CN118176009A - 包括红曲米的组合物 - Google Patents

包括红曲米的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118176009A
CN118176009A CN202280072514.0A CN202280072514A CN118176009A CN 118176009 A CN118176009 A CN 118176009A CN 202280072514 A CN202280072514 A CN 202280072514A CN 118176009 A CN118176009 A CN 118176009A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
lipid carrier
alcohol
glyceryl
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280072514.0A
Other languages
English (en)
Inventor
E·盖尔菲
M·莫斯科尼
A·扎那尔迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meida Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Meida Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meida Pharmaceutical Co ltd filed Critical Meida Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN118176009A publication Critical patent/CN118176009A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及固体口服组合物，其包括通过脂质包封技术包衣的红曲霉发酵米，以及制备包衣的红曲霉发酵米的方法。

Description

包括红曲米的组合物
技术领域
本发明涉及固体口服组合物，其基于以莫纳可林K(monacolin K，MK)标准化的红曲霉发酵米，使用特定的脂质包封技术用于改善莫纳可林K的溶解度和溶出速率。
背景技术
红曲霉发酵米，也称为红曲米(red yeast rice，RYR)，几个世纪以来一直被用作肉类和鱼类的天然食品着色剂和食品防腐剂。它最近已成为流行的膳食补充剂，因为其许多生物活性成分，包括一系列活性药物化合物，莫纳可林(表示为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)已被发现能够降低血清胆固醇水平(Lin et al.,Appl MicrobiolBiotechnol 2008；77,965-973)。
在红曲米中发现的生物活性化合物中，莫纳可林因其控制高脂血症的药理作用而闻名。莫纳可林K被认为是降低血浆中胆固醇的最有效化合物。它在结构上与洛伐他汀和美维诺林相同(Klimek,Wang,and Ogunkanmi,P&T 2009,34No 6,313-316)。
溶解度是药物释放和吸收中最重要的物理化学性质之一，在生物利用度中起着不可或缺的作用，特别是对于口服施用的药物。
此外，对于显著的生物利用度，口服施用的药物不仅取决于其在胃肠道中的溶解度，还取决于其跨细胞膜的渗透性。因此，需要药物分子以合适的形式存在，以跨生物膜转运。此外，通过除内吞作用以外的所有机制吸收药物的必要先决条件是它必须存在于水溶液中。反过来，这一事实取决于药物的水溶性(绝对或固有溶解度)及其溶出速率(Pooviand Damodharan,Future Journal of Pharmaceutical Sciences 2018；4,191-205)。
洛伐他汀因其水溶性差(0.4×10-3mg/ml)和半衰期短(1小时-2小时)而表现出较差的口服生物利用度(5％)(Zhou and Zhou 2015；Drug design,development andtherapy 9:5269-5275)。口服施用药剂的生物利用度差是由于广泛的首过代谢。洛伐他汀被分类为BCS II类，具有“低溶解度/高渗透性”，因此，可以预期洛伐他汀的差的口服生物利用度可能是由于其有限的水增溶作用，这进一步造成了溶出限制。(Qureshi,Chitneni,and Kian Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2014；10,40-56)。由于其结构的同一性，莫纳可林K也是如此。
此外，莫纳可林K在某些口服剂型中也可能缺乏稳定性。
因此，本发明的一个目的是提供显示增加的溶出速率和更高的溶解度的红曲米制剂中的莫纳可林K。本发明的另一个目的是提供显示改善的稳定性的红曲米制剂中的莫纳可林K。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包括红曲米和脂质载体，该脂质载体包括(a)脂肪醇和/或脂肪酸；(b)甘油酯；和(c)聚乙二醇。
在第二方面，本发明提供了一种组合物，其包括红曲米和脂质载体，该脂质载体包括(a)脂肪醇和/或脂肪酸；(b)甘油酯；和(c)聚乙二醇，其中，该组合物通过热熔造粒能获得。
在第三方面，本发明提供了一种用于制备包括红曲米和脂质载体的组合物的方法，脂质载体包括脂肪醇和/或脂肪酸、甘油酯和聚乙二醇，其中，该方法包括以下步骤：
(i)加热脂质载体组分中的一种或多种脂质载体组分直至至少部分熔化，优选完全熔化；
(ii)将红曲米与一种或多种熔化的脂质载体组分组合，直到红曲米掺入熔化的脂质载体基质中；
(iii)将所得混合物与任何剩余的脂质载体组分组合；
(iv)冷却所得混合物直至脂质载体组分已经固化；以及
(v)将所得固体混合物粉碎，并任选地过筛以获得颗粒。
令人惊讶地，申请人已经发现，包括红曲米和脂质载体的组合物具有改善的溶解度和生物利用度，显示出统计学上显著的效果，脂质载体包括至少一种脂肪醇或脂肪酸、一种或多种甘油酯以及一种或多种聚乙二醇。相对于未包封的红曲米组合物，本发明的脂质包封的组合物还可以证明莫纳可林K的稳定性提高。
附图说明
现在将参考附图描述本发明，其中：
图1：示出了封装制剂中的莫纳可林K的溶出速率；以及
图2：详细的稳定性研究，其中，示出了在不同时间点的莫纳可林K的百分比减少；
定义
组合的各种组分的比例是相对于其他组分定义的。基于其他组分，特定组分的wt％(重量百分比)是特定组分的重量(质量)除以基于组合物重量的重量(质量)乘以100，即
红曲霉发酵米或红曲米是中国传统的煮熟的白米制剂，在室温下用紫色红曲霉(Monascus purpureus)发酵几天，产生红色。
在本发明的上下文中使用的红曲米以1.75％(w/w)莫纳可林K标准化。
具体实施方式
组合物包括红曲米和脂质载体，该脂质载体包括(a)脂肪醇和/或脂肪酸；(b)甘油酯；和(c)聚乙二醇。
脂质载体可以包封红曲米，在本文中也称为红曲米的脂质包封。替代地，脂质载体可以与红曲米紧密混合在一起。
优选地，本发明提供了以莫纳可林K标准化为1.75％w/w的红曲米和包括至少一种脂肪醇或脂肪酸、甘油酯和聚乙二醇的脂质载体的组合物。
合适的脂肪醇是鲸蜡醇、硬脂醇、棕榈醇、肉豆蔻醇、花生醇、月桂醇、山嵛醇及其组合。优选的脂肪醇是鲸蜡醇。
合适的脂肪酸是硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、花生酸、月桂酸及其组合。
合适的甘油酯是单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、花生酸甘油酯及其组合。优选的甘油酯是单硬脂酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯。
优选的聚乙二醇(PEG)是平均分子量为400g/mol至6000g/mol、特别地400g/mol、1500g/mol、3350g/mol、4000g/mol或6000g/mol的那些PEG。
在一个实施方式中，脂质载体可以包括一种以上的脂肪醇和/或脂肪酸、甘油酯和/或聚乙二醇。
根据本发明的一个方面，提供了红曲米的脂质包封，其包括脂肪醇、一种或多种甘油酯和聚乙二醇。
在一个实施方式中，该组合物包括：
·脂肪醇；
·甘油酯；和
·PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·鲸蜡醇；
·单硬脂酸甘油酯；和
·PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·鲸蜡醇；
·二山嵛酸甘油酯；和
·PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·鲸蜡醇；
·单硬脂酸甘油酯；
·二山嵛酸甘油酯；和
·PEG 1500。
在一个实施方式中，该组合物包括：
·量为0.5％至13％的脂肪醇；
·量为79％至98％的甘油酯；和·量为0.5％至8％的PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·量为0.5％至13％的鲸蜡醇；
·量为1％至14％的单硬脂酸甘油酯；和·量为1％至8％的PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·量为0.5％至13％的鲸蜡醇；
·量为65％至97％的二山嵛酸甘油酯；和·量为1％至8％的PEG 1500。
在另一个实施方式中，该组合物包括：
·量为0.5％至13％的鲸蜡醇；
·量为1％至14％的单硬脂酸甘油酯；
·量为65％至97％的二山嵛酸甘油酯；和·量为1％至8％的PEG 1500。
在优选的实施方式中，该组合物包括：
·量为0.6％至5.0％的鲸蜡醇；
·量为0.6％至4.4％的单硬脂酸甘油酯；和·量为0.6％至3.1％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：·量为0.6％至5.0％的鲸蜡醇；
·量为25.0％至35.7％的二山嵛酸甘油酯；和·量为0.6％至3.1％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：·量为0.6％至5.0％的鲸蜡醇；
·量为0.6％至4.4％的单硬脂酸甘油酯；
·量为25.0％至35.7％的二山嵛酸甘油酯；和·量为0.6％至3.1％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·0.6％的鲸蜡醇；
·0.6％的单硬脂酸甘油酯；和
·0.6％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·0.6％的鲸蜡醇；
·35.7％的二山嵛酸甘油酯；和
·0.6％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·0.6％的鲸蜡醇；
·0.6％的单硬脂酸甘油酯；
·35.7％的二山嵛酸甘油酯；和
·0.6％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·5.0％的鲸蜡醇；
·4.4％的单硬脂酸甘油酯；和
·3.1％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·5.0％的鲸蜡醇；
·25.0％的二山嵛酸甘油酯；和
·3.1％的PEG 1500。
在另一个优选的实施方式中，该组合物包括：
·5.0％的鲸蜡醇；
·4.4％的单硬脂酸甘油酯；
·25.0％的二山嵛酸甘油酯；和
·3.1％的PEG 1500。
组分A：脂肪醇、甘油酯、PEG和组分B：红曲米(以莫纳可林K标准化)的合适包封率在以下wt％比率的范围内：
·0.5至1、
·0.6至1、
·1至1、
·1至2、
·1至3、
·1至5。
组分A与组分B的优选比例为0.6wt％至1wt％。
在进一步的实施方式中，上述组合物可以还包括一种或多种选自以下的组分：具芒小檗(Berberis aristata)、植物甾醇和/或植物甾烷醇、刺苞菜蓟提取物、香柠檬(Citrus bergamia)提取物、大蒜(Allium sativum)、丹参(Salvia miltiorrhiza)、多廿烷醇(policosanol)、山茶(Camellia sinensis)提取物、阿努尔苹果(Melannurca campana)提取物、姜黄和姜黄素、螺旋藻、壳聚糖、β-葡聚醣、葡甘露聚糖、辅酶Q10、虾青素、叶酸和鸡脚参(orthosiphon)。
制备
脂质包封的红曲米可以通过使用热熔制粒技术来制备。
在一个实施方式中，包括红曲米和脂质载体的组合物可以通过热熔造粒能获得，脂质载体包括(a)脂肪醇和/或脂肪酸；(b)甘油酯；和(c)聚乙二醇。
1961年首先提出熔化或融合方法来制备快速释放固体分散体剂型。在这个方法中，直接加热药物和载体的物理混合物直到它们熔化。然后可以在剧烈搅拌下将熔化的混合物在冰浴中快速冷却和固化。然后将最终的固体物质压碎、粉碎并过筛，可以在压片剂的帮助下将其压制成片剂。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于制备包括红曲米和脂质载体的组合物的方法，脂质载体包括脂肪醇和/或脂肪酸、甘油酯和聚乙二醇，其中，该方法包括以下步骤：
(i)加热脂质载体组分中的一种或多种脂质载体组分直至至少部分熔化，优选完全熔化；
(ii)将红曲米与一种或多种熔化的脂质载体组分组合，直到红曲米掺入熔化的脂质载体基质中；
(iii)将所得混合物与任何剩余的脂质载体组分组合；
(iv)冷却所得混合物直至脂质载体组分已经固化；以及
(v)将所得固体混合物粉碎，并任选地过筛以获得颗粒。
优选地，在该方法的步骤(i)中，加热所有脂质载体组分直至它们完全熔化。
制备方法典型地包括加热一种或多种脂质载体组分直至完全熔化(65℃-80℃)。在85℃与105℃之间的恒定温度提供加热，直到物料开始软化。
当赋形剂完全熔化时，逐渐加入少量的红曲米，使熔化的物质的温度回到前面描述的最佳范围，直到红曲米完全掺入熔化的基质中。将由此获得的物质冷却，用研磨机粉碎并在1mm筛上校准，形成颗粒。
二元系统的熔点取决于其组成，即系统中载体的选择和药物的重量分数。通过热熔法形成固体分散体的重要参数是药物和载体在熔融形式下的混溶性。另一个重要参数是药物和载体的热稳定性。(Savjani,Gaijar,Savjani(2012)；ISRN Pharm.195727)。
将包封的RYR与适当的赋形剂混合以获得所需的剂型。该方法适用于直接混合和直接压缩。由此获得的共混物可以用于通过用配备有合适的冲头的旋转压片机压缩，或使用胶囊填充机包封，或通过适当的包装机定量加入小药囊(sachets)或条状包装(stickpacks)来制备成品剂型。
本发明的用途
本发明还提供了本文公开的组合物用于治疗或预防高胆固醇血症或高脂血症的用途。
本发明还提供了本文公开的组合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或高脂血症的药物中的用途。
高胆固醇血症(和高脂血症)是冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病的众所周知的风险因素。事实上，血浆中基础胆固醇水平的任何降低与心血管并发症(心肌梗塞、中风、外周阻塞性动脉疾病)的发生率成比例降低具有相关性。该相关性在第一临床事件之前已经存在，与一级预防相关，以及对于在第一临床通气之后的心血管事件，与二级预防相关。
剂量
本发明的组合物可用于治疗或预防高胆固醇血症和高脂血症。
组合物通常施用于需要这种施用的受试者，例如人或动物，典型地是人。
组合物典型地将以治疗或预防有用的量施用。
组合物可以长期施用以维持有益的治疗效果，或者可以仅短期施用。
组合的每种组分的典型日剂量可以在100pg/kg至100mg/kg体重的范围内，更典型地为5ng/kg至25mg/kg体重，并且更常见地10ng/kg至15mg/kg(例如10ng至10至20mg，更典型地1μg/kg至20mg/kg，例如，1μg至10mg/kg)/kg体重，尽管在需要时可以施用更高或更低的剂量。
组合物可以以一定剂量范围口服施用，例如0.1mg至1000mg、1mg至800mg、5mg至700mg、10mg至500mg、25mg至400mg、或50mg至350mg。
组合物的日剂量的具体实例为100mg、200mg、300mg、600mg、900mg、1200mg、1500mg和1800mg。
对于以莫纳可林K标准化为1.75％w/w的红曲米组合物，这个剂量范围典型地对应于1.75mg至约35mg之间的莫纳可林K的日剂量。
制剂
在一个实施方式中，脂质包封的红曲米组合物作为口服剂型提供。口服剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒、酏剂和混悬剂、舌下片剂、薄片剂或贴剂诸如口腔贴剂。
因此，在本发明的一个实施方式中，脂质包封的红曲米组合物以片剂存在。
典型地，片剂包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增容剂、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
优选地，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的填充剂或增容剂一起配制。
赋形剂的示例包括无水磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲基纤维素、交聚维酮和羟丙基纤维素以及麦芽糊精。
在一个实施方式中，脂质包封的红曲米组合物以胶囊提供。
典型地，胶囊包括一种或多种药学上或营养学上可接受的赋形剂。药学上或营养学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增容剂、成粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
赋形剂的示例包括无水磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、麦芽糊精、羧甲基纤维素、交聚维酮和羟丙基纤维素。
在一个实施方式中，脂质包封的红曲米组合物作为颗粒提供。颗粒可以包装成小药囊或条状包装。
颗粒可以通过本领域已知的干法或湿法制粒技术制备。
制剂实施例
片剂
％w/w mg/粒
脂质包封的RYR组合物 40.0％ 320
微晶纤维素 58.0％ 464
二氧化硅 1.0％ 8
硬脂酸镁 1.0％ 8
合计 100.0 800
胶囊
％w/w mg/粒
脂质包封的RYR组合物 49.2 320
麦芽糊精 48.8 318
二氧化硅 1.0 6
硬脂酸镁 1.0 6
合计 100.0 650
颗粒
％w/w mg/粒
脂质包封的RYR组合物 20.6 320
D-甘露醇 77.4 1200
调味剂 0.7 11
三氯蔗糖 0.1 1
二氧化硅 1.2 18
合计 100.0 1550
实施例
包封的红曲米的溶出分析
用于溶出分析的样品的制备遵循如所述的一般程序，使用70℃-75℃之间的熔融温度。在将红曲米完全掺入熔融基质中之后，将获得的物质冷却至30℃-42℃之间的温度。
溶出研究的目的是比较脂质包封对包括莫纳可林K的组合物的溶出曲线的影响：
G 0321 wt％
红曲米粉末 62.5
二山嵛酸甘油酯 35.7
鲸蜡醇 0.6
单硬脂酸甘油酯 0.6
PEG 1500 0.6
G 0421 wt％
红曲米粉 62.5
二山嵛酸甘油酯 25.0
鲸蜡醇； 5.0
单硬脂酸甘油酯 4.4
PEG 1500 3.1
对照：-以莫纳可林K标准化的红曲米粉末——“RYR”
溶出测试
将1g原料混合到500ml溶出介质中，溶出介质为50mM磷酸盐缓冲液，含有0.05％SDS，pH为6.8。使用含有6个容器的USP溶出仪2(桨，37℃±0.5℃)进行溶出测试。桨旋转速度为50rpm。在每个时间点(t＝2min、5min、10min、15min、20min、40min、60min、120min和180min)，对约3ml的溶液取样并在0.2μm的RC上过滤。通过HPLC-UV(内部方法0028rev 03)分析过滤的样品，以确定在每个时间点的莫纳可林K的溶出量。对于所有材料，溶出的莫纳可林K(MK)的相对量计算如下：
为了近似溶出的MK的％与在选定的时间点ti处的时间的曲线的导数，溶出的MK的％在ti处的变化率计算如下：
统计学评估是为了确定粒状RYR与经典RYR之间的变异率差异(在时间点5min、10min、15min、20min、40min、60min、120min和180min)是否具有统计学相关性。使用单向ANOVA来测试样品RYR、G0321和G0421中变异率(“VR”)的平均值的相等性。每个样品包括一组6个数据点。用Minitab软件进行统计分析。
结果
在不同时间对样品RYR、G0321和G0421进行的单向ANOVA测试支持脂质包封的组合物G0421和G0321与RYR(未脂质包封的红曲米)的溶出曲线之间的统计学显著差异(p<0.05)。
当与RYR相比时，G0321和G0421都显示出显著优异的溶出速率。
表1：在不同时间溶出的莫纳可林K的％
包封的红曲米的稳定性分析
稳定性研究的目的是比较脂质包封对包括莫纳可林K的组合物的溶出曲线的影响。
对于本研究，制备了以下制剂：
配方1-具有脂质包封的红曲米：
微晶纤维素 157.92mg
硬脂酸镁 8.00mg
二氧化硅 4.00mg
叶酸 0.26mg
包封的红曲米G 0321(1.2％) 243.00mg
无水磷酸氢钙 386.82mg
800.00mg
配方2-具有RYR标准：
微晶纤维素 200.92mg
硬脂酸镁 8.00mg
二氧化硅 4.00mg
叶酸 0.26mg
标准红曲米(1.75％) 200mg
无水磷酸氢钙 386.82mg
800.00mg
两种制剂都储存在相同的泡罩中，该泡罩由前泡罩中的PVC/PVDC(250/40微米)和后泡罩中的铝组成。储存条件为40℃和75％相对湿度(RH)存储6个月(标准加速稳定性测试)。
在0个月、1个月、3个月和6个月后用HPLC-DAD分析莫纳可林K含量。
结果示于表2和图2中。在所有时间点之后，与未包封的红曲米相比，包括包封的红曲米的制剂显示出显著更高的稳定性。
表2：不同时间点的莫纳可林K的减少％
颗粒的制备和粒径分布分析
根据说明书中所述的方法制备三种颗粒(a)-(c)：
-加热脂质载体组分中的一种或多种脂质载体组分直至至少部分熔化，优选完全熔化；
-将红曲米与一种或多种熔化的脂质载体组分组合，直到红曲米掺入熔化的脂质载体基质中；
-将所得混合物与任何剩余的脂质载体组分组合；
-冷却所得混合物直至脂质载体组分已经固化；以及
-将所得固体混合物粉碎，并任选地过筛以获得颗粒。
在制备这些颗粒时，熔融相温度和混合速度(用于聚集)略有变化：
根据ISO13320:2020使用Mastersizer 3000(Malvern-Panalytical)通过激光散射(LLS)进行尺寸分布测量，并原样(干粉)分析样品。
粒径参数(Dv(10)、Dv(50)、Dv(90))以体积当量球形直径表示。等效球形直径是从激光衍射分析获得的直径。它是体积等于被分析颗粒体积的球体的直径。
在制备颗粒时，发现三种颗粒(a)-(c)中的每一种都具有可接受的化学和物理特性。
从制造的观点来看，颗粒(b)是最佳的。这是因为这种颗粒的粒径分布改善了流动性(与颗粒(a)和颗粒(c)相比)，这进而改善了在随后的配制步骤(混合和最终压片)期间颗粒的易处理性。

Claims (15)

1.一种组合物，其包括红曲米和脂质载体，所述脂质载体包括(a)脂肪醇和/或脂肪酸；(b)甘油酯；和(c)聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质载体包封所述红曲米或与所述红曲米紧密混合。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述红曲米以莫纳可林K标准化为1.75％w/w。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪醇选自鲸蜡醇、硬脂醇、棕榈醇、肉豆蔻醇、花生醇、月桂醇、山嵛醇及其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、花生酸、月桂酸及其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、花生酸甘油酯及其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为400g/mol至6000g/mol，特别地400g/mol、1500g/mol、3350g/mol、4000g/mol或6000g/mol。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂质载体包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯和PEG 1500。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物通过热熔造粒能获得。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防高胆固醇血症或高脂血症。
11.根据权利要求10所述的组合物，其还包括一种或多种选自以下的组分：具芒小檗、植物甾醇和/或植物甾烷醇、刺苞菜蓟提取物、香柠檬提取物、大蒜、丹参、多廿烷醇、山茶提取物、阿努尔苹果提取物、姜黄和姜黄素、螺旋藻、壳聚糖、β-葡聚醣、葡甘露聚糖。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其还包括一种或多种选自辅酶Q10、虾青素、叶酸、鸡脚参的组分。
13.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)加热脂质载体组分中的一种或多种脂质载体组分直至至少部分熔化，优选完全熔化；
(ii)将所述红曲米与一种或多种熔化的脂质载体组分组合，直到所述红曲米掺入熔化的脂质载体基质中；
(iii)将所得混合物与任何剩余的脂质载体组分组合；
(iv)冷却所得混合物直至所述脂质载体组分已经固化；以及
(v)将所得固体混合物粉碎，并任选地过筛以获得颗粒。
14.根据权利要求13的方法，其中，在步骤(i)中，加热所有脂质载体组分直至它们完全熔化。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，将所述红曲米逐渐分部分地与熔化的脂质载体组分组合，直到所述红曲米完全掺入熔化的基质中。
CN202280072514.0A 2021-10-29 2022-10-31 包括红曲米的组合物 Pending CN118176009A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2115617.9A GB202115617D0 (en) 2021-10-29 2021-10-29 Compositions
GB2115617.9 2021-10-29
PCT/EP2022/080337 WO2023073226A1 (en) 2021-10-29 2022-10-31 Compositions comprising red yeast rice

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118176009A true CN118176009A (zh) 2024-06-11

Family

ID=78828342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280072514.0A Pending CN118176009A (zh) 2021-10-29 2022-10-31 包括红曲米的组合物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4422654A1 (zh)
KR (1) KR20240091131A (zh)
CN (1) CN118176009A (zh)
AU (1) AU2022378599A1 (zh)
CA (1) CA3236390A1 (zh)
GB (1) GB202115617D0 (zh)
MX (1) MX2024005203A (zh)
WO (1) WO2023073226A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050147620A1 (en) * 2004-01-05 2005-07-07 Karl Bozicevic Cinnamon formulation for reducing cholesterol and/or glucose levels
WO2013138407A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Nordic Naturals, Inc. Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising epa or derivatives thereof, optionally, dha or derivatives thereof and monacolin k
CN111789917A (zh) * 2020-07-16 2020-10-20 李廷利 一种改善自闭症谱系障碍患者的肠道微环境的中药组合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
GB202115617D0 (en) 2021-12-15
WO2023073226A1 (en) 2023-05-04
EP4422654A1 (en) 2024-09-04
CA3236390A1 (en) 2023-05-04
AU2022378599A1 (en) 2024-05-02
KR20240091131A (ko) 2024-06-21
MX2024005203A (es) 2024-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2479306C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофолиевую кислоту
US11883399B2 (en) Bromocriptine formulations
AU2018326596B2 (en) High concentration dosage forms of pridopidine
CN104719910B (zh) 具有热稳定性的egcg固体分散体组合物及其制备方法和应用
TW201311236A (zh) 塞來昔布固體分散體及其製備方法
JP7470204B2 (ja) 医薬組成物、その調製方法及び使用方法
CN104888228A (zh) 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法
JP4856843B2 (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
CN115518066A (zh) 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用
EP3110403B1 (en) Taste masking drug formulations
CN118176009A (zh) 包括红曲米的组合物
CN118284415A (zh) 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途
CA2782498C (en) Tablet composition containing kampo medicinal extract and its manufacturing process
CN108125918A (zh) 依维莫司药物组合物
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
JP2022130003A (ja) 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法
Aleksić et al. Liquisolid systems as a novel approach in formulation and manufacturing of solid dosage forms: Challenges and perspectives
CN112336711B (zh) 一种赖氨葡锌口腔崩解片
JP6927763B2 (ja) 清肺湯エキス末を含有する錠剤
WO2021175274A1 (zh) 奥拉帕尼溶出增强组合物
JP2009520732A (ja) 破裂性ペレット
JP6927764B2 (ja) 清肺湯エキス末を含有する錠剤
CN118475252A (zh) 组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination