CN118139635A - 包含glp-1r激动剂的药物组合物 - Google Patents

包含glp-1r激动剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118139635A
CN118139635A CN202280056777.2A CN202280056777A CN118139635A CN 118139635 A CN118139635 A CN 118139635A CN 202280056777 A CN202280056777 A CN 202280056777A CN 118139635 A CN118139635 A CN 118139635A
Authority
CN
China
Prior art keywords
liraglutide
pharmaceutical composition
glp
agonist
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280056777.2A
Other languages
English (en)
Inventor
雷维塔尔·拉滕巴赫
弗朗西斯·贝伦鲍姆
克伦·毕斯穆特
席琳·马丁
科拉莉·默龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4 Mobile Biotechnology
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Sorbonne Universite
Original Assignee
4 Mobile Biotechnology
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Sorbonne Universite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4 Mobile Biotechnology, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Sorbonne Universite filed Critical 4 Mobile Biotechnology
Priority claimed from PCT/EP2022/067269 external-priority patent/WO2022269001A1/en
Publication of CN118139635A publication Critical patent/CN118139635A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含GLP‑1R激动剂如利拉鲁肽或司美格鲁肽、选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液、以及选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。本发明还涉及用于治疗关节疾病的方法的药物组合物。

Description

包含GLP-1R激动剂的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含GLP-1R激动剂如利拉鲁肽或司美格鲁肽的药物组合物。本发明还涉及用于治疗关节疾病的包含GLP-1R激动剂如利拉鲁肽或司美格鲁肽的药物组合物，该药物组合物例如通过关节内注射施用。
发明背景
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肽激素，它与胰腺β细胞上表达的GLP-1受体结合，从而增加葡萄糖转运蛋白2的表达和胰岛素的分泌，以响应血糖浓度的增加。此外，GLP-1减少了一些促炎细胞因子的分泌。GLP-1R激动剂通常用于治疗2型糖尿病。
在慢性关节疾病中，骨关节炎(OA)是最普遍的疾病，影响近50％的65岁以上的人，并且在解剖异常、关节损伤或肥胖的情况下发生在年轻人中。在世界范围内，约有2.5亿人患有OA；这种疾病具有重大的经济和社会影响。
最近发现，GLP-1R激动剂如利拉鲁肽靶向与OA相关的炎症、抗降解和再生过程相关的机制。因此，WO2020104833涉及包含GLP-1R激动剂如利拉鲁肽的药物组合物，用于治疗例如OA的关节疾病。根据WO2020104833的药物组合物特别是包含利拉鲁肽和白蛋白的凝胶形式。
然而，需要发现包含GLP-1R激动剂如利拉鲁肽或司美格鲁肽的新制剂，其至少与已经上市的制剂一样有效，同时当通过关节内注射施用时能够诱导长期作用，特别是持续至少三周的作用，更特别是持续至少四周的作用。事实上，限制关节内注射的频率既简化了对患者的治疗，提高了他或她的舒适度，又限制了需要护理人员干预的医疗程序的数量。
发明人出人意料地发现，当通过关节内注射施用时，根据本发明的包含GLP-1R激动剂如利拉鲁肽或司美格鲁肽的药物组合物制剂能够诱导长期效应，特别是持续至少三周的效应，更特别是持续至少四周的效应。
概述
本发明涉及用于治疗关节疾病、特别是骨关节炎和/或关节痛、更特别是炎性关节痛的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物是通过关节内注射施用的液相，特别是通过关节内注射进入关节腔，和
其中所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，液相可以选自溶液、悬浮液和乳液。
本发明涉及用于治疗关节疾病、特别是骨关节炎和/或关节痛、更特别是炎性关节痛的方法中的药物组合物，
其中，所述药物组合物是通过关节内注射施用的溶液或悬浮液、特别是通过关节内注射进入关节腔，和
其中所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个实施方案中，药物组合物是溶液。
在另一个实施方案中，药物组合物是悬浮液。
有利地：
-GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽(pegapamodutide)、他司鲁泰及其组合；优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合；更优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合；甚至更优选地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽；
-缓冲液是磷酸盐缓冲液，优选包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，和
-等渗剂是丙二醇。
有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽，缓冲液是磷酸盐缓冲液，优选包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，等渗剂是丙二醇。
更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，缓冲液是磷酸盐缓冲液，优选包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，等渗剂是丙二醇。
更有利地，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽，缓冲液是磷酸盐缓冲液，优选包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，等渗剂是丙二醇。
有利地，所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，优选地GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合，更优选地GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合，甚至更优选地GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合，更优选地GLP-1R激动剂为利拉鲁肽。
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，优选地GLP-1R激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，优选地GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，优选地GLP-1R激动剂是司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合；优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合；更优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合；甚至更优选地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。甚至更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，并且所述药物组合物以0.0245mg至6.3mg的利拉鲁肽的剂量施用，优选以0.7mg至6.3mg利拉鲁肽的剂量施用。
更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。甚至更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，并且所述药物组合物以0.0245mg至6.3mg利拉鲁肽的剂量施用，优选以0.3mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的利拉鲁肽的剂量施用。
更有利地，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。甚至更有利地，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽，并且所述药物组合物以0.0245mg至6.3mg的司美格鲁肽的剂量施用，优选以0.7mg至6.3mg的司美格鲁肽的剂量施用，更优选以0.25mg、0.5mg或1mg的司美格鲁肽的剂量施用。
更有利地，GLP-1R激动剂是艾塞那肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是利西那肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是阿必鲁肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是贝那鲁肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是度拉糖肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是派格帕度肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是他司鲁泰。
有利地，所述药物组合物的剂量将在一次或至少两次关节内注射中施用。
优选地，每月施用一定剂量的所述药物组合物。
有利地，一年中施用的GLP-1R激动剂的总剂量为0.18mg至72mg，优选0.7mg至8.4mg。
本发明还涉及药物组合物，其中所述药物组合物是液相，并且包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，液相可选自溶液、悬浮液和乳液。
本发明还涉及药物组合物，其中所述药物组合物为溶液或悬浮液，并包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个实施方案中，药物组合物是溶液。
在另一个实施方案中，药物组合物是悬浮液。
有利地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合；优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合；更优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合；甚至更优选地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是艾塞那肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是利西拉肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是阿必鲁肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是贝那鲁肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是度拉糖肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是派格帕度肽。
甚至更有利地，GLP-1R激动剂是他司鲁泰。
有利地，药物组合物包含2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的GLP-1R激动剂。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂。
有利地，缓冲液是包含氨丁三醇作为缓冲剂的氨丁三醇缓冲液，优选地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、更优选0.5mg/mL至1mg/mL、甚至更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇。
有利地，缓冲液是包含磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，优选地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、更优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠。
有利地，等渗剂是葡萄糖，优选地所述药物组合物包含10mg/mL至50mg/mL、更优选20mg/mL至40mg/mL、甚至更优选约30mg/mL的葡萄糖。
有利地，等渗剂是分子量小于800g·摩尔-1、优选100g·摩尔-1至600g·摩尔-1的聚乙二醇，优选地等渗剂是PEG400。优选地，所述药物组合物包含20mg/mL至100mg/mL、更优选40mg/mL至80mg/mL、甚至更优选约60mg/mL的聚乙二醇。
有利地，等渗剂是甘油，优选地，所述药物组合物包含5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约17mg/mL或约18mg/mL的甘油。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
在数字或编号之前的“约”是指该数字或编号的面值的正负10％。在一个实施方案中，数字或数字前的“约”是指该数字或数字面值的正负5％。
“活性剂”是指具有治疗效果的试剂。该试剂可以是化学或生物物质。治疗效果可以是预防、延迟、降低严重性和/或频率或抑制至少一种与病理状况相关的症状，或者预防、减缓或抑制病理状况的潜在原因，或者改善或修复损伤。
“急性病”是指非慢性病。
“联合施用”是指至少两种活性剂的顺序、同时或分别施用。当联合施用同时进行时，同时施用的活性剂可以存在于同一药物组合物中。
“缓冲液”是指弱酸及其共轭碱的混合物，或弱碱及其共轭酸的混合物，当向其中加入少量强酸或碱时，其pH保持恒定。在实施方案中，缓冲液是磷酸盐缓冲液。在实施方案中，缓冲液是氨丁三醇缓冲液。“磷酸盐缓冲液”是包含磷酸盐或其衍生物作为缓冲剂的缓冲液。“氨丁三醇缓冲液”是包含氨丁三醇或其衍生物作为缓冲剂的缓冲液。
“缓冲剂”是指在缓冲液中以酸性和碱性形式存在的特定化学物质，其允许药物组合物的pH值保持恒定。在实施方案中，缓冲剂是磷酸盐或其衍生物。在实施方案中，缓冲剂是氨丁三醇或其衍生物。
“软骨”或“软骨基质”或“关节软骨”是指包括人类在内的哺乳动物中的弹性半透明结缔组织。软骨包括软骨细胞、II型胶原、少量其他类型的胶原、其他非胶原蛋白、蛋白聚糖和水。尽管大多数软骨在成熟后会变成骨，但在某些部位，如鼻子、耳朵、膝盖，一些软骨仍保持其原始形态。软骨没有血液或神经供应。
“慢性病”是长期的、进行性的疾病，通常与残疾和严重并发症的威胁有关。慢性疾病或多或少地快速发展至少几个月，特别是至少3个月。
“GLP-1R激动剂的复合物”是指由一种或多于一种相互作用的独立实体(离子或分子)组成的多原子结构，所述结构包含GLP-1R激动剂。
“包括”或“包含”应被解释为开放的、包含的意义，但不限于此。在实施方案中，“包括”意味着“基本上由......组成”。在实施方案中，“包括”意味着“由......组成”，其应被解释为限于......。
“剂量”是指在2周到1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，一个“剂量”是指在2周内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在另一个实施方案中，一个“剂量”是指在3周内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在另一个实施方案中，一个“剂量”是指在1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。
活性剂的“有效量”是指无毒但足以提供所需治疗效果的所述活性剂的量。
“赋形剂”是指将活性剂配制成合适剂型所需的任何非活性成分。在一个实施方案中，“赋形剂”指任何和所有的溶剂、稀释剂载剂、填充剂、膨胀剂、黏合剂、崩解剂、聚合物、润滑剂、助流剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、稳定剂、吸收促进剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂或其任意组合。本领域技术人员知道如何选择合适的赋形剂以获得适于关节内注射的制剂，特别是在黏度、溶剂等方面。
“从X至Y”是指X和Y之间的值，极限X和极限Y包括在所述范围内。
“凝胶”是指非流体胶体网络或聚合物网络，其通过流体在其整个体积中膨胀，该流体被称为“溶胀剂”。“水凝胶”是指其中溶胀剂是水的凝胶。“胶体”是指细分状态，意味着分散在介质中的分子或多分子颗粒至少在一个方向上尺寸粗略地为1nm至1μm。“网络”是指高度分支的结构，其中基本上每个结构单元通过穿过该结构的许多路径与其它结构单元和宏观相界相连，这种路径的数量随着中间结构单元的平均数量而增加；通常情况下，路径必须与结构共扩展。
“GLP-1”或“胰高血糖素样肽1”是指30个或31个氨基酸长的肽激素，其来源于前胰高血糖素肽翻译后加工成“GLP-1(1至37)”，其通过在肠L细胞中的组织特异性翻译后加工进一步在N末端截短，产生两种截短的和等效的生物活性形式，“GLP-1(7至36)酰胺”和“GLP-1(7至37)”。在人类中，GLP-1(1至37)具有SEQ ID NO：1中所示的氨基酸序列；GLP-1(7至36)酰胺具有如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；并且GLP-1(7至37)具有SEQ ID NO：3中所示的氨基酸序列。
“GLP-1R激动剂”或“GLP-1受体激动剂”是指GLP-1受体(GLP1R)的激动剂。GLP-1R激动剂可以是GLP-1类似物。GLP-1R激动剂可以选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽和他司鲁泰。根据本发明，术语“GLP-1G激动剂”包括GLP-1R激动剂对映异构体、GLP-1R激动剂酯、GLP-1R激动剂外消旋体、GLP-1R激动剂盐、GLP-1R激动剂溶剂化物、GLP-1R激动剂水合物、GLP-1R激动剂多晶型物和GLP-1R激动剂复合物。
“GLP-1R激动剂对映异构体”是指具有与GLP-1R激动剂相同的分子式和键合原子序列，但在空间原子的三维取向上不同于所述GLP-1R激动剂的分子，GLP-1R激动剂及其对映异构体是彼此的镜像，不可重叠。
“GLP-1R激动剂酯”是指通过酯基与另一种化学分子结合的GLP-1R激动剂。
“GLP-1R激动剂外消旋体”是指GLP-1R激动剂的左旋和右旋对映体的等比例混合物。
“化合物的水合物”是指包含该化合物和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，其中溶剂是水。
“关节内注射”是指直接注射到人体关节的封闭腔内。
“等渗剂”是指添加到药物组合物中以确保药物组合物和施用药物组合物的生物介质之间等渗的试剂。
“关节”和“滑膜关节”可以互换使用。
“关节疾病”是指影响人体至少一个关节的任何疾病。关节疾病的实例包括但不限于炎性关节炎(特别是骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、强直性脊柱炎、狼疮和相关结缔组织疾病)、滑膜炎、晶体关节病(痛风、软骨钙质沉着症、软骨慢性化、羟基磷灰石性肝炎)、关节病变(腱炎、关节囊炎、附着点炎)、脓毒性关节炎、软骨下骨病变(骨坏死、功能不全性骨折、骨髓病变)、遗传性关节病、炎性关节痛或任何其他关节痛。关节疾病的特征在于一种或几种症状，包括但不限于活动受限、关节痛、关节炎症、关节压痛、关节僵硬和关节肿胀。
“利拉鲁肽”指3.7kDa的32个氨基酸的肽。它是人GLP-1(7至37)的合成酰化类似物，其中第28位(SEQ ID NO：3编号)的赖氨酸残基被精氨酸残基置换，C16脂肪酸(棕榈酸)通过γ-谷氨酰接头与第20位(SEQ ID NO：3编号)赖氨酸残基的γ-氨基结合。利拉鲁肽的化学结构为：
“骨关节炎”或“OA”是关节疾病。骨关节炎是可以影响身体任何活动关节的疾病，例如膝盖、臀部和/或手。它可以表现为可由损伤引起的组织的分解和关节细胞结构的异常变化。当关节试图修复时，会导致其他问题。骨关节炎首先表现为关节内生物过程的变化，随后是关节的异常变化，如软骨破坏、骨重塑、骨块、关节炎症和关节功能丧失。这会导致疼痛、僵硬和失去活动能力。某些因素会使一些人更容易患骨关节炎，如遗传因素、其他关节疾病(如类风湿性关节炎)、事故或手术导致的关节损伤、超重或在某些运动或个人工作中进行重体力活动。
“药物组合物”是指至少一种活性剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
“药学上可接受的”是指对动物，特别是对人来说，通常是安全无毒的，既不是生物学上的，也不是生理学上的，也不是其它方面不希望的。
“GLP-1R激动剂的多晶型物”指所述GLP-1R激动剂的另一种晶体结构。
“防腐剂”是指添加到组合物中以防止其因微生物生长或不良化学变化而分解的任何物质或化学品。
“GLP-1R激动剂的盐”是指GLP-1R激动剂的酸或碱加成盐。酸加成盐由药学上可接受的有机酸或无机酸形成；当GLP-1R激动剂中存在的酸质子被金属离子取代或与药学上可接受的有机或无机碱配位时，形成碱加成盐。
“溶液”是指包含至少一种溶剂的液体均相，至少一种溶质溶解在该溶剂中，该至少一种溶质是该溶液的次要组分。根据本发明，溶液不是凝胶，因此不包含非流体胶体网络或聚合物网络。有利地，溶液不包含选自非离子表面活性剂、纤维素、聚醚、葡聚糖、甘油磷脂、多糖、蛋白质及其组合的聚合物。
“GLP-1R激动剂的溶剂化物”是指包含GLP-1R激动剂和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。“GLP-1R激动剂的水合物”是指包含GLP-1R激动剂和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，其中溶剂是水。
“对象”或“患者”是指动物，尤其是哺乳动物。在一个实施方案中，“对象”指选自狗、猫、马、牛、绵羊、山羊和非人灵长类动物的动物。在一个优选实施方案中，“对象”是指人(男性或女性)。根据优选的实施方案，“对象”指18岁以上、优选50岁以上、更优选65岁以上的人。
“悬浮液”是指包含至少一种溶剂的液体均相，至少一种溶质分散在该溶剂中，至少一种溶质是固体颗粒并且是溶液的次要组分。根据本发明，悬浮液不是凝胶，因此不包含非流体胶体网络或聚合物网络。有利地，悬浮液不包含选自非离子表面活性剂、纤维素、聚醚、葡聚糖、甘油磷脂、多糖、蛋白质及其组合的聚合物。
活性剂的“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需治疗效果的所述活性剂的量。
“处理”或“治疗”是指能够预防、延迟、降低严重性和/或频率或抑制至少一种与病理状况相关的症状，或预防、减缓或抑制病理状况的潜在原因，或改善或修复损伤的任何行为。特别地，在本发明的上下文中，术语“处理”或“治疗”可以更具体地指抑制或减缓软骨的关节炎破坏。特别地，在本发明的上下文中，术语“处理”或“治疗”可以更具体地指减轻或甚至抑制关节痛。在一个实施方案中，“治疗”是指治愈性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防性和/或治愈性治疗。
“注射用水”是指用于用含水载剂(大量注射用水)制备肠胃外药物的水，或者用于溶解或稀释肠胃外施用的活性剂或制剂的水(无菌注射用水)。
详细描述
药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包含至少一种GLP-1R激动剂或其药学上可接受的酯、盐、复合物、多晶型物、水合物、溶剂化物、对映异构体或其外消旋物、缓冲液和至少一种等渗剂。
如以上定义所述，本发明中提到的GLP-1R激动剂还包括所述GLP-1R激动剂的任何药学上可接受的酯、盐、复合物、多晶型物、水合物、溶剂化物、对映异构体或外消旋物。
本发明的药物组合物包含作为活性剂的GLP-1R激动剂和优选适用于关节内注射的赋形剂混合物，所述赋形剂混合物包含缓冲液和至少一种等渗剂。
根据本发明的药物组合物是溶液或悬浮液。根据本发明的药物组合物的溶剂可以有利地是水，更有利地是注射用水。
药物组合物的具体化合物
有利地，GLP-1R激动剂选自多肽、抗体、核酸、适配体和小分子。优选地，GLP-1R激动剂是多肽。多肽可选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和他司鲁泰。在优选的实施方案中，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。在更优选的实施方案中，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。在另一个更优选的实施方案中，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。
在一个实施方案中，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是艾塞那肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是利西那肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是阿必鲁肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是贝那鲁肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是度拉糖肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是派格帕度肽。
在另一个实施方案中，GLP-1R激动剂是他司鲁泰。
有利地，缓冲液选自氨丁三醇缓冲液、磷酸盐缓冲液及其任意组合。
有利地，缓冲液是氨丁三醇缓冲液。氨丁三醇缓冲液可以包含选自氨丁三醇(Tris)、氨丁三醇(Tris)乙酸酯、氨丁三醇(Tris)磷酸酯及其任意组合的缓冲剂。更优选地，缓冲液是包含氨丁三醇(Tris)作为缓冲剂的氨丁三醇缓冲液。
有利的是，缓冲液是磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液可以包含选自磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其任何水合物或组合的缓冲剂。更优选地，缓冲液是包含磷酸氢二钠或二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液。甚至更优选地，缓冲液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
有利地，等渗剂选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、甘油及其任意组合。
有利地，等渗剂选自葡萄糖、聚乙二醇、甘油及其任意组合。
有利地，等渗剂是丙二醇。
有利地，等渗剂是聚乙二醇。聚乙二醇可以是分子量小于800g·摩尔-1、优选100g·摩尔-1至800g·摩尔-1、更优选100g·摩尔-1至600g·摩尔-1的聚乙二醇、甚至更优选分子量为200g·摩尔-1至400g·摩尔-1的聚乙二醇，甚至更优选分子量为400g·摩尔-1(＝PEG400)或200g·摩尔-1(＝PEG200)的聚乙二醇。在一个实施方案中，聚乙二醇是分子量为100g·摩尔-1、200g·摩尔-1、300g·摩尔-1、400g·摩尔-1、500g·摩尔-1、600g·摩尔-1、700g·摩尔-1或800g·摩尔-1的聚乙二醇。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖和聚乙二醇的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-葡萄糖。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-氨丁三醇缓冲液，和
-葡萄糖。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
有利地，该药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-葡萄糖作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-聚乙二醇，优选PEG400，作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-甘油作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-葡萄糖作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-聚乙二醇，优选PEG400，作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-甘油作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-氨丁三醇缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-葡萄糖作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-聚乙二醇，优选PEG400，作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-甘油作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-磷酸盐缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽或司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，
-丙二醇作为等渗剂，和
-苯酚。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-丙二醇作等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-利拉鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，
-丙二醇作为等渗剂，和
-苯酚。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，和
-丙二醇作为等渗剂。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含：
-司美格鲁肽，
-磷酸盐缓冲液，
-丙二醇作为等渗剂，和
-苯酚。
有利地，本发明的药物组合物不包含丙二醇。
有利地，本发明的药物组合物还包含至少一种附加的赋形剂。附加的赋形剂可以是防腐剂。防腐剂可选自苯酚、甲酚、间苯二酚、对羟基苯甲酸酯及其任意组合。优选地，防腐剂是苯酚。
有利地，本发明的药物组合物包含至少一种用于治疗关节疾病，特别是骨关节炎的其它活性剂。用于治疗关节疾病，特别是骨关节炎的其它活性剂可选自肠促胰岛素如GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽)、二肽基肽酶IV酶的抑制剂、生长因子或生长因子靶向剂(FGF-18、BMP7、抗NGF剂)、Wnt途径分子靶向剂(DYRK1A靶向剂、CLK2靶向剂)、金属蛋白酶和/或聚集蛋白聚糖酶靶向剂(ADAMTS4靶向剂、ADAMTS5靶向剂、MMP靶向剂)、衰老途径靶向剂、骨吸收分子靶向剂(组织蛋白酶K靶向剂)、止痛剂(例如阿片类药物、曲马多、对乙酰氨基酚、辣椒素)、非甾体抗炎药(例如修饰的血管生成素样3(ANGPTL3)蛋白(例如LNA043)和抗IL1(例如阿那白滞素、卡那单抗))、甾体抗炎药、症状性慢作用抗关节炎剂(SYSADOA)、透明质酸、富血小板血浆(PRP)、α-1糖蛋白和白蛋白。
有利地，本发明的药物组合物包含至少一种用于治疗关节疾病、特别是骨关节炎的其它活性剂。用于治疗关节疾病、特别是骨关节炎的至少一种其它活性剂可选自肠促胰岛素如GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽)、二肽基肽酶IV酶的抑制剂、生长因子或生长因子靶向剂(FGF-18、BMP7、抗NGF剂)、Wnt途径分子靶向剂(DYRK1A靶向剂、CLK2靶向剂)、金属蛋白酶和/或聚集蛋白聚糖酶靶向剂(ADAMTS4靶向剂、ADAMTS5靶向剂、MMP靶向剂)、衰老途径靶向剂、骨吸收分子靶向剂(组织蛋白酶K靶向剂)、止痛剂(例如阿片类药物、曲马多、对乙酰氨基酚、辣椒素)、非甾体抗炎药(例如布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、吲哚美辛)、抗关节炎药(例如修饰的血管生成素样3(ANGPTL3)蛋白(例如LNA043))、抗IL1(例如阿那白滞素、卡那单抗))、甾体抗炎药、症状性缓效抗关节炎药(SYSADOA)、透明质酸、富血小板血浆(PRP)、α-1糖蛋白、白蛋白和细胞疗法(如注射干细胞和间充质基质细胞)。
葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽可选自GIP受体拮抗剂(例如来自Amgen的抗GIPR单克隆抗体)和替西帕肽(来自Lilly)。
二肽基肽酶IV酶的抑制剂可选自西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀。
生长因子可选自成纤维细胞生长因子(FGF-18螺旋蛋白)、NGF和BMP7蛋白。
生长因子靶向剂可选自成纤维细胞生长因子靶向剂、抗NGF剂如他尼珠(tanezumab)单抗和BMP7蛋白靶向剂。
靶向Wnt途径的分子可选自CLK2抑制剂、DYRK1A抑制剂和lorecivivint。
金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶可选自ADAMTS5抑制剂和ADAMTS5抗体。
衰老途径靶向剂可以是MDM2-p53相互作用抑制剂。
骨吸收分子可以是组织蛋白酶K。
止痛剂可选自乙酰水杨酸、赖氨酸乙酰水杨酸盐、保泰松、舒林酸、双氯芬酸钾或双氯芬酸钠、醋氯芬酸、噻洛芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿米洛芬、非诺洛芬、萘普生、氟苯布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、硝氟酸、替诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、塞来考昔、依托考昔、倍他米松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、替可的松、曲安西龙、CNTX-4975和贝汀维单抗。
非甾体抗炎药可选自乙酰水杨酸、赖氨酸乙酰水杨酸盐、保泰松、舒林酸、双氯芬酸钾或钠、醋氯芬酸、噻洛芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿尔明洛芬、非诺洛芬、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、硝氟酸、替诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布和依托考昔。
甾体抗炎药可选自倍他米松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、替可的松和曲安奈德。
有症状的缓慢作用的抗关节炎药物可选自软骨素、硫酸软骨素、氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、双醋瑞因和鳄梨和大豆的不皂化提取物(如市售产品)。
根据实施方案，用于治疗关节疾病的至少一种另外的活性剂选自透明质酸、白蛋白和α-1糖蛋白。
在一个实施方案中，药物组合物是溶液。该溶液可以是水溶液。水溶液可以是用于注射的水溶液，甚至更特别是用于关节内注射的水溶液。
在一个实施方案中，药物组合物是悬浮液。溶液可以是水悬浮液。水悬浮液可以是用于注射的水悬浮液，甚至更特别地是用于关节内注射的水悬浮液。
药物组合物中化合物的浓度
有利地，药物组合物包含2mg/mL至20mg/mL、优选2mg/mL至8mg/mL、更优选4mg/mL至8mg/mL、甚至更优选约6mg/mL的GLP-1R激动剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂。在一个实施方案中，药物组合物包含约2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至100mg/mL、优选0.5mg/mL至80mg/mL、更优选1mg/mL至60mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂。
有利地，药物组合物包含2mg/mL至20mg/mL、优选2mg/mL至8mg/mL、更优选4mg/mL至8mg/mL、甚至更优选约6mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。在一个实施方案中，药物组合物包含约2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是司美格鲁肽。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至4mg/mL、更优选2.5mg/mL至3.5mg/mL、甚至更优选约3.01mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是艾塞那肽。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是艾塞那肽。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.01mg/mL至2mg/mL、更优选0.05mg/mL至1.0mg/mL、甚至更优选约0.1mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是利西那肽。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是利西那肽。
有利地，所述药物组合物包含0.01mg/mL至100mg/mL、优选10mg/mL至80mg/mL、更优选50mg/mL至70mg/mL、甚至更优选约60mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是阿必鲁泰。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中所述GLP-1R激动剂是阿必鲁泰。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是贝那鲁肽。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中所述GLP-1R激动剂是贝那鲁肽。
有利地，药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选1.5mg/mL至9mg/mL、更优选3mg/mL至9mg/mL、甚至更优选约9mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是度拉糖肽。在一个实施方案中，药物组合物包含约00.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是度拉糖肽。
有利地，所述药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂，其中所述GLP-1R激动剂是派格帕度肽。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中所述GLP-1R激动剂是派格帕度肽。
有利地，所述药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂，其中GLP-1R激动剂是他司鲁泰。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的GLP-1R激动剂，其中所述GLP-1R激动剂是他司鲁泰。
有利地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、更优选0.5mg/mL至1mg/mL、甚至更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL或10.0mg/mL的氨丁三醇。
有利地，药物组合物包含0.80mM至80mM、优选2mM至20mM、更优选6mM至10mM、甚至更优选约8mM的氨丁三醇。
有利地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL或10.0mg/mL的磷酸氢二钠。在一个实施方案中，药物组合物包含0.70mM至70mM、优选2mM至20mM、更优选3mM至10mM，甚至更优选约8mM或约3mM的磷酸氢二钠。
有利地，药物组合物包含0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL的二水合磷酸氢二钠。优选地，药物组合物包含约0.47mg/mL的二水合磷酸氢二钠。更优选地，药物组合物包含约1.42mg/mL的二水合磷酸氢二钠。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.30mg/mL、0.31mg/mL、0.32mg/mL、0.33mg/mL、0.34mg/mL、0.35mg/mL、0.36mg/mL、0.37mg/mL、0.38mg/mL、0.39mg/mL、0.40mg/mL、0.41mg/mL、0.42mg/mL、0.43mg/mL、0.44mg/mL、0.45mg/mL、0.46mg/mL、0.47mg/mL、0.48mg/mL、0.49mg/mL、0.50mg/mL、0.51mg/mL、0.52mg/mL、0.53mg/mL、0.54mg/mL、0.55mg/mL、0.56mg/mL、0.57mg/mL、0.58mg/mL、0.59mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.30mg/mL、1.31mg/mL、1.32mg/mL、1.33mg/mL、1.34mg/mL、1.35mg/mL、1.36mg/mL、1.37mg/mL、1.38mg/mL、1.39mg/mL、1.40mg/mL、1.41mg/mL、1.42mg/mL、1.43mg/mL、1.44mg/mL、1.45mg/mL、1.46mg/mL、1.47mg/mL、1.48mg/mL、1.49mg/mL、1.50mg/mL、1.51mg/mL、1.52mg/mL、1.53mg/mL、1.54mg/mL、1.55mg/mL、1.56mg/mL、1.57mg/mL、1.58mg/mL、1.59mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL或10.0mg/mL的二水合磷酸氢二钠。
有利地，药物组合物包含10mg/mL至50mg/mL、优选20mg/mL至40mg/mL、更优选约30mg/mL的葡萄糖。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL的葡萄糖。
有利地，药物组合物包含20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的聚乙二醇，特别是PEG400或PEG200，更特别是PEG400。在一个实施方案中，药物组合物包含约20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/mL、60mg/mL、61mg/mL、62mg/mL、63mg/mL、64mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL或100mg/mL的聚乙二醇，特别是PEG400或PEG200，更特别是PEG400。
有利地，药物组合物包含5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约17mg/mL或约18mg/mL的甘油。在一个实施方案中，药物组合物包含约5mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL的甘油。
有利地，药物组合物包含1mg/mL至20mg/mL的丙二醇。优选地，药物组合物包含1mg/mL至10mg/mL、更优选4mg/mL至6mg/mL、甚至更优选约4.7mg/mL的丙二醇。优选地，药物组合物包含10mg/mL至20mg/mL、更优选12mg/mL至16mg/mL、甚至更优选约14mg/mL的丙二醇。在一个实施方案中，药物组合物包含约1mg/mL、2mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12.0mg/mL、12.5mg/mL、13.0mg/mL、13.1mg/mL、13.2mg/mL、13.3mg/mL、13.4mg/mL、13.5mg/mL、13.6mg/mL、13.7mg/mL、13.8mg/mL、13.9mg/mL、14.0mg/mL、14.1mg/mL、14.2mg/mL、14.3mg/mL、14.4mg/mL、14.5mg/mL、14.6mg/mL、14.7mg/mL、14.8mg/mL、14.9mg/mL、15.0mg/mL、15.5mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL或20mg/mL的丙二醇。
有利地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、优选1mg/mL至7.5mg/mL的苯酚。优选地，药物组合物包含1mg/mL至2.5mg/mL、更优选约1.8mg/mL的苯酚。优选地，药物组合物包含2.5mg/mL至7.5mg/mL、更优选约5.5mg/mL的苯酚。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL或10.0mg/mL的苯酚。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-10mg/mL至50mg/mL、优选20mg/mL至40mg/mL、更优选约30mg/mL的葡萄糖，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-10mg/mL至50mg/mL、优选20mg/mL至40mg/mL、更优选约30mg/mL的葡萄糖，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的PEG400，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的PEG400，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约17mg/mL的甘油，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约18mg/mL的甘油，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约0.47mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至6mg/mL、更优选约4.7mg/mL的丙二醇，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约0.47mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至6mg/mL、更优选约4.7mg/mL的丙二醇，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选1mg/mL至2.5mg/mL、更优选约1.8mg/mL的苯酚，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约1.42mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选12mg/mL至16mg/mL、更优选约14mg/mL的丙二醇，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的利拉鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约1.42mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选12mg/mL至16mg/mL的丙二醇，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选2.5mg/mL至7.5mg/mL、更优选约5.5mg/mL的苯酚，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-10mg/mL至50mg/mL、优选20mg/mL至40mg/mL、更优选约30mg/mL的葡萄糖，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-10mg/mL至50mg/mL、优选20mg/mL至40mg/mL、更优选约30mg/mL的葡萄糖，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL，甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的PEG400，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的PEG400，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠，
-5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约17mg/mL的甘油，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.1mg/mL至10mg/mL，优选0.5mg/mL至1mg/mL、更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇，
-5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约18mg/mL的甘油，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约0.47mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至6mg/mL、更优选约4.7mg/mL的丙二醇，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约0.47mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至6mg/mL、更优选约4.7mg/mL的丙二醇，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选1mg/mL至2.5mg/mL、更优选约1.8mg/mL的苯酚，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约1.42mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选12mg/mL至16mg/mL、更优选约14mg/mL的丙二醇，和
-注射用水。
有利地，药物组合物包含或组成为：
-0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的司美格鲁肽，
-0.05mg/mL至10mg/mL、优选0.25mg/mL至2.0mg/mL、更优选约1.42mg/mL的二水合磷酸氢二钠，
-1mg/mL至20mg/mL、优选12mg/mL至16mg/mL的丙二醇，
-0.1mg/mL至10mg/mL、优选2.5mg/mL至7.5mg/mL、更优选约5.5mg/mL的苯酚，和
-注射用水。
发明人出乎意料地发现，当通过关节内注射施用时，如上所述的根据本发明的药物组合物诱导长期效果，特别是持续至少三周的效果，更特别是持续至少四周的效果。
用于治疗至少一种关节疾病的药物组合物
本发明还涉及用于治疗至少一种关节疾病的如上所述的本发明的药物组合物。
本发明还涉及治疗至少一种关节疾病的方法，该方法通过给有此需要的患者施用有效量的如上所述的根据本发明的药物组合物来进行。
本发明还涉及如上所述的根据本发明的药物组合物在制备用于治疗至少一种关节疾病的药物中的用途。
本发明还涉及如上所述的根据本发明的药物组合物用于治疗至少一种关节疾病的用途。
本发明还涉及如上所述的根据本发明的药物组合物用于治疗至少一种关节疾病的方法。
上述与根据本发明的药物组合物相关的所有特征在加以必要的修改后适用于用于治疗至少一种关节疾病的根据本发明的药物组合物，适用于通过向有需要的患者施用有效量的根据本发明的药物组合物来治疗至少一种关节疾病的方法，适用于根据本发明的药物组合物在制备用于治疗至少一种关节疾病的药物中的用途，适用于根据本发明的药物组合物在治疗至少一种关节疾病中的用途，以及适用于根据本发明的药物组合物用于治疗至少一种关节疾病的方法。
关节疾病
有利地，所述至少一种关节疾病是慢性疾病。慢性疾病可以是骨关节炎。
有利地，所述至少一种关节疾病是急性疾病。急性疾病可以是急性疼痛。
有利地，所述至少一种关节疾病选自骨关节炎、关节痛及其组合。在优选的实施方案中，所述至少一种关节疾病是关节痛。关节痛可以是炎性关节痛或非炎性关节痛。
待治疗的关节疾病，特别是骨关节炎，可影响任何关节，例如髋关节(髋关节病)、膝关节(膝关节病)、踝关节、足关节、手关节、腕关节、肘关节、肩关节、脊柱关节和/或颞下颌关节。优选地，待治疗的关节疾病，特别是骨关节炎，影响髋关节、膝关节、手和/或脊柱的关节。
治疗至少一种关节疾病可包括减轻有此需要的对象的现有关节炎症。
治疗至少一种关节疾病可包括在有需要的对象中增加软骨细胞增殖和/或软骨细胞分化和/或减少滑膜炎。
施用
在一个实施方案中，药物组合物通过或将通过关节内注射施用，特别是通过关节内注射到关节腔中。
药物组合物可以与至少一种其它局部作用物质如透明质酸、非甾体抗炎药、干细胞、生长因子(如斯普弗明或BMP7)、MMP抑制剂、Wnt抑制剂和/或止痛物质联合施用。
有利地，药物组合物以0.7μg至180μg的利拉鲁肽、优选20μg至180μg、更优选20μg至120μg的利拉鲁肽的剂量施用或待施用。一剂是指在2周至1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，药物组合物以20μg、21μg、22μg、23μg、24μg、25μg、26μg、27μg、28μg、29μg、30μg、31μg、32μg、33μg、34μg、35μg、36μg、37μg、38μg、39μg、40μg、41μg、42μg、43μg、44μg、45μg、46μg、47μg、48μg、49μg、50μg、51μg、52μg、53μg、54μg、55μg、56μg、57μg、58μg、59μg、60μg、61μg、62μg、63μg、64μg、65μg、66μg、67μg、68μg、69μg、70μg、71μg、72μg、73μg、74μg、75μg、76μg、77μg、78μg、79μg、80μg、81μg、82μg、83μg、84μg、85μg、86μg、87μg、88μg、89μg、90μg、91μg、92μg、93μg、94μg、95μg、96μg、97μg、98μg、99μg、100μg、101μg、102μg、103μg、104μg、105μg、106μg、107μg、108μg、109μg、110μg、111μg、112μg、113μg、114μg、115μg、116μg、117μg、118μg、119μg、120μg、121μg、122μg、123μg、124μg、125μg、126μg、127μg、128μg、129μg、130μg、131μg、132μg、133μg、134μg、135μg、136μg、137μg、138μg、139μg、140μg、141μg、142μg、143μg、144μg、145μg、146μg、147μg、148μg、149μg、150μg、151μg、152μg、153μg、154μg、155μg、156μg、157μg、158μg、159μg、160μg、161μg、162μg、163μg、164μg、165μg、166μg、167μg、168μg、169μg、170μg、171μg、172μg、173μg、174μg、175μg、176μg、177μg、178μg、179μg或180μg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。
有利地，药物组合物以0.7μg至180μg的利拉鲁肽、优选20μg至180μg、更优选20μg至120μg的利拉鲁肽的剂量施用或待施用。一剂是指在2周至1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，药物组合物以0.7μg、1μg、2μg、2.2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、6.7μg、7μg、8μg、9μg、10μg、11μg、12μg、13μg、14μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg、20μg、21μg、22μg、23μg、24μg、25μg、26μg、27μg、28μg、29μg、30μg、31μg、32μg、33μg、34μg、35μg、36μg、37μg、38μg、39μg、40μg、41μg、42μg、43μg、44μg、45μg、46μg、47μg、48μg、49μg、50μg、51μg、52μg、53μg、54μg、55μg、56μg、57μg、58μg、59μg、60μg、61μg、62μg、63μg、64μg、65μg、66μg、67μg、68μg、69μg、70μg、71μg、72μg、73μg、74μg、75μg、76μg、77μg、78μg、79μg、80μg、81μg、82μg、83μg、84μg、85μg、86μg、87μg、88μg、89μg、90μg、91μg、92μg、93μg、94μg、95μg、96μg、97μg、98μg、99μg、100μg、101μg、102μg、103μg、104μg、105μg、106μg、107μg、108μg、109μg、110μg、111μg、112μg、113μg、114μg、115μg、116μg、117μg、118μg、119μg、120μg、121μg、122μg、123μg、124μg、125μg、126μg、127μg、128μg、129μg、130μg、131μg、132μg、133μg、134μg、135μg、136μg、137μg、138μg、139μg、140μg、141μg、142μg、143μg、144μg、145μg、146μg、147μg、148μg、149μg、150μg、151μg、152μg、153μg、154μg、155μg、156μg、157μg、158μg、159μg、160μg、161μg、162μg、163μg、164μg、165μg、166μg、167μg、168μg、169μg、170μg、171μg、172μg、173μg、174μg、175μg、176μg、177μg、178μg、179μg或180μg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。
有利地，该药物组合物以0.7μg至180μg的司美格鲁肽、优选20μg至180μg、更优选20μg至120μg的司美格鲁肽的剂量施用或将施用。一剂是指在2周至1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，药物组合物以0.7μg、1μg、2μg、2.2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、6.7μg、7μg、8μg、9μg、10μg、11μg、12μg、13μg、14μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg、20μg、21μg、22μg、23μg、24μg、25μg、26μg、27μg、28μg、29μg、30μg、31μg、32μg、33μg、34μg、35μg、36μg、37μg、38μg、39μg、40μg、41μg、42μg、43μg、44μg、45μg、46μg、47μg、48μg、49μg、50μg、51μg、52μg、53μg、54μg、55μg、56μg、57μg、58μg、59μg、60μg、61μg、62μg、63μg、64μg、65μg、66μg、67μg、68μg、69μg、70μg、71μg、72μg、73μg、74μg、75μg、76μg、77μg、78μg、79μg、80μg、81μg、82μg、83μg、84μg、85μg、86μg、87μg、88μg、89μg、90μg、91μg、92μg、93μg、94μg、95μg、96μg、97μg、98μg、99μg、100μg、101μg、102μg、103μg、104μg、105μg、106μg、107μg、108μg、109μg、110μg、111μg、112μg、113μg、114μg、115μg、116μg、117μg、118μg、119μg、120μg、121μg、122μg、123μg、124μg、125μg、126μg、127μg、128μg、129μg、130μg、131μg、132μg、133μg、134μg、135μg、136μg、137μg、138μg、139μg、140μg、141μg、142μg、143μg、144μg、145μg、146μg、147μg、148μg、149μg、150μg、151μg、152μg、153μg、154μg、155μg、156μg、157μg、158μg、159μg、160μg、161μg、162μg、163μg、164μg、165μg、166μg、167μg、168μg、169μg、170μg、171μg、172μg、173μg、174μg、175μg、176μg、177μg、178μg、179μg或180μg的司美格鲁肽的剂量施用或将施用。
有利地，药物组合物以0.0245mg至6.3mg的利拉鲁肽、优选0.7mg至6.3mg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。根据实施方案，药物组合物以0.0245mg至6.3mg的利拉鲁肽、优选0.3mg至6.0mg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。一剂是指在2周至1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，药物组合物以0.0245mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.10mg、0.11mg、0.12mg、0.13mg、0.14mg、0.15mg、0.16mg、0.17mg、0.18mg、0.19mg、0.20mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg、0.24mg、0.25mg、0.26mg、0.27mg、0.28mg、0.29mg、0.30mg、0.31mg、0.32mg、0.33mg、0.34mg、0.35mg、0.36mg、0.37mg、0.38mg、0.39mg、0.40mg、0.41mg、0.42mg、0.43mg、0.44mg、0.45mg、0.46mg、0.47mg、0.48mg、0.49mg、0.50mg、0.51mg、0.52mg、0.53mg、0.54mg、0.55mg、0.56mg、0.57mg、0.58mg、0.59mg、0.60mg、0.61mg、0.62mg、0.63mg、0.64mg、0.65mg、0.66mg、0.67mg、0.67mg、0.68mg、0.69mg、0.70mg、0.71mg、0.72mg、0.73mg、0.74mg、0.75mg、0.76mg、0.77mg、0.78mg、0.79mg、0.80mg、0.81mg、0.82mg、0.83mg、0.84mg、0.85mg、0.86mg、0.87mg、0.88mg、0.89mg、0.90mg、0.91mg、0.92mg、0.93mg、0.94mg、0.95mg、0.96mg、0.97mg、0.98mg、0.99mg、1.00mg、1.01mg、1.02mg、1.03mg、1.04mg、1.05mg、1.06mg、1.07mg、1.08mg、1.09mg、1.10mg、1.11mg、1.12mg、1.13mg、1.14mg、1.15mg、1.16mg、1.17mg、1.18mg、1.19mg、1.20mg、1.21mg、1.22mg、1.23mg、1.24mg、1.25mg、1.26mg、1.27mg、1.28mg、1.29mg、1.30mg、1.31mg、1.32mg、1.33mg、1.34mg、1.35mg、1.36mg、1.37mg、1.38mg、1.39mg、1.40mg、1.41mg、1.42mg、1.43mg、1.44mg、1.45mg、1.46mg、1.47mg、1.48mg、1.49mg、1.50mg、1.51mg、1.52mg、1.53mg、1.54mg、1.55mg、1.56mg、1.57mg、1.58mg、1.59mg、1.60mg、1.61mg、1.62mg、1.63mg、1.64mg、1.65mg、1.66mg、1.67mg、1.67mg、1.68mg、1.69mg、1.70mg、1.71mg、1.72mg、1.73mg、1.74mg、1.75mg、1.76mg、1.77mg、1.78mg、1.79mg、1.80mg、1.81mg、1.82mg、1.83mg、1.84mg、1.85mg、1.86mg、1.87mg、1.88mg、1.89mg、1.90mg、1.91mg、1.92mg、1.93mg、1.94mg、1.95mg、1.96mg、1.97mg、1.98mg、1.99mg、2.00mg、2.05mg、2.10mg、2.15mg、2.20mg、2.25mg、2.30mg、2.35mg、2.40mg、2.45mg、2.50mg、2.55mg、2.60mg、2.65mg、2.70mg、2.75mg、2.80mg、2.85mg、2.90mg、2.95mg、3.00mg、3.05mg、3.10mg、3.15mg、3.20mg、3.25mg、3.30mg、3.35mg、3.40mg、3.45mg、3.50mg、3.55mg、3.60mg、3.65mg、3.70mg、3.75mg、3.80mg、3.85mg、3.90mg、3.95mg、4.00mg、4.05mg、4.10mg、4.15mg、4.20mg、4.25mg、4.30mg、4.35mg、4.40mg、4.45mg、4.50mg、4.55mg、4.60mg、4.65mg、4.70mg、4.75mg、4.80mg、4.85mg、4.90mg、4.95mg、5.00mg、5.05mg、5.10mg、5.15mg、5.20mg、5.25mg、5.30mg、5.35mg、5.40mg、5.45mg、5.50mg、5.55mg、5.60mg、5.65mg、5.70mg、5.75mg、5.80mg、5.85mg、5.90mg、5.95mg、6.00mg、6.05mg、6.10mg、6.15mg、6.20mg、6.25mg或6.3mg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。在一个实施方案中，药物组合物以0.3mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的利拉鲁肽的剂量施用或将施用。
有利地，药物组合物以0.0245mg至6.3mg的司美格鲁肽、优选0.7mg至6.3mg，优选0.25mg至1mg的司美格鲁肽的剂量施用或将施用。一剂是指在2周至1个月内施用的GLP-1R激动剂的累积量。在一个实施方案中，药物组合物以0.0245mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.10mg、0.11mg、0.12mg、0.13mg、0.14mg、0.15mg、0.16mg、0.17mg、0.18mg、0.19mg、0.20mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg、0.24mg、0.25mg、0.26mg、0.27mg、0.28mg、0.29mg、0.30mg、0.31mg、0.32mg、0.33mg、0.34mg、0.35mg、0.36mg、0.37mg、0.38mg、0.39mg、0.40mg、0.41mg、0.42mg、0.43mg、0.44mg、0.45mg、0.46mg、0.47mg、0.48mg、0.49mg、0.50mg、0.51mg、0.52mg、0.53mg、0.54mg、0.55mg、0.56mg、0.57mg、0.58mg、0.59mg、0.60mg、0.61mg、0.62mg、0.63mg、0.64mg、0.65mg、0.66mg、0.67mg、0.67mg、0.68mg、0.69mg、0.70mg、0.71mg、0.72mg、0.73mg、0.74mg、0.75mg、0.76mg、0.77mg、0.78mg、0.79mg、0.80mg、0.81mg、0.82mg、0.83mg、0.84mg、0.85mg、0.86mg、0.87mg、0.88mg、0.89mg、0.90mg、0.91mg、0.92mg、0.93mg、0.94mg、0.95mg、0.96mg、0.97mg、0.98mg、0.99mg、1.00mg、1.01mg、1.02mg、1.03mg、1.04mg、1.05mg、1.06mg、1.07mg、1.08mg、1.09mg、1.10mg、1.11mg、1.12mg、1.13mg、1.14mg、1.15mg、1.16mg、1.17mg、1.18mg、1.19mg、1.20mg、1.21mg、1.22mg、1.23mg、1.24mg、1.25mg、1.26mg、1.27mg、1.28mg、1.29mg、1.30mg、1.31mg、1.32mg、1.33mg、1.34mg、1.35mg、1.36mg、1.37mg、1.38mg、1.39mg、1.40mg、1.41mg、1.42mg、1.43mg、1.44mg、1.45mg、1.46mg、1.47mg、1.48mg、1.49mg、1.50mg、1.51mg、1.52mg、1.53mg、1.54mg、1.55mg、1.56mg、1.57mg、1.58mg、1.59mg、1.60mg、1.61mg、1.62mg、1.63mg、1.64mg、1.65mg、1.66mg、1.67mg、1.67mg、1.68mg、1.69mg、1.70mg、1.71mg、1.72mg、1.73mg、1.74mg、1.75mg、1.76mg、1.77mg、1.78mg、1.79mg、1.80mg、1.81mg、1.82mg、1.83mg、1.84mg、1.85mg、1.86mg、1.87mg、1.88mg、1.89mg、1.90mg、1.91mg、1.92mg、1.93mg、1.94mg、1.95mg、1.96mg、1.97mg、1.98mg、1.99mg、2.00mg、2.05mg、2.10mg、2.15mg、2.20mg、2.25mg、2.30mg、2.35mg、2.40mg、2.45mg、2.50mg、2.55mg、2.60mg、2.65mg、2.70mg、2.75mg、2.80mg、2.85mg、2.90mg、2.95mg、3.00mg、3.05mg、3.10mg、3.15mg、3.20mg、3.25mg、3.30mg、3.35mg、3.40mg、3.45mg、3.50mg、3.55mg、3.60mg、3.65mg、3.70mg、3.75mg、3.80mg、3.85mg、3.90mg、3.95mg、4.00mg、4.05mg、4.10mg、4.15mg、4.20mg、4.25mg、4.30mg、4.35mg、4.40mg、4.45mg、4.50mg、4.55mg、4.60mg、4.65mg、4.70mg、4.75mg、4.80mg、4.85mg、4.90mg、4.95mg、5.00mg、5.05mg、5.10mg、5.15mg、5.20mg、5.25mg、5.30mg、5.35mg、5.40mg、5.45mg、5.50mg、5.55mg、5.60mg、5.65mg、5.70mg、5.75mg、5.80mg、5.85mg、5.90mg、5.95mg、6.00mg、6.05mg、6.10mg、6.15mg、6.20mg、6.25mg或6.3mg的司美格鲁肽的剂量施用或将施用。在一个实施方案中，药物组合物以0.25mg、0.5mg或1mg的司美格鲁肽的剂量施用或将施用。
有利地，所述药物组合物的所述剂量在一次或至少两次关节内注射中施用或将施用。
有利地，所述药物组合物的所述剂量以一次或至少两次关节内注射在同一关节中施用或将施用。
在一个实施方案中，所述药物组合物的所述剂量在一次关节内注射中施用或将施用。例如，剂量是20μg的利拉鲁肽或司美格鲁肽，并在一次关节内注射中施用或将施用。例如，剂量为20μg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用。例如，剂量是20μg的司美格鲁肽，并在一次关节内注射中施用或将要施用。再例如，剂量是0.3mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用。再例如，剂量是0.25mg、0.5mg或1mg的司美格鲁肽，并在一次关节内注射中施用或将施用。这种关节内注射可以每两周重复一次。这种关节内注射可以每三周重复一次。这种关节内注射可以每个月重复一次。
有利地，剂量为0.3mg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为1.0mg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为3.0mg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为6.0mg的利拉鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为0.25mg的司美格鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为0.5mg的司美格鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
有利地，剂量为1mg的司美格鲁肽，并且在一次关节内注射中施用或将施用，关节内注射每两周、每三周或每月重复一次。
在另一个实施方案中，所述药物组合物的所述剂量分两次关节内注射施用或将分两次关节内注射施用，例如两次关节内注射都在同一天施用或将在同一天施用，或者两次注射都在不同的日子施用或将在不同的日子施用，特别是在同一关节。特别地，药物组合物的剂量可以分两次关节内注射施用：例如，第一次在第1天，第二次在第8天，或者第一次在第1天，第二次在第15天。
当以多次注射施用或将要施用剂量时，每次注射可以含有相同量的GLP-1R激动剂或不同量的GLP-1R激动剂。例如，剂量为20μg的利拉鲁肽，并以10μg的利拉鲁肽分两次关节内注射施用或将要施用：第一次注射在第1天，第二次注射在第8天，或第一次注射在第1天，第二次注射在第15天；这两次注射可以每三周重复一次，即又一第一次注射在第22天。这两次注射也可以每月重复，即又一第一次注射在第29天。在第一次注射在第1天，第二次注射在第8天的情况下，两次注射也可以每两周重复，即又一第一次注射在第15天。例如，剂量为0.3mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的利拉鲁肽，并以两次分别为0.15mg、0.5mg、1.5mg或3.0mg的利拉鲁肽的关节内注射施用或将施用：第一次注射在第1天，第二次注射在第8天，或第一次注射在第1天，第二次注射在第15天；这两次注射可以每三周重复一次，即又一第一次注射在第22天。这两次注射也可以每月重复，即又一第一次注射在第29天。在第一次注射在第1天，第二次注射在第8天的情况下，两次注射也可以每两周重复，即又一第一次注射在第15天。又例如，剂量为20μg的司美格鲁肽，并以10μg的司美格鲁肽分两次关节内注射施用或将要施用：第一次注射在第1天，第二次注射在第8天，或第一次注射在第1天，第二次注射在第15天；这两次注射可以每三周重复一次，即又一第一次注射在第22天。这两次注射也可以每月重复，即又一第一次注射在第29天。在第一次注射在第1天，第二次注射在第8天的情况下，两次注射也可以每两周重复，即又一第一次注射在第15天。又例如，剂量为0.25mg、0.5mg或1mg的司美格鲁肽，并以两次分别为0.125mg、0.25mg或0.5mg的司美格鲁肽的关节内注射施用或将施用：第一次注射在第1天，第二次注射在第8天，或第一次注射在第1天，第二次注射在第15天；这两次注射可以每三周重复一次，即又一第一次注射在第22天。这两次注射也可以每月重复，即又一第一次注射在第29天。在第一次注射在第1天，第二次注射在第8天的情况下，也两次注射可以每两周重复，即又一第一次注射在第15天。
实际上，本发明的发明人已经惊奇地发现，半剂量的利拉鲁肽的两次关节内注射(一次在第1天注射，一次在第8天注射)导致与利拉鲁肽剂量的一次关节内注射(在第1天)相同的镇痛作用和相同的镇痛作用持续时间。例如，10μg的利拉鲁肽的两次关节内注射(一次注射在第1天，一次注射在第8天)与20μg的利拉鲁肽的一次关节内注射(在第1天)导致相同的镇痛作用和相同的镇痛作用持续时间。
在一个实施方案中，向对象施用或将施用若干剂量的药物组合物，每两周至每月施用这些剂量。在一个优选的实施方案中，向对象施用或将施用若干剂量的药物组合物，每三周施用这些剂量。在一个更优选的实施方案中，向对象施用或将要施用若干剂量的药物组合物，每个月施用这些剂量。
实际上，本发明的发明人出乎意料地发现，根据本发明的药物组合物在急性关节内施用后具有三周的持续镇痛作用，特别是在急性关节内施用后具有四周的持续镇痛作用。
附图简要说明
图1：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂1对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图2：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂2对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图3：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂3对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图4：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂4对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图5：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂5对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图6：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂6对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图7：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂7对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图8：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂8对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图9：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂9对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图10：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂10对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图11：在LPS刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图12：在IL-1β刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂2对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图13：在IL-1β刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的利拉鲁肽预制剂6对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图14：在IL-1β刺激的条件下，4.1nM至3μM不同浓度的(PBS)对NO分泌的IC50测定(nM)。平均值±SEM，n＝4(每个条件重复四次)。
图15：Von Frey试验第11天的右后爪缩回阈值。平均值±SEM，每组n＝8。图15A：预制剂-2与对照载剂、MIA/载剂和Victoza(20μg)组相比。图15B：预制剂-6与对照载剂、MIA/载剂和Victoza(20μg)组相比。
-***p＜0.001，对照/载剂(1M)与MIA/载剂组(2M)在D2、D7和D10的比较；
-***p＜0.001，Victoza 20μg组(3M)与MIA/载剂组在D7和D10的比较；
-***p＜0.001，MIA/载剂组(2M)与20μg和120μg的预制剂-2和预制剂-6组(9M、8M、6M和5M)在D7和D10的比较；
-**p＜0.001，MIA/载剂组(2M)与3.3μg的预制剂-2组(4M)在D7的比较；
-***p＜0.001，MIA/载剂组(2M)与3.3μg的预制剂-2组(4M)在D10的比较；
-**p＜0.01，MIA/载剂组(2M)与3.3μg的预制剂-2组(7M)在D7的比较；和
-**p＜0.01，MIA/载剂组(2M)与3.3μg的预制剂-2组(7M)在D10的比较。
图16：Von Frey试验第32天的右后爪缩回阈值。平均值±平均误，每组n＝8。**p＜0.01，***p＜0.001与MIA/载剂组2M的比较。
图17：Von Frey试验第31天的右后爪缩回阈值。平均值±平均误，每组n＝8。图17A：六剂预制剂-2中的三剂与对照载剂、MIA/载剂、(20μg)和(20μg)组相比。图17B：另外三剂预制剂-2与对照载剂、MIA/载剂、(20μg)和(20μg)的比较。
***p＜0.001，对照/载剂(11M)与MIA/载剂组(12M)在D2、D7、D10、D18、D25和D31的比较；
**p＜0.01，0.7μg的预制剂-2组(13M)与MIA/载剂组(2M)在D7的比较；
*p＜0.05，0.7μg的预制剂-2组(13M)与MIA/载剂组(2M)在D10的比较；
**p＜0.01，2.2μg的预制剂-2组(14M)与MIA/载剂组(2M)在D7和D10的比较；
***p＜0.001，6.7μg、20μg和60μg的预制剂-2组(15M、16M和17M)与MIA/载剂组(2M)在D7和D10的比较；
***p＜0.001，180μg的预制剂-2组(18M)与MIA/载剂组(2M)在D7、D10、D18、D25和D31的比较；
***p＜0.001，20μg的Victoza组(19M)与MIA/载剂组(2M)在D7、D10、D18、D25、D31的比较；
***p＜0.001，20μg的Ozempic组(19M)与MIA/载剂组(2M)在D7、D10、D18、D25和D31的比较。
图18：Von Frey细丝测试右后爪缩回阈值结果。
＄＄＄p＜0.001，在第2天，对照组/载剂组(31M)与MIA/载剂组和处理组(32M、33M、34M、35M、36M和37M)的比较。
*p＜0.05，在第7天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E2)处理组(35M)的比较。
**p＜0.01，在第7天，MIA/载剂组(32M)与利西那肽处理组(36M)的比较。
**p＜0.01，在第10天和第30天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E1)处理组(34M)的比较。
***p＜0.001，在第7天、10天、18天、24天和30天，MIA/载剂组(32M)与利拉鲁肽处理组(37M)的比较。
***p＜0.001，在第10天、18天、24天和30天，MIA/载剂组(32M)与利西那肽处理组(36M)的比较。
***p＜0.001，在第10天、18天、24天和30天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E2)处理组(35M)的比较。
***p＜0.001，在第10天、18天和24天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E1)处理组(34M)的比较。
***p＜0.001，在第10天、18天、24天和30天，MIA/载剂组(32M)与度拉糖肽处理组(33M)的比较。
***p＜0.001，在第2天、7天、10天、18天、24天和30天，MIA/载剂组(32M)与载剂/对照组(31M)的比较。直到第7天，平均值±SEM，每组n＝4。从第10天开始，平均值±SEM，每组n＝7至8。31M-载剂组评分均为15(g)及大于15。
图19：41M、42M、43M、44M组机械疼痛评价(双足平衡测痛)。*p＜0.05，**p＜0.01和***p＜0.001。对照组41M和处理组43M和44M之间没有显著差异，因此它们没有显示在图19中。
图20：von Frey试验右后爪缩回阈值结果。
MIA/载剂(46M)与对照/载剂(45M)的比较(Mann-Whitney检验；***p＜0.001)。
MIA/载剂(46M)与MIA预制剂-2和预制剂11(47M和48M)的比较(Mann-Whitney检验；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
图21：51M、52M、53M组利拉鲁肽的血浆剂量。
图22：利拉鲁肽在54M、55M和56M组的滑液剂量。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：根据本发明的组合物的pH和重量摩尔渗透压浓度
制备了六种药物组合物。
预制剂1包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的磷酸氢二钠、30mg/mL的葡萄糖和注射用水。
预制剂2包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的氨丁三醇、30mg/mL的葡萄糖和注射用水。
预制剂5包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的磷酸氢二钠、60mg/mL的PEG400和注射用水。
预制剂6包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的氨丁三醇、60mg/mL的PEG400和注射用水。
预制剂7包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的磷酸氢二钠、17mg/mL的甘油和注射用水。
预制剂8包含：6mg/mL的利拉鲁肽、8mM的氨丁三醇、18mg/mL的甘油和注射用水。
测量组合物的pH和重量摩尔渗透压浓度：
表1
重量摩尔渗透压浓度和粒度测量结果如下表所示：
表2
这六种组合物似乎具有允许利拉鲁肽溶解的pH值。此外，48小时后和一个月后的重量摩尔渗透压浓度值与T0时获得的值相似。因此，组合物的重量摩尔渗透压浓度是稳定的。
实施例2：根据本发明的10种组合物对鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7的体外功效
测试系统
所用的细胞系是RAW264.7(来自Abelson鼠白血病病毒转化的Balb/C雄性小鼠的巨噬细胞)，其ATCC参照是TIB-71。
测试项目和测试项目载剂
表3
实施例2的预制剂1、预制剂2、预制剂5、预制剂6、预制剂7和预制剂8分别与实施例1的预制剂1、预制剂2、预制剂5、预制剂6、预制剂7和预制剂8相同。
制剂
除非另有说明，对于十种预制剂，葡萄糖为Sigmal632-SZBF2860V，磷酸氢二钠为Sigma-04276-90900，氨丁三醇为SigmaT6687-WXBC2569V，杜氏磷酸盐缓冲盐水为SigmaD8662-RNBJ0600，丙二醇为Sigma16033-SZBC2900V，PEG400为Sigma81172-BCBT2825和甘油为Fluka49783-BCBD0423。
以粉末形式提供的LPS(Sigma)在PBS中制备成1mg/mL。将浓缩的储备溶液在DMEM处理培养基中稀释至最终浓度为100ng/mL用于实验。
以6mg/mL的利拉鲁肽溶液形式的利拉鲁肽预制剂(1至10)在PBS中稀释作为储备溶液。然后在DMEM处理介质中稀释浓缩的储备溶液，以达到3μM、1μM、333.3nM、111.1nM、37.0nM、12.3nM和4.1nM的最终浓度。
(Novonordisk)是种商业利拉鲁肽药物。以6mg/mL溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释作为储备溶液。然后在DMEM处理介质中稀释浓缩的储备溶液，以达到3μM、1μM、333.3nM、111.1nM、37.0nM、12.3nM和4.1nM的最终浓度。和从获得的测试项目是根据本发明的组合物，因为它们包含GLP-1R激动剂(利拉鲁肽)，磷酸盐缓冲液和作为等渗剂的丙二醇。
载剂(PBS)以“即用型”提供，并在细胞处理培养基中以1∶100的最终浓度稀释。
试验设计
细胞培养
将细胞培养至80％汇合，使用细胞刮刀收获，并重新悬浮在新的烧瓶中；直到获得足够的细胞开始研究。
接种
使用细胞刮刀在70％至80％汇合度时收获细胞，计数并在接种培养基(DMEM高葡萄糖+1％P/S)中重悬至1×106细胞/mL的终浓度。接下来，将细胞接种在96孔微量滴定板中(100μL/孔-100000细胞/孔)。细胞培养物在无菌条件下，在37℃下、含5％CO2的培养箱中保持24小时。
处理
从96-微量滴定板中吸出接种培养基。然后，根据表4的研究设计和表5的研究时间表，向每个孔中加入200μL含有载剂或100ng/mL LPS以及不同剂量的预配制的利拉鲁肽或(4.1nM至3μM)或载剂的培养基。将板在37℃下用5％CO2孵育24小时。
表4-研究设计
每种情况的处理都重复四次。
表5-研究时间表
测试和评估
在研究结束时，将每个孔的培养基(±200μL)收集在1.5mL管中(每个孔1个管)，在室温下以4000rpm离心，并将上清液加入到新的1.5mL管中。
氧化亚硝酸盐剂量(Griess试剂)
根据制造商的说明进行亚硝酸盐试剂分析(亚硝酸盐试剂分析，Promega)。该测试系统基于在亚硝酸根离子(NO2-)和N-1-萘乙二胺二盐酸盐(NED)存在下将磺胺转化为偶氮化合物的化学反应。偶氮化合物的颜色在540nm处可检测到。这些溶液为“即用型”。将亚硝酸盐标准品在培养基中稀释以获得用于定量的参考曲线(0μM至100μM)。将50μL空白、标准或培养上清液加入96-微量滴定板的孔中。向孔中加入50μL磺胺溶液，将板在黑暗中孵育5分钟至10分钟。然后，向孔中加入50μL NED溶液，将板在黑暗中孵育5分钟至10分钟。紫色/品红色立即形成，并在30分钟内在540nm处测量吸光度。从每次读数中减去空白孔的平均光密度(OD)。根据参考曲线计算亚硝酸根离子的浓度。
不出所料，在载剂条件下NO产量低于检测限值，其值为1.56μM。在LPS刺激的条件下，与载剂相比，培养基中的亚硝酸盐氧化物的检测显著增加。与单独LPS的情况相比，根据本发明的利拉鲁肽组合物的每个测试剂量(即，通过预制剂1至预制剂10和通过测试项目)显著减少了这种分泌，具有s形剂量反应模式。结果如图1至图11所示。使用Prism软件计算每种制剂的IC50，总结结果列于表6。
对于在高葡萄糖条件下培养的RAW264.7细胞，利拉鲁肽预制剂1对NO分泌的IC50剂量为53nM，置信区间为48n至59nM(图1)；利拉鲁肽预制剂2对NO分泌的IC50剂量为51nM，置信区间为44nM至59nM(图2)；利拉鲁肽预制剂3对NO分泌的IC50剂量为50nM，置信区间为43nM至59nM(图3)；利拉鲁肽预制剂4对NO分泌的IC50剂量为61nM，置信区间为52nM至72nM(图4)；利拉鲁肽预制剂5对NO分泌的IC50剂量是53nM，置信区间为47nM至61nM(图5)；利拉鲁肽预制剂6对NO分泌的IC50剂量是49nM，置信区间为42nM至57nM(图6)；利拉鲁肽预制剂7对NO分泌的IC50剂量是54nM，置信区间为47nM至62nM(图7)；利拉鲁肽预制剂8对NO分泌的IC50剂量是48nM，置信区间为43nM至55nM(图8)；利拉鲁肽预制剂9对NO分泌的IC50剂量为53nM，置信区间为47nM至59nM(图9)；利拉鲁肽预制剂10对NO分泌的IC50剂量为50nM，置信区间为42nM至58nM(图10)，和(PBS)对NO分泌的IC50剂量为52nM，置信区间为46nM至58nM(图11)。
表6-IC50汇总表
结论
该研究的目的是在小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞中测试10种利拉鲁肽预制剂的7个剂量，并与上市的利拉鲁肽药物(4.1nM至3μM)进行比较。
我们证明了根据本发明的所有组合物(即利拉鲁肽预制剂1至预制剂10和测试项目)能够剂量依赖性地抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中NO的产生。
计算利拉鲁肽预制剂1至预制剂10、利拉鲁肽API和IC50在LPS刺激条件下在RAW264.7细胞系模型中对NO产生的剂量。我们证实了十种测试的利拉鲁肽预制剂1至预制剂10总体上具有与相同的抗炎作用。
证明了预制剂1至预制剂10的体外功效，其平均IC50值为48nM至61nM。
实施例3：实施例2的预制剂2和预制剂6对小鼠原代软骨细胞的体外疗效
测试系统
小鼠原代软骨细胞来源于C57B1/6新生小鼠。
测试项目和测试项目载剂
表7
预制剂2和预制剂6分别与实施例1的预制剂2和预制剂6相同。
制剂：
以粉末形式提供的白介素-1β(IL-1β)(PeproTech)以0.1mg/mL的浓度溶解在水中作为储备溶液。然后将浓缩的储备溶液以最终浓度(2ng/mL)稀释到含有补充物(P/S，BSA，+/-利拉鲁肽)的培养基中。
以6mg/mL溶液形式提供的利拉鲁肽预制剂(2和6)在PBS中稀释作为储备溶液。然后在DMEM培养基中稀释浓缩的储备溶液，以达到3μM、1μM、333.3nM、111.1nM、37.0nM、12.3nM和4.1nM的最终浓度。
是种商业利拉鲁肽药物。以6mg/mL溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释作为储备溶液。然后在DMEM培养基中稀释浓缩的储备溶液，以达到3μM、1μM、333.3nM、111.1nM、37.0nM、12.3nM和4.1nM的最终浓度。和从获得的测试项目是根据本发明的组合物，因为它们包含GLP-1R激动剂(利拉鲁肽)，磷酸盐缓冲液和作为等渗剂的丙二醇。
载剂(PBS)提供为“即用型”，并在细胞接种培养基中稀释，最终浓度为1∶100。
试验设计
小鼠关节软骨的分离
未成熟的鼠软骨细胞来自新生幼鼠(5天至6天大的C57B1/6)。用手术刀将关节周围的组织清理干净，然后将其切成两半以分离两个球体，然后再次切成两半。这使得更容易消化。股骨头、髁和胫骨平台也置于30mL的1X PBS中。
未成熟鼠软骨细胞的分离
将软骨块在10mL消化溶液(DMEM，2mM L-谷氨酰胺，1g/L葡萄糖+1％P/S+3mg/mL胶原酶)中在100mm培养皿中的37℃的5％CO2的培养箱中孵育45分钟。在两次消化之间，取出软骨块并放入新的培养皿中。两次消化后，进行聚集体的分散以获得分离细胞的悬浮液。将软骨块在含5％CO2的37℃培养箱中，在10mL DMEM、2mM L-谷氨酰胺、1g/L葡萄糖+1％P/S和0.5mg/mL胶原酶D溶液(稀释至1/6)中孵育过夜。
接种软骨细胞
过夜消化后，向培养皿中加入10mL DMEM、2mM L-谷氨酰胺、1g/L葡萄糖+10％FBS+1％P/S以终止胶原酶D的作用。随着移液管尺寸的减小，聚集体分散后，获得分离细胞的悬浮液，并通过无菌70μm细胞过滤器过滤。然后，将细胞在20℃下以400g离心10分钟。去除培养基并将沉淀重悬于5mL PBS中以洗涤细胞。将细胞在20℃下以400g离心10分钟，并用15mLDMEM 2mM L-谷氨酰胺、1g/L葡萄糖+10％FBS+1％P/S代替PBS。在Neubauer血细胞计数器中对软骨细胞进行计数，并观察以评估提取细胞的存活力。将软骨细胞以每孔40×103个细胞的密度接种于12孔板中的2mL DMEM 2mM L-谷氨酰胺、1g/L葡萄糖+10％FBS+1％P/S中。将培养物保持在无菌条件下，在37℃、含5％CO2的培养箱中。
软骨细胞培养
未成熟的鼠关节软骨细胞预计在培养6天至7天后达到汇合。培养3天后更换培养基。在第7天，除去含有10％FBS的DMEM培养基，用1mL PBS冲洗孔两次，加入1mL DMEM、2mML-谷氨酰胺、1g/L葡萄糖+1％P/S+0.1％BSA。在第8天，移除培养基。根据表8，在每个孔中加入500μL新鲜DMEM 2mM L-谷氨酰胺、含2ng/mL IL-1β利拉鲁肽预制剂或的1g/L葡萄糖+1％P/S+0-1％的BSA。将板在37℃+5％CO2下培养24小时。
表8-研究设计
每种情况的处理都重复四次。
表9-研究时间表
测试和评估
在研究结束时，将每个孔的培养基(±500μL)收集在1.5mL管中(每个孔1个管)，在室温下以4000rpm离心，并将上清液加入到新的1.5mL管中。样品在2℃至8℃下保存2天至3天，如果当天没有进行格里斯试剂分析，则在-70℃下冷冻。
不出所料，在载剂条件下NO产量低于检测限值，其值为1.56μM。在IL-1β刺激的条件下，与载剂相比，培养基中的亚硝酸盐氧化物的检测显著增加。与单独使用IL-1β的情况相比，利拉鲁肽预制剂或的每个测试剂量都显著减少了这种分泌，具有s形剂量反应模式。使用Prism软件计算每种制剂的IC50，总结结果列于表10。
对于在低糖条件下培养的鼠原代软骨细胞，利拉鲁肽预制剂2对NO分泌的IC50剂量为60nM，置信区间为53nM至69nM(图12)；利拉鲁肽预制剂6对NO分泌的IC50剂量为55nM，置信区间为46nM至64nM(图13)，对NO分泌的IC50剂量为52nM，置信区间为46nM至59nM(图14)。
表10-IC50汇总表
结论
该研究的目的是测试2种选定的利拉鲁肽预制剂2和利拉鲁肽预制剂6的7个剂量与上市的利拉鲁肽药物(4.1nM至3μM)在小鼠原代软骨细胞中的作用对比。
我们证明了根据本发明的组合物(即利拉鲁肽预制剂2和利拉鲁肽预制剂6，以及测试项目)能够剂量依赖性地抑制小鼠原代软骨细胞中IL-1β诱导的NO产生。计算在IL-1β刺激条件下，利拉鲁肽预制剂2和利拉鲁肽预制剂6以及对小鼠原代软骨细胞模型中NO产生的IC50剂量。我们证实，两种测试的利拉鲁肽预制剂总体上具有与相同的抗炎和抗降解作用。
证明了组合物2和组合物6的体外功效，其平均IC50值为52nM至60nM。
实施例4：利用MIA诱导的大鼠骨关节炎和炎性疼痛模型，单次膝关节内(IA)注射3 个递增剂量的预制剂-2和预制剂-6的功效
测试系统
Sprague Dawley大鼠
测试项目
表11
预制剂2和预制剂6分别与实施例1的预制剂2和预制剂6相同。
制剂：
以6mg/mL溶液形式提供的利拉鲁肽预制剂(2和6)在PBS中稀释，以达到30μL溶液中3.3μg、20μg和120μg的最终浓度。
是种商业利拉鲁肽药物。以6mg/mL溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释，以达到30μL中20μg的最终浓度。和从获得的测试项目是根据本发明的组合物，因为它们包含GLP-1R激动剂(利拉鲁肽)、磷酸盐缓冲液和作为等渗剂的丙二醇。
载剂(PBS)提供为“即用型”，并在细胞接种培养基中稀释，最终浓度为1∶100。
试验设计
通过关节内(IA)注射MIA(碘乙酸一钠)诱导OA
采用吸入性麻醉(5％异氟烷)，通过腔室诱导技术麻醉动物。在该过程中，将动物保持在异氟烷下，异氟烷水平为1.5％至3％，空气流速为1升/分钟至2升/分钟。麻醉诱导后，用电动动物剪剪去右后肢皮肤表面的毛发。剃毛后，用酒精擦拭膝关节周围区域。将体积为30μL、含有3mg MIA(碘乙酸一钠)经髌骨肌腱注入膝关节关节内(IA)。使用配有插管的29号、0.5英寸的针，使得仅允许3mm至4mm的针穿刺关节。注射后，按摩膝盖以确保溶液的均匀分布。动物在第1天注射一次(2M，3M，4M，5M，6M，7M，8M，9M组)。对于1M组(假对照组)，膝关节内注射30μL注射用生理盐水。
机械性疼痛评估(von Frey试验)
根据4P-Pharma的标准操作程序(SOP)对注射MIA(碘乙酸一钠)后的大鼠进行vonFrey试验。将大鼠分别置于指定的透明树脂玻璃室中，让其适应10分钟至15分钟。使用电子von Frey装置(BIO-EVF5，Bioseb)测定对机械刺激的缩回反应，该装置在刺激器手柄上具有直径为0.5mm的尖端，通过塑料网地板中的开口(12mm×12mm)从笼子下方施加。从三次试验中计算每只大鼠的缩回反应克力。在第2天(作为治疗前的基线，用于组分配)、第7天和第10天(分别为治疗后的第4天和第7天)对动物进行Von Frey试验：总共三次。实验者对这些组的身份一无所知。
表12-组分配
表13-研究时间表
统计计划
在统计方面，我们采用了反映实验预期的顺序检验策略，同时保留了中心Mann-Whitney(非参数)检验。顺序统计按以下顺序进行比较：
1、对照/载剂组(1M)和MIA/载剂组(2M)。
2、MIA/载剂组(2M)和-治疗的动物(20μg)(3M)。
3、MIA/载剂组(2M)和较高剂量预制剂-2或较高剂量预制剂-6(120μg)(6M和9M)。随后，我们比较了MIA/载剂组(2M)。
测试和评估
机械性疼痛评估(von Frey试验)
在第1天OA诱导后的大鼠中的异常性疼痛在第2天作为组分配的基线进行评估，然后在第7天和第10天评估治疗对机械诱导疼痛的影响。对于每组，计算左后爪和右后爪的缩回反应的平均值，如电子von Frey装置给出的。右后爪的组平均动物缩回反应结果列于表14。右后爪的结果如图15所示。图15A比较了载剂对照、MIA/载剂和组(1M至3M)与预制剂-2的三组(4M至6M)，图15B比较了载剂对照、MIA/载剂和组(1M至3M)与预制剂-6的三组(7M至9M)。
在第7天，在治疗的3M组与MIA/载剂组2M之间，MIA注射的动物的爪缩回阈值显著增加(平均值±SD；p＜0.001)。与MIA/载剂组2M相比，在第7天，在120μg(9M和6M)、20μg(8M和5M)和3.3μg(7M和4M)的预制剂组中观察到显著的剂量效应(平均值±SD；120μg和20μg剂量p＜0.001以及平均值±SD；3.3μg剂量p＜0.01)。
使用20μg预制剂-2(5M)观察到从D7到D10的缩回阈值显著降低(平均值±SD；p＜0.05)。预制剂-2在3.3μg和120μg(4M和6M)和预制剂-6(7M、8M和9M)的缩回阈值效应从D7持续到D10，因为D7至D10在4M、6M、7M、8M和9M组未观察到统计学差异。当比较20μgIA注射液和20μg预制剂-2和预制剂-6时，观察到较高的爪缩回阈值。
表14以克为单位的右爪缩回阈值的汇总平均值(平均值±SD)
MIA/载剂(2M)与对照/载剂(1M)的比较(Mann-Whitney试验；***p＜0.001)。
MIA/载剂(2M)与MIA预制剂-2和MIA预制剂-6的比较(4M、5M、6M、7M、8M和9M)(Mann-Whitney试验；**p＜0.01，***p＜0.001)。
结论
总之，在IA注射20μg和三种剂量(3.3μg、20μg和120μg)的预制剂-2和预制剂-6之间的比较研究中，我们观察到预制剂2和预制剂6都显示出剂量依赖性镇痛作用。
实施例5：利用MIA诱导的大鼠骨关节炎和炎性疼痛模型，膝关节内(IA)注射 的疗效
目标：
本研究的目的是双重的：利用碘乙酸一钠(MIA)诱导的大鼠骨关节炎和炎性疼痛模型，使用进行剂量反应研究，以计算半最大有效浓度EC50(短期MIA模型)，并在5个选定的组中确定单次关节内施用后镇痛作用的持续时间(长期MIA模型)。地塞米松被用作研究中的参考阳性对照组。
方法：
本研究共分9组，每组8只SD大鼠，每组4个周期。在9组中有8组中进行了化学诱导的OA疾病治疗。在第1天，在右膝关节内注射30μL的3mg MIA。最后一组(假对照组)在右膝关节接受30μL盐水IA。九个组如下：一个用载剂(水)治疗的假对照组(1M)和八个用载剂(2M)、0.7μg(3M)、2.2μg(4M)、6.7μg(5M)、20μg(6M)、60μg(7M)或180μg(8M)的和120μg(9M)的地塞米松治疗的MIA组。和从获得的测试项目是根据本发明的组合物，因为它们包含GLP-1R激动剂(利拉鲁肽)、磷酸盐缓冲液和作为等渗剂的丙二醇。所有动物在第3天注射一次IA。在研究过程中，观察死亡率和发病率并且von Frey试验使用电子von Frey仪器进行。基于von Frey结果，在第2天进行分组。在研究终止时(短期MIA模型的第11天或长期MIA模型的第32天)进行膝关节采集以进行可选分析。
结果：
EC50，所有组的短期MIA模型(直到第11天)：
死亡率/发病率：研究期间未观察到死亡率或发病率。
Von Frey试验：正如所料，与假对照组(1M组)相比，MIA注射后的爪缩回阈值显著降低，证实了模型诱导。2M组的这种效果一直持续到研究结束。在第7天，在治疗组5M、6M、7M和8M以及用120μg地塞米松治疗的组9M与MIA/载剂组2M之间观察到显著的剂量依赖性爪缩回阈值增加。计算的EC50为3.3μg。在第10天，在治疗组4M、5M、6M、7M和8M以及组9M(地塞米松)与MIA/载剂组2M之间观察到显著的剂量依赖性爪缩回阈值增加。计算的EC50为2.1μg。
5组长期MIA模型(直到第32天)：
所选的5组分别是：1M(假手术/载剂)、2M(MIA/载剂)、7M(60μg)、8M(180μg)和9M(MIA/地塞米松)。
死亡率/发病率：在研究期间没有观察到死亡率或发病率。
Von Frey试验：在第10天之后(即急性治疗后1周)，在第18天、第25天、第31天每周进行一次von Frey试验，直到研究终止。与假对照组1M相比，MIA注射后2M组的爪缩回阈值的显著降低持续到研究终止，证实了模型诱导并维持到第31天。对于其他组，结果表明60μg(7M组)和180μg(8M组)以及地塞米松120μg(9M组)的镇痛作用显著维持至第25天(即急性施用后3周)，但在第31天(即急性注射后4周)丧失。结果示于图16。
结论：
总之，该研究证实了局部施用根据本发明的组合物(例如)靶向与大鼠中MIA诱导的OA和炎性疼痛模型中的疼痛相关的相关机制。计算出的半最大有效浓度在第7天为2.1μg，在第10天为3.3μg。此外，在此，我们证明了根据本发明的组合物(例如)在急性IA施用后具有4周的持久止痛效果，与地塞米松阳性对照的效果相当。
实施例6：利用MIA诱导的大鼠骨关节炎和炎症性疼痛模型的单次关节内(LA)膝关 节注射 和6次上升剂量的预制剂2的疗效
测试系统
SpragueDawley大鼠
测试项目
表15
预制剂2与实施例1的预制剂2相同。
制剂：
将利拉鲁肽的预制剂2以6mg/mL溶液的形式在PBS中稀释至终浓度分别为30μL中0.7μg、2.2μg、6.7μg、20μg、60μg和180μg。
是种商业利拉鲁肽药物。以6mg/mL的溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释至30μL中20μg的最终浓度。和从获得的测试项目是根据本发明的组合物，因为它们包含GLP-1R激动剂(利拉鲁肽)、磷酸盐缓冲液和作为等渗剂的丙二醇。
是种商业化的司美格鲁肽药物。以1.34mg/mL的溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释至30μL中20μg的最终浓度。
载剂(PBS)提供为“即用型”，并在细胞接种培养基中稀释，最终浓度为1∶100。
试验设计
通过关节内(IA)注射MIA(碘乙酸一钠)诱导OA
采用吸入性麻醉(5％异氟烷)，通过腔室诱导技术麻醉动物。在该过程中，将动物保持在异氟烷下，异氟烷水平为1.5％至3％，空气流速为1升/分钟至2升/分钟。麻醉诱导后，用电动动物剪剪去右后肢皮肤表面的毛发。剃毛后，用酒精擦拭膝关节周围区域。将体积为30μL、含有3mgMIA(碘乙酸一钠)经髌骨肌腱注入膝关节关节内(IA)。使用配有插管的29号、0.5英寸的针，使得仅允许3mm至4mm的针穿刺关节。注射后，按摩膝盖以确保溶液的均匀分布。动物于第1天注射1次(12M、13M、14M、15M、16M、17M、18M、19M、20M组)。对于11M组(假对照)，膝关节内注射生理盐水30μL。
机械性疼痛评估(von Frey试验)
按照4p-pharma的标准操作程序(SOP)对大鼠注射碘乙酸一钠后进行Von Frey试验。将大鼠分别置于指定的透明树脂玻璃室中，让其适应10分钟至15分钟。使用电子vonFrey装置(BIO-EVF5，Bioseb)测定对机械刺激的缩回反应，该装置在刺激器手柄上具有直径为0.5mm的尖端，通过塑料网地板中的开口(12mm×12mm)从笼子下方施加。从三次试验中计算每只大鼠的缩回反应克力。在第2天(作为治疗前的基线，用于组分配)、第7天、10天、18天、25天和31天(分别为治疗后的第4天、7天、15天、22天和28天)对动物进行von Frey试验：总共六次。实验者对这些组的身份一无所知。
表16-组分配
N＝动物数量。
表17-研究时间表
统计计划
在统计方面，我们采用了反映实验预期的顺序检验策略，同时保留了中心Mann-Whitney(非参数)检验。顺序统计按以下顺序进行比较：
1.对照/载剂组(11M)和MIA/载剂组(12M)。
2.MIA/载剂组(12M)和治疗的动物(20μg)(19M)。
3.MIA/载剂组(12M)和较高剂量的预制剂2(180μg)(18M)。随后，我们比较了MIA/载剂组(12M)和治疗的动物(20μg)(20M)。
测试和评估
机械性疼痛评估(von Frey试验)
OA诱导后第1天的大鼠异常性疼痛在第2天作为分组基线进行评估，然后在第7天、10天、18天、25天和31天评估治疗对机械性疼痛的影响。对于每组，计算左后爪和右后爪的缩回反应的平均值，如电子von Frey装置给出的。右后爪组平均动物缩回反应结果见表18A和表18B。右后爪的结果如图17所示。图17A比较了载剂对照、MIA/载剂、和组(11M、12M、19M、20M)与预制剂-2的六组中的三组(13M至15M)，图17B比较了载剂对照、MIA/载剂、和组(11M、12M、19M、20M)与预制剂-2的其他三组(16M至18M)。
在第7天、10天、18天、25天和31天，在治疗组19M与MIA/载剂组12M之间，MIA注射的动物的缩回阈值显著增加(平均值±SD；p＜0.001)。在第7天、10天、18天、25天和31天，预制剂组(13M至18M)与MIA/载剂组(12M)相比，剂量效应显著(平均值±SD；P＜0.001，P＜0.01和P＜0.05)。在第7天、10天、18天、25天和31天，治疗组(20M)与MIA/载剂组(12M)的剂量效应显著(平均值±SD；P＜0.001)。各治疗组(13M组至20M组)的缩回阈值差异无统计学意义。
表18A-D2、D7和D10时右爪缩回阈值的汇总平均值(以克为单位)(平均值±SD)
表18B-D18、D25和D31时右爪缩回阈值的汇总平均值(以克为单位)(平均值±SD)
MIA/载剂(12M)与对照/载剂的比较(11M)(Mann-Whitney检验；***p＜0.001)。
MIA/载剂(12M)与MIA预制剂-2、Victoza和Ozempic的比较(14M、15M、16M、17M、18M、19M和20M)(Mann-Whitney检验；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
结论
总之，在通过IA注射20μg20μg和六种剂量(0.7μg、2.2μg、6.7μ.g、20μg、60μg和180μg)的预制剂-2之间的比较研究中，我们观察到所有预制剂-2(即根据本发明的组合物)都显示出剂量依赖性的镇痛作用。此外，(即根据本发明的组合物)和也显示出镇痛作用。
实施例7：利用MIA诱导的大鼠骨关节炎和炎性疼痛模型评价各种GLP-1R激动剂的 镇痛作用
目标：
本研究的目的是在MIA诱导的大鼠骨关节炎和炎性疼痛模型中，与液体均质组合物(尤其是溶液)中的利拉鲁肽相比，评价液体均质组合物(尤其是溶液)中最大可行剂量的GLP-1R激动剂度拉糖肽艾塞那肽和利西那肽的镇痛效果。
方法：
将每组包括8只SD大鼠的7个组分配用于在2个周期中进行的该研究(4只SD大鼠/周期)。在第1天，通过在右膝关节内注射3mg MIA的30μL溶液(IA)，对7组中的6组进行化学诱导的OA疾病治疗。对照组(假手术/载剂对照组)在右膝关节接受30μL生理盐水IA。七个组如下：用载剂(NaCl 0.9％)处理的假手术/载剂对照组(组31M)和用载剂(组32M)、用270μg度拉糖肽(组33M)、92.31μg艾塞那肽(E1)(组34M)、70.6μg艾塞那肽(E2)(组35M)、3μgAdlyxin(组36M)和180μg(组37M)处理的六个MIA组。31M至37M组均于第1天注射生理盐水(31M组)或MIA(32M至37M组)1次IA，并且在第3天治疗注射。在研究过程中，进行了体重测量(每周两次)和使用电子von Frey仪器(在第2天、7天，对于C1)和von Frey细丝(在第10天、18天、24天和30天，对于C1，在第2天、7天、10天、18天、24天和30天，对于C2)的vonFrey测试。基于von Frey结果，在第2天进行分组。在第32天研究结束时进行膝关节采集以进行可选分析。
制剂：
对于31M和32M组，NaCl 0.9％(载剂)作为“即用型”提供给关节内注射(30μL)。
从产品制备包含度拉糖肽的溶液。是种商业度拉糖肽药物。以4.5mg/0.50mL的“即用型”溶液提供。用适当体积的载剂(NaCl 0.9％)稀释，用于向33M组每只大鼠膝关节的30μL中270μg的注射。
包含艾塞那肽(E1)的溶液由的产品制备。是种商业艾塞那肽药物。以2mg/0.65mL的“即用型”溶液提供。用适当体积的载剂(NaCl 0.9％)稀释，用于向34M组每只大鼠膝关节的30μL中92.31μg的注射。
另一种包含艾塞那肽(E2)的溶液Bydureon的产物制备。Bydureon是种缓释的商业艾塞那肽药物。Bydureon以2.35mg/mL的“即用型”溶液提供。用适当体积的载剂(NaCl 0.9％)稀释，用于向35M组每只大鼠膝关节的30μL中70.6μg的注射。
从产品制备包含利西那肽的溶液。是种市售的利西那肽药物。以100μg/mL的“即用型”溶液提供。用适当体积的载剂(NaCl 0.9％)稀释，用于向36M组每只大鼠膝关节的30μL中3μg的注射。
从产品制备包含利拉鲁肽的溶液。是种商业利拉鲁肽药物。以6mg/mL的“即用型”溶液提供。用适当体积的载剂(NaCl 0.9％)稀释，用于向37M组每只大鼠膝关节的30μL中180μg的注射。
试验设计
通过关节内(IA)注射MIA(碘乙酸一钠)诱导OA
56只9周龄雄性SD大鼠采用吸入性麻醉(5％异氟烷)，经腔室诱导麻醉。在该过程中，将动物保持在异氟烷下，异氟烷水平为1.5％至3％，空气流速为1升/分钟至2升/分钟。麻醉诱导后，用电动动物剪剪去右后肢皮肤表面的毛发。剃毛后，用酒精擦拭膝关节周围的区域。通过髌骨肌腱将含有3mg MIA的30μL体积注射到膝关节内(IA)。使用配有插管的29号、0.5英寸的针，使得仅允许3mm至4mm的针穿刺关节。注射后，按摩膝盖以确保溶液的均匀分布。动物在第1天注射一次(32M、33M、34M、35M、36M、37M组)。对于31M组(假对照组)，膝关节内注射30μL注射用生理盐水。
根据表19中的研究设计和表20中的研究时间表，研究分两个周期进行。在第2天从Von Frey进行组分配。
表19-组分配
N＝动物的数量。
表20-研究时间表
机械性疼痛评估(Von Frey试验)
在MIA注射后的大鼠中进行Von Frey试验是根据4P-Pharma的程序“机械性神经性疼痛评估(电子Von Frey)”和4P-Pharma的程序“机械性神经性疼痛评估(Von Frey)”进行的。将大鼠分别置于指定的透明树脂玻璃室中，让其适应10分钟至15分钟。使用电子vonFrey装置(BIO-EVF5，Bioseb)测定对机械刺激的缩回反应，该电子von Frey装置具有放置在刺激器手柄上的直径为0.5mm的尖端，该尖端通过塑料网地板中的开口(12mm×12mm)从笼子下方施加，或者具有von Frey细丝(Bio-VF-M，Bioseb)。根据von Frey仪器的三次试验和von Frey细丝的一次试验计算每只大鼠的缩回反应克力。在第2天(作为治疗前的基线，用于分组分配)、第7天和第10天(分别为治疗后的第4天和第7天)对动物进行Von Frey试验。实验者对各组的身份一无所知。
统计计划
对于统计数据，我们应用了反映实验预期的顺序测试策略，同时保留了中心Mann-Whitney(非参数)测试来评估机械性疼痛评估。首先，我们比较了假手术组(31M组)和MIA/载剂组(32M组)之间的差异。由于发现差异显著，我们随后比较了MIA/利拉鲁肽治疗动物(第37M组)与MIA/载剂治疗动物(第32M组)之间的差异。由于发现结果显著，我们测试了MIA/载剂和GLP-1类似物治疗的其余动物(第33M、34M、35M和36M组)之间的统计学差异。
结果：机械性疼痛评估(von Frey试验)：评估长期MIA模型中的异常性疼痛
在第1天OA诱导后的大鼠中的异常性疼痛在第2天作为组分配的基线进行评估，然后在第7天、10天、18天、24天和30天评估治疗对机械诱导疼痛的影响。对于每组，计算右后爪的缩回反应平均值，该平均值由电子von Frey装置(对于第1周期第2天和第7天的动物)(表21)或von Frey细丝(对于第1周期第7天和第2周期第2天)(表22和表22bis，图18)给出。图18比较了载剂对照组和MIA/载剂组(31M，32M)与治疗组(33M至37M)。
右后爪的个体动物缩回反应列于表21。在第1天MIA IA注射导致在盐水组(31M)和其余MIA组(32M至37M)之间在第2天表征的缩回阈值显著降低(平均值±SD；＄p＜0.005，＄＄＄p＜0.001)。对于第32M组，这种作用持续到研究终止，从而验证了MIA IA注射和MIA大鼠模型在大鼠同侧肢体中的快速疼痛样反应(图18)。
仅比较每组4只动物并在第7天使用von Frey细丝技术，结果表明，与MIA/载剂治疗组(32M)相比，用70.6μg艾塞那肽(E2)、3μg利西那肽和180μg利拉鲁肽(35M、36M和37M)治疗的MIA注射的动物的爪缩回阈值显著增加(平均值±SD；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)(图18)。从第10天到第30天，与MIA/载剂治疗组(32M)相比，所有治疗组(33M、34M、35M、36M和37M)每天都显示出显著增加的爪缩回阈值(平均值±SD；**p＜0.01，***p＜0.001)(图18)。
表21-在D2、D7时，通过电子von Frey装置测量的右爪缩回阈值以克为单位的汇总平均值(平均值±SD，N)(第1周期)
表22-在D2、D7和D10时von Frey丝测量的右爪缩回阈值以克为单位的汇总平均值(平均值±SD，N)
表22bis-D18、D25和D31时von Frey丝测量的右爪缩回阈值以克为单位的汇总平均值(平均值±SD)
表22和表22bis：
＄＄＄p＜0.001在第2天，对照组/载剂组(31M)与MIA/载剂组和处理组(32M、33M、34M、35M、36M和37M)的比较。
*p＜0.01在第7天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E2)治疗组(35M)的比较。
**p＜0.01在第7天，MIA/载剂组(32M)与利西那肽治疗组(36M)的比较。
**p＜0.01在第10天和第30天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E1)治疗组(34M)的比较。
***p＜0.001在第7、10、18、24和30天，MIA/载剂组(32M)与利拉鲁肽治疗组(37M)的比较。
***p＜0.001在第10、18、24和30天，MIA/载剂组(32M)与利西那肽治疗组(36M)的比较。
***p＜0.001在第10、18、24和30天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E2)治疗组(35M)的比较。
***p＜0.001在第10、18、和24天，MIA/载剂组(32M)与艾塞那肽(E1)治疗组(34M)的比较。
***p＜0.001在第10、18、24和30天，MIA/载剂组(32M)与度拉糖肽治疗组(33M)的比较。
***p＜0.001在第2、7、10、18、24和30天，MIA/载剂组(32M)与载剂/对照组(31M)的比较。
直到第7天，平均值±SEM，每组n＝4。
从第10天开始，平均值±SEM，每组n＝7至8。
结论
平均而言，所有组在每个测试时间点使用左(健康)后爪的von Frey细丝的反应在正常范围内(15g至50g)。对于左后爪，各组之间没有任何差异。
对于右后爪，在第1天MIA IA注射导致在第2天盐水组(31M)和其余MIA组(32M至37M)之间表征的爪缩回阈值显著降低(平均值±SD；＄p＜0.005，＄＄＄p＜0.001)。对于第32M组，这种作用持续到研究终止，从而验证了MIA IA注射和MIA大鼠模型在大鼠同侧肢体中的快速疼痛样反应(图18)。
仅比较每组4只动物并在第7天使用von Frey细丝技术，结果表明，与MIA/载剂治疗组(32M)相比，用70.6μg艾塞那肽(E2)、3μg利西那肽和180μg利拉鲁肽(35M、36M和37M)治疗的MIA注射的动物的爪缩回阈值显著增加(平均值±SD；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)(图18)。
从第10天到第30天，与MIA/载剂治疗组(32M)相比，所有治疗组(33M、34M、35M、36M和37M)每天都显示出显著增加的爪缩回阈值(平均值±SD；**p＜0.01，***p＜0.001)(图18)。
对比试验：von Frey细丝与电子von Frey
在第1天OA诱导后的大鼠中的异常性疼痛在第2天和第7天使用电子von Frey(用于第1周期)和von Frey细丝(用于第2周期)进行评估。这两种试验对于评估大鼠同侧后爪的机械敏感性是可靠和有效的。此外，von Frey细丝评分可近似转换为等效的电子vonFrey评分(理论压力，单位为g/mm2)。为了确保获得的结果，我们在来自三个不同组(31M、32M和37M)的三只大鼠上使用von Frey细丝和电子von Frey仪器进行了测试。发现从vonFrey细丝评分转换而来的等效电子von Frey评分与在相同动物上使用电子von Frey装置的平均评分相当。
等效的电子von Frey评分使用从用von Frey细丝获得的结果的“精密触觉感官数据图表”来计算。因此，为了更有代表性地观察使用电子von Frey装置在先前实验中获得的结果，我们将从第1周期(第2天和第7天)获得的电子von Frey评分和从第1周期(从第10天起)和第2周期的von Frey细丝获得的结果计算的等价评分结合起来。此外，为了了解与载剂组相比不同处理的大鼠的爪缩回效果，我们将之前的结果(来自von Frey细丝的电子等效评分+来自第1周期第2天和第7天的电子von Frey评分)归一化为每天来自第1周期或第2周期的相应载剂组(％)。当将von Frey评分归一化至载剂组(31M)时，利拉鲁肽/MIA治疗组(37M)在第10天评分达到70％，并维持该水平20天。类似地，利西那肽/MIA治疗组(36M)提高到60％并保持。当与归一化为100％的载剂组(31M)比较时，度拉糖肽/MIA-(33M)、艾塞那肽(E1)/MIA-(34M)、艾塞那肽(E2)/MIA-(35M)治疗组在第30天逐渐达到50％至60％的评分。
结论
总之，由于包含180μg利拉鲁肽、270μg度拉糖肽、92.31μg艾塞那肽(E1)、70.6μg艾塞那肽(E2)和3μg利西那肽的溶液的IA注射液之间的比较研究，我们观察到：
-所有GLP-1类似物在30天内显示出增强的抗炎/镇痛作用，具有相似的特征。
-大鼠中的von Frey细丝分析可通过“精密触觉感官数据图表”转化为类似的电子Von Frey评分，目的是比较使用不同但互补的方法的不同实验。
总之，该研究证实了局部施用(IA施用)包含180μg利拉鲁肽、270μg度拉糖肽、92.31μg艾塞那肽(E1)、70.6μg艾塞那肽(E2)和3μg利西那肽的溶液靶向与大鼠中MIA诱导的OA和炎性疼痛模型中的疼痛相关的机制。因此，包含各种GLP-1R激动剂如利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽和利西那肽的溶液的IA施用靶向与大鼠中MIA诱导的OA和炎性疼痛模型中的疼痛相关的机制，因此可用于治疗关节疾病，特别是骨关节炎和/或关节痛的方法中。
实施例8：根据现有技术的组合物与根据本发明的组合物的镇痛效果的比较
测试系统
SpragueDawley大鼠
测试项目
表23：根据本发明的组合物
预制剂2与实施例1的预制剂2相同。
表24：根据现有技术的组合物
水凝胶制剂名称 水凝胶组合物(PBS中，pH 7.4)+1mg/mL和拉鲁肽
P6 白蛋白
P8 HPMC，聚山梨酯80
P20 透明质酸钠，泊洛沙姆407
水凝胶制剂P6、P8和P20与专利申请WO2020/104833第23页至24页表3中公开的第6号、第8号和第20号制剂相同。
制剂：
预制剂2利拉鲁肽以6mg/mL的溶液形式提供，在PBS中稀释至30μL中180μg的最终浓度。
预制剂11利拉鲁肽来自这是种利拉鲁肽的商业药物。以6mg/mL溶液形式提供的测试项目在PBS中稀释至30μL中20μg的最终浓度。
载剂(PBS)以“即用型”提供，并在细胞接种培养基中以1∶100的最终浓度稀释。
试验设计
手术诱导的OA：通过内侧韧带横断(MLT)手术诱导OA，然后切除内侧半月板(MMx)：41M、42M、43M和44M组
使用吸入麻醉(异氟烷浓度为4.0％)通过室诱导技术对每只大鼠进行麻醉诱导。在手术过程中，将动物的异氟烷维持在1.5％至2.5％的水平，氧气流速为1升/分钟至2升/分钟。将眼药膏涂在眼睛上，以防止麻醉期间组织干燥。麻醉诱导后，用电动动物剪剪去右腿皮肤表面的毛发。刮完膝关节后，用碘对皮肤进行消毒，并在关节的内侧形成髌旁皮肤切口。在关节间隙的内侧做一个切口。使用显微外科刀切断内侧韧带并切除内侧半月板。伤口用vicryl5/0编织可吸收缝线缝合。所有的手术都是在手术显微镜下进行的。组分配如表25所示，研究时间表如表26所示。
表25组分配
表26. 41M、42M、43M和44M组的研究时间表。
通过关节内(IA)注射MIA(碘乙酸一钠)诱导OA：45M、46M、47M和48M组
46M、47M和48M组通过关节内(IA)注射MIA(碘乙酸一钠)诱导OA的方案如实施例6中所公开；动物在第1天注射MIA一次。对于45M组(假对照组)，膝关节内注射30μL注射用生理盐水。
机械性疼痛评估(von Frey试验)：45M、46M、47M和48M组
机械疼痛评估的方案如实施例6中所公开。
表27-组分配
N＝动物的数量。
表28-45M、46M、47M及48M组的研究时间表
45M、46M、47M和48M组的统计计划
在统计方面，我们采用了反映实验预期的顺序检验策略，同时保留了中心Mann-Whitney(非参数)检验。顺序统计按以下顺序进行比较：
1.控制/载剂组(45M)和MIA/载剂组(46M)。
2.MIA/载剂组(46M)和MIA/预制剂11治疗的动物(20μg)(48M)。
3.MIA/载剂组(46M)和MIA/预制剂2治疗的动物(180μg)(47M)。
45M、46M、47M和48M组的机械疼痛评估(von Frey试验)
OA诱导后第1天的大鼠异常性疼痛在第2天作为分组基线，然后在第7、10、18、25和31天评估治疗对机械性疼痛的影响。对于每组，计算左后爪和右后爪的缩回反应的平均值，如电子von Frey装置给出的。右后爪的组平均动物缩回反应结果见表29和表30。右后爪的结果如图20所示。图20比较了MIA/载剂组(46M)与MIA/预制剂11组(48M)以及MIA/载剂组(46M)与预制剂-2组(47M)。
在第7、10、18、25和31天，在MIA注射的动物中，预制剂11治疗组48M与MIA/载剂组46M之间的爪缩回阈值显著增加(平均值±SD；p＜0.001)。在第7、10、18、25和31天，预制剂2组(47M)与MIA/载剂组(46M)相比，观察到显著的剂量效应和MIA注射动物的爪缩回阈值显著增加(平均值±SD；p＜0.001，p＜0.01和p＜0.05)。
统计分析显示，在右膝单次IA注射后长达4周，对照组和用根据本发明的液体制剂(预制剂11和预制剂2)的治疗组(47M，48M)之间存在显著差异。预制剂11治疗组48M和预制剂2治疗组47M的爪缩回阈值之间没有显著差异。在单次关节内注射本发明的预制剂2和预制剂11后，镇痛效果维持了长达4周，正如在图20中可以看到的，曲线平台稳定至第31天。
表29-D2、D7和D10时右爪缩回阈值以克为单位的汇总平均值(平均值±SD)
表30-D18、D25和D31时右爪缩回阈值以克为单位的汇总平均值(平均值±SD)
MIA/载剂(46M)与对照/载剂(45M)的比较(Mann-Whitney检验；***p＜0.001)。
MIA/载剂(46M)与MIA预制剂-2和预制剂11(47M和48M)的比较(Mann-Whitney检验；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
41M、42M、43M、44M组机械疼痛评价(双足平衡测痛)
使用双足平衡测痛仪测量OA大鼠的负重变化。据报道的表明疼痛阈值和四肢重量分布的变化的姿势失衡减少了。放置每只大鼠，使每只后爪置于双足平衡测痛装置上的单独测力板上，测量每只后肢承受的重量5秒。计算右后肢与左后肢承受的重量之比。记录每只大鼠5次连续测量的平均值。在基线(第1天)、第14天、第28天和第35天执行负重功能(双足平衡测痛)：总共四次。实验者对这些组一无所知。
在第36天通过CO2窒息处死大鼠。将膝关节结构固定在4％福尔马林缓冲溶液中，用于进一步的组织学分析。对侧(未受伤)膝盖也固定在4％福尔马林缓冲溶液中。
数值结果以平均值±SD给出。异常值数据点(标有星号)根据Grubbs测试分析确定，α＝5％，不包括在组平均值计算中。如果适用，使用双向(随后是Bonferroni事后检验)或单向ANOVA(随后是Dunnett多重比较事后检验)进行统计分析。5％的概率(p＜0.05)被认为是显著的。在图中，组间的统计学显著差异的程度显示为*p＜0.05，**p＜0.01和***p＜0.001。
结果如图19所示。统计分析显示，仅在第14天，例如在右膝单次IA注射后7天，对照组41M和用凝胶制剂P6处理的组42M之间存在显著差异。在第28天(例如，在右膝单次IA注射后14天)和第35天(例如，在右膝单次IA注射后21天)，对照组41M和用凝胶制剂处理的组42M之间没有显著差异。因此，由根据现有技术的制剂P6诱导的效果在右膝单次IA注射后7天显著，但在右膝单次IA注射后14天才开始显著。这可以在图19中看到，其中在第14天(例如在右膝单次IA注射后7天)获得的效果在之后没有保持(即在第28天(例如在右膝单次IA注射后14天)和第35天(例如在右膝单次IA注射后21天))。此外，对照组41M与处理组43M和44M之间没有显著差异，这解释了为什么在图19中没有与组43M(制剂P8)和44M(制剂P20)相关的曲线。
结论
总之，在IA注射溶液与凝胶制剂之间的比较研究中，我们观察到根据本发明的溶液制剂(47M和48M组)在右膝单次IA注射后提供了长达4周的止痛效果，而根据现有技术的凝胶制剂(42M、43M和44M组)没有提供统计学上显著的止痛效果或仅在第14天，例如在右膝单次IA注射后7天提供止痛效果。
实施例9：根据本发明的三种预制剂在滑液和血浆中的药代动力学比较
测试系统
狗，小猎犬，3岁至6岁
测试项目
表31
预制剂2和预制剂6分别与实施例1的预制剂2和预制剂6相同。预制剂2、预制剂6和预制剂12是根据本发明的药物组合物。
制剂：
预制剂2：利拉鲁肽6mg/mL、氨丁三醇(8mM)和葡萄糖(30mg/mL)溶于注射用水。
预制剂6：利拉鲁肽6mg/mL、氨丁三醇(8mM)和PEG400(60mg/mL)溶于注射用水。
预制剂12：如下：6mg/mL利拉鲁肽、1.42mg/mL二水合磷酸氢二钠、14mg/mL丙二醇、5.5mg/mL苯酚溶于注射用水中。是种商业利拉鲁肽药物。
方法：
每组包括2只或3只狗的三组被分配用于研究血浆中的药物动力学，每组包括3只狗的三组被分配用于研究滑液中的药物动力学。
表32-组分配
N＝动物的数量。
表33-51M、52M、53M、54M、55M及56M组的研究时间表
统计计划
统计方面，采用单因素方差分析+TukeyPost检验。
结果：
51M、52M和53M组血浆中利拉鲁肽的剂量
51M、52M和53M组的血浆中利拉鲁肽剂量见图21。Turkey’s多重比较试验可以得出结论，在IA注射预制剂12与预制剂2、预制剂12与预制剂6以及预制剂2与预制剂6后的24小时内，利拉鲁肽血浆浓度的AUC没有显著差异。
测量的AUC(＝曲线下面积)总结在下表中：
表34
AUC IA预制剂12 IA预制剂2 IA预制剂6
总面积 1833 792.1 1530
标准误 387.2 26.91 146.4
95％置信区间 1074至2592 739.3至844.8 1243至1817
54M、55M和56M组滑液中利拉鲁肽的剂量
54M、55M和56M组的滑液中利拉鲁肽的剂量见图22。
测量的AUC(＝曲线下面积)总结在下表中：
表35
结论
总之，在利拉鲁肽IA注射或皮下注射后24小时内，利拉鲁肽血浆浓度的AUC相似。然而，当利拉鲁肽通过皮下途径施用时，在皮内注射后的24小时内滑液中没有利拉鲁肽，而当利拉鲁肽通过关节内途径施用时，在关节内注射后的24小时内滑液中有利拉鲁肽。
实施例10：临床试验1期
一项I期临床试验，旨在评估在骨关节炎患者的目标膝关节注射单次递增剂量4P004与安慰剂的安全性、耐受性、药代动力学和疗效(Kellgren-Lawrence(KL)2-4期)。4P004是指根据本发明的组合物，即包含用于IA注射的GLP-1R激动剂的组合物。
目标
主要目标
评估利拉鲁肽单次递增剂量膝关节内注射(IA)治疗膝骨关节炎患者的临床和生物安全性，以及总体和局部耐受性。
次要目标
确定骨关节炎(KL2期至4期)患者在利拉鲁肽以递增剂量水平作为单次IA剂量施用时的血浆PK。
终点
主要终点
1. 4P004治疗对象和安慰剂组在不良事件数量上的差异[时间范围：从筛查到最终随访]
2. 4P004治疗对象和安慰剂组在异常生命体征数量上的差异[时间范围：从筛查到最终随访]
3. 4P004治疗对象和安慰剂组在异常临床实验室评估数量方面的差异[时间范围：从筛查到最终随访]
4. 4P004治疗对象和安慰剂组在异常体检次数方面的差异[时间范围：从筛查到最终随访]
次要终点
PK参数评价：(Cmax，Tmax，AUC0-t，AUC0-∞，T1/2)第一天和第二天。
探索性终点：
收集生物液体(尿液、血液、滑液)以评估与4P004作用相关的液体生物标志物。
总设计
该I期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估患者关节内单次递增剂量4P004(0.3mg、1mg、3mg和6mg)的安全性和耐受性
●年龄在18到80岁之间，
●患有膝骨关节炎，
总共32名参与者将被纳入4批，每批将接受4P004或安慰剂(6∶2)。4P004剂量将随着第1批至第4批而增加。
纳入标准
●有能力做出知情同意并愿意遵守所有研究相关程序和评估的患者(不接受通过合法授权代表做出的同意)
●患者年龄必须≥18岁且≤80岁
●经当地评估诊断为原发性膝关节骨关节炎(KL2期至KL4期)的患者。
排除标准
●筛查前4周内每天使用大于10mg泼尼松或同等剂量的全身性糖皮质激素治疗
●任何已知的活跃感染
●任何至少3个月未得到良好控制的慢性疾病
●过去2年内任何器官系统的恶性肿瘤史(局部皮肤基底细胞癌或原位癌除外)
●GLP-1类似物治疗的I型和II型糖尿病患者
●暴露于胰高血糖素-肽I类似物激素的患者
●3个月内用关节内注射(类固醇，透明质酸衍生物......)治疗目标膝关节
●筛选后7天内使用局部止痛剂(凝胶、乳膏或贴剂)治疗膝OA
●3个月内需要抽吸的目标膝盖积液
●4周内使用电疗或针灸治疗骨关节炎
●目标膝盖出现明显的临床错位
●研究者认为对参与研究构成风险或禁忌症或可能干扰研究目标、进行或评估的任何情况，包括实验室检查结果
●前12周内参与临床研究试验
●对活性物质或任何辅料过敏：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、苯酚。
结果
我们希望证明4P004在试验剂量范围内的人体内是安全且耐受性良好的。我们期望确定单次关节内注射患者膝关节的药代动力学参数。
实施例11：临床试验2期
II期研究
剂量范围研究评估4P004通过关节内注射治疗轻至中度膝骨关节炎的有效性和安全性。4P004是指根据本发明的组合物，即包含用于IA注射的GLP-1R激动剂的组合物。
目标
主要目标
为了证明4P004在膝骨关节炎中的疗效并确定最佳剂量方案
次要目标
评估4P004不同剂量方案与安慰剂相比的安全性和耐受性
评估4P004与安慰剂的互补临床疗效
探索性目标
生物标志物
影像学结构改变的临床征象
终点
主要终点
使用西安大略大学和麦克马斯特大学的膝关节骨关节炎指数(WOMAC)疼痛评分，证明与安慰剂相比，3个月时疼痛显著改善
OMERACT-OARSIS评分相对于基线的变化
次要终点
-临床和实验室安全
-使用视觉模拟量表(VAS)评估II期研究参与者的基线疼痛变化
-每位医生疾病总体评估量表与基线相比的变化
-患者总体评估(PGA)相对于基线的变化
-OMERACT-OARSIS评分相对于基线的变化
-6个月和12个月时MRI评估滑膜炎相对于基线的变化
-目标膝盖关节间隙变窄的变化。
纳入标准
●18至80岁的男性或女性，
●为参与临床研究的人员使用符合当地避孕方法法规的避孕药具，
●愿意并能够提供书面知情同意书
●至少6个月的目标膝关节OA的确定临床诊断(临床和x线标准)
●根据膝关节OA的Kellgren-Lawrence分级，目标膝关节的x射线疾病为2级或3级
●全身疼痛的主要来源是目标膝关节的OA
●疼痛视觉模拟量表(VAS)得分为30mm至80mm(100mmVAS)，WOMAC总分
●筛选时目标膝盖的得分为72至192(总分240)
●可行动的；如果需要，辅助设备(例如拐杖)在＜50％的时间内是允许的，而任何使用助行器的情况都被排除在外
●体重指数＜40
排除标准
●在研究前12个月内或研究期间计划进行的手术中，目标膝关节接受了重大手术
●目标膝关节的部分或完全关节置换
●目前需要经常使用移动辅助设备(如轮椅、双杠、助行器、手杖或拐杖)
●可能影响目标膝关节研究终点评估的共病情况，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、痛风或假性痛风以及纤维肌痛。
●I型和II型糖尿病患者
●暴露于胰高血糖素-肽I类似物激素的患者
●近三年内有恶性肿瘤病史
●之前12周内参与临床研究试验
●在2个月内用关节内类固醇或在6个月内用透明质酸衍生物治疗目标膝盖
●筛查前4周内每天使用大于10mg泼尼松或同等剂量的全身性糖皮质激素治疗
●3个月内需要抽吸的目标膝盖积液
●4周内使用电疗或针灸治疗骨关节炎
●目标膝盖出现明显的临床错位
●任何已知的活跃感染
●任何至少3个月未得到良好控制的慢性疾病
●筛查前12周内使用中枢作用镇痛药(如度洛西汀)
●筛查前12周内使用抗惊厥药，除非用于癫痫或偏头痛预防
●筛选后7天内使用局部止痛剂(凝胶、乳膏或贴剂)治疗膝关节OA
●研究者认为对参与研究构成风险或禁忌症或可能干扰研究目标、进行或评估的任何情况，包括实验室检查结果
总设计
这是一项剂量范围发现、随机、双盲和安慰剂对照研究，以评估患者在3次递增剂量或安慰剂下关节内4P004的疗效和安全性
●年龄在18到80岁之间，
●患有轻度或中度膝骨关节炎，
大约500名参与者将被随机分配到4个治疗组中的一个，接受3个固定剂量的4P004或安慰剂。
结果
基于WOMAC评估测试，我们期望证明4P004与安慰剂相比显著减少疼痛，并获得骨关节炎患者功能改善的临床迹象

Claims (18)

1.一种药物组合物，其用于治疗关节疾病、特别是骨关节炎和/或关节痛、更特别是炎性关节痛的方法，
其中所述药物组合物是通过关节内注射的待施用的溶液或悬浮液，特别是通过关节内注射进入关节腔的待施用的溶液或悬浮液，和
其中所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇和甘油的等渗剂。
2.根据权利要求1所述之用途的药物组合物，其中
-GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁泰、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合，优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合，更优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合，甚至更优选地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，
-缓冲液是磷酸盐缓冲液，优选包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，和
-等渗剂是丙二醇。
3.根据权利要求1所述之用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
-GLP-1R激动剂，优选GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁泰、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合，更优选GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合，甚至更优选GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合，优选地，GLP-1R激动剂为利拉鲁肽，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述之用途的药物组合物，其中所述GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁泰、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合，优选所述GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合，更优选所述GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合，甚至更优选地，GLP-1R激动剂是利拉鲁肽。
5.根据权利要求4所述之用途的药物组合物，其中GLP-1R激动剂是利拉鲁肽，并且优选地所述药物组合物以0.0245mg至6.3mg的利拉鲁肽的剂量施用，优选以0.7mg至6.3mg的利拉鲁肽的剂量施用，更优选以0.3mg、1.0mg、3.0mg或6.0mg的利拉鲁肽的剂量施用。
6.根据权利要求4所述之用途的药物组合物，其中GLP-1R激动剂为司美格鲁肽，且优选所述药物组合物以0.0245mg至6.3mg的司美格鲁肽的剂量施用，优选以0.7mg至6.3mg的司美格鲁肽的剂量施用，更优选以0.25mg、0.5mg或1mg的司美格鲁肽的剂量施用。
7.根据权利要求5或6所述之用途的药物组合物，其中所述药物组合物的所述剂量将在一次或至少两次关节内注射中施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述之用途的药物组合物，其中所述药物组合物的剂量将每月施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述之用途的药物组合物，其中一年中施用的GLP-1R激动剂的总剂量为0.18mg至72mg，优选0.7mg至8.4mg。
10.一种药物组合物，其包含：
-GLP-1R激动剂，
-选自氨丁三醇缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液，和
-选自葡萄糖、聚乙二醇和甘油的等渗剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁泰、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、派格帕度肽、他司鲁泰及其组合，优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及其组合，更优选地，GLP-1R激动剂选自利拉鲁肽、司美格鲁肽及其组合，甚至更优选地，GLP-1R激动剂为利拉鲁肽。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中药物组合物包含2mg/mL至20mg/mL、优选4mg/mL至8mg/mL、更优选约6mg/mL的GLP-1R激动剂。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中药物组合物包含0.01mg/mL至20mg/mL、优选0.5mg/mL至2mg/mL、更优选1mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.34mg/mL的GLP-1R激动剂。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其中缓冲液为包含氨丁三醇作为缓冲剂的氨丁三醇缓冲液，优选地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、更优选0.5mg/mL至1mg/mL、甚至更优选约0.97mg/mL的氨丁三醇。
15.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其中缓冲液为包含磷酸氢二钠作为缓冲剂的磷酸盐缓冲液，优选地，药物组合物包含0.1mg/mL至10mg/mL、更优选0.75mg/mL至1.5mg/mL、甚至更优选约1.14mg/mL的磷酸氢二钠。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的药物组合物，其中等渗剂为葡萄糖，优选地，药物组合物包含10mg/mL至50mg/mL、更优选20mg/mL至40mg/mL、甚至更优选约30mg/mL的葡萄糖。
17.根据权利要求10至15中任一项所述的药物组合物，其中等渗剂是分子量小于800g·摩尔-1、优选100g·摩尔-1至600g·摩尔-1的聚乙二醇，优选地，等渗剂是PEG400，和优选地，所述药物组合物包含20mg/mL至100mg/mL、优选40mg/mL至80mg/mL、更优选约60mg/mL的聚乙二醇。
18.根据权利要求10至15中任一项所述的药物组合物，其中等渗剂为甘油，优选地，所述药物组合物包含5mg/mL至50mg/mL、优选10mg/mL至25mg/mL、更优选约17mg/mL或约18mg/mL的甘油。
CN202280056777.2A 2021-06-23 2022-06-23 包含glp-1r激动剂的药物组合物 Pending CN118139635A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21305865.4 2021-06-23
EP21306467.8 2021-10-21
EP21306467 2021-10-21
PCT/EP2022/067269 WO2022269001A1 (en) 2021-06-23 2022-06-23 Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118139635A true CN118139635A (zh) 2024-06-04

Family

ID=78592766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280056777.2A Pending CN118139635A (zh) 2021-06-23 2022-06-23 包含glp-1r激动剂的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118139635A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007287510B2 (en) Treatment of cartilage disorders with FGF-18
CN101951941A (zh) 抑制瘢痕形成的方法
Li et al. Bevacizumab tested for treatment of knee osteoarthritis via inhibition of synovial vascular hyperplasia in rabbits
US11738040B2 (en) Composition for treating joint disease and kit containing same
RU2700582C2 (ru) Схема применения соединения fgf-18
CN118139635A (zh) 包含glp-1r激动剂的药物组合物
CA3123378A1 (en) Agent containing 4-phenylbutyrate, for preventing or treating presbyopia
US20070099882A1 (en) Methods and compositions for prolonged alleviation of articular joint pain
US20240293514A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists
KR20210076863A (ko) 니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물
EP4108252A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists
ES2447829T3 (es) Combinación para el tratamiento de la osteoartritis
KR102253526B1 (ko) 여성 성 기능이상에 대한 브레멜라노타이드 요법
EP4257147A1 (en) Eyedrops for inhibiting myopia progression in children and screening method for inhibitor of myopia progression in children
CN115554297A (zh) 一种金雀花碱的新医药用途及其药物制剂
JPH0386818A (ja) 白内障予防治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination