CN118141808A - 临床药物在抑制具核梭状杆菌生长中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于临床药物新用途发现领域，具体涉及临床药物在抑制具核梭状杆菌生长中的应用，所述的药物包括二丙酸咪唑苯脲，西那卡塞，联苯苄唑，苯溴马隆，1,1’‑二庚基‑4,4’‑二溴化联吡啶鎓，盐酸维拉帕米，他莫昔芬和盐酸氯米帕明中的一种或几种，所述的药物能够用于抗具核梭状杆菌，适用于临床应用，克服具核梭状杆菌导致的促癌效果；能够避免广谱抗生素对肠道微生物群的损伤以及耐药菌的产生，可以用于具核梭状杆菌感染的结直肠癌患者。

Description

临床药物在抑制具核梭状杆菌生长中的应用
技术领域
本发明属于临床药物新用途发现领域，具体涉及临床药物在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
背景技术
结直肠癌(Colorectal Cancer，CRC)是第三大常见癌症，常见的病因有异常的隐窝、肿瘤、各种遗传和环境因素等。一般而言，正常人的肠道处于肠道微生态与肠道黏膜屏障的相互作用构成肠道稳态状态，宿主共生影响着人类的营养消化与吸收、能量代谢、生理功能以及免疫调节等重要作用。已有研究表明，肠道微生物群的改变与CRC早期发展有关，且已经确定了特定的微生物种类作为肿瘤发生驱动因素，致病微生物的慢性感染和炎症促进肿瘤的发生和进展，肠道菌群可能会调节局部免疫反应进而影响化疗和免疫疗法。
结直肠癌致病菌中研究最深入的是具核梭状杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)，经测定，正常组织、腺瘤组织、结直肠癌中的具核梭状杆菌丰度逐渐增加，具核梭状杆菌能促进结直肠癌的细胞的增殖、侵袭、转移，导致化疗抵抗。因此，靶向具核梭状杆菌有助于患者的预后和管理。此外，与CRC的发展有关的病原微生物还有厌氧消化链球菌，帕氏单胞菌，脆弱拟杆菌，气孔链球菌和产毒素大肠杆菌等。因此，肠道微生物尤其是致病菌广泛参与到结直肠癌的诱发、促进、转移、预后、耐药等方面，成为治疗结直肠癌的重要靶点。
有文献报道对抗生素、人类靶向药物和食品添加剂的近3000种药物进行了分析，检测到的超过70％的药物-药物相互作用是物种特异性的，20％显示出菌株特异性，揭示了窄谱治疗的巨大潜力。发明人对540余种药物进行了抗菌筛选，对筛选出的药物进行抗病原菌试验，实验结果显示，筛选出的药物能够抑制具核梭状杆菌生长，但是对大肠杆菌，双歧杆菌，脆弱拟杆菌的生长没有影响。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的首要目的是提供二丙酸咪唑苯脲在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第二目的是提供西那卡塞在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第三目的是提供联苯苄唑在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第四目的是提供苯溴马隆在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第五目的是提供1,1’-二庚基-4,4’-二溴化联吡啶鎓在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第六目的是提供盐酸维拉帕米在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第七目的是提供他莫昔芬在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
本发明的第八目的是提供盐酸氯米帕明在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
优选的，所述的药物制成药用剂型，所述剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂。
优选的，所述的药物含有一种或一种以上药学上接受的载体或赋形剂。
本发明的有益效果是：(1)本发明提供了能够抑制病原菌生长的药物，所述的药物包括二丙酸咪唑苯脲，西那卡塞，联苯苄唑，苯溴马隆，1,1’-二庚基-4,4’-二溴化联吡啶鎓，盐酸维拉帕米，他莫昔芬和盐酸氯米帕明中的一种或几种。所述的病原菌为具核梭状杆菌。
(2)本发明药物能够避免广谱抗生素对肠道微生物群的损伤以及耐药菌的产生，可以用于具核梭状杆菌感染的结直肠癌患者。
附图说明
图1各药物在10μM浓度下对具核梭状杆菌的抑制率注：每一个点代表一个药物，纵坐标代表抑制率，红色虚线对应50％的抑制率。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
试剂与耗材：氯化钠(国药集团化学试剂有限公司)，蛋白胨(北京酷来搏科技有限公司)，牛肉粉(北京酷来搏科技有限公司)，酵母粉(OXOID)，葡萄糖(国药集团化学试剂有限公司)，Na2HPO4(国药集团化学试剂有限公司)，乙酸钠(国药集团化学试剂有限公司)，Tween80，K2HPO4(国药集团化学试剂有限公司)，柠檬氢二胺(国药集团化学试剂有限公司)，MgSO4·7H2O(国药集团化学试剂有限公司)，MnSO4·H2O(国药集团化学试剂有限公司)，大豆胨(北京酷来搏科技有限公司)，96孔板(无锡耐思生命科技股份有限公司)，革兰氏染色试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)。
仪器：超净工作台(上海申安医疗器械厂)，离心机(湖南恒诺仪器设备有限公司)，立式高压蒸汽灭菌器(上海申安医疗器械厂)，680型酶标仪(美国Bio-Rad公司)，恒温培养箱(天津市泰斯特仪器有限公司)，2.5L密封厌氧培养罐(日本三菱MGC株式会社)。
各药物的结构式如下：
实施例一、窄谱抗具核梭状杆菌临床药物新用途再发现
选取上述药物，用DMSO配制成10mM的母液，测试10μM浓度下对具核梭状杆菌，大肠杆菌，双歧杆菌，脆弱拟杆菌的抑制作用。
(1)具核梭状杆菌(Fusobacterium nucleatum，中国普通微生物菌种保藏管理中心，CGMC C 1.2526)培养：向锥形瓶中加入40mL EG液体培养基(不含马血)，用接种环挑取少量菌落于培养基中，置于厌氧盒中，37℃恒温培养，待菌体生长至对数期取用。
(2)动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)(购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，C GMCC 1.15623)培养：向锥形瓶中加入40mL MRS液体培养基，用接种环挑取少量菌落于培养基中，置于厌氧盒中，37℃恒温培养，待菌体生长至对数期取用。
(3)大肠杆菌(Escherichia coli)，(购自中国工业微生物菌种保藏管理中心，CICC 23872)培养：向锥形瓶中加入40mL LB液体培养基，用接种环挑取少量菌落于培养基中，37℃恒温培养，待菌体生长至对数期取用。
(4)脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，(中国工业微生物菌种保藏管理中心，CICC 24309)培养：向锥形瓶中加入40mL改良TSA液体培养基，用接种环挑取少量菌落于培养基中，置于厌氧盒中，37℃恒温培养，待菌体生长至对数期取用。
(5)紫外分光光度计法计数：取对数生长期的细菌，4000转离心5min，加对应的培养基重悬，于600nm波长测量吸光度，调节OD值约1.0备用。用培养基梯度稀释。
(6)用液体培养基将药物配置成10μM的溶液。
(7)取96孔板，将菌液加入孔中，3个复孔，每孔50μL。然后每孔加入50μL药液。液体培养基加菌液作为阴性对照，液体培养基作为空白对照，0.2％DMSO作为溶剂对照。放置在厌氧盒(厌氧菌)，37℃培养箱培养24h。
(8)培养24h后，使用酶标仪测定600nm波长测量吸光度。
(9)结果以平均值±标准差表示。
按照如下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(OD阴性对照—OD实验组—OD空白对照)/(OD阴性对照—OD空白对照)*％2.结果分析
通过筛选500余种临床药物对具核梭状杆菌的抑制活性(图1)，从中选择抑制率大于50％的药物，测试它们对大肠杆菌，双歧杆菌，脆弱拟杆菌的抑制活性，从中选择抑制率小于30％的药物，因此，经过上述两轮筛选得到的药物能够窄谱抗具核梭状杆菌，同时对肠道中其它细菌的杀伤作用较小。
表1各药物对菌株的抑制效果
本发明所述的药物包括二丙酸咪唑苯脲，西那卡塞，联苯苄唑，苯溴马隆，1,1’-二庚基-4,4’-二溴化联吡啶鎓，盐酸维拉帕米，他莫昔芬和盐酸氯米帕明中的一种或几种，对具核梭状杆菌的抑制率大于50％，对大肠杆菌，双歧杆菌，脆弱拟杆菌的抑制率低于30％，具有窄谱抗菌活性。
综上所述，本发明提供了能够抑制病原菌生长的药物，所述的药物包括二丙酸咪唑苯脲，西那卡塞，联苯苄唑，苯溴马隆，1,1’-二庚基-4,4’-二溴化联吡啶鎓，盐酸维拉帕米，他莫昔芬和盐酸氯米帕明中的一种或几种。所述的病原菌为具核梭状杆菌。本发明药物能够避免广谱抗生素对肠道微生物群的损伤以及耐药菌的产生，可以用于具核梭状杆菌感染的结直肠癌患者。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (10)

1.二丙酸咪唑苯脲在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
2.西那卡塞在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
3.联苯苄唑在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
4.苯溴马隆在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
5.1,1’-二庚基-4,4’-二溴化联吡啶鎓在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
6.盐酸维拉帕米在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
7.他莫昔芬在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
8.盐酸氯米帕明在抑制具核梭状杆菌生长中的应用。
9.如权利要求1-8任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物制成药用剂型，所述剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物含有一种或一种以上药学上接受的载体或赋形剂。
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