CN118191127A - 一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法，具体是采用高效液相色谱法测定盐酸舍曲林中杂质的含量，其中，所述的杂质包括杂质B～F中的至少一种，色谱条件包括：以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A为pH值为2.0～3.5、浓度为5～25mmol/L的高氯酸钠水溶液，流动相B为以由乙腈和甲醇按75：25～90：10的体积组成的溶液；洗脱程序为：初始流动相A体积百分数为75～70％，0～43min流动相A体积百分数从初始比例下降至53％，43～67min流动相A体积百分数从53％下降至15％。本发明所述方法能够实现盐酸舍曲林与杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F之间的有效分离。

Description

一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法
技术领域
本发明涉及一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法，属于柱色谱法测试材料技术领域。
背景技术
抑郁症(major depressive disorder，MDD)是一种常见且多发的精神性障碍疾病和心理疾病，临床上主要表现为情绪低落、精力不佳、快感缺失等，部分患者常伴有幻觉、妄想等精神性症状，如不及时进行有效的临床干预，随着病情的加重，则会导致患者出现自杀、自残的行为，危及患者生命安全，至今病因机制不明。近年来，随着人们的生活压力和工作压力的增加，抑郁症的发病率呈上升趋势。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)的出现为抑郁症的治疗提供了一种有效的治疗途径，该类抗抑郁药物目前在临床上使用最为广泛，已占据抗抑郁市场的半壁江山。盐酸舍曲林作为一种强效SSRI，由美国辉瑞公司开发，于1990年最先在英国上市，1996年进入我国市场，目前已在法国、德国、日本等近50个国家和地区上市，是美国处方量最大的抗抑郁品牌药。盐酸舍曲林的化学名称为(lS,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-棊胺盐酸盐；化学式为C17H17NCl2·HCl，其结构如下式所示：
盐酸舍曲林具有广泛的适应证，主要包括抑郁症、焦虑症、强迫症、恐慌障碍、社交恐惧症等精神心理疾病。盐酸舍曲林主要通过抑制神经元膜上的5-羟色胺转运体，增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，从而提高突触后神经元的5-羟色胺受体刺激，发挥镇静、抗焦虑和抗抑郁的作用。同时，盐酸舍曲林对其他神经递质，如去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制作用较弱，因此在使用过程中不容易引起多巴胺受体的过度刺激，防止了药物不良反应的发生。在治疗抑郁症和焦虑障碍方面，盐酸舍曲林疗效显著，安全性好，耐受性强，是当前治疗抑郁、强迫症、焦虑障碍的首选药物之一。
盐酸舍曲林在生产或贮藏过程中可能会引入多种杂质(亦称为有关物质)，包括杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F，它们的名称及结构见下述表1。
表1盐酸舍曲林有关物质
基于安全性和生产工艺实际情况，无害或低毒性的杂质可有一定限度的允许，但必须严格控制毒性较大、危害人体健康、无效或影响药物稳定性的杂质。故控制药物质量的关键指标之一就是杂质的测定。
《中国药典》2020年版(ChP2020)中盐酸舍曲林有关物质项下方法采用磷酸二氢铵溶液-甲醇(35：65)等度洗脱，对杂质的检出能力不高，且仅对总杂进行控制，对各特征杂质的控制要求不明确，且杂质E无保留，主峰严重拖尾，主峰与相邻未知杂质不能基线分离。公布号为CN115616106A的发明专利，公开了一种高效液相法测定盐酸舍曲林胶囊中有关物质的方法，该发明以乙酸胺-甲醇为流动相进行梯度洗脱，能够实现舍曲林与杂质B、杂质C、杂质D和杂质F之间很好的分离，辅料峰及溶剂峰不干扰主成分及杂质的检测，且各条件下破坏产生的杂质均能与主峰很好地分离，但是，该方法不能实现舍曲林与杂质E的有效分离。美国药典2023(USP-NF 2023)收载的方法杂质E无保留，色谱柱耐受性不好且价格贵，强制降解试验中氧化降解杂质与杂质F无法基线分离。英国药典2023(BP2023)收载的方法中杂质E有保留，但杂质E对称性差，主峰与相邻未知杂质不能基线分离，杂质F与强制降解试验氧化降解杂质不能基线分离。因此，需要对盐酸舍曲林有关物质的检验方法进行改进，建立一个更为快速、有效的检测方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能够使舍曲林与杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F之间实现有效分离的测定盐酸舍曲林中有关物质的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法，具体是采用高效液相色谱法测定盐酸舍曲林中杂质的含量，其中，
所述的杂质包括下述杂质B～F中的至少一种；
杂质B：(1RS,4RS)-4-苯基-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质C：(1RS,4RS)-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质D：(1RS,4RS)-4-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质E：α-羟基苯乙酸(也称扁桃酸)；
杂质F：(4R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘1(2H)-酮；
高效液相色谱法中的色谱条件包括：
采用以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为pH值为2.0～3.5、浓度为5～25mmol/L的高氯酸钠水溶液，流动相B为以由乙腈和甲醇按75：25～90：10的体积组成的溶液；
洗脱程序为：初始流动相A体积百分数为75～70％，0～43min流动相A体积百分数从初始比例下降至53％，43～67min流动相A体积百分数从53％下降至15％。
本发明所述的方法可以用于测定盐酸舍曲林原料药、盐酸舍曲林片或盐酸舍曲林胶囊中杂质的含量，同时，本发明所述方法中的色谱条件也适用于盐酸舍曲林原料药、盐酸舍曲林片或盐酸舍曲林胶囊中舍曲林含量的测定。
作为优选，流动相A为pH值为2.8～3.2、浓度为8～15mmol/L的高氯酸钠水溶液；流动相B为由乙腈和甲醇按80：20～90：10的体积组成的溶液。在一个较佳的实施方式中，流动相A为pH值为3.0、浓度为10mmol/L的高氯酸钠水溶液，流动相B为由乙腈和甲醇按85：15的体积组成的溶液；色谱柱为Waters SunFire C18色谱柱；洗脱程序中，初始流动相A体积百分数为73％。
本发明所述方法中，采用高氯酸调节流动相A的pH值。
进一步的，高效液相色谱法中的色谱条件进一步还包括检测波长、进样体积等常规参数。在本申请中，检测波长优选为210nm，进样体积为8～15μL，流动相流速为0.9～1.1mL/min，色谱柱柱温为20～40℃。在优选的实施方式中，进样体积为10μL，流动相流速为1.0mL/min，色谱柱柱温为27～33℃，更优选为30℃。
本发明所述测定盐酸舍曲林中有关物质的方法，包括采用高效液相色谱法测定盐酸舍曲林中杂质含量的常规步骤，具体包括以下步骤：
1)配制供试品溶液、对照溶液、灵敏度溶液和系统适用性溶液；
2)设置高效液相色谱条件；
3)分别精密吸取供试品溶液和对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，计算待测样品中各杂质的含量。
上述步骤1)中，采用现有常规方法配制供试品溶液、对照溶液、灵敏度溶液和系统适用性溶液，优选如下：
①供试品溶液的配制：取盐酸舍曲林适量(如待测物为盐酸舍曲林胶囊则取盐酸舍曲林胶囊内容物适量，如待测物为盐酸舍曲林片则将盐酸舍曲林片研磨成细粉再取该所得细粉适量)，加溶剂超声溶解并定量稀释制成每1ml含盐酸舍曲林约0.5mg的溶液，滤过，取续滤液，即得。
②对照溶液的配制：移取供试品溶液1.0ml，置于100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取2.0ml，置于10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
③灵敏度溶液的配制：移取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
④系统适用性溶液的配制：取杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和盐酸舍曲林对照品各适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含各杂质1μg和舍曲林为0.5mg的混合溶液。
上述在配制供试品溶液、对照溶液和灵敏度溶液、系统适用性溶液时，涉及的溶剂均为由乙腈和水按30：70的体积比组成的溶液，即30v/v％乙腈水溶液。
上述步骤2)中，涉及的高效液相色谱条件如前所述。
上述步骤3)中，按加校正因子的主成分自身对照法进行计算。
对本发明所述方法及某些国家的药典中检测盐酸舍曲林有关物质方法涉及的色谱条件进行整理，如下述表2所示：
表2本发明及某些国家的药典中涉及的色谱条件
由上述对比可知，USP-NF 2023收载的方法采用的色谱柱使用的pH值范围在2.0～7.0之间，流动相pH值为8.0，使用的色谱柱不耐碱，且色谱柱价格昂贵，不同厂家试剂配制流动相甲醇-乙腈-缓冲液＝6：3：11，未用三乙胺调pH值时，流动相pH值为8.2，已经超过8.0，且流动相体系无缓冲作用。杂质E在此流动相体系中电离，没有保留，强制降解试验中氧化降解杂质与杂质F无法基线分离。而ChP2020中盐酸舍曲林有关物质项下方法采用磷酸二氢铵溶液-甲醇(35：65)等度洗脱，主峰对称性差，杂质E没保留，杂质F保留太强，主峰相邻未知杂质不能基线分离，流动相体系中含三乙胺，基线差，杂质检出能力不高。英国药典BP2023收载的方法中杂质E虽有保留，但杂质E对称性差，主峰与相邻未知杂质不能基线分离，杂质F与强制降解试验氧化降解杂质不能基线分离。
相比于上述现有技术，本发明的有益效果在于：
1.本发明所述方法中流动相的pH值为2.0～3.5，可以确保杂质E不被电离而增强保留，保证了符合绝大多数以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱的pH值耐受范围，且流动相体系有一定缓冲作用，确保了方法的稳健性。
2.本发明所述方法中，在流动相A中添加高氯酸与高氯酸钠，具有离液效应，减小杂质峰拖尾，改善峰保留；同时高氯酸和高氯酸钠为无机酸与无机盐，无紫外吸收，基线好，方法灵敏度高。
3.本发明所述方法中，流动相B使用乙腈和甲醇的混合，通过添加甲醇调节流动相的选择性从而改善主峰与相邻色谱峰之间的分离度及杂质与相邻色谱峰之间的分离度，使盐酸舍曲林与各杂质得到有效分离。
4.本发明所述方法可检出原料工艺中所有已知杂质与主成分降解杂质，可用于盐酸舍曲林原料药有关物质检测，而且，原料与片剂使用相同的色谱条件，也便于杂质的跟踪。此外，美国药典USP-NF 2023、欧洲药典EP11.0与英国药典BP2023中收载的盐酸舍曲林原料有关物质方法检测上述杂质分为两个方法(方法1：GC法(气相色谱法)测定杂质B、C、D、F、其他单杂及总杂质含量，方法2：HPLC法(高效液相色谱法)测定杂质E)，其中方法1中供试品溶液配制处理方法比较复杂，本发明简化成一个方法且溶液配制简单，降低了检测成本。
附图说明
图1为本发明色谱条件下系统适用性溶液色谱图。
图2为本发明色谱条件下强制降解试验-未破坏供试品溶液图。
图3为本发明色谱条件下强制降解试验-氧化破坏供试品溶液图。
图4为本发明色谱条件下强制降解试验-氧化破坏空白溶液图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
采用高效液相色谱法测定盐酸舍曲林中杂质的含量，包括以下步骤：
1)配制供试品溶液、对照溶液、灵敏度溶液和系统适用性溶液；
在配制各溶液时涉及的溶剂均为由乙腈和水按30：70的体积比组成的溶液。
①供试品溶液的制备：取盐酸舍曲林适量(如待测物为盐酸舍曲林胶囊则取盐酸舍曲林胶囊内容物适量，如待测物为盐酸舍曲林片则将盐酸舍曲林片研磨成细粉再取该所得细粉适量)，加溶剂超声溶解并定量稀释制成每1ml含舍曲林约0.5mg的溶液，滤过，取续滤液，即得。
②对照溶液的制备：移取供试品溶液1.0ml，置于100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取2.0ml，置于10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
③灵敏度溶液的制备：移取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，加30v/v％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
④系统适用性溶液的配制：取杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和盐酸舍曲林对照品各适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含各杂质1μg和舍曲林为0.5mg的混合溶液。
2)设置高效液相色谱条件；
高效液相色谱条件如下：
色谱柱：Waters SunFire C18 4.6×150mm，3.5μm；
流动相A：pH＝3.0的10mmol/L高氯酸钠水溶液(称取1.4g高氯酸钠一水合物，加水溶解并稀释至1000ml，用高氯酸调节pH值至3.0)；
流动相B：乙腈-甲醇(85：15，体积比)；
溶剂：乙腈-水(30：70，体积比)；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
进样体积：10μl；
梯度洗脱程序如下述表3所示：
表3梯度洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 73 27
43 53 47
67 15 85
68 73 27
75 73 27
滤膜：PTFE(聚四氟乙烯)针头式过滤器。
3)分别精密吸取灵敏度溶液、系统适用性溶液、对照溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，系统适用性溶液色谱图如图1所示。
由图1可知，在上述色谱条件下，舍曲林与杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F之间均能有效分离，且溶剂峰、空白辅料峰不干扰已知杂质及未知杂质的测定，符合标准。
实施例2
对实施例1的测定方法进行方法验证，分别从方法专属性、准确度、灵敏度(定量限和检测限)、线性关系及校正因子、精密度、溶液稳定性、耐用性等几个方面进行验证，下面进行详细的说明。本实施例中涉及的溶剂均是指30v/v％乙腈水溶液。
(1)方法专属性考察结果
溶剂：30v/v％乙腈水溶液。
空白溶液：30v/v％乙腈水溶液。
空白辅料溶液：称取空白辅料约26mg，置25mL容量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，即得。
系统适用性溶液：取杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和盐酸舍曲林对照品各适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含各杂质1μg和舍曲林为0.5mg的混合溶液。
舍曲林定位溶液：取盐酸舍曲林对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约舍曲林0.5mg的溶液。
杂质B定位溶液：取杂质B对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质B1μg的溶液。
杂质C定位溶液：取杂质C对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质C1μg的溶液。
杂质D定位溶液：取杂质D对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质D1μg的溶液。
杂质E定位溶液：取杂质E对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质E1μg的溶液。
杂质F定位溶液：取杂质F对照品适量，用溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质F1μg的溶液。
分别取空白溶液、空白辅料、舍曲林定位溶液、各杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μL注入高效液相色谱仪，在本色谱条件下检测，记录色谱图，考察各成分的分离情况。
结果见下表4。结果显示：在本发明所述色谱条件下，空白溶液峰及空白辅料峰对待测组分检测无干扰，各杂质定位溶液的杂质出峰时间与系统适用性溶液中出峰时间一致，系统适用性溶液色谱图(图1)中各已知组分(各已知杂质及舍曲林)与相邻色谱峰之间的分离度最小值为1.5(舍曲林与相邻未知杂质峰间分离度)，结果符合要求。
表4专属性-干扰试验考察结果
N/A表示不适用。
本发明方法进行强制降解试验(酸、碱、氧化、高温、高湿、光照)，具体如下：
溶剂：30v/v％乙腈水溶液。
空白溶液：30v/v％乙腈水溶液。
未破坏供试品溶液：称取盐酸舍曲林片细粉约39mg，置25mL容量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液即得。
系统适用性溶液：取杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和盐酸舍曲林对照品各适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含各杂质1μg和舍曲林为0.5mg的混合溶液。
空白辅料溶液：称取空白辅料约26mg，置25mL容量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液即得。
固态强光破坏：取盐酸舍曲林片细粉适量，平铺于称量瓶中，置综合药品稳定性试验箱(运行条件：25℃±2℃，RH60％±5％，照度：5000Lux±500Lux，近紫外：90μW/cm2)中，放置28天，称取盐酸舍曲林片细粉约39mg，置25mL容量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为光照破坏溶液。
固体高温破坏：取盐酸舍曲林片细粉适量平铺于称量瓶中，置恒温恒湿箱(运行条件：60℃±2℃)中，放置28天，称取盐酸舍曲林片细粉约39mg，置25ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，，取续滤液作为高温破坏溶液。
固体高湿破坏：取盐酸舍曲林片细粉适量平铺于称量瓶中，置综合药品稳定性试验箱(运行条件：25℃±2℃，RH90％±5％)中，放置28天后，称取38.08mg，置25ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为高湿破坏溶液。
氧化破坏：称取盐酸舍曲林片细粉约39mg，置25ml容量瓶中，加50％乙腈1ml超声1min使溶解，再加3％过氧化氢溶液1ml，室温放置13小时后，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为氧化破坏溶液。
酸破坏：称取盐酸舍曲林片细粉约39mg，置25mL容量瓶中，加50％乙腈1ml超声1min使溶解，再加1mol/L盐酸溶液2ml，室温下破坏43小时后，加1moL/L氢氧化钠溶液中和，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为酸破坏溶液。
碱破坏：称取盐酸舍曲林片细粉约38.5mg，置25ml量瓶中，加50％乙腈1ml超声1min使溶解，再加1mol/L氢氧化钠溶液2ml，室温下破坏43小时后，加1moL/L盐酸溶液中和，用溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为碱破坏溶液。
辅料酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温破坏、高湿破坏、光照破坏按处方量取空白辅料适量，破坏条件同各供试品破坏条件操作。
酸/碱空白：取盐酸溶液和氢氧化钠溶液，同供试品酸碱破坏实验配制。
氧化空白：取双氧水溶液，同供试品氧化破坏实验配制。
分别取空白溶液、空白辅料溶液、系统适用性溶液及以上供试液各10μL注入色谱仪，记录色谱图，结果如下述表5所示。
表5专属性-强制降解考察结果
结果表明，除氧化破坏供试品溶液有显著降解外(未破坏供试品溶液见图2、氧化破坏供试品溶液见图3、氧化破坏空白溶液图见图4)，其他强制降解条件均无明显降解。各强制降解条件下空白溶液、空白辅料溶液对样品中杂质测定无干扰，各降解条件下，主峰与相邻杂质峰之间的分离度≥1.5，主峰纯度角均小于纯度阈值，且物料平衡均在90％～110％之间，结果符合要求，方法专属性良好。
(2)方法准确度考察结果
在本色谱条件下考察各已知杂质在相对供试品溶液浓度0.05％～0.3％(相对限度浓度的25％～150％)范围内三个浓度(25％浓度3份、100％限度6份、150％限度3份)水平的检测准确度。
结果见下表6，结果显示各杂质回收率均在80％～120％之间，所有测试样品回收率的RSD≤10.0％；证明本发明方法准确度良好。
表6准确度-回收率考察结果
名称 回收率范围 平均回收率 RSD(n＝12)
杂质E 96.9％～109.3％ 100.96％ 4.1％
杂质B 95.8％～108.4％ 100.32％ 4.1％
杂质D 94.5％～107.6％ 100.32％ 3.7％
杂质C 94.4％～108.4％ 101.19％ 4.0％
杂质F 95.0％～107.7％ 100.84％ 3.6％
(3)方法灵敏度考察结果
量取盐酸舍曲林、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F各对照品适量，制成每1mL中含盐酸舍曲林、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F各50μg的混合溶液。用逐级稀释法测其定量限(S/N≥10)、检测限(S/N≥3)。
结果见下表7。结果显示，舍曲林及各杂质峰形尖锐，定量限浓度可达0.10μg/ml(相当于供试品溶液0.02％水平)；检测限浓度可达0.04μg/ml(相当于供试品溶液0.008％水平)；各杂质检出能力强，方法灵敏度高。
表7灵敏度-检测限、定量限考察结果
(4)方法线性及校正因子考察结果
在本色谱条件下，取盐酸舍曲林及各已知杂质(杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F)对照品适量，精密称定，配制成一定浓度的线性贮备液，再稀释配制成相对供试品溶液浓度0.02％、0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％的溶液，依法检测，以各组分峰面积对相应的溶液浓度用最小二乘法进行线性回归，结果见下表8。
结果显示，本发明方法中各杂质和舍曲林在相对供试品溶液浓度LOQ～0.3％之间，峰面积与浓度的线性关系良好，各杂质校正因子均在0.85～3.20之间，采用主成分加校正因子外标法计算杂质含量结果准确，避免使用杂质对照品，节约分析检测成本。
表8线性及校正因子考察结果
名称 浓度范围(μg/ml) 线性方程 相关系数r≥0.998 校正因子
舍曲林 0.1016～1.523 A＝74012C-104 0.9998 N/A
杂质E 0.1163～1.745 A＝23189C-250 0.9996 3.19
杂质B 0.09754～1.463 A＝50430C-343 0.9998 1.47
杂质D 0.09808～1.471 A＝54264C-458 0.9998 1.36
杂质C 0.09944～1.492 A＝46133C-376 0.9998 1.60
杂质F 0.09703～1.456 A＝85191C-685 0.9996 0.87
(5)方法精密度考察结果
通过考察重复性和重现性两组实验来评价分析方法的精密度。在不同实验室测定6份0.2％加标供试品溶液(含舍曲林约0.5mg/ml及已知杂质各约1μg/ml)的回收率。
结果见下表9，结果显示重复性试验和重现性试验各份样回收率均在80％～120％之间，重复性试验6份测试样品的回收率RSD≤10.0％，重现性试验12份测试样品的回收率检测结果的RSD≤15.0％，结果均符合要求，方法精密度高。
表9精密度考察结果
(6)溶液稳定性考察结果
考察灵敏度溶液、对照溶液、供试品溶液在室温条件下放置稳定性。结果见下表10。
表10溶液稳定性考察结果
(7)耐用性-色谱条件考察结果
通过变换流速(1.0±0.1ml/min)、柱温(30±3℃)、流动相A的pH值±0.2、流动相B甲醇比例±2％考察本发明方法的耐用性，各考察条件中各已知组分与相邻色谱峰之间分离度均不低于1.5，各耐用性条件下0.2％加标供试品溶液的检测结果与正常条件一致，结果显示方法耐用性好。耐用性考察条件见表11，结果汇总见表12和表13。
表11耐用性考察条件
条件 内容
正常条件 拟定的色谱条件
流速-1 参照拟定的色谱条件，仅将流速1.0ml/min改为0.9ml/min。
流速-2 参照拟定的色谱条件，仅将流速1.0ml/min改为1.1ml/min。
柱温-1 参照拟定的色谱条件，仅将柱温30℃改为27℃。
柱温-2 参照拟定的色谱条件，仅将柱温30℃改为33℃。
流动相-1 参照拟定的色谱条件，仅将流动相A的pH值3.0改为3.2。
流动相-2 参照拟定的色谱条件，仅将流动相A的pH值3.0改为2.8。
流动相-3 参照拟定的色谱条件，仅将流动相B比例乙腈-甲醇(85:15)改为(83:17)。
流动相-4 参照拟定的色谱条件，仅将流动相B比例乙腈-甲醇(85:15)改为(87:13)。
表12耐用性-分离度考察结果
表13耐用性-加标供试品溶液杂质含量检测考察结果
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由上述分析可见，本发明所述方法的方法学验证各参数均符合行业标准，灵敏度高、专属性强、准确度和精密度好、方法可重复性强，能够满足样品检测需求。

Claims (9)

1.一种测定盐酸舍曲林中有关物质的方法，其特征是，采用高效液相色谱法测定盐酸舍曲林中杂质的含量，其中，
所述的杂质包括下述杂质B～F中的至少一种；
杂质B：(1RS,4RS)-4-苯基-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质C：(1RS,4RS)-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质D：(1RS,4RS)-4-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺；
杂质E：α-羟基苯乙酸；
杂质F：(4R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘1(2H)-酮；
高效液相色谱法中的色谱条件包括：
采用以十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为pH值为2.0～3.5、浓度为5～25mmol/L的高氯酸钠水溶液，流动相B为以由乙腈和甲醇按75：25～90：10的体积组成的溶液；
洗脱程序为：初始流动相A体积百分数为75～70％，0～43min流动相A体积百分数从初始比例下降至53％，43～67min流动相A体积百分数从53％下降至15％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，流动相A为pH值为2.8～3.2、浓度为8～15mmol/L的高氯酸钠水溶液；流动相B为由乙腈和甲醇按80：20～90：10的体积组成的溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是，流动相A为pH值为3.0、浓度为10mmol/L的高氯酸钠水溶液；流动相B为由乙腈和甲醇按85：15的体积组成的溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是，洗脱程序中，初始流动相A体积百分数为73％。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征是，用高氯酸调节流动相A的pH值。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征是，色谱条件还包括：检测波长为210nm。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征是，色谱条件还包括：进样体积为8～15μL，流动相流速为0.9～1.1mL/min，色谱柱柱温为20～40℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是，进样体积为10μL，流动相流速为1.0mL/min，色谱柱柱温为30℃。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征是，色谱柱为Waters SunFire C18色谱柱。
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