de alto peso molecular escindido

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63185398A (ja) * 1986-09-10 1988-07-30 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 生理活性物質測定法
JPH0414000A (ja) * 1990-05-07 1992-01-17 Fujitsu Ltd 放射線装置
JP3213832B2 (ja) * 1993-08-06 2001-10-02 日本臓器製薬株式会社 被検物質の活性測定法
JP3213831B2 (ja) * 1993-08-06 2001-10-02 日本臓器製薬株式会社 被検物質の活性測定方法
JP2594222B2 (ja) * 1993-09-28 1997-03-26 日本臓器製薬株式会社 新規生理活性物質−ｋｆ

Also Published As

Publication number Publication date
US6117648A (en) 2000-09-12
ATE233898T1 (de) 2003-03-15
EP0829725B1 (en) 2003-03-05
JPH1084995A (ja) 1998-04-07
KR100497951B1 (ko) 2005-09-30
KR19980024488A (ko) 1998-07-06
EP0829725A2 (en) 1998-03-18
CN1138002C (zh) 2004-02-11
DE69719425D1 (de) 2003-04-10
EP0829725A3 (en) 1998-06-10
TW521089B (en) 2003-02-21
DE69719425T2 (de) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Harris Jr et al. An endopeptidase from rheumatoid synovial tissue culture
DeLa Cadena et al. Activation of the kallikrein-kinin system after endotoxin administration to normal human volunteers
Bhoola et al. Kinins—key mediators in inflammatory arthritis?
Hudig et al. The requirement for proteinase activity for human lymphocyte-mediated natural cytotoxicity (NK): evidence that the proteinase is serine dependent and has aromatic amino acid specificity of cleavage.
EP0203509B1 (de) Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Protein C und Aktivatorpräparat zur Durchführung des Verfahrens
Roberts et al. Protein and polypeptide breakdown
US5545518A (en) Assay for determinig TNF or IL-1 convertase activity
Mason et al. The adhesion of platelets to subendothelium, collagen and artificial surfaces
Meier et al. Purified human mast cells and basophils release human elastase and cathepsin G by an IgE-mediated mechanism
Stuardo et al. Stimulated human neutrophils form biologically active kinin peptides from high and low molecular weight kininogens
Geokas et al. Studies on the ascites fluid of acute pancreatitis in man
CN1138002C (zh) 第ⅻ凝血因子活化方法
Lah et al. Detection of cathepsin L‐like proteinase and cathepsin D in gingival fluid
Johnson et al. Substrate hydrolysis by immune complex-activated neutrophils: effect of physical presentation of complexes and protease inhibitors.
Borth et al. α2‐macroglobulin‐proteinase complexes as correlated with α1‐proteinase inhibitor‐elastase complexes in synovial fluids of rheumatoid arthritis patients
Robbins The human plasma fibrinolytic system: regulation and control
CA2637697A1 (en) Means and methods for modulating stem cell mobilization
Magnusson Homologies between thrombin and other serine proteinases.
Dellalibera-Joviliano et al. Kinin system in lupus nephritis
EP0812421B1 (en) Anti dna antibody detection involving telomeric dna sequence recognition and binding
Banks et al. Measurement of plasma concentrations of polymorphonuclear elastase-alpha 1 proteinase inhibitor (elastase-alpha 1 antitrypsin) in patients with rheumatoid arthritis: interference by rheumatoid factor.
Walls et al. Mast cell and eosinophil proteases in the chronic allergic inflammatory response
Walls Mast cell proteases in asthma
Maher et al. Amelioration of metabolic acidosis by dietary potassium restriction in hyperkalemic patients with chronic renal insufficiency
Meade et al. A mechanism of migration inhibition involving components of the coagulation system

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee