CN118161488A - 一种含有jak抑制剂的眼用制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN118161488A
CN118161488A CN202311664525.0A CN202311664525A CN118161488A CN 118161488 A CN118161488 A CN 118161488A CN 202311664525 A CN202311664525 A CN 202311664525A CN 118161488 A CN118161488 A CN 118161488A
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沈美月
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Abstract

本发明提供的眼用制剂其在制备治疗眼科疾病的药物中的用途，所述眼科疾病优选干眼症、黄斑变性、过敏性结膜炎、白内障、角膜圆锥、大疱性角膜病变、Fuch角膜内皮营养不良、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎、巩膜炎、眼部疤痕性类天疱疮、Stevens‑Johnson综合征、眼红斑痤疮的药物。

Description

一种含有JAK抑制剂的眼用制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及JAK抑制剂类化合物的眼用制剂及其制备方法，还包括其在眼科疾病中的应用。
背景技术
干眼症(DryEyeDisease，DED)又称角结膜干燥症，是一种多因素导致的泪液和眼表疾病，常出现眼部干涩、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透压增高和眼表炎症等，这种综合症是由眼表炎症引起，导致泪腺功能缺失，此外，它与系统性自身免疫有关。
目前，市场上的干眼症治疗药物主要有：人工泪液、黏蛋白释放促进剂和免疫抑制剂等。但人工泪液只能缓解干眼症状，不能从根本治疗干眼症。黏蛋白释放促进剂，通过促进黏蛋白和水的分泌，提高覆盖结膜和角膜表面粘液的水平而发挥治疗干眼的作用。免疫抑制剂类，环孢素具有一定缓解干眼症的作用，但起效时间较长，需三个月或更长时间才能起效，刺激性和副作用也较大，其他治疗干眼症药物，同样存在患者依从性较差，起效时间较长等问题。因此，急需起效时间短，安全更好的治疗药物。JAK抑制剂是一种新型的免疫调节剂，JAKs-STAT通路对细胞因子参与的免疫功能具有重要作用，近些年以JAK为靶点的药物开发取得很大进展。
WO/2020/038457公开了[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其异构体或其药学上可接受的盐的一系列满足式I通式的JAK激酶抑制剂：
JAK抑制剂作为新型免疫调节剂，可能对干眼症有一定作用效果，但上述JAK激酶抑制剂的眼用制剂尚未公开。
上述文献同样没有公开如何获得性质稳定又具有良好治疗效果的眼用制剂，因此，需要更深入研究发现性质稳定的眼用制剂，并且该眼用制剂制备工艺简单，适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更加安全有效的眼用制剂，该眼用制剂的制备工艺简单，适合工业化大生产。
本发明提供一种眼用制剂，所述眼用制剂包括JAK抑制剂和辅料，其中所述JAK抑制剂包括式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
其中，
E1和E2分别独立地选自单键、-CH2-或-(CH2)2-；
L1选自单键、-(CH2)g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)h-；
m为1或2；
n为1或2；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
R1选自H、CN、C1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C1-6烷基或3～6元环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3、R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R6、R7和R8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
每一个Rb分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个Rc分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个Rd分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I；
所述药用辅料包括的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或表面活性剂，或它们中两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、C1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、CH3、其中所述CH3、/>任选被1、2或3个Ra取代。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、CF3、CHF2、
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7和R8分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)-。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L1如权利要求1或9所定义；
R1如权利要求1～5所定义；
R2如权利要求1或6所定义；
R3、R4和R5如权利要求1或7所定义；
R6、R7和R8如权利要求1或8所定义。
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L1如权利要求1或9所定义；
Ra如权利要求1或2所定义；
R2如权利要求1或6所定义；
R3、R4和R5如权利要求1或7所定义；
R6、R7和R8如权利要求1或8所定义。
本发明中，作为实施方案之一，JAK抑制剂包括下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
本发明中，作为实施方案之一，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(III)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(Ⅳ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(Ⅴ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明中，作为实施方案之一，所述的式(VI)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包含本发明公开的式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物化合物中的一种。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的稳定剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的渗透压调节剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的pH调节剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的增溶剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的稳定剂和一种或多种的渗透压调节剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的稳定剂、一种或多种的渗透压调节剂和一种或多种的pH调节剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述眼用制剂包括一种或多种的稳定剂、一种或多种的pH调节剂、一种或多种的渗透压调节剂和一种或多种的增溶剂。
本发明中，作为实施方案之一，所述稳定剂选自聚乙二醇羟基硬脂酸酯(又称HS15)、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(又称TPGS)、泊洛沙姆407(又称F127)、泊洛沙姆188(又称F68)、聚维酮(又称PVP)、十二烷基硫酸钠(又称SDS)、Tween80，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述稳定剂的组合优选泊洛沙姆407和Tween80的组合、泊洛沙姆407和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的组合、泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠(SDS)的组合、或泊洛沙姆407和聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述稳定剂的组合泊洛沙姆407和Tween80的用量比例优选5:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的用量比例选自5:1、5:2、1:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠(SDS)的用量比例优选5:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)的用量比例优选5:1。
本发明中，作为实施方案之一，所述渗透压调节剂选自NaCl、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、磷酸盐、枸橼酸盐，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述pH调节剂选自无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、硼砂、硼酸、枸橼酸二水合物、盐酸、氢氧化钠，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中，作为实施方案之一，所述增溶剂选自甲基化-β-环糊精(又称RM-β-CD)、羟丙基倍他环糊精(又称HP-β-CD)、羟丙基-γ-环糊精(又称HP-γ-CD)、磺丁基-β-环糊精(又称SBE-β-CD)、羟乙基β环糊精(又称He-β-CD)、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐温80、聚维酮(又称PVP)、聚乙二醇(又称PEG400)，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明提供一种眼用制剂，包括活性成分JAK抑制剂类化合物、一种或多种稳定剂、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种pH调节剂、一种或多种增溶剂，其中所述JAK抑制剂类化合物选自式(II)、式(III)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或式(VI)化合物或其异构体或其药学上可接受的盐。
/>
本发明中提供的眼用制剂中，所述活性成分JAK抑制剂类化合物的含量为0.025％w/v～2.5％w/v，作为示例性的，为0.05％w/v、0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.667％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.875％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、或2.4％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂聚乙二醇羟基硬脂酸酯(HS15)的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂泊洛沙姆407的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂泊洛沙姆188的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂聚维酮(PVP)的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂十二烷基硫酸钠(SDS)的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述稳定剂Tween80的含量为0％w/v～12％w/v，作为示例性的，为0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述pH调节剂选自无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、硼砂、硼酸、枸橼酸二水合物、盐酸、氢氧化钠，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中提供的眼用制剂中，所述pH调节剂的含量为0.1％w/v～1.0％w/v，作为示例性的，为0.12％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.81％w/v、0.82％w/v、0.83％w/v、0.84％w/v、0.85％w/v、0.88％w/v、0.9％w/v、或0.95％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述pH调节剂无水磷酸氢二钠的含量为0.5％w/v～1.0％w/v，作为示例性的，为0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.81％w/v、0.82％w/v、0.83％w/v、0.84％w/v、0.85％w/v、0.9％w/v、或0.95％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述pH调节剂磷酸二氢钠一水合物的含量为0.1％w/v～0.6％w/v，作为示例性的，为0.12％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、或0.55％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述渗透压调节剂选自NaCl、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、磷酸盐、或枸橼酸盐，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中提供的眼用制剂中，所述渗透压调节剂的含量为0.1％w/v～1.0％w/v，作为示例性的，为0.12％w/v、0.14％w/v、0.15％w/v、0.16％w/v、0.18％w/v、0.2％w/v、0.22％w/v、0.25％w/v、0.27％w/v、0.28％w/v、0.29％w/v、0.3％w/v、0.32％w/v、0.33％w/v、0.35％w/v、0.36％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.85％w/v、0.9％w/v、或0.95％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述渗透压调节剂NaCl含量为0.1％w/v～0.6％w/v，作为示例性的，为0.12％w/v、0.14％w/v、0.15％w/v、0.16％w/v、0.18％w/v、0.2％w/v、0.22％w/v、0.25％w/v、0.27％w/v、0.28％w/v、0.29％w/v、0.3％w/v、0.32％w/v、0.33％w/v、0.35％w/v、0.36％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、或0.6％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述增溶剂选自甲基化-β-环糊精(RM-β-CD)、羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、羟乙基β环糊精(He-β-CD)、泊洛沙姆407、吐温80、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG400)，或它们中的两种或两种以上的组合。
本发明中提供的眼用制剂中，所述增溶剂的含量为0％w/v～5％w/v，作为示例性的，为1％w/v、1.2％w/v、1.5％w/v、1.7％w/v、1.75％w/v、1.8％w/v、2％w/v、2.2％w/v、2.5％w/v、2.8％w/v、3％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4％w/v、4.2％w/v、4.5％w/v、或4.8％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，所述增溶剂羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)的含量为1％w/v～5％w/v，作为示例性的，为1.2％w/v、1.5％w/v、1.7％w/v、1.75％w/v、1.8％w/v、2％w/v、2.2％w/v、2.5％w/v、2.8％w/v、3％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4％w/v、4.2％w/v、4.5％w/v、或4.8％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，包括式(I)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.025％w/v～2.5％w/v；
还包括辅料：稳定剂含量为0％w/v～12％w/v；渗透压调节剂含量为0.1％w/v～1.0％w/v；pH调节剂含量为0.1％w/v～1.0％w/v；增溶剂含量为0％w/v～5％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.2％w/v；还包括辅料：稳定剂F127，含量为1％w/v；NaCl含量为0.15％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.2％w/v；还包括辅料：稳定剂F127，含量为1％w/v；稳定剂TPGS含量0.2％；NaCl含量为0.15％w/v。
本发明中提供的眼用制剂中，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.1％w/v；还包括辅料：稳定剂F127含量为0.5％w/v，稳定剂TPGS含量为0.1％w/v；NaCl含量为0.15％w/v；
本发明中提供的眼用制剂中，所述pH的范围为6.8～7.8，作为示例性的，为6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、或7.7。
本发明中提供的眼用制剂中，所述眼用制剂为溶液型滴眼剂或混悬型滴眼剂。
本发明提供的眼用制剂中，混悬型滴眼剂中混悬液的颗粒粒径为200～600nm，优选210nm、220nm、230nm、232.1nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、303.6nm、310nm、318nm、320nm、330nm、344nm、350nm、361nm、370nm、385.7nm、390nm、397.4nm、399.4nm、419.3nm、420nm、430nm、440.1nm、449nm、450nm、453.5nm、460nm、470nm、484.1nm、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、550nm、554.9nm、560nm、570nm、580nm、或590nm。
本发明提供的溶液型眼用制剂通过对渗透压与pH值测定，表明本发明眼用制剂的性质稳定，无刺激性。
本发明提供的混悬型眼用制剂，通过对其pH值、粒径、稳定性、粘液穿透能力等的测定，表明本发明提供的混悬型眼用制剂性质稳定。
本发明提供的眼用制剂，通过对去势新西兰兔干眼症模型的影响试验研究，表明本发明提供的眼用制剂具有良好的干眼治疗作用，能够改善干眼症模型新西兰兔的泪液分泌量和角膜损伤情况。
本发明提供的眼用制剂其在制备治疗眼科疾病的药物中的用途，所述眼科疾病优选干眼症、黄斑变性、过敏性结膜炎、白内障、角膜圆锥、大疱性角膜病变、Fuch角膜内皮营养不良、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎、巩膜炎、眼部疤痕性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征、眼红斑痤疮的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物；EDCI代表碳化二亚胺；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；IPA代表异丙醇；HOBt代表1-羟基苯并三唑；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；TEA代表三乙基胺；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Pd/C代表钯碳；METHANOL代表甲醇；KOAc代表醋酸钾；K2CO3代表碳酸钾。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1：实施例50和实施例51纳米晶体的粒径和表面电位；
图2：实施例50和实施例51纳米晶体在1个月的粒径稳定性；
图3：粒子在1％Ⅱ型粘蛋白溶液中的扩散特性。a.不同粒子与1％Ⅱ型粘蛋白溶液孵育2小时后的扩散率；b.1s内不同粒子的运动轨迹；c.不同粒子在1s内的位移分布；
图4：给药6天干眼症新西兰兔泪液分泌量(均值±SEM)；
图5：给药7天干眼症新西兰兔角膜荧光染色评分。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1～13
按照表1-1、表1-2的处方及球磨仪参数制备实施例1～13，考察稳定剂种类及用量对纳米晶粒径及稳定性的影响。
称取式II化合物(以下又称“活性化合物”)20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入不同种类和浓度的稳定剂如泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，聚乙二醇-羟基硬脂酸酯(HS15)，吐温80，十二烷基硫酸钠(SDS)及聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)等，转速500rpm球磨2h，设置每工作10min暂停5min的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。用Malvern粒度仪测定纳米晶混悬液粒径，并在4℃冰箱放置过夜考察纳米晶混悬液初步稳定性，结果见表1-2。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表1-1)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为2mg/ml的实施例1～13。其中PBS溶液由PBS片剂(北京索莱宝科技有限公司，P1000-100，溶液中包含0.01M磷酸盐缓冲液，0.0027MKCl和0.137MNaCl)配制，PBS溶液的pH为7.4，本发明中出现的PBS溶液配制方法及pH值均相同，又称PBS溶液。
结果表明，实施例13呈现出相对较好的分散和稳定作用，可使活性化合物形成粒径较小的纳米晶体并保持稳定。实施例5、实施例6、实施例11、实施例12、实施例13可以得到粒径小于1μm的纳米晶混悬液。
1％HS15稳定剂配制：称取0.1gHS15溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％HS15，又称1％HS15。
2％HS15稳定剂配制：称取0.2gHS15溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％HS15，又称2％HS15。
1％TPGS稳定剂配制：称取0.1gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％TPGS，又称1％TPGS。
2％TPGS稳定剂配制：称取0.2gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％TPGS，又称2％TPGS。
1％F127稳定剂配制：称取0.1gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％F127，又称1％F127。
2％F127稳定剂配制：称取0.2gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％F127，又称2％F127。
1％Tween80稳定剂配制：称取0.1gTween80溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％Tween80，又称1％Tween80。
2％Tween80稳定剂配制：称取0.2gTween80溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％Tween80，又称2％Tween80。
1％F68稳定剂配制：称取0.1gF68溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％F68，又称1％F68。
2％F68稳定剂配制：称取0.2gF68溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％F68，又称2％F68。
1％PVP稳定剂配制：称取0.1gPVP溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％PVP，又称1％PVP。
2％PVP稳定剂配制：称取0.2gPVP溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液2％PVP，又称2％PVP。
1％SDS稳定剂配制：称取0.1gSDS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液1％SDS，又称1％SDS。
表1-1
表1-2
实施例14～18
按照表2-1、表2-2的处方及球磨仪参数制备实施例14～18，考察球磨仪转数对纳米晶粒径及稳定性的影响。
称取活性化合物式II化合物20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入3ml的稳定剂于球磨罐中，转速550rpm球磨2h。设置每工作10min暂停5min的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。用Malvern粒度仪测定纳米晶混悬液粒径，并在4℃冰箱放置过夜考察纳米晶混悬液初步稳定性，结果见表2-2。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表2-1)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为2mg/ml的实施例14～18。表2-1中稳定剂配制方法详见实施例1～13。
结果表明，与实施例2、实施例4、实施例6、实施例8、实施例13相比，增大球磨仪的转速可使实施例14～18中的纳米晶体粒径稍有减小，但未能明显降低其粒径并提高稳定性。当增大球磨仪转速时，罐体内产热增加，可能使晶体之间更易聚集，导致纳米晶体粒径较大且不稳定。
表2-1
表2-2
实施例19～31
按照表3-1、表3-2的处方及球磨仪参数制备实施例19～31，考察球磨时间对纳米晶粒径及稳定性的影响。
称取活性化合物式II化合物20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入2ml的稳定剂于球磨罐中，转速500rpm，球磨时间1h～3h，设置每工作10min暂停5min的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。用Malvern粒度仪测定纳米晶混悬液粒径，并在4℃冰箱放置过夜考察纳米晶混悬液初步稳定性，结果见表3-2。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表3-1)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为2mg/ml的实施例19～31。表3-1中稳定剂配制方法详见实施例1～13。
结果表明，通过球磨法制备出的实施例27、实施例28和实施例30，其粒径可小于500nm。增加球磨时间并不会明显减小纳米晶体的粒径，反而会因为罐体内产热过高导致粒径的增大。
表3-1
表3-2
实施例32～49
按照表4-1、表4-2的处方及球磨仪参数制备实施例32～49。
称取活性化合物式II化合物20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入2ml的稳定剂于球磨罐中，转速500rpm球磨1h～2h。设置每工作10min暂停5min的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。用Malvern粒度仪测定实施例32～49的粒径，并测定了实施例33、实施例35、实施例37、实施例39、实施例41、实施例43和实施例45在4℃冰箱放置三天后的粒径，结果见表4-2。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表4-1)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为2mg/ml的实施例32～49。
结果表明，在以F127为主要稳定剂的一系列处方中，其中含有稳定剂5％F127的实施例33、含有稳定剂组合5％F127+1％TPGS的实施例40～41、含有稳定剂组合5％F127+1％Tween80的实施例46～47、以及含有稳定剂组合5％F127+1％SDS的实施例49，球磨后的粒径均可小于500nm。5％F127和5％F127+1％TPGS作为稳定剂可制备粒径较小的纳米晶体，且在放置后粒径无明显增大。
5％F127稳定剂配制：称取0.5gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液5％F127，又称5％F127。
8％F127稳定剂配制：称取0.8gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液8％F127，又称8％F127。
10％F127稳定剂配制：称取1.0gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液10％F127，又称10％F127。
1％F127+1％TPGS混合稳定剂配制：称取0.1gF127和0.1gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液1％F127和1％TPGS，又称1％F127+1％TPGS。
5％F127+1％TPGS稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％TPGS，又称5％F127+1％TPGS。
5％-F127+1％HS15稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gHS15溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％HS15，又称5％F127+1％HS15。
5％-F127+1％Tween80稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gTween80溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％Tween80，又称5％F127+1％Tween80。
5％-F127+1％SDS稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gSDS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％SDS，又称5％F127+1％SDS。
表4-1
表4-2
实施例50～51
按照表5的处方及球磨仪参数制备实施例50～51。称取活性化合物式II化合物20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入2ml含5％F127或混合稳定剂(5％F127和1％TPGS)2ml于球磨罐中，球磨2h。参数设置如表5所示，转速为500rpm，设置每工作10分钟休息5分钟的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表5)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为2mg/ml的实施例50～51。
5％F127+1％TPGS稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％TPGS，简称5％F127+1％TPGS。
5％F127稳定剂配制：称取0.5gF127溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得稳定剂溶液5％F127，简称5％F127。
表5
实施例52
按照表6的处方及球磨仪参数制备实施例52。称取活性化合物式II化合物20mg，直径为0.5mm的小球30g放置于球磨罐中，加入2ml5％F127和1％TPGS的混合稳定剂于球磨罐中，球磨2h，转速为500rpm，设置每工作10分钟休息5分钟的模式以避免过度产热，得到纳米晶混悬液。用Malvern粒度仪测定实施例52的粒径为554.9nm，多分散系数(又称PDI)为0.190。将纳米晶混悬液和NaCl(NaCl用量见表1-1)转移至容量瓶中，用PBS溶液稀释至10ml，得到活性化合物浓度为1mg/ml的实施例52，其中NaCl含量为0.15％。将稀释后的纳米晶溶液按照5ml/支灌封于中硼硅玻璃安瓿，即得实施例52活性化合物滴眼液，测得pH值为7.2。
5％F127+1％TPGS稳定剂配制：称取0.5gF127和0.1gTPGS溶于少量纯化水中，移至容量瓶中加入纯化水定容至10ml，即得混合稳定剂溶液5％F127和1％TPGS，简称5％F127+1％TPGS。
表6
表7
实施例53～54
按照表8处方比例配制实施例53～54。加入处方量的羟丙基倍他环糊精与活性化合物式II化合物至烧杯中，加入30ml注射用水，置于磁力搅拌器上搅拌20min，超声10min至完全溶解；再依次加入处方量无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠，边搅拌边加入纯化水至完全溶解，最终加入纯化水至100ml。依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，将滤液按照5ml/支灌封于中硼硅玻璃安瓿，即得实施例53～54活性化合物滴眼液。测得实施例53的pH为7.57，渗透压272mOsm/L；实施例54的pH为7.61，渗透压277mOsm/L。
表8
实施例 实施例53 实施例54
式II化合物(主药) 0.025g 0.05g
羟丙基倍他环糊精(增溶剂) 3.50g 3.50g
无水磷酸氢二钠(pH调节剂) 0.81g 0.81g
磷酸二氢钠一水合物(pH调节剂) 0.12g 0.12g
氯化钠(渗透压调节剂) 0.27g 0.27g
注射用水定容至 100ml 100ml
实验例1纳米晶体的粒径及表面电位表征
Malvern粒度仪测定制备的实施例50和实施例51的粒径及表面电位如图1所示。实施例50～51纳米晶体粒径、多分散系数(又称PDI)、及Zetapotential如表9所示，粒径小于500nm，均为纳米级粒子且PDI较小，粒子表面呈电中性。
表9
实验例2纳米晶体的稳定性考察
分别将实施例50和实施例51其放置于常温和4℃储存，以纳米晶体的粒径变化监测其稳定性。
由于纳晶混悬液的自然沉降，在每次测粒径前水浴超声5分钟使纳晶混悬液均匀分散。两种纳米晶体存放一个月后，其粒径的变化如表10，图2所示。以5％F127为稳定剂的实施例50纳米晶体在4℃和常温条件下储存均能维持粒径的稳定，其纳米晶体无明显的增大。以5％F127+TPGS作为稳定剂的实施例51纳米晶体在常温储存下粒径稍有增大，相较于原混悬液，30天后其粒径增大100nm左右。在4℃下储存的纳米晶体粒径无明显增大，在30天保持稳定。
表10
实验例3纳米晶体的粘液扩散特性的研究
为研究纳米晶体对活性化合物式II化合物在粘液中的扩散效率，采用1％(W/V)Ⅱ型粘蛋白(麦克林生化科技有限公司)作为体外模拟粘液评估不同活性化合物样品的粘液扩散特性。DiI(Invitrogen，Carlsbad,CA,USA)标记活性化合物以追踪粒子在粘液中的运动轨迹。
样品制备：
(1)称取适量式II化合物与荧光染料DiI(0.05％，W/W)以反溶剂法重结晶，制备DiI标记的式II化合物，简称TUL-Dil；
(2)TUL-DiI以极少量DMSO溶解并加1％SDS增溶制成溶液，简称TUL，制成使式II化合物的浓度为2mg/ml的溶液；
(3)TUL-DiI与羟乙基β环糊精(He-β-CD)以1：4(W/W)共同溶解于少量水中，以研磨法制备得到的包合物，简称TUL_He-β-CD，制成使式II化合物的浓度为2mg/ml的溶液；
(4)以5％F127作为稳定剂，采用球磨法制备的TUL-DiI纳米晶体，简称TUL_F127，制成使式II化合物的浓度为2mg/ml的溶液；
(5)以5％F127+1％TPGS作为稳定剂，采用球磨法制备的TUL-DiI纳米晶体，简称TUL_F127+TPGS，制成使式II化合物的浓度为2mg/ml的溶液。
取200μL模拟粘液加入Transwell板(CORNING，3402，3μm)的内室层与膜结合并平衡8小时，在外室中加入1mlPBS溶液。取200μL上述四种溶液加至粘液上层并在37℃下共同孵育2小时，取200μL穿透至外室的溶液测定荧光强度，计算粒子穿过粘液的比例：
取200μL模拟粘液铺于载玻片上，加入20μL上述四种粒子，室温下平衡溶液30分钟后，在荧光显微镜(Leica,DMi8)下拍摄粒子运动轨迹，并在ImageJ中分析粒子的运动轨迹及运动位移。
根据图3结果可知，在将TUL、TUL_He-β-CD、TUL_F127和TUL_F127+TPGS分别与模拟粘液孵育2小时后，TUL_F127+TPGS纳米晶体穿过粘液扩散率达到60％，TUL_F127纳米晶体约为50％，TUL_He-β-CD约为20％，而TUL只有5％，采用混合稳定剂制备的纳米晶体TUL_F127+TPGS具有较好的粘液扩散效率。
对于各粒子的运动轨迹分析，在1s内，TUL_F127+TPGS和TUL_He-β-CD的运动位移相较于TUL和TUL_F127更大，它们能在模拟粘液中快速扩散。因此以5％F127和1％TPGS混合溶液作为稳定剂制备的纳米晶体具有更好的粘液扩散性能。
实验例4活性化合物滴眼液对去势新西兰兔干眼症模型的影响试验研究
实验目的：
通过去势诱发新西兰兔干眼症模型来考察实施例52和实施例54对该模型的治疗效果。
实验过程：
造模前筛选：选用适应性观察合格的、雄性新西兰兔进行双眼角膜荧光染色评分、泪液分泌量测定，剔除角膜有问题荧光染色异常的动物，将此次测定数据作为基础数据。随机挑选5例筛选合格的新西兰兔作为阴性对照组动物，其余动物均用于造模。
动物造模及分组：对非空白组的新西兰兔进行去势手术，将造模当天设为D0。于D15对动物进行泪液分泌量检测，D18对动物进行角膜荧光染色评分测定，将此次数据作为给药前数据与基础数据进行对比，并于D15当天选用与空白组泪液分泌量差异显著的动物进行分组，根据动物D15双眼泪液分泌量均值将动物随机均衡分为模型对照组、实施例52组和实施例54组，每组4例动物。
给药：各组动物均于D21滴眼给药，50μL/眼/次，4次/日，给药间隔约2h，共给药7天。分组及给药情况如表11所示。
表11造模、分组及给药情况
指标检测：分别于D6第四次给药后60min进行双眼泪液分泌量测定，于D7第四次给药后约60min进行角膜荧光染色评分检测。
实验结果：
实施例52和实施例54相对模型对照组可增加干眼症模型新西兰兔泪液分泌量，降低角膜荧光染色评分。具体结果见表12、表13及图4、图5。
表12给药6天干眼症新西兰兔泪液分泌量(均值±SEM)
注：与溶媒对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与模型对照组比较，#p<0.05，##p＜0.01，###p＜0.001。
表13给药7天干眼症新西兰兔角膜荧光染色评分(均值±SEM)
注：与溶媒对照组比较，***p<0.001；与模型对照组比较，#p<0.05。
实验结论：
根据表12、表13及图4、图5中的结果可知，实施例52和实施例54可以对去势诱发的新西兰兔干眼症模型具有良好的治疗作用，其主要改善干眼症模型新西兰兔的泪液分泌量和角膜损伤情况。

Claims (57)

1.一种含有JAK抑制剂的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括JAK抑制剂及药用辅料，其中所述JAK抑制剂包括式(I)通式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
E1和E2分别独立地选自单键、-CH2-或-(CH2)2-；
L1选自单键、-(CH2)g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)h-；
m为1或2；
n为1或2；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
R1选自H、CN、C1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C1-6烷基或3～6元环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3、R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R6、R7和R8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
每一个Rb分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个Rc分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个Rd分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每一个Ra分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN。
3.根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、C1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个Ra取代。
4.根据权利要求3所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、CH3、 其中所述CH3、任选被1、2或3个Ra取代。
5.根据权利要求4所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、CN、CF3、CHF2、
6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br或I。
7.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
8.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7和R8分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
9.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)-。
10.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
11.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
12.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
13.根据权利要求1～9任意一项所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L1如权利要求1或9所定义；
R1如权利要求1～5所定义；
R2如权利要求1或6所定义；
R3、R4和R5如权利要求1或7所定义；
R6、R7和R8如权利要求1或8所定义。
14.根据权利要求13所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L1如权利要求1或9所定义；
Ra如权利要求1或2所定义；
R2如权利要求1或6所定义；
R3、R4和R5如权利要求1或7所定义；
R6、R7和R8如权利要求1或8所定义。
15.一种含有JAK抑制剂的眼用制剂，其特征在于，JAK抑制剂包括下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
16.根据权利要求15所述的眼用制剂，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
17.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种稳定剂。
18.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种pH调节剂。
19.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种渗透压调节剂。
20.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种增溶剂。
21.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种稳定剂和一种或多种pH调节剂。
22.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种稳定剂、一种或多种pH调节剂和一种或多种渗透压调节剂。
23.根据权利要求1～16任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括一种或多种稳定剂、一种或多种pH调节剂、一种或多种渗透压调节剂和一种或多种增溶剂。
24.根据权利要求17～23所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂选自聚乙二醇羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚维酮、十二烷基硫酸钠、Tween80，或它们中的两种或两种以上的组合。
25.根据权利要求24所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂的组合优选泊洛沙姆407和Tween80、泊洛沙姆407和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆407和聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
26.根据权利要求25所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂组合泊洛沙姆407和Tween80的比例优选5:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的比例选自5:1、5:2、1:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和十二烷基硫酸钠的比例优选5:1，稳定剂组合泊洛沙姆407和聚乙二醇羟基硬脂酸酯的比例优选5:1。
27.根据权利要求18～23所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、硼砂、硼酸、枸橼酸二水合物、盐酸、氢氧化钠，或它们中的两种或两种以上的组合。
28.根据权利要求19～23所述的眼用制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自NaCl、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、磷酸盐、枸橼酸盐，或它们中的两种或两种以上的组合。
29.根据权利要求20～23所述的眼用制剂，其特征在于，所述增溶剂选自甲基化-β-环糊精、羟丙基倍他环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟乙基β环糊精、泊洛沙姆407、吐温80、聚维酮、聚乙二醇，或它们中的两种或两种以上的组合。
30.根据权利要求1～29所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括活性成分JAK抑制剂类化合物、一种或多种稳定剂、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种pH调节剂、一种或多种增溶剂，其中所述JAK抑制剂类化合物选自式(II)、式(III)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或(VI)化合物或其异构体或其药学上可接受的盐：
31.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述活性成分的含量为0.025％w/v～2.5％w/v，优选0.05％w/v、0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.667％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.875％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、或2.4％w/v。
32.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂选自聚乙二醇羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚维酮、十二烷基硫酸钠、Tween80，或它们中的两种或两种以上的组合。
33.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂聚乙二醇羟基硬脂酸酯的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
34.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂生育酚聚乙二醇琥珀酸酯的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
35.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂泊洛沙姆407的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
36.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂泊洛沙姆188的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
37.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂聚维酮的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
38.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂十二烷基硫酸钠的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v或11.5％w/v。
39.根据权利要求32所述的眼用制剂，其特征在于，所述稳定剂Tween80的含量为0％w/v～12％w/v，优选0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.8％w/v、1％w/v、1.5％w/v、2％w/v、2.5％w/v、3％w/v、3.5％w/v、4％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6％w/v、6.5％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v、10％w/v、10.5％w/v、11％w/v、或11.5％w/v。
40.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、硼砂、硼酸、枸橼酸二水合物、盐酸、氢氧化钠，或它们中的两种或两种以上的组合。
41.根据权利要求40所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH调节剂的含量为0.1％w/v～1.0％w/v，优选0.12％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.81％w/v、0.82％w/v、0.83％w/v、0.84％w/v、0.85％w/v、0.88％w/v、0.9％w/v、或0.95％w/v。
42.根据权利要求40所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH调节剂无水磷酸氢二钠的含量为0.5％w/v～1.0％w/v，优选0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.81％w/v、0.82％w/v、0.83％w/v、0.84％w/v、0.85％w/v、0.9％w/v、或0.95％w/v。
43.根据权利要求40所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH调节剂磷酸二氢钠一水合物的含量为0.1％w/v～0.6％w/v，优选0.12％w/v、0.15％w/v、0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、或0.55％w/v。
44.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自NaCl、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、磷酸盐、枸橼酸盐，或它们中的两种或两种以上的组合。
45.根据权利要求44所述的眼用制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂的含量为0.1％w/v～1.0％w/v，优选0.12％w/v、0.14％w/v、0.15％w/v、0.16％w/v、0.18％w/v、0.2％w/v、0.22％w/v、0.25％w/v、0.27％w/v、0.28％w/v、0.29％w/v、0.3％w/v、0.32％w/v、0.33％w/v、0.35％w/v、0.36％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.85％w/v、0.9％w/v、0.95％w/v。
46.根据权利要求44所述的眼用制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂NaCl含量为0.1％w/v～0.6％w/v，优选0.12％w/v、0.14％w/v、0.15％w/v、0.16％w/v、0.18％w/v、0.2％w/v、0.22％w/v、0.25％w/v、0.27％w/v、0.28％w/v、0.29％w/v、0.3％w/v、0.32％w/v、0.33％w/v、0.35％w/v、0.36％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v。
47.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述增溶剂选自甲基化-β-环糊精、羟丙基倍他环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟乙基β环糊精、泊洛沙姆407、吐温80、聚维酮、聚乙二醇，或它们中的两种或两种以上的组合。
48.根据权利要求47所述的眼用制剂，其特征在于，所述增溶剂的含量为0％w/v～5％w/v，优选1％w/v、1.2％w/v、1.5％w/v、1.7％w/v、1.75％w/v、1.8％w/v、2％w/v、2.2％w/v、2.5％w/v、2.8％w/v、3％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4％w/v、4.2％w/v、4.5％w/v、或4.8％w/v。
49.根据权利要求47所述的眼用制剂，其特征在于，所述增溶剂羟丙基倍他环糊精的含量为1％w/v～5％w/v，优选1.2％w/v、1.5％w/v、1.7％w/v、1.75％w/v、1.8％w/v、2％w/v、2.2％w/v、2.5％w/v、2.8％w/v、3％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4％w/v、4.2％w/v、4.5％w/v、或4.8％w/v。
50.根据权利要求30所述的眼用制剂，包括式(I)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.025％w/v～2.5％w/v；
还包括辅料：稳定剂含量为0％w/v～12％w/v；渗透压调节剂含量为0.1％w/v～1.0％w/v；pH调节剂含量为0.1％w/v～1.0％w/v；增溶剂含量为0％w/v～5％w/v。
51.根据权利要求30所述的眼用制剂，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.2％w/v；还包括辅料：稳定剂F127含量为1％w/v；NaCl含量为0.15％w/v。
52.根据权利要求30所述的眼用制剂，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.2％w/v；还包括辅料：稳定剂F127含量为1％w/v；稳定剂TPGS含量0.2％；NaCl含量为0.15％w/v。
53.根据权利要求30所述的眼用制剂，包括式(II)化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，含量为0.1％w/v；还包括辅料：稳定剂F127含量为0.5％w/v，稳定剂TPGS含量为0.1％w/v；NaCl含量为0.15％w/v。
54.根据权利要求30所述的眼用制剂，其特征在于，所述pH的范围为6.8～7.8，优选6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7。
55.根据权利要求1～54所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂为溶液型滴眼剂或混悬型滴眼剂。
56.根据权利要求55所述的眼用制剂，其特征在于混悬型滴眼剂中混悬液的颗粒粒径直径为200～600nm，优选210nm、220nm、230nm、232.1nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、303.6nm、310nm、318nm、320nm、330nm、344nm、350nm、361nm、370nm、385.7nm、390nm、397.4nm、399.4nm、419.3nm、420nm、430nm、440.1nm、449nm、450nm、453.5nm、460nm、470nm、484.1nm、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、550nm、554.9nm、560nm、570nm、580nm、590nm。
57.根据权利要求1～56任意一项所述的眼用制剂在制备治疗眼科疾病的药物中的用途，所述眼科疾病优选干眼症、过敏性结膜炎、黄斑变性、白内障、角膜圆锥、大疱性角膜病变、Fuch角膜内皮营养不良、眼部疤痕性类天疱疮、睑板腺功能障碍、葡萄膜炎、巩膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼红斑痤疮的药物。
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