CN118139614A

CN118139614A - 无菌含脂质体组合物和制品

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Publication number: CN118139614A
Application number: CN202280071183.9A
Authority: CN
Inventors: 罗尼特·戈德堡; 萨布丽娜·詹恩
Original assignee: Fat Ball Co ltd
Current assignee: Fat Ball Co ltd
Priority date: 2021-08-31
Filing date: 2022-08-30
Publication date: 2024-06-04

Abstract

本文描述了包含水性载体和脂质体的无菌组合物，其中脂质体的平均直径和/或ζ电位在300天的过程中变化不超过20％；以及通过使包含水性载体和脂质体的水性组合物经受超过100℃的温度来制备此类组合物的方法。进一步描述了通过使制品与包含水性载体和脂质体的水性组合物接触，并使其经受超过100℃的温度来制备具有附着于其上的脂质的无菌制品的方法；以及根据本文所述的方法制备的无菌制品。脂质体包含形成双层的脂质和具有下式的聚合化合物：其中m、n、L、X、Y和Z如本文所定义。

Description

无菌含脂质体组合物和制品

相关申请

本申请要求于2021年8月31日提交的美国临时申请63/238,831号、于2021年11月11日提交的美国临时申请63/278,123号，以及于2022年6月20日提交的美国临时申请63/353,657号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域和背景技术

本发明在其一些实施方式中涉及治疗，更具体地但不排他地，涉及尤其可用于治疗关节病症如骨关节炎的无菌脂质体组合物。

骨关节炎是关节炎最常见的形式，是一种退行性关节疾病，其由关节软骨和下面的骨的破裂引起，最常见的症状是关节痛和僵硬。常规的治疗包括镇痛药和抗炎药，以及外科手术，如骨融合(例如，在踝关节炎中)和关节置换。

在早期骨关节炎中，没有观察到需要外科手术治疗的明显软骨损伤或联合异常(combined abnormalities)。已经提出了几种治疗方法，目前在临床实践中，用于治疗没有明显骨关节炎征兆但属于早期骨关节炎阶段的患者[Luyten等人，Knee Surg SportsTraumatol Arthrosc 2012,20:401-406]。用于治疗早期骨关节炎的可用的非手术治疗包括使用非药物学方式，例如生活方式适应、运动和物理疗法、膳食补充剂和药物治疗，例如止痛、抗炎或缓慢作用药物，以及通过微创注射方式局部递送各种物质[Kon等人，KneeSurg Sports Traumatol Arthrosc 2012,20:436-449]。

黏弹性补充疗法包括关节内注射透明质酸(HA)，这是一种糖胺聚糖，可提供关节润滑和减震作用，并作为细胞外基质的蛋白聚糖的骨架。在正常成年人膝关节中，HA浓度范围为2.5mg/ml至4.0mg/ml，而在骨关节炎中，HA浓度会降低33-50％[Kon等人，Knee SurgSports Traumatol Arthrosc 2012,20:436-449]。然而，没有证据清楚地表明黏弹性补充疗法会影响OA的自然进展；尽管一些报道显示血清和尿液生物标记物发生了变化，但其他报告显示软骨结构组成没有变化[Conrozier等人，J Orthop Res 2012,30:679-685]。

国际专利申请公开WO 2015/193888描述了一种通过将水溶性聚合物附着到表面上，并使水溶性聚合物与脂质体接触，从而用两亲性脂质涂覆表面来降低表面摩擦系数的方法；以及治疗与关节摩擦增加相关的滑膜关节病症的方法。

一般来说，用于注射的药物组合物经过灭菌才能在体内使用。蒸汽灭菌(例如，在121-134℃，以及在压力下)是常用的，因为它是无毒、可靠且便宜，但是它不适用于热敏和/或湿敏材料。环氧乙烷气体用于对热敏和湿敏材料进行灭菌。孔径为0.22μm的微滤可用于去除微生物，尽管去除病毒需要更小的孔径(例如，20-50nm)。γ辐射具有高度穿透性，可用于杀菌，但会产生安全隐患。紫外线辐射更安全，但穿透力较差，适合对表面和一些透明物体进行消毒，但可能损坏一些塑料。

Toh&Chiu[Asian J Pharm Sci 2013,8:88-95]综述了脂质体组合物的灭菌，并公开了过滤可能对灭菌有用，但成本高、不方便，并且仅适用于直径小于200nm的脂质体系统；而UV辐射、γ辐射和蒸汽灭菌可导致脂质体降解。

蒸汽灭菌还用于在制造时对包装好的角膜接触镜(contact lens)进行灭菌，以便重新使用角膜接触镜。

国际专利申请公开WO 2015/193887描述了用于冲洗和/或将角膜接触镜浸入其中，和/或用于治疗眼部不适(例如，与角膜接触镜相关的眼部不适)的制剂，该制剂包含至少一种水溶性聚合物、脂质体和水性载体。

国际专利申请公开WO 2017/109784描述了包含脂质部分和离子聚合部分的聚合化合物，如PMPc(聚(O-(2-甲基丙烯酰氧乙基)磷酰胆碱))部分，以及包含这种聚合化合物与形成双层的脂质组合的双层和脂质体。包含这种聚合化合物的双层和/或脂质体被描述为可用于降低表面的摩擦系数和/或用于抑制生物膜形成。

其他背景技术包括国际专利申请公开WO 2016/051413和WO 2018/150429。

发明内容

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种包含水性载体和脂质体的无菌组合物，其中所述脂质体的平均直径和/或ζ电位在300天的过程中变化不超过20％，并且其中所述脂质体包含：

a)至少一种形成双层的脂质；和

b)具有通式I的聚合化合物：

其中：

m是0或正整数；

n是至少为1的整数，其中当X不包含磷酸酯基团时，n至少为2；

X是脂质部分；

Y是形成聚合物主链的主链单元；

L不存在或者是连接部分；并且

Z具有通式II：

其中：

A是取代或未取代的烃；

B是氧原子或不存在；并且

R₁-R₃各自独立地选自由氢、烷基、环烷基、杂脂环、芳基和杂芳基组成的组。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种用于制备根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物的方法，所述方法包括：

(i)根据本文所述的任何相应实施方式，提供包含水性载体和脂质体的水性组合物，所述脂质体包含至少一种形成双层的脂质和聚合化合物；和

(ii)使所述水性组合物经受超过100℃的温度，从而获得所述无菌组合物。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种制备无菌制品的方法，所述无菌制品的至少一部分表面附着有脂质，所述方法包括：

(i)使所述制品的表面的至少一部分与包含水性载体和脂质体的水性组合物接触，从而获得其表面的至少一部分附着有脂质的制品，所述脂质体包含：

a)至少一种形成双层的脂质；和

b)具有通式I的聚合化合物：

其中：

m是0或正整数；

X是脂质部分；

Y是形成聚合物主链的主链单元；

L不存在连接部分或者是连接部分；并且

Z具有通式II：

其中：

A是取代或未取代的烃；

B是氧原子或不存在；并且

R₁-R₃各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基；和

(ii)使所述其表面的至少一部分附着有脂质的制品经受超过100℃的温度，从而获得所述其表面的至少一部分附着有脂质的无菌制品。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了根据本文所述的方法、根据任何相应实施方式制备的无菌制品。

根据本发明的任何相应实施方式中的一些，无菌组合物中脂质体的多分散性指数不超过0.2。

根据本发明的任何一些实施方式，脂质体的ζ电位范围为-40mV至40mV或-10mV至10mV。

根据本发明的任何一些实施方式，形成双层的脂质和聚合化合物的摩尔比范围为5:1至5,000:1。

根据本发明的任何一些实施方式，Y是取代或未取代的亚烷基单元。

根据本发明的任何一些实施方式，Y是取代或未取代的亚乙基单元。

根据本发明的任何一些实施方式，Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-，其中：

当Y是不与L或Z连接的主链单元时，D是R₇；并且当Y是与L或Z连接的主链单元时，D是共价键或将Y连接至L或Z的连接基团，所述连接基团选自由以下所组成的组：-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；并且

R₄-R₇各自独立地选自由以下所组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮、偶氮、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基。

根据本发明的任何一些实施方式，B是氧原子。

根据本发明的任何一些实施方式，A是长度为1至4个碳原子的取代或未取代的烃。

根据本发明的任何一些实施方式，R₁-R₃各自独立地是氢或C_1-4-烷基。

根据本发明的任何一些实施方式，n至少为3。

根据本发明的任何一些实施方式，n的范围为5至150，或5至100，或5至50，并且m的范围为0至50。

根据本发明的任何一些实施方式，脂质部分选自由以下所组成的组：脂肪酸部分、甘油单酯部分、甘油二酯部分、甘油三酯部分、甘油磷脂部分、鞘脂部分和甾醇部分。

根据本发明的任何一些实施方式，脂质部分包含至少一种选自由以下所组成的组的脂肪酸部分：月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、棕榈油酰基、油酰基和亚油酰基。

根据本发明的任何一些实施方式，X具有通式III：

其中：

W₁和W₂各自独立地选自由以下所组成的组：氢、烷基、烯基、炔基和酰基，其中W₁和W₂中的至少一个不是氢；

J是-P(＝O)(OH)-O-或不存在；

K是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，或不存在；

M是选自由以下所组成的组的连接基团：-O-、-S-、氨基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、酰氨基、羧基和磺酰胺，或不存在；并且

Q是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，

其中当不存在M时，也不存在K。

根据涉及式III的本发明的任何一些实施方式，J是-P(＝O)(OH)-O-，并且K选自由乙醇胺部分、丝氨酸部分、甘油部分和肌醇部分所组成的组。

根据涉及式III的本发明的任何一些实施方式，M是酰胺基。

根据涉及式III的本发明的任何一些实施方式，不存在J和K，并且M是羰基。

根据涉及式III的本发明的任何一些实施方式，Q是二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

根据涉及式III的本发明的任何一些实施方式，W₁和W₂中的至少一个是长度为10至30个碳原子的烷基、烯基、炔基或酰基。

根据涉及无菌组合物的本发明的任何一些实施方式，所述无菌组合物用于冲洗、清洗角膜接触镜和/或将角膜接触镜浸入其中。

根据涉及无菌组合物的本发明的任何一些实施方式，水性载体是眼科上可接受的载体。

根据涉及无菌组合物的本发明的任何一些实施方式，所述无菌组合物包含浸入其中的制品。

根据涉及制品的本发明的任何一些实施方式，所述制品包括角膜接触镜。

根据涉及无菌组合物的本发明的任何一些实施方式，在关节内注射所述组合物后，所述组合物能够改善骨关节炎动物模型的膝关节组织病理学。

根据这些实施方式中的一些，所述模型是大鼠内侧半月板失稳模型(rat medialmeniscal destabilization model)。

根据涉及无菌组合物的本发明的任何一些实施方式，所述无菌组合物用于治疗滑膜关节病症的用途，其中所述治疗包括关节内施用所述组合物。

根据涉及治疗滑膜关节病症的本发明的任何一些实施方式，滑膜关节病症是骨关节炎。

根据与治疗滑膜关节病症有关的本发明的任何一些实施方式，所述治疗的特征是关节生理学的改善，如通过放射学严重性的克拉兰汉斯分级(Kellgren-Lawrence scale)、关节活动范围、身体活动和生活质量中的至少一个所确定的。

根据涉及治疗滑膜关节病症的本发明的任何一些实施方式，所述治疗的特征是疼痛减少。

根据涉及方法的本发明的任何一些实施方式，温度范围为121℃至134℃。

根据涉及制备无菌组合物的方法的本发明的任何一些实施方式，包含水性载体和脂质体的水性组合物还包含浸入其中的制品，使得在使水性组合物经受超过100℃的温度时，浸入水性组合物中的制品变得无菌。

除非另有限定，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管可以在本发明的实施方式的实践或测试中使用与本文描述的那些类似或等同的方法和材料，但是下面描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利说明书(包括限定)为准。此外，这些材料、方法和实例仅是说明性的，并不意味着必须是限制性的。

附图的几个视图的简要说明

本文仅通过示例的方式参考附图描述了本发明的一些实施方式。现在详细地具体参照附图，需要强调的是，所示的细节是示例性的，并且是为了说明性地讨论本发明的实施方式。在这点上，结合附图进行的描述对于本领域的技术人员来说，如何实践本发明的实施方式是显而易见的。

在附图中：

图1显示了示例性组合物中脂质体的尺寸分布的图(三条线中的每一条表示单独的测量值)。

图2A和2B显示了示例性组合物中脂质体的低温隧道电子显微术图像。

图3显示了示例性组合物中脂质体的ζ电位随时间变化的图(黑线表示初始值±10％)。

图4显示了示例性组合物中脂质体的多分散性指数(PDI)随时间变化的图(黑线表示PDI＝15％)。

图5显示了在含有示例性含脂质体组合物(100％ Lipo)、小牛血清(100％ BCS)或其混合物存在的情况下，在500,000个循环的过程中，具有销盘式设计(pin-on-diskdesign)的模拟膝关节中的摩擦系数的图，该混合物含有50％含脂质体组合物(50/50)或25％含脂质体组合物(25％ Lipo)，BCS100％和50/50进行两次测试；还示出了所有样品的平均值。

图6显示了骨关节炎的大鼠内侧半月板失稳模型在术后指定时间点的动态承重差异(左-右)的图。在手术后第7、21、35和49天，通过关节内(IA)注射AqueousJoint，(市售HA可注射产品)或盐水(载体对照)处理大鼠。

图7显示了骨关节炎的大鼠内侧半月板失稳模型在手术后第10天的步态评分。在手术后第7天，通过关节内(IA)注射AqueousJoint，(市售HA可注射产品)或盐水(载体对照)处理大鼠。

图8A-B显示了分别暴露于两种测试溶液(合成脂质和透明质酸)的新鲜(图8A)和冷冻(图8B)软骨的摩擦响应的变化的图。同一样品交替暴露于对照(缓冲液)或测试溶液(对照-测试溶液-对照-测试溶液-对照)中。结果表明，与透明质酸相比，合成脂质的添加导致摩擦力更大程度的降低。

图9显示了使用销盘式装置进行的磨损测试的图，以证明与作为对照的小牛血清标准溶液相比，本文所述的AqueousJoint制剂的磨损减少能力。结果表明，在两百万次循环后，与对照溶液相比，AqueousJoint制剂的磨损减少了5倍。

具体实施方式

在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解的是，本发明在其应用中不一定局限于在下面的描述中阐述的或者由实施例示出的细节。本发明能够有其他实施方式，或者能够以各种方式实践或执行。

在研究含有脂质体的溶液时，本发明人意外地发现，包含脂质体和由包含磷酸酯和铵离子基团的主链单元组成的主链形成的脂质衍生聚合化合物的组合物对于通过热处理的稳定化惊人地稳定，热处理通常促进脂质体不稳定性，例如，其特征是脂质体的合并和/或聚集和/或脂质体尺寸的显著增加。

如在下面的实施例部分所示，本发明人已经发现，包括含有这种聚合化合物的脂质体的组合物在灭菌后以及在此后几乎一年的时间内脂质体性质几乎没有变化。

因此，本发明的实施方式涉及包含脂质体的无菌组合物和这种无菌组合物的制备，以及这种无菌组合物用于各种应用中的用途，尤其是其中无菌是重要特征的应用，例如在涉及关节施用该组合物的滑膜关节病症(例如骨关节炎)的治疗中，以及在角膜接触镜溶液和角膜接触镜表面的处理中。

无菌组合物：

根据本发明一些实施方式的一个方面，提供了一种包含水性载体和脂质体的无菌组合物，其中所述脂质体包含至少一种形成双层的脂质和根据本文所述的任何相应实施方式的聚合化合物。

在本文中，术语“无菌的”是指使组合物经受条件(例如，培养基、温育温度)一段合适的时间后，例如，根据用于测试无菌性的任何标准方案，不存在可观察到的微生物生长。可选地，在硫乙醇酸盐流体培养基(fluid thioglycollate medium)中测试无菌性，例如在30至35℃的温度范围内测试长达3天，和/或在大豆-酪蛋白消化培养基(也称为胰蛋白酶大豆肉汤或胰蛋白酶大豆琼脂)中，例如在20至25℃的温度范围内测试长达5天；例如，如果在任一培养基中都没有观察到微生物生长，则组合物是无菌的。硫乙醇酸盐流体培养基和/或大豆-酪蛋白消化培养基的含量和/或用于测试无菌性的方法可以可选地如美国药典通用章节71中所述，其内容通过引用并入本文。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物的特征还在于细菌内毒素的浓度低于可接受的阈值，例如低于35内毒素单位(EU)/ml的阈值(例如，其中内毒素单位是根据美国药典参考标准定义的)。细菌内毒素水平可以通过本领域已知的任何合适的测试来确定，例如，使用马蹄蟹(鲎(Limulus))变形细胞裂解物(例如，根据美国药典第85章，其内容通过引用并入本文)，例如，通过与含有内毒素的市售参考样品进行比较。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物中脂质体的多分散性指数(PDI)不超过0.2，并且可选地不超过0.15，或不超过0.1，或甚至不超过0.05。

在本文所述的任何一些实施方式中，脂质体的平均直径范围为20nm至1000nm，可选地50nm至300nm。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，脂质体的平均直径范围为至少100nm，例如100至1000nm，或100nm至300nm。在一些实施方式中，脂质体的平均直径为至少125nm，例如125至1000nm，或125nm至300nm。在一些实施方式中，脂质体的平均直径为至少150nm，例如150至1000nm，或150nm至300nm。

不受任何特定理论的束缚，据信至少约100nm的脂质体直径与体内更长的保留时间有关，因此特别适合用于体内使用的无菌组合物(根据本文所述的任何相应实施方式)。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物中脂质体的平均直径在300天的过程中(例如，在室温下)变化不超过20％，并且可选地在300天的过程中(例如，在室温下)变化不超过15％或不超过10％或甚至不超过5％。

根据本文所述的任何相应实施方式的平均直径可以可选地是算术平均值(值的总和与值的数量的比率)或Z平均值，如该术语在动态光散射领域中所定义的(简而言之，强度加权调和平均值)。在示例性实施方式中，平均直径是通过动态光散射确定的Z平均直径。

组合物中脂质体的多分散性指数(PDI)和/或平均直径可以可选地通过动态光散射使用用于测定PDI和Z-平均直径的数据的双参数拟合(例如，根据ISO13321和ISO22412标准)(例如，使用市售仪器)来测定。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物中的脂质体的ζ电位为至少-3mV(即，-3mV或更小的负值)，可选地至少-3.5mV，并且可选地至少-4mV。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物中的脂质体的ζ电位范围为40mV至-40mV，或30mV至-30mV，或20mV至-20mV，或15mV至-15mV，或10mV至-10mV(例如，5mV到-5mV)，可选地0至-10mV(例如，0至-5mV，或-3mV至-5mV)。

不受任何特定理论的束缚，据信，在所示范围内(例如，10mV至-10mV)的ζ电位通常表示特别容易不稳定的脂质体(例如，对于缺乏本文所述的聚合化合物的脂质体)，使得根据本发明的实施方式的具有这种ζ电位的脂质体的稳定性(例如，在灭菌时)特别显著，并且对于具有这种ζ电位的其它脂质体而言难以实现。

在本文所述的任何一些实施方式中，在无菌组合物中脂质体的ζ电位在300天的过程中(例如，在室温或可选地更低的温度下)变化不超过20％，并且可选地在300天的过程中(例如，在室温或可选地更低的温度下)变化不超过15％或不超过10％或甚至不超过5％。在一些这样的实施方式中，无菌组合物中脂质体的平均直径在300天的过程中(例如，在室温或可选地更低的温度下)(根据本文所述的任何相应实施方式)变化不超过20％。在一些实施方式中，在300天的过程中所指示的ζ电位变化是指室温。在一些实施方式中，在300天的过程中所指示的ζ电位变化是指4℃。

ζ电位可以可选地使用本领域已知的任何合适的技术(例如，使用市售的仪器)，例如电泳光散射来测定。脂质体的ζ电位可通过在具有预定盐浓度(例如10μM)的盐水溶液(例如NaCl)中稀释脂质体来测定。

如本文所述，根据实施方式的脂质体尤其包含至少一种形成双层的脂质。

本文中，术语“形成双层的脂质”包括其中双层可以由化合物的纯水溶液形成的任何化合物，该双层包含化合物(称为“脂质”)分子的两个平行层。

通常，双层(例如，在根据本文所述的任何一些实施方式的脂质体中)在双层的两个表面上包含脂质的相对极性部分，其可以可选地包含与水溶液的界面和/或与固体表面的界面；以及在双层内部、在形成双层的两层脂质分子之间的界面处的脂质的相对疏水部分。

形成双层的脂质的示例包括甘油磷脂。甘油磷脂的合适示例包括但不限于磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。

应当理解，脂质体所包含的聚合化合物(根据本文所述的任何相应实施方式)可以可选地是形成双层的脂质，其可以形成双层本身或与一种或多种另外的双层的脂质组合。

在本文所述的任一实施方式的一些实施方式中，形成双层的脂质包含至少一个带电基团(例如，一个或多个带负电荷的基团和/或一个或多个带正电荷的基团)。

在一些实施方式中，形成双层的脂质是两性离子的；包括(例如，相等数量的)带负电荷和带正电荷的基团(例如，各一个)。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，脂质体中的形成双层的脂质(除了聚合化合物之外所包含的)与聚合化合物(根据本文所述的任何相应实施方式)的摩尔比范围为5:1至5,000:1(形成双层的脂质：聚合化合物)，可选地范围为10:1至2,500:1，可选地范围为25:1至1,000:1，并且可选地范围为50:1至500:1。

脂质体可以可选地包含单个双层(例如，单层囊泡)或多个双层(例如，多层囊泡)——其中每个双层可选地独立地形成封闭囊泡——包含例如同心双层囊泡和/或由同一双层囊泡包围的多个单独的双层囊泡。

根据本文所述的任何相应实施方式的脂质体可以是近似球形的形状或可以具有任何可选的形状，例如细长管和/或扁平(例如片状)形状。

在本文所述的任何一些实施方式中，脂质体和可选地无菌组合物作为整体不含治疗活性剂。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物包含治疗活性剂，其可选地掺入脂质体中和/或脂质体表面上。在一些这样的实施方式中，治疗活性剂是国际专利申请公开WO 2018/150429中描述的治疗活性剂，其通过引用并入本文。

本文中，短语“治疗活性剂”是指具有治疗作用的任何剂(例如，化合物)，只要所述化合物不是脂质体包含的形成双层的脂质或聚合化合物(根据本文所述的任何相应实施方式)，以及在释放时(例如，在一个或多个共价键裂解时)产生具有治疗作用的药剂的任何部分(例如，化合物的部分)，包括形成双层的脂质或聚合化合物的一部分。因此，形成双层的脂质和聚合化合物本身被排除在治疗活性剂的定义之外，但是形成双层的脂质和/或聚合化合物可以可选地包括在释放时产生治疗活性剂，在这种情况下，产生治疗活性剂的形成双层的脂质和/或聚合化合物的部分也被认为是如本文所定义的治疗活性剂。

当存在时，无菌组合物中的治疗活性剂可以与脂质体结合和/或不与脂质体结合(例如，溶解在载体中)。当与脂质体结合时，治疗活性剂可以可选地通过共价或非共价(例如，静电和/或疏水)键连接至脂质体(例如，连接至脂质体膜的外表面和/或内表面)，掺入脂质体膜(例如，稳定地分配至脂质体的脂质相的亲脂剂)内，和/或包封在脂质体的核心内(例如，在脂质体的水性隔室中的亲水剂)。治疗活性剂可以可选地是共价连接至脂质体的部分(例如，连接至脂质以形成包含该部分的脂质衍生物)。在一些实施方式中，这种连接可以通过使用本领域已知的技术(例如，酰胺键形成)来获得。

在本文所述的任何相应实施方式中的一些中，无菌组合物包含浸入其中的制品(其是无菌组合物的一部分，也是无菌的)，如通常与含脂质体的水性组合物包装在一起的固体或半固体制品。在一些实施方式中，制品是角膜接触镜，例如，其中水性载体和脂质体代表角膜接触镜储存溶液。

根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物可以可选地根据本文所述的任何相应实施方式的方法制备。

方法：

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种用于制备包含水性载体(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)和脂质体(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)的无菌组合物的方法。所述方法包括提供包含水性载体和脂质体的水性组合物，所述脂质体包含至少一种形成双层的脂质(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)和聚合化合物(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)；和使所述水性组合物经受超过100℃的温度。

根据该方法获得的无菌组合物可以可选地是根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，包含水性载体和脂质体的水性组合物还包含浸入其中的制品(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)，使得在使水性组合物经受超过100℃的温度时，浸入水性组合物中的制品变得无菌。在一些示例性实施方式中，制品包括角膜接触镜。这种方法可以允许对固体或半固体制品和含脂质体的水性组合物(例如，它们通常包装在一起)进行有效且相对低成本的同时灭菌，例如，一个或多个浸入含有脂质体的角膜接触镜溶液(例如，角膜接触镜储存溶液)中的角膜接触镜。

根据本发明的一些实施方式的另一方面，提供了一种用于制备无菌制品的方法，所述无菌制品表面的至少一部分附着有脂质，所述方法包括使所述制品的表面的至少一部分与包含水性载体(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)和脂质体(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)的水性组合物接触。从而获得具有附着于其表面的至少一部分的脂质的制品；以及使具有附着于其表面至少一部分的脂质的制品经受超过100℃的温度。脂质体包含至少一种形成双层的脂质(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)和聚合化合物(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。在一些示例性实施方式中，制品包括角膜接触镜。

应当理解，根据这一方面，附着于至少一部分表面的脂质可以是脂质体形式和/或另一种形式，例如开放双层(即，不包围一定体积的双层)，例如，可通过与表面接触时脂质体的“爆裂(bursting)”获得。可选地，附着于表面的脂质的至少一部分可以可选地在施加超过100℃的温度之前与施加超过100℃的温度之后呈不同的形式，例如，在通过加热灭菌之前呈脂质体的形式，而在通过加热灭菌之后呈不同的形式(例如，开放双层)。可选地或另外地，通过加热灭菌后(例如，在灭菌后至少一小时或至少一天，或甚至至少一个月的过程中)，在水性组合物中温育制品时，脂质的形式逐渐变化(例如，从脂质体到另一种形式)。

这种方法可以允许对表面至少一部分附着有脂质的固体或半固体制品进行有效且相对低成本的灭菌，例如一个或多个涂有脂质的角膜接触镜。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，根据本文所述的任何方面，水性组合物经受的温度不超过150℃，例如，110℃至150℃，或115℃至150℃，或121℃至150℃，或130℃至150℃。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，水性组合物经受的温度不超过140℃，例如，110℃至140℃，或115℃至140℃，或121℃至140℃，或130℃至140℃。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，水性组合物经受的温度不超过134℃，例如，110℃至134℃，或115℃至134℃，或121℃至134℃。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，水性组合物经受的温度不超过130℃，例如，110℃至130℃，或115℃至130℃，或121℃至130℃。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，水性组合物经受的温度不超过125℃，例如，110℃至125℃，或115℃至125℃，或121℃到125℃。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，使水性组合物经受超过100℃的温度是在升高的压力(即，大于环境大气压的压力)下进行的。这种压力可以例如通过在密闭容器中加热水性组合物来获得，使得通过加热形成的水蒸汽参与升高压力。在一些这样的实施方式中，压力使得水性组合物在该压力下的沸点等于或接近(例如，±10℃或±5℃)组合物所经受的温度(根据本文所述的任何相应实施方式)。

根据本文所述的任何相应实施方式的组合物经受高温(和可选地升高的压力)可以可任选地使用为此用途配置的商业设备如高压釜来实现。

聚合化合物：

根据本文所述的任何实施方式的一些实施方式，脂质体包含的聚合化合物(根据本文所述的任何相应实施方式)具有通式I：

其中：

m是0或正整数；

n是至少为1的整数；

X是脂质部分，其中当X不包含磷酸酯基团时，n至少为2；

Y是形成聚合物主链的主链单元；

L不存在或者是连接部分；和

Z具有通式II：

其中：

A是取代或未取代的烃；

B是氧原子或不存在；并且

R₁-R₃各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基，

如以下更详细描述的。

式I在本文中还可以简单地描述为：

X-[Y(-L-Z)]n[Y]m

这将被认为与上文的示意性描述是可互换的。

本文中，术语“聚合物”是指具有至少2个重复单元(更优选至少3个重复单元)的化合物，这些重复单元是相同的或类似的。应当理解，当n至少为2时，通式I的化合物根据定义是聚合的，因为它包含至少2个由Y表示的主链单元。

本文中，短语“聚合部分”是指聚合化合物(根据本文描述的与通式I相关的任何实施方式)的部分，其具有通式Ia：

其中m、n、Y、L和Z如本文对通式I所定义。

式Ia在本文中还可以简单地描述为：

[Y(-L-Z)]n[Y]m

这将被认为与上文的示意性描述是可互换的。

当m是正整数时，主链单元[Y(-L-Z)]和[Y]可以以任何顺序排列形成聚合物主链。

本文中，短语“聚合化合物”还包括具有如本文所述的具有一个单元(例如，根据式Ia，其中n是1)的“聚合部分”的化合物，只要本文所述的脂质部分(例如，由X表示的脂质部分)具有类似的单元。例如，当脂质部分包含磷酸酯基团(例如，脂质部分是甘油磷脂部分)，使得脂质部分具有磷酸酯基团并且聚合部分的单个单元具有磷酸酯基团时，两个磷酸酯基团可以被认为是重复单元。

然而，在优选的实施方式中，n至少为2，使得聚合部分本身具有至少两个单元。在一些实施方式中，n至少为3。

如本文所用，术语“主链单元”是指重复单元，其中多个重复单元的连接(例如，顺序连接)形成聚合物主链。多个连接的重复单元本身在本文中也称为“聚合物主链”。

如式I和Ia所示，L和Z一起形成主链单元的至少一部分的侧基，为简便起见，该基团在本文中简称为“侧基”。

每个具有侧基的每个主链单元Y(即，由Y(-L-Z)表示的单元，其数量由变量n表示)和每个没有侧基的主链单元Y(其数量由变量m表示)在本文中也称为“单体单元”。

主链单元可以可选地是可聚合单体的残基或单体的可聚合部分。多种可聚合单体和部分是本领域技术人员已知的，并且在聚合时产生的这种单体的残基的结构(例如，单体单元)也是本领域技术人员已知的。

“可聚合单体的残基”是指可聚合单体的改性形式和/或聚合后剩余的可聚合单体的一部分。

可聚合单体的一部分可以例如通过缩合反应形成，例如，其中单体中的至少一个原子或基团(例如，氢原子或羟基)，以及可选地单体中的至少两个原子或基团(例如，氢原子或羟基)被与另一可聚合单体的共价键取代。

可聚合单体的改性形式可以例如通过开环(其中环中的两个原子之间的共价键断裂，并且两个原子可选地各自与另一个可聚合单体连接)形成；和/或通过添加至不饱和键形成，其中两个相邻原子之间的不饱和键被破坏(例如，不饱和双键转化为饱和键，或不饱和三键转化为不饱和双键)，并且所述两个原子可选地各自与另一个可聚合单体连接。

可聚合单体的改性形式可以基本上由与原始单体相同的原子组成，例如，仅在共价键的重排方面不同，或者，可以具有不同的原子组成，例如，其中聚合包括缩合反应(例如，如本文所述)。

主链单元的示例包括但不限于取代或未取代的烃(其可以形成取代或未取代的烃主链)，例如亚烷基单元；羟基羧酸单元(其可以形成聚酯主链)，例如，乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸和羟基苯甲酸单元；二羧酸单元(其可以与二醇组合形成聚酯主链和/或与二胺组合形成聚酰胺)，例如己二酸、琥珀酸、对苯二甲酸和萘二羧酸单元；二醇单元(其可以形成聚醚主链，或与二羧酸组合形成聚酯主链)，例如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇和双酚A单元；二胺单元(其可以与二羧酸组合形成聚酰胺主链)，例如对苯二胺和亚烷基二胺，如己二胺；氨基甲酸酯单元(其可形成聚氨酯主链)；氨基酸残基(其可以形成多肽主链)；和糖残基(其可以形成多糖主链)。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，Y是取代或未经取代的亚烷基单元。

在一些实施方式中，Y是取代或未取代的亚乙基单元，即长度为2个原子的亚烷基单元。

其中Y是取代或未取代的亚乙基单元的聚合物主链可以可选地是聚合物主链，如通过聚合乙烯(CH₂＝CH₂)和/或其取代的衍生物(在本文中也称为“乙烯基单体”)形成。这种聚合是一种经过充分研究的方法，并且本领域普通技术人员将了解用于实现这种聚合的多种技术。

应当理解，本文所述的涉及通过聚合形成的聚合物主链的任何实施方式包括具有可通过这种聚合形成的结构的任何聚合物主链，无论该聚合物主链实际上是否通过这种聚合(或任何其它类型的聚合)形成。

如本领域众所周知的，乙烯和取代的乙烯衍生物的不饱和键在聚合时变得饱和，使得聚合物主链中的主链单元是饱和的，尽管它们可以被称为与它们类似的不饱和化合物(例如，“乙烯基单体”或“烯烃单体”)的单元。

可以由不饱和单体如乙烯基单体和烯烃单体形成的聚合物也称为术语“聚乙烯基”和“聚烯烃”。

本文中，“未取代的”亚烷基单元(例如，亚乙基单元)是指除了本文讨论的侧基(表示为(-L-Z))之外没有任何取代基的亚烷基单元。也就是说，如果在亚烷基单元上的任何其它位置不存在取代基，则连接至上述侧基的亚烷基单元被认为是未取代的。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-。

当Y是不与L或Z连接(即与本文所述的侧基连接)的主链单元时，D是R₇(端基，如本文所定义)；并且当Y是与L或Z连接的主链单元时，D是共价键或将Y连接至L或Z的连接基团。连接基团可以可选地是-O-、-S-、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

R₄-R₇各自独立地是氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮、偶氮、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基。

本文中，短语“连接基团”描述了与化合物中的两个或更多个部分连接的基团(例如，取代基)。

在本文中，短语“端基”描述了通过其一个原子与化合物中的单个部分连接的基团(例如，取代基)。

当R₄-R₆各自为氢，并且D是共价键或连接基团时，Y是连接(经由D)至本文所述的侧基的未取代的亚乙基。

当R₄-R₇各自为氢(并且D是R₇)时，Y是未取代的亚乙基基团，其不与本文所述的侧基连接。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，R₄和R₅各自为氢。这样的实施方式包括由一下形成的聚合物主链，许多广泛使用的乙烯基单体(包括乙烯)，包括例如烯烃(例如乙烯、丙烯、1-丁烯、异丁烯、4-甲基-1-戊烯)、氯乙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、丙烯腈、丙烯酸酯及其衍生物(例如丙烯酸酯，丙烯酰胺)，以及甲基丙烯酸酯及其衍生物(例如甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酰胺)。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，R₆是氢。在一些这样的实施方式中，R₄和R₅各自为氢。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，R₆是甲基。在一些这样的实施方式中，R₄和R₅各自为氢。在一些这样的实施方式中，主链单元是甲基丙烯酸酯或其衍生物(例如，甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺)的单元。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，由变量D表示的连接基团是-O-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或亚苯基。在示例性实施方式中，D是-C(＝O)O-。

例如，当D是-O-时，主链单元可以可选地是乙烯醇衍生物(例如，乙烯醇单元的酯或醚)；当D是-C(＝O)O-时，为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物(例如，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单元的酯)；当D是-C(＝O)NH-时，为丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单元；和/或当D是亚苯基时，为苯乙烯衍生物(例如取代的苯乙烯单元)。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，L是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃。在一些实施方式中，烃是未取代的。在一些实施方式中，烃为直链的未取代的烃；即，-(CH₂)_i-，其中i是1至10的整数。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，L是取代或未取代的亚乙基。在一些实施方式中，L为未取代的亚乙基(-CH₂CH₂-)。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，B是氧原子。在一些这样的实施方式中，L是根据本文所述的任何相应实施方式的烃(即，不存在L)，并且Z是连接至L的磷酸酯基团。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，不存在B。在一些这样的实施方式中，L是根据本文所述的任何相应实施方式的烃(即，不存在L)，并且Z是连接至L的膦酸基团。在一些实施方式中，也不存在L，使得式II的磷原子直接连接至Y。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，A是长度为1至4个碳原子的取代或未取代的烃。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，A是未取代的烃。在一些这样的实施方式中，未取代的烃的长度为1至4个碳原子。在一些实施方式中，烃是直链的未取代的烃；即，-(CH₂)_j-，其中j是1至4的整数。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，A是取代或未取代的亚乙基。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，A是未取代的亚乙基(-CH₂CH₂-)。在这样的实施方式中，具有通式II的部分(由变量Z表示)与磷酸乙醇胺或磷酸胆碱部分相似或相同。磷酸乙醇胺和磷酸胆碱部分存在于许多天然存在的化合物(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)中。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，A是被C-羧基取代的亚乙基。在一些实施方式中，C-羧基连接至与式II所示的氮原子相邻的碳原子(而不是连接至所示的氧原子的碳原子)。在这样的实施方式中，具有通式II的部分(由变量Z表示)与磷酸丝氨酸部分相似或相同。磷酸丝氨酸存在于许多天然存在的化合物(例如，磷脂酰丝氨酸)中。

不受任何特定理论的束缚，据信与天然存在的部分(如磷酸胆碱、磷酸乙醇胺和/或磷酸丝氨酸)类似或相同的部分可能是特别生物相容的。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，R₁-R₃(通式II中所示的氮原子的取代基)各自独立地是氢或C_1-4-烷基。在一些实施方式中，R₁-R₃各自独立地是氢或甲基。在一些实施方式中，R₁-R₃各自为甲基。在一些这样的实施方式中，R₁-R₃各自为氢。

变量n可以被认为表示由(-L-Z)表示的侧基取代的主链单元的数量(由变量Y表示)，并且变量m可以被认为表示未被这种侧基取代的主链单元的数量。n+m之和可以被认为表示聚合物主链中主链单元的总数。比率n/(n+m)可以被认为表示由(-L-Z)表示的侧基取代的主链单元的分数。

被侧基取代的主链单元Y可以与未被侧基取代的主链单元Y相同或不同(例如，当m至少为1时)。

被侧基取代的多个(由变量n表示)主链单元Y可以彼此相同或不同。

此外，连接至多个主链单元Y的多个(由变量n表示)侧基(-L-Z)可以彼此相同或不同(例如，可以在A、B、R₁、R₂、R₃和L中的任何一个或多个的特性上不同)。

在本文所述的任何实施方式中，其中多于一个主链单元Y未被本文所述的侧基取代(即，当m大于1时)，被侧基取代的多个(由变量m表示)主链单元Y可以彼此相同或不同。

聚合部分中被侧基取代的主链单元类型的数量、未被侧基取代的主链单元类型的数量(如果存在这样的单元)，和/或侧基类型的数量可以各自独立地为任何数量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多)。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，聚合部分是共聚物部分，即聚合部分包含至少两种不同类型的单体单元。不同类型的单体单元可以在以下方面不同：它们是否包含根据本文所述的任何相应实施方式的侧基(-L-Z)(例如，当m至少为1时)、在主链单元Y的类型方面不同，和/或在侧基(-L-Z)的类型。

例如，在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y可以可选地相同或不同，而Y(-L-Z)单元中的L和Z部分相同。在一些这样的实施方式中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y(同时可选地在未被侧基取代的所有主链单元中是相同的)不同。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，每个Y(-L-Z)单元中的L部分可以可选地相同或不同，而主链单元Y和Z部分在Y(-L-Z)单元中是相同的。在一些这样的实施方式中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y(同时可选地在未被侧基取代的所有主链单元中是相同的)不同。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，每个Y(-L-Z)单元中的Z部分可以可选地相同或不同，而主链单元Y和Z部分在Y(-L-Z)单元中是相同的。在一些这样的实施方式中，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y相同。或者，未被侧基取代的主链单元(如果存在任何这样的单元)可以可选地与每个Y(-L-Z)单元中的主链单元Y(同时可选地在未被侧基取代的所有主链单元中是相同的)不同。

在本文所述的其中聚合物部分是共聚物部分的任何实施方式中，任何两种或多种不同类型的单体单元可随机或非随机地分布在整个聚合物部分中。当不同类型的单体单元非随机分布时，共聚物可以是以任何非随机分布为特征的共聚物，例如交替共聚物、周期共聚物和/或嵌段共聚物。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，聚合部分的单体单元的至少一部分单体单元包含靶向部分(根据本文所述的涉及靶向部分的任何实施方式)。在一些实施方式中，靶向部分、包含靶向部分的单体单元和/或包含靶向部分的聚合化合物可以可选地分别是国际专利申请公开WO 2018/150429中描述的任何靶向部分、包含靶向部分的单体单元和/或包含靶向部分的聚合化合物，其通过引用并入本文。

本文中，“靶向部分”是指能够使化合物(例如，根据本发明的一些实施方式的化合物)与所选物质和/或材料(在本文中称为“靶标”)接近的部分。靶标可选地是细胞(例如，与增殖性疾病或病症相关的增殖细胞)，其中接近使得靶向部分促进化合物附着和/或内化到靶细胞中，并且使得化合物可发挥治疗作用。

靶向部分可以可选地包括根据本文所述的任何相应实施方式的主链单元Y、根据本文所述的任何相应实施方式的连接部分L和/或根据本文所述的任何相应实施方式的部分Z，例如，其中根据本文所述的任何相应实施方式的取代基包括(并且可选地由其组成)靶向部分。例如，在其中至少一部分主链单元Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-(如本文任何相应实施方式中所述)的一些实施方式中，R₄-R₆和D中的任何一个或多个(可选地，其中D是如本文所述的R₇)包含根据本文所述的任何相应实施方式的靶向部分(例如，其中R₄-R₆和D中的任何一个或多个是取代基，包含作为靶向部分的取代基)，并且可选地任何一个或多个R₄-R₆和D是靶向部分。然而，本发明的实施方式还包括许多其它包含取代基的单体单元结构，所述取代基包含(并且可选地由其组成)靶向部分。

当Y是不与L或Z(即，连接至如本文所述的侧基)连接的主链单元时，D是R₇(即，连接至如本文所述的侧基)；并且当Y是与L或Z连接的主链单元时，D是共价键或将Y连接至L或Z的连接基团。连接基团可以可选地是-O-、-S-、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

R₄-R₇各自独立地是氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮、偶氮、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基或氨基。

在一些实施方式中，聚合部分是共聚物部分，其中至少一种类型的单体单元包含靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方式)并且至少一种类型的单体单元不包含此类靶向部分。包含靶向部分的单体单元的分布可以与本文所述的单体单元在共聚物部分(例如无规、交替、周期性共聚物和/或嵌段共聚物)中的任何分布一致。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，其中一部分单体单元包含靶向部分，包含靶向部分的单体单元平均更靠近远离脂质部分的聚合物部分的末端，例如，包含靶向部分的单体单元距脂质部分的平均距离(如沿着聚合物部分主链的原子或主链单元测量)大于其它单体单元距脂质部分的平均距离。

在一些实施方式中，至少一部分(以及可选地全部)包含靶向部分的单体单元在远离脂质部分的聚合物部分的末端附近(以及可选地位于)形成(一个或多个单体单元的)嵌段。在一些这样的实施方式中，共聚物部分包含单个单体单元，该单体单元包含靶向部分，并且该单体单元位于远离脂质部分的聚合物部分的末端。

不受任何特定理论的束缚，假设位于脂质部分远端的靶向部分作为靶向部分可能更有效(例如，在结合靶标时更有效)，例如，由于靶向部分受到较少的空间屏蔽(例如，通过脂质部分结合的表面)，因此更多地暴露于水性环境中，并因此能够更好地与水性环境中的靶标接触。

在本文所述的任何实施方式中，其中m至少为1，聚合部分包含含有靶向部分的单体单元，并且单体单元在聚合部分的远离脂质部分的末端。在这样的实施方式中，由通式I表示的化合物具有式Ib：

其中：

T是包含靶向部分(根据本文所述的任何相应实施方式)的单体单元；

X和T连接至由[Y(-L-Z)]n[Y]m-1表示的部分的远端；并且

X、Y、L、Z、n和m根据本文所述的与通式I相关的任何实施方式来定义，条件是m至少为1。

应当理解，式Ib中的T是由式I和Ia中由Y表示的单体单元的类型(即，没有由(-L-Z)表示的侧基)，并且除T之外由Y表示的单体单元(即，没有由(-L-Z)表示的侧基)的数量由值m-1表示，使得没有由(-L-Z)表示的侧基(包括T)的单体单元的总数由变量m表示，如式I和Ia中一样。

在一些实施方式中，m是1，使得m-1为零，并且由式Ib表示的化合物因此具有式：X-[Y(-L-Z)]n-T，其中L、T、X、Y、Z和n是根据本文所述的任何实施方式来定义的。

使用本领域已知的任何合适技术，包括但不限于缀合技术，通过制备包含靶向部分的单体，并使用该单体制备本文所述的聚合物部分(例如，通过根据本文所述的任何相应实施方式的单体聚合)和/或通过修饰聚合物部分中的单体单元(例如，通过根据本文所述的任何相应实施方式的单体的聚合)，可以可选地制备根据本文所述的任何相应实施方式的包含靶向部分的单体单元，随后制备聚合物部分。

在替代实施方式中，聚合部分不包含根据本文所述的任何相应实施方式的靶向部分。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，被由(-L-Z)表示的侧基(如由式100％*n/(n+m)表示)取代的主链单元(由变量Y表示)的百分比为至少20％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少30％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少40％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少50％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少60％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少70％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少80％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少90％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少95％。在一些实施方式中，被上述侧基取代的主链单元的百分比为至少98％。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m是0，使得每个主链单元(由变量Y表示)被由(-L-Z)表示的侧基取代。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，n至少为5。在一些实施方式中，n至少为10。在一些实施方式中，n至少为15。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，n在2至1,000的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在2到500的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在2至200的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在2至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在2至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在10至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在10至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在50至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在30至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在20至120的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，m是0。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，n在3至1,000的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在3至500的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在3至200的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在3至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在3至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在5至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在10至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，n在10至25的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，m是0。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至1,000的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内，使得主链单元的总数在2至2,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至500的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至200的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至100的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至50的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至20的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，m在0至10的范围内，包括其间的任何中间值和子范围。在一些这样的实施方式中，n在2至1,000的范围内。在一些这样的实施方式中，n在3至1,000的范围内。在一些实施方式中，n在3至500的范围内。在一些实施方式中，n在3至200的范围内。在一些实施方式中，n在3至100的范围内。在一些实施方式中，n在10至100的范围内。在一些实施方式中，n在30至100的范围内。在一些实施方式中，n在50至100的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。在一些实施方式中，n在3至50的范围内。在一些实施方式中，n在5至50的范围内。在一些实施方式中，n在10至50的范围内。

根据本文任何相应实施方式的脂质部分(由本文式I中的变量X表示)可以连接至根据本文描述的与聚合部分相关任何的实施方式的聚合部分。

脂质部分可以可选地衍生自本领域已知的任何脂质(包括但不限于天然存在的脂质)。从脂质衍生脂质部分可以可选地由用通式I中由[Y(-L-Z)]n[Y]m表示的聚合物部分(即，由通式Ia表示的聚合部分)取代脂质的任何位置处的氢原子组成。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，脂质体中的聚合物部分包含脂质部分(例如，根据本文所述的任何相应实施方式，由式I中的变量X表示的脂质部分)，其包含除了聚合物部分(根据本文所述的任何相应实施方式)之外的脂质体所包含的形成双层的脂质(例如，甘油磷脂)的残基，或者其与脂质体所包含的这种形成双层的脂质密切相关；例如，其中所述脂质部分包含甘油磷脂残基，并且所述脂质体包含作为形成双层的脂质的另一种甘油磷脂(例如，可选地，其中所述甘油磷脂残基中的脂肪酸残基具有与所述形成双层的脂质中的脂肪酸残基大致相同的长度，并且可选地，其中所述甘油磷脂残基中的脂肪酸残基与所述形成双层的脂质中的脂肪酸残基基本上相同)。

不受任何特定理论的束缚，据信聚合物部分的脂质部分和形成双层的脂质之间的相似性有助于聚合物部分的脂质部分锚定在包含形成双层的脂质的脂质体中。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，脂质部分(根据本文所述的任何相应实施方式)连接至Y(-L-Z)单元(根据本文所述的任何涉及Y、L和/或Z的实施方式)，即被本文所述的侧基取代的主链单元(例如，而不是未被侧基取代的主链单元)。

可选地或另外地，在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，其中m至少为1，脂质部分(根据本文所述的任何相应实施方式)可以可选地连接至未被本文所述的侧基取代的主链单元(Y)(例如，而不是连接至被侧基取代的主链单元)。例如，聚合部分可以可选地是共聚物，其中连接至脂质部分的主链单元的特性在分子之间随机变化。因此，在式I中X连接至被侧基(即Y-(L-Z))取代的主链单元上而不是连接至未取代的主链单元Y上的描述是任意的，并且不旨在进行限制。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，脂质部分是脂质的一部分，所述脂质是脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂或甾醇。在一些实施方式中，脂质是甘油磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和/或磷脂酰肌醇。

在本文所述的任何相应实施方式的一些实施方式中，脂质部分包含至少一个脂肪酸部分(例如，衍生自脂肪酸的酰基)。脂肪酸部分可以衍生自饱和或不饱和脂肪酸。例如，脂质部分可以由脂肪酸部分组成，或者可以是包含一个脂肪酸部分的甘油单酯部分、包含两个脂肪酸部分的甘油二酯部分，或包含三个脂肪酸部分的甘油三酯部分。

可以可选地包含的脂肪酸部分的脂质部分的示例包括但不限于月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、棕榈油酰基、油酰基和亚油酰基。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，由变量X表示的脂质部分具有通式III：

/>

W₁和W₂各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基或酰基，其中W₁和W₂中的至少一个不是氢；

J是-P(＝O)(OH)-O-，或不存在J(使得K直接连接至甘油部分的所示氧原子)；

K是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，或不存在K(使得M直接连接至J，或当不存在J时，M直接连接至甘油部分的所示氧原子)；

M是连接基团，其是-O-、-S-、氨基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、酰氨基、羧基或磺酰胺，或不存在M；并且

Q是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，并且连接至根据本文所述的任何相应实施方式的聚合物主链的主链单元。

当不存在M时，也不存在K，并且Q直接连接至J，或者当不存在J时，Q直接连接至甘油部分的所示氧原子。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，W₁和W₂中的一个是氢，并且另一个不是氢。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，W₁和W₂均不为氢。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，W₁和W₂中的至少一个是长度为10至30个碳原子的烷基、烯基、炔基或酰基。在一些实施方式中，W₁和W₂各自的长度为10至30个碳原子。

可以可选地独立地用作W₁和/或W₂的酰基的示例包括但不限于月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、棕榈油酰基、油酰基和亚油酰基。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，J是-P(＝O)(OH)-O-(例如，脂质部分是甘油磷脂)。

在本文中，由变量K表示的烃的长度是指如式III所示的分隔J和M(即，沿着J和M之间的最短路径)的原子的数量。

当K是取代的烃时，M可以连接至烃本身的碳原子，或连接至烃的取代基。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，K是乙醇胺部分(例如，连接至氮原子的-CH₂-CH₂-NH-或-CH₂-CH₂-)、丝氨酸部分(例如，连接至氮原子的-CH₂-CH(CO₂H)-NH-或-CH₂-CH(CO₂H)-)、甘油部分(例如，-CH(OH)-CH(OH)-CH-O-)和肌醇部分(例如，-环己基(OH)₄-O-)。在一些实施方式中，J是-P(＝O)(OH)-O-。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，M是酰氨基，可选地-C(＝O)NH-。

在一些实施方式中，酰胺基的氮原子连接至K。在一些这样的实施方式中，K是本文所述的乙醇胺或丝氨酸部分。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，不存在J(例如，其中脂质部分是甘油脂质部分，其不是甘油磷脂部分)。在一些这样的实施方式中，也不存在K，使得M直接连接至甘油部分的所示氧原子，或者当也不存在M时，Q直接连接至甘油部分的所示氧原子(例如，其中甘油脂质是单酰甘油衍生物或二酰甘油衍生物)。在一些实施方式中，M是羰基连接基团，使得M经由酯键连接至甘油部分的上述氧原子上。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，Q是取代或未取代的亚甲基。在一些这样的实施方式中，M包含羰基(即，C(＝O))连接基团。在一些实施方式中，M是酰氨基(其包含羰基和氮原子)。在一些实施方式中，C(＝O)(例如酰氨基的C(＝O))连接至Q。在一些实施方式中，M由羰基连接基团组成。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，Q是被一个或两个取代基取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚甲基被一个或两个烷基(例如，C_1-4-烷基)取代。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，Q是被两个取代基取代的亚甲基。在一些实施方式中，亚甲基被两个烷基(例如，C_1-4-烷基)取代。在一些实施方式中，烷基是甲基，使得Q为二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

如本文的实施例部分中所举例说明的，由变量Q表示的取代的亚甲基(例如，二取代的亚甲基)特别适合参与聚合反应(例如，作为引发剂)，因为亚甲基上的自由基和/或离子可以通过其取代基来稳定。

如本文进一步举例说明的，酰氨基(由变量M表示)的形成可以作为将上述取代的亚甲基连接至脂质(例如，天然存在的脂质)如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰丝氨酸的便利方式。

如本文进一步举例说明的，在脂质的羰基(例如，由M组成)和氧原子(例如，甘油部分的氧原子)之间形成酯键可以作为将上述取代的亚甲基连接至脂质(例如，天然存在的脂质)如单酰甘油、二酰甘油、磷脂酰甘油或磷脂酰肌醇的方便方式。

制品：

如本文所讨论的，根据本文所述的任何相应实施方式中的无菌组合物可以可选地包含浸入其中的制品；并且可以根据本文所述的相应方法可选地获得无菌制品(例如，浸入含脂质体的组合物中和/或具有附着于其表面的至少一部分的脂质)。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种根据本文所述的涉及用于获得无菌制品的方法的任何实施方式的方法制备的无菌制品。

在本文中，术语“制品”是指由材料以产生材料的新形式、质量、特性或组合的方式生产的任何物品，并且其不包括人类的一部分。应当理解，该定义不必与该术语的标准法律定义相同。

根据本文所述的任何相应实施方式的制品，优选包含一种或多种自然界中不存在的形式的物质。自然界中不存在的形式可以可选地包含自然界中不存在的天然物质的组合，和/或可以可选地包含一种或多种自然界中不存在的物质。

在本文所述的任何一些相应实施方式中，制品具有非共价连接至其表面的至少一部分的脂质，例如，其中脂质的至少一部分呈脂质双层(即，脂质分子的两个平行层)的形式。在一些这样的实施方式中，脂质分子的至少一部分(例如，在双层中)被取向，使得其极性基团(例如，带电基团)在制品的表面面向外。

如本文所用，短语“在表面面向外”是指在基底表面(例如，脂质附着于其上的制品的表面)的分子(例如，脂质)中的基团，该基团比分子的质心离外部环境更近，并且比分子的质心离基底更远。

不受任何特定理论的束缚，据信，根据本发明的一些实施方式的面向外的极性基团(例如，带电基团)至少部分地由于水合极性基团(例如，水合润滑)，尤其是水合带电基团的性质而高效润滑和/或抑制粘附、生物污损和/或生物膜形成。

在本文所述的任何实施方式中，脂质附着于其上的制品部分可以包含任何类型的材料或不同类型材料的组合，包括无机材料和/或有机材料，呈结晶、无定形和/或凝胶(例如，水凝胶)形式，例如金属、矿物、陶瓷、玻璃、聚合物(例如，合成聚合物、生物聚合物)、植物和/或动物生物质(例如，木材或皮革)，及其组合。

在本文所述的任何实施方式的一些实施方式中，制品是医疗器械，例如，具有附着于其表面的至少一部分上的脂质的医疗器械。在一些实施方式中，医疗器械是设计成与身体易受感染的一部分(如身体内部、粘膜和/或眼睛表面)接触的装置。这种医疗器械的示例包括但不限于手术工具和植入物(其用于与身体的内部接触)以及角膜接触镜(其用于接触眼睛的表面)。

如本文通篇所使用的，短语“医疗器械”包括例如在医学治疗(例如，用于疾病或损伤)的过程中在对象的身体上、体内或通过对象的身体使用的任何材料或装置。对象可以是人或非人动物，使得短语“医疗器械”包括兽医器械。医疗器械包括但不限于诸如医疗植入物(包括永久性植入物和暂时性植入物)、伤口护理装置、药物递送医疗器械、角膜接触镜和体腔以及个人保护装置的物品。医疗植入物包括但不限于导管(例如导尿管、血管内导管)、注射端口、插管设备、透析分流器、伤口引流管、皮肤缝合线、血管移植物、可植入网、眼内装置、心脏瓣膜等。伤口护理装置包括但不限于，普通伤口敷料、生物移植材料、胶带闭合件和敷料，以及外科手术切口巾。用于药物递送的医疗器械包括但不限于针、药物递送皮肤贴剂、药物递送粘膜贴剂和医疗海绵。体腔和个人保护装置包括但不限于棉塞、海绵纱布、外科手术和检查手套以及牙刷。生育控制装置包括但不限于宫内节育器(IUD)、隔膜和避孕套。

在医疗器械的上下文中，应当理解，宏观医疗器械涂覆有本文所述的双层。

合适的制品的示例包括但不限于：

医疗器械(例如，角膜接触镜、起搏器、心脏瓣膜、置换关节、导管、导管接入端口、透析管、胃带、分流器、螺丝板、人工椎间盘置换物、体内植入式除颤器、心脏再同步治疗装置、植入式心脏监测器、二尖瓣环修复装置、左心室辅助装置(LVAD)、人工心脏、植入式输液泵、植入式胰岛素泵、支架、植入式神经刺激器、颌面植入物、牙植入物等)；

包装或容器，例如食品和/或饮料的包装或容器(例如，肉类和/或乳制品的包装和/或肉类和/或乳制品的储存或运输容器，例如储存罐、生奶保存设备、乳制品加工操作输送带、管壁、垫圈、橡胶密封件、不锈钢券、管道系统、灌装机、筒仓罐、热交换器、巴氏灭菌后设备、泵、阀门、分离器和喷雾装置)、医疗器械包装、农业包装和(农用化学品的)容器、血液样本或其它生物样本包装和容器，以及各种物品的任何其它包装或容器；和

水处理系统的元件(例如，用于容纳和/或运输和/或处理水性介质或水)、装置、容器、过滤器、管、溶液和气体等。

在本文所述的任何一些实施方式中，制品包括水凝胶表面，例如，具有附着到其至少一部分的脂质。

角膜接触镜是包含水凝胶表面的示例性制品。在一些实施方式中，角膜接触镜包括水凝胶表面和刚性中心。在一些实施方式中，角膜接触镜基本上由水凝胶组成。

水凝胶可以包括本领域已知的用于角膜接触镜水凝胶的任何材料。这种水凝胶材料的示例包括但不限于alphafilcon A、asmofilcon A、balafilcon A、bufilcon A、comfilcon A、crofilcon、deltafilcon A、dimefilcon、droxifilcon A、enfilcon A、etafilcon A、galyfilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon A、hioxifilcon D、isofilcon、lidofilcon A、lidofilcon B、lotrafilconB、mafilcon、methafilcon A、methafilcon B、narafilcon A、narafilcon B、ocufilcon A、ocufilcon B、ofilcon A、omafilcon A、perfilcon、phemfilcon A、polymacon、scafilconA、senofilcon A、surfilcon、tefilcon、tetrafilcon A、tetrafilcon B、vifilcon A和xylofilcon A。

在本文所述的任何一个实施方式的一些实施方式中，水凝胶包含由聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)和/或硅酮组成的聚合物。在一些实施方式中，聚合物包含硅酮。这样的聚合物可以可选地包含少量与甲基丙烯酸2-羟乙酯或硅酮单体共聚的其他单体(例如，交联单体)。例如，甲基丙烯酸2-羟乙酯可以可选地与角膜接触镜水凝胶中的乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸(阴离子单体)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(交联单体)和/或3-(乙基二甲基-铵)丙基甲基丙烯酰胺(阳离子单体)共聚。

组合物的用途：

鉴于其无菌性质，根据本文所述的任何实施方式的组合物可用于生理环境，例如内部生理环境或眼科环境。因此，根据本文所述的任何相应实施方式的水性载体可以可选地根据预期用途来选择，例如生理学上可接受的载体和/或眼科上可接受的载体。

在本文中，术语“生理学上可接受的载体”是指在以预期方式给药时不会对对象造成显著刺激并且不会消除组合物的活性和性质(例如，其中的脂质体用于治疗病症和/或降低表面摩擦系数的能力，如本文任何相应实施方式所述)的载体或稀释剂。合适的水性载体的非限制性示例包括盐水和乳液和/或有机溶剂与水(或盐水)的混合物。

本文中，短语“眼科上可接受的载体”是指当与对象的眼睛(例如，角膜和/或巩膜)接触时不会对对象造成显著刺激并且不会消除组合物的活性和性质(例如，其中的脂质体用于降低角膜接触镜表面和/或眼睛表面的摩擦系数的能力)的载体或稀释剂。

在生理环境中的用途可以可选地用于降低生理表面(例如，关节表面或眼睛表面)和/或非生理表面(例如，角膜接触镜表面)的摩擦系数(在本文中也称为“润滑(lubrication、lubricating)”及其变体)，例如，用于治疗与表面摩擦系数增加相关的疾病或病症。表面摩擦系数的降低可以可选地通过存在于脂质体(根据本文所述的任何相应实施方式)中的任何一种或多种化合物来实现，包括根据本文所述的任何相应实施方式的形成双层的脂质和/或聚合化合物。

在本文所述的任何一些实施方式中，无菌组合物用于冲洗、清洁和/或将角膜接触镜浸入其中。在一些这样的实施方式中，无菌组合物包含眼科上可接受的载体，并且可以可选地允许在冲洗、清洁和/或浸入溶液中之后保留在角膜接触镜上，因为当角膜接触镜放置在眼睛上时，残留溶液将不伤害眼睛。在一些替代实施方式中，水性载体不是眼科可接受的载体(例如，其中载体包含眼科上不可接受的防腐剂和/或防腐剂浓度)，并且无菌组合物(例如，根据本文所述的任何相应实施方式的具有浸入其中的无菌角膜接触镜的组合物)可以可选地用于将角膜接触镜浸泡较长的时间(例如，当不使用角膜接触镜时，例如在夜间)和/或储存较长的时间(例如，角膜接触镜制造到首次使用之间)，同时限制溶液中细菌生长的风险；例如，其中在将角膜接触镜戴在眼睛上之前，用眼科上可接受的液体(例如水、盐水)溶液冲洗这种组合物。

在本文所述的涉及角膜接触镜的任何一些实施方式中，无菌组合物用于将角膜接触镜浸入其中(例如，以维持角膜接触镜的湿度，可选地同时还降低角膜接触镜的摩擦系数)。在一些这样的实施方式中，无菌组合物的载体包含适于实现清洁的其他成分，例如防腐剂。这种组合物可以可选地与浸入其中的角膜接触镜一起作为单一产品提供，例如，其中无菌角膜接触镜和无菌组合物包装在一起。无菌组合物可以可选地在插入眼睛之前用眼科上更可接受的组合物冲洗掉。

在本文所述的涉及角膜接触镜的任何一些实施方式中，无菌组合物用于冲洗角膜接触镜(如，从角膜接触镜去除另一种组合物，如眼科上不可接受的液体，和/或降低角膜接触镜的摩擦系数)。这种组合物可以可选地作为与角膜接触镜分开的产品提供。在一些这样的实施方式中，无菌组合物的载体是眼科上可接受的载体。

在本文所述的涉及角膜接触镜的任何一些实施方式中，无菌组合物用于清洁使用过的和/或新的角膜接触镜(例如，以去除细菌和/或其他杂质，可选地同时还降低角膜接触镜的摩擦系数)。在一些这样的实施方式中，无菌组合物的载体包含适于实现清洁的其他成分，例如抗微生物剂(例如，过氧化物和/或其它氧化剂)和/或用于去除杂质的洗涤剂是眼科上可接受的载体。这种组合物可以可选地作为与角膜接触镜分开的产品提供，其可以可选地在插入眼睛之前用眼科上更可接受的组合物冲洗掉。

在任何一些相应实施方式中，根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物用于治疗滑膜关节病症，例如，其中治疗包括关节内施用该组合物。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物在制备用于治疗滑膜关节病症的药物中的用途，例如，其中所述治疗包括关节内施用所述组合物。

根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种治疗有需要的对象的滑膜关节病症的方法，该方法包括向所述对象施用根据本文所述的任何相应实施方式的无菌组合物，例如经由关节施用。

根据本发明的各个方面的实施方式可治疗的滑膜关节病症的示例包括但不限于关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎)、滑囊炎、腕管综合征、纤维肌炎、痛风、关节交锁(locked joint)(可选地与剥脱性骨软骨炎和/或滑膜骨软骨瘤病相关)、腱炎、创伤性关节损伤(可选地直接由创伤引起，例如在创伤时造成，和/或由先前创伤引起，例如创伤后某个时间发生的创伤后损伤)，和与手术相关的关节损伤(可选地与直接对关节表面造成损伤的手术(例如通过切口)，和/或仅间接损伤关节表面的手术相关；例如，修复或以其它方式影响关节附近的组织(如韧带和/或半月板)的手术可能与由于关节力学改变而导致关节损伤)。骨关节炎是根据本发明的一些实施方式可治疗的示例性滑膜关节病症。

在任何一些相应实施方式中，滑膜关节病症(例如骨关节炎)的治疗的特征是疼痛的减轻，例如在运动时、在夜间和/或在休息时。

在这样的实施方式中，疼痛的减轻可以可选地通过本领域已知的任何合适的技术来确定。用于确定疼痛减轻的合适技术的示例包括但不限于：简明疼痛量表(例如，简短形式)、身体活动测试(例如，计时开始)、用于评估疼痛的VAS(视觉模拟量表)问卷(从无疼痛到无法忍受的疼痛)、WOMAC(西安大略和麦克硕士大学)量表，和/或KOOS(膝关节损伤和骨关节炎结果评分)。

在任何一些相应实施方式中，滑膜关节病症(例如，骨关节炎)的治疗的特征是关节生理学的改善。

在任何一些相应实施方式中，关节生理学的改善由辐射学严重性的克拉兰汉斯分级确定，例如，其中所述改善的特征是严重性的降低。在一些这样的实施方式中，治疗的特征还在于疼痛的减轻(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。

在任何一些相应实施方式，关节生理学的改善由患病关节的活动范围来确定(例如，其中改善的特征是关节活动范围的增加)，可选地除了根据克拉兰汉斯分级的严重性的降低之外。在一些这样的实施方式中，所述治疗的特征还在于疼痛的减轻(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。

在任何一些相应实施方式中，关节生理学改善的特征在于身体活动(例如，涉及患病关节的活动)的增加，可选地除了特征在于根据克拉兰汉斯分级的严重性的降低和/或活动范围的增加之外(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。在一些这样的实施方式中，治疗的特征还在于疼痛的减轻(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。

在任何一些相应实施方式中，关节生理学改善的特征在于生活质量的提高，可选地除了特征在于根据克拉兰汉斯分级的严重性的降低、活动范围的增加和/或身体活动的增加(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。在一些这样的实施方式中，治疗的特征还在于疼痛的减轻(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。

在任何一些相应实施方式中，关节生理学的改善由以下各项中的至少一个，或至少两个，或至少三个或全部四个来确定：克拉兰汉斯分级放射学严重性、关节活动范围、身体活动和生活质量(根据本文所述的任何相应实施方式)。在一些这样的实施方式中，治疗的特征还在于疼痛的减轻(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。

在任何一些相应实施方式中，根据本文所述的任何实施方式的无菌组合物能够在关节内注射组合物后改善骨关节炎的动物模型中的膝关节组织病理学。可以可选地使用本领域已知的任何合适的骨关节炎动物模型。合适的动物模型的示例包括但不限于Hartley豚鼠模型和大鼠内侧半月板失稳模型(可选地如本文实施例部分所述进行)。在一些实施方式中，动物模型是大鼠动物模型，例如大鼠内侧半月板失稳模型(可选地如本文实施例部分所述进行)。

根据本文所述的任何相应实施方式的用于治疗滑膜关节病症(例如骨关节炎)的组合物可以可选地包含一种或多种治疗活性剂(例如，根据本文所述的任何相应实施方式)。适用于治疗滑膜关节病症的组合物的治疗活性剂的示例包括但不限于镇痛药和抗炎药。

合适的镇痛药的示例包括但不限于：烯丙罗定、阿法甲基芬太尼、AP-237、贝齐米特、布托啡诺、丁丙诺啡、卡芬太尼、可乐定、可待因、去甲基安那度尔(desmethylprodine去甲基普罗定)、右吗拉胺(dextromoramide)、右旋辛(dexocine)、地芬诺辛、二氢可待因、二氢埃托啡、二氢吗啡、地芬诺酯、地匹哌酮(dipipanone)、艾沙度林(eluxadoline)、乙基吗啡、埃托啡、芬太尼、异可待因(heterocodeine)、氢酮(hydrocone)、氢吗啡酮、氯胺酮、凯托米酮(ketobemidone)、利非他明、左美沙醇(例如，左醋美沙朵)、左美沙芬、左啡诺、洛哌丁胺、美普他酚、美沙酮、美西律、帽柱木碱、吗啡、纳布啡、羟甲芬太尼、羟考酮、羟吗啡酮、对乙酰氨基酚、喷他佐辛、哌替啶、苯乙基苯基乙酰氧基哌啶(phenethylphenylacetoxypiperidine)、哌腈米特、普鲁丁、二甲哌替啶(promedol)、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定和曲马多。

非甾体抗炎药(例如，本文所述的非甾体抗炎药)以及甾体抗炎药也可用作镇痛药。

合适的抗炎药的示例包括但不限于阿氯芬酸；阿氯米松(例如，阿氯米松双丙酸酯)；阿尔孕酮(例如，阿孕奈德)；α淀粉酶；安西法尔(amcinafal)；安西非特(amcinafide)；氨芬酸(例如，氨芬酸钠)；氨普立糖(例如，盐酸氨普立糖)；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；阿司匹林；巴柳氮二钠；苄达酸；苯恶洛芬；苄达明(例如，盐酸苄达明)；菠萝蛋白酶(bromelains)；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；噌戊唑酮(cintazone)；克利洛芬；氯倍他索(例如，丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松)；氯吡酸；氯替卡松(丙酸氯替卡松)；可米松(cormethasone)(醋酸可米松)；可托多松(cortodoxone)；地夫可特；地奈德；去氧米松；地塞米松(例如，地塞米松二丙酸酯)；双氯芬酸(例如，双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)；二氟拉松(例如，醋酸双氟拉松)；二氟米酮(例如，二氟米酮钠)；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗酞酮(diftalone)；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；艾洛利康(例如，艾洛利康钠)；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫(fenamole)；芬布芬；芬氯芬酸；苯克洛酸(fenclorac)；芬度柳(fendosal)；奋匹帕隆(fenpipalone)；芬噻唑酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；氟尼缩松(例如，醋酸氟尼缩松)；氟尼辛(例如，氟尼辛葡甲胺)；氟可丁(例如，氟可丁丁酯)；氟米龙(例如，氟米龙醋酸酯)；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松)；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；卤倍他索(例如，卤贝他索丙酸酯)；卤泼尼松(例如，醋酸卤泼尼松)；异丁芬酸；布洛芬(例如，布洛芬铝、匹美诺芬)；伊洛达普；吲哚美辛(例如，吲哚美辛钠)；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑(intrazole)；异氟泼尼龙(例如，醋酸异氟泼尼松)；伊索克酸；异恶噻酰胺；酮洛芬；洛非咪唑(例如，盐酸洛非咪唑)；氯诺昔康；氯替泼诺(例如，依碳氯替泼诺)；甲氯芬那酸盐(例如，甲氯芬那酸钠，甲氯芬那酸)；甲氯松(例如，二丁酸甲氯松)；扑湿痛；美沙拉嗪；美西拉宗；甲基泼尼松龙(磺庚甲泼尼龙)；莫米氟酯(momiflumate)；萘丁美酮；萘普生(例如，萘普生钠)；萘普索；尼马宗；奥沙拉嗪(例如，奥沙拉嗪钠)；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普嗪；羟基保泰松；瑞尼托林(例如，盐酸瑞尼托林)；戊聚糖多硫酸盐(例如，戊聚糖多硫酸钠)；苯保泰松(phenbutazone)(例如，苯保泰松甘油酸钠)；吡非尼酮；吡罗昔康(例如，肉桂酸吡罗昔康、乙醇胺吡罗昔康)；吡洛芬；泼那酯(prednazate)；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑(柠檬酸普罗沙唑)；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；水杨酸盐(例如，水杨酸)；沙那西定；水杨酰水杨酸；血根碱(例如，氯化血根碱)；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普(例如，替尼达普钠)；替诺昔康；替昔康；苄叉异喹酮；四氢甲吲胺；硫平酸；替可的松(例如，新戊酸替可的松)；托美丁(如，托美丁钠)；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；和佐美酸(例如佐美酸钠)。

适用于治疗滑膜关节病症的组合物的其它治疗活性剂包括但不限于大麻素(例如大麻二酚)和其它大麻衍生物质。

可以在以下文献中找到药物的配制和给药技术：“雷明登氏药学全书(Remington'sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿，最新版，其通过引用并入本文。

根据本发明的任何一个实施方式的无菌组合物(例如，溶液)可以通过本领域熟知的方法制备，例如通过常规的混合或溶解方法。

因此，根据本发明使用的无菌组合物(例如，溶液)可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，这有助于将脂质体(以及可选地本文所述的组合物的其它组分)加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。

对于注射，可以使用合适的水性载体，优选生理上相容的缓冲液，如汉克氏液、林格氏液、组氨酸缓冲液，或有或没有有机溶剂如丙二醇、聚乙二醇的生理盐水缓冲液配制无菌组合物。

本文所述的无菌组合物可配制用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿中或多剂量容器中，可选添加由防腐剂。组合物可以配制为悬浮液、溶液或乳液(例如，在本文所述的水性载体中)，并且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

无菌组合物本身可以配制成水溶液。另外，无菌组合物可以是悬浮液和/或乳液(例如，油包水、水包油或油包水乳液)的形式，例如，以增加制剂的粘度。水性注射混悬液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或剂，其增加本文所述的脂质体的溶解度和/或稳定性，例如，以允许制备高度浓缩的溶液。

可以配制无菌组合物，其中含有有效实现预期目的的量的脂质体，例如有效预防、减轻或改善所治疗的对象的病症的症状的量。

剂量可以根据使用的剂型、使用的给药途径和给药位置(例如，与脂质体接触的区域的体积和/或表面)而变化。

当然，待施用的组合物的量将取决于所治疗的对象、痛苦的严重程度、施用方式、处方医师的判断等。

如果需要，根据本发明实施方式的无菌组合物(例如溶液)可以存在于包装或分配器装置中，例如美国FDA(美国食品和药物管理局)批准的试剂盒，其可以包含含有活性成分(例如本文所述的脂质体)的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如但不限于泡罩包装。包装或分配装置可附有给药说明书。所述包装或分配器也可以附有与容器相关的通知，其是依照监管药品生产、使用或销售的政府机构所规定的形式，该通知反映了该机构对人用或兽用组合物形式的批准。例如，这样的通知，可能是经过美国食品和药物管理局批准的处方药标签，或批准的产品插入物。还可以制备包含如本文在任何相应实施方式中所述的脂质体的无菌组合物，其在生理学上可接受的载体中配制，置于适当的容器中，并标记，以用于治疗指定病症或诊断，如本文详述。

其它定义：

在本文中，术语“烃”描述有机部分，其包括主要被氢原子取代的碳原子链作为其基本骨架。烃可以是饱和的或不饱和的，由脂族、脂环族或芳族部分组成，并且可以可选地被一个或多个取代基(除氢之外)取代。取代的烷基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氧代、氰基、硝基、偶氮、叠氮、磺酰胺、羧基、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰胺和肼。烃可以是端基或连接基团，如这些术语在本文中所定义的。烃部分可选地被一个或多个杂原子间隔，所述杂原子包括但不限于一个或多个氧、氮和/或硫原子。在本文所述的涉及烃的任何一些实施方式中，烃未被任何杂原子间隔。

优选地，并且除非另有说明，烃部分具有1至20个碳原子。每当一个数值范围；例如，“1至20”在本文中被陈述时，这意味着该基团(在这种情况下是烃)，可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并且包括20个碳原子。

本文中，术语“烷基”是指任何饱和脂族烃，包括直链和支链基团。优选地，烷基具有1至20个碳原子。更优选地，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。最优选地，除非另有说明，烷基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基，这些术语如本文所定义。

本文中，术语“烯基”描述了包含至少一个碳-碳双键的不饱和脂族烃，包括直链和支链基团。优选地，烯基具有2至20个碳原子。更优选地，烯基是具有2至10个碳原子的中等大小的烯基。最优选地，除非另有说明，烯基是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可以是取代的或未取代的。取代的烯基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如炔基、环烷基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基。

本文中，术语“炔基”描述了包含至少一个碳-碳三键的不饱和脂族烃，包括直链和支链基团。优选地，炔基具有2至20个碳原子。更优选地，炔基是具有2至10个碳原子的中等大小的炔基。最优选地，除非另有说明，炔基是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可以是取代的或未取代的。取代的炔基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如环烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基。

术语“亚烷基”描述了饱和或不饱和脂族烃连接基团，该术语如本文中所定义，其与如本文所定义的烷基(当饱和时)或烯基或炔基(当不饱和时)的不同，仅在于亚烷基是连接基团而不是端基。

“环烷基”基团是指饱和的或不饱和的全碳单环或稠环(即共有一对相邻的碳原子的环)，其中多个环中的一个或多个不具有完全共轭的π电子系统。环烷基的非限制性示例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基，这些术语如本文中定义。当环烷基是不饱和的时，它可以包含至少一个碳-碳双键和/或至少一个碳-碳三键。环烷基可以是如本文所定义的端基，其中它连接到单个相邻原子上，或者是如本文所定义的连接基团，连接两个或多个部分。

“芳基”基团是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即共有相邻的碳原子对的环)端基。芳基的非限制性示例是苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基，这些术语如本文中定义。

“杂芳基”基团是指在环中具有一个或多个原子(如氮、氧和硫)，例如氮、氧和硫，此外还具有完全共轭的π电子体系的单环或稠环(即共有一对相邻的碳原子的环)端基。杂芳基的非限制性示例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基，这些术语如本文中定义。

术语“亚芳基”描述了如本文所定义的单环或稠环多环连接基团，并且包括连接基团，该连接基团与本文定义的芳基或杂芳基的不同仅在于亚芳基是连接基团而不是端基。

“杂脂环”基团是指在环中具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫的单环或稠环基团。所述环也可以具有一个或多个双键。然而所述环不具有完全共轭的π电子体系。杂脂环可以是被取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮、膦酰基、氧膦基、氧代、亚胺、肟、腙、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、脒基、胍基、肼、酰肼、硫酰肼和氨基，这些术语如本文中定义。代表性示例为哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉等。杂脂环基团可以是如本文所定义的端基，其中它连接到单个相邻原子上，或者是如本文所定义的连接基团，连接两个或多个部分。

本文中，术语“胺”和“氨基”分别指-NR’R”基团或-N⁺R’R”R”’基团，其中R’、R”和R”’各自是氢或是取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环(通过其环碳与胺氮连接)、芳基，或杂芳基(通过其环碳与胺氮连接)，如本文所定义。可选地，R’、R”和R”’是氢和包含1至4个碳原子的烷基。可选地，R’和R”(以及R”’，如果存在的话)是氢。当被取代时，与胺的氮原子键合的R’、R”或R”’烃部分的碳原子不被氧代取代(除非另有明确说明)，使得R’、R”和R”’不是(例如)羰基、C-羧基或酰胺，如这些基团在本文中所定义。

“叠氮”基团是指-N＝N⁺＝N^-端基。

“烷氧基”基团是指如本文所定义的-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基和-O-杂脂环端基中的任何一个，或是指如本文所定义的-O-亚烷基、-O-环烷基和-O-杂脂环连接基团中的任何一个。

“芳氧基”基团是指如本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基基团两者，或是指-O-亚芳基。

“羟基”基团是指-OH基团。

“硫代羟基”或“硫醇”基团是指-SH基团。

“硫代烷氧基”基团是指如本文所定义的-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-环烷基和-S-杂脂环端基中的任何一个，或指如本文所定义的-S-亚烷基、-S-环烷基和-S-杂脂环连接基团中的任何一个。

“硫代芳氧基”基是指如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基基团，或是指-S-亚芳基。

“羰基”或“酰基”基团是指-C(＝O)-R’端基，其中R’如上文所定义，或是指-C(＝O)-连接基团。

“硫代羰基”基团是指-C(＝S)-R’基团，其中R’如本文所定义，或是指-C(＝S)-连接基团。

“羧基(carboxy、carboxyl、carboxylic)”或“羧酸酯(carboxylate)”是指“C-羧基”和“O-羧基”端基，以及如本文所定义的羧基连接基团。

“C-羧基”基团是指-C(＝O)-O-R’基团，其中R’如本文所定义。

“O-羧基”基团是指R’C(＝O)-O-基团，其中R’如本文所定义。

“羧基连接基团”是指-C(＝O)-O-连接基团。

“氧代”基团是指＝O端基。

“亚胺”基团是指＝N-R’端基，其中R’如本文所定义；或是指＝N-连接基团。

“肟”基团是指＝N-OH端基。

“腙”基团是指＝N-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义，或是指＝N-NR’-连接基团，其中R’'如本文所定义。

“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。

“亚磺酰基”基团是指-S(＝O)-R’端基，其中R’如本文所定义，或是指-S(＝O)-连接基团。

“磺酰基”基团是指-S(＝O)₂-R’端基，其中R’如本文所定义；或是指-S(＝O)₂-连接基团。

“磺酸酯”基团是指-S(＝O)₂-O-R’基团，其中R’如本文所定义；或是指-S(＝O)₂-O-连接基团。

“硫酸酯”基团是指-O-S(＝O)₂-O-R’基团，其中R’如本文所定义；或是指-O-S(＝O)₂-O-连接基团。

“磺酰胺”或“磺酰氨基”基团包括如本文所定义的S-磺酰氨基和N-磺酰氨基端基，以及如本文所定义的磺酰胺连接基团。

“S-磺酰氨基”基团是指-S(＝O)₂-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“N-磺酰氨基”基团是指R’S(＝O)₂-NR”-端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“磺酰胺连接基团”是指-S(＝O)₂-NR’-连接基团，其中R’如本文所定义。

“氨基甲酰基”基团包括如本文所定义的O-氨基甲酰基和N-氨基甲酰基端基，以及如本文所定义的氨基甲酰基连接基团。

“O-氨基甲酰基”基团是指-OC(＝O)-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“N-氨基甲酰基”基团是指R’OC(＝O)-NR”-端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“氨基甲酰基连接基团”是指-OC(＝O)-NR’-连接基团，其中R’如本文所定义。

“硫代氨基甲酰基”基团包括如本文所定义的O-硫代氨基甲酰基、S-硫代氨基甲酰基和N-硫代氨基甲酰基端基，以及如本文所定义的硫代氨基甲酰基连接基团。

“O-硫代氨基甲酰基”基团是指-OC(＝S)-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“N-硫代氨基甲酰基”基团是指R’OC(＝S)NR”-端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“S-硫代氨基甲酰基”基团是指-SC(＝O)-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“硫代氨基甲酰基连接基团”是指-OC(＝S)-NR’-或-SC(＝O)-NR’-连接基团，其中R’如本文所定义。

“酰胺”或“酰氨基”基团包括如本文所定义的C-酰氨基和N-酰氨基端基，以及如本文所定义的酰胺连接基团。

“C-酰氨基”基团是指-C(＝O)-NR’R”端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“N-酰胺基”基团是指R’C(＝O)-NR”-端基，其中R’和R”各自如本文所定义。

“酰胺连接基团”是指-C(＝O)-NR’-连接基团，其中R’如本文所定义。

“脲基团”是指-N(R’)-C(＝O)-NR”R”’端基，其中R’、R”和R”’各自如本文所定义；或-N(R’)-C(＝O)-NR”-连接基团，其中R’和R”各自如本文所定义。

“硫脲基”是指-N(R’)-C(＝S)-NR”R”’端基，其中R’、R”和R”’各自如本文所定义；或-N(R’)-C(＝S)-NR”-连接基团，其中R’和R”各自如本文所定义。

“硝基”基团是指-NO₂基团。

“氰基”基团是指-C≡N基团。

术语“膦酰基”或“膦酸酯”描述-P(＝O)(OR’)(OR”)基团，其中R’和R”如上文所定义；或-P(＝O)(OR’)-O-连接基团，其中R’如本文所定义。

术语“磷酸酯”描述-O-P(＝O)(OR’)(OR”)端基，其中R’和R”各自如上文所定义；或-O-P(＝O)(OR’)-O-连接基团，其中R’如本文所定义。

术语“氧膦基”描述-PR’R”端基，其中R’和R”各自如上文所定义；或-PR’-连接基，其中R’如本文所定义。

术语“肼”描述-NR’-NR”R”’端基，其中R’、R”和R”’，如本文所定义；或描述了-NR’-NR”-连接基团，其中R’和R”如本文所定义。

如本文所用，术语“酰肼”描述-C(＝O)-NR’-NR”R”’端基，其中R’、R”和R”’如本文所定义；或描述-C(＝O)-NR’-NR”-连接基团，其中R’和R”如本文所定义。

如本文所用，术语“硫代酰肼”描述-C(＝S)-NR’-NR”R”’端基，其中R’、R”和R”’如本文所定义；或描述-C(＝S)-NR’-NR”-连接基团，其中R’和R”如本文所定义。

“胍基”基团是指-RaNC(＝NRd)-NRbRc端基，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个可以如本文对于R’和R”所定义；或是指-R’NC(＝NR”)-NR”’-连接基团，其中R’、R”和R’”如本文所定义。

“脒基”或“鸟嘌呤”基团是指R”’R”NC(＝NR’)-端基，其中R’、R”和R’”如本文所定义；或是指-R”NC(＝NR’)-连接基团，其中R’和R”如本文所定义。

对于本文所述的任何实施方式，本文所述的化合物可以是盐的形式，例如药学上可接受的盐。

如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指母体化合物及其抗衡离子的带电种类，其通常用于改变母体化合物的溶解度特性和/或减少母体化合物对生物体的任何显著刺激，同时不消除所施用的化合物的生物活性和性质。或者，如本文所述的化合物的药学上可接受的盐可以在化合物的合成过程中形成，例如，在从反应混合物分离化合物或使化合物再结晶的过程中。

在一些本发明实施方式的上下文中，本文所述的化合物的药学上可接受的盐可以可选地为酸加成盐和/或碱加成盐。

酸加成盐包含化合物的至少一个带正电荷形式(例如，其中碱性基团被质子化)的碱性(例如，胺和/或胍基)基团，与至少一个衍生自所选酸的抗衡离子结合，形成药学上可接受的盐。因此，本文所述化合物的酸加成盐可以是化合物的一个或多个碱性基团与一个或多个当量的酸之间形成的络合物。

碱加成盐包含化合物的至少一个带负电荷形式的酸性(例如，羧酸)基团(例如，其中酸性基团被去质子化)，与至少一个衍生自所选碱的抗衡离子结合，形成药学上可接受的盐。因此，本文所述化合物的碱加成盐可以是化合物的一个或多个酸性基团与一个或多个当量的碱之间形成的络合物。

根据化合物中带电基团与盐中的抗衡离子之间的化学计量比，酸加成盐和/或碱加成盐可以是单加成盐或多加成盐。

如本文所用，短语“单加成盐”是指这样一种盐，其中化合物的抗衡离子与带电荷形式之间的化学计量比为1:1的盐，使得加成盐包括每一摩尔当量的化合物一摩尔当量的抗衡离子。

如本文所用，短语“多加成盐”是指这样一种盐，其中化合物的抗衡离子与带电荷形式之间的化学计量比大于1:1，例如为2:1、3:1、4:1等，使得加成盐包括每一摩尔当量的化合物两个或更多摩尔当量的抗衡离子。

药学上可接受的盐的示例可以是但不限于铵阳离子或胍阳离子及其酸加成盐，和/或羧酸根阴离子及其碱加成盐。

碱加成盐可以包括阳离子抗衡离子，例如钠、钾、铵、钙、镁等，其形成药学上可接受的盐。

酸加成盐可以包括多种有机酸和无机酸，例如但不限于提供盐酸加成盐的盐酸、提供氢溴酸加成盐的氢溴酸、提供乙酸加成盐的乙酸、提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供苯磺酸盐加成盐的苯磺酸、提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供马来酸加成盐的马来酸、提供苹果酸加成盐的苹果酸、提供甲磺酸(甲磺酸盐)加成盐的甲磺酸、提供萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供草酸加成盐的草酸、提供磷酸加成盐的磷酸、提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供琥珀酸加成盐的琥珀酸、提供硫酸加成盐的硫酸、提供酒石酸加成盐的酒石酸和提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。这些酸加成盐中的每一种可以是单加成盐或多加成盐，这些术语如本文所定义。

此外，本文所述的每种化合物，包括其盐，可以是其溶剂化物或水合物的形式。

术语“溶剂化物”是指由溶质(本文所述的杂环化合物)和溶剂形成的可变化学计量(例如，二-、三-、四-、五-、六-等)的复合物，由此溶剂不干扰溶质的预期活性。

术语“水合物”是指如上文所定义的溶剂化物，其中溶剂是水。

本文所述的化合物可用作多晶型物，并且本实施方式进一步包括化合物的任何同型体及其任何组合。

本文所述的化合物和结构包括本文所述的化合物的任何立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体，除非具体指明了特定的立体异构体。

如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的立体异构体，其相对于其对应物仅通过彼此的完全反转/反射(镜像)而可重叠。对映异构体被称为具有“手性”，因为它们相互参照，就像右手和左手一样。对映异构体具有相同的化学和物理性质，除非存在于本身具有手性的环境中，如所有的生命系统。在本实施方式的上下文中，化合物可表现出一个或多个手性中心，每个手性中心表现出(R)或(S)构型以及任意组合，并且根据本发明一些实施方式的化合物可以具有表现出(R)或(S)构型的任意手性中心。

本文所用的术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。当化合物的两个或更多个立体异构体在一个或多个，但不是所有的等同(相关)立体中心处具有不同构型并且彼此不是镜像时，就会发生非对映异构现象。当两种非对映异构体只有一个立体中心不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的构型，并因此产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明实施方式包括具有多个手性中心的化合物，其以立体构型的任何组合出现，即任何非对映异构体。

如本文所用，术语“约”是指±10％，以及可选地±5％。

术语“包括(comprises、comprising、includes、including)”、“具有(having)”及其同源词意为“包括但不限于”。

术语“由……组成”是为“包括并限于”。

术语“基本上由……组成”意为组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤和/或部分，但前提是另外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特性。

如本文所使用，单数形式“一个(a、an)”和“所述(the)”包括复数，除非上下文另有明确的指示。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。

在整个申请中，本发明的各个实施方式可以以范围的形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当被解释为对本发明的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对诸如1至6的范围的描述应当被认为已经具体公开了子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何，都适用。

每当本文指出数值范围时，意为包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“第一指示数和第二指示数之间的范围”和“从第一指示数到第二指示数的范围”在本文中可互换使用，意为包括第一指示数字和第二指示数字以及它们之间的所有数和整数。

如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知的或者容易从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用，术语“治疗”包括取消、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。

应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独提供，或者以任何合适的子组合提供，或者以本发明的任何其它描述的实施方式中的合适的方式提供。在各个实施方式的上下文中描述的某些特征不应被认为是这些实施方式的必要特征，除非该实施方式在没有这些元件的情况下不起作用。

如上文所述以及如以下权利要求部分所要求的本发明的各个实施方式和方面在以下实施例中得到实验支持。

实施例

现在参考下面的实施例，这些实施例与上面的描述一起以非限制性的方式说明了本发明的一些实施方式。

材料和方法

DPPE-Br(1,2-二棕榈酰基-sn-丙三醇-3-磷酸乙醇胺-2’-溴异丁酸酯)的合成与表征：

DPPE-Br(1,2-二棕榈酰基-sn-丙三醇-3-磷酸乙醇胺-2’-溴异丁酸酯)是根据Li等人[J Controlled Release 2014,176:104-114]所述的方法制备的。将DPPE脂质与二氯甲烷(DCM)在烧瓶中混合，用手摇动以获得白色悬浮液。将三乙胺加入到烧瓶中，并搅拌混合物直至完全混合。然后将α-溴异丁酰溴小心地加入到悬浮液中。然后使用分液漏斗用HCl洗涤溶液。有机相用Na₂SO₄脱水，并使用旋转蒸发器减少靶标溶液的体积。通过将DCM溶液加入到冷甲醇中来分离最终产物。沉淀在冰箱中持续过夜。过滤DPPE-Br的白色粉末，并在干燥器中干燥3天。最终产物通过¹H NMR(300MHz，CDCl₃)表征：δ＝5.25(-OCHCH₂O-P-)；δ＝4.45(-CH₂COOCH₂-)；δ＝4.30(-P-OCH₂CH₂-)；δ＝4.14(-P-OCH₂CH-)；δ＝3.57(-OCH₂CH₂N-)；δ＝2.30(-COCH₂CH₂-)；δ＝1.95(-BrCCH₃CH₃)；δ＝1.60(-COCH₂CH₂-)；δ＝1.25(-(CH₂)₁₄-)；δ＝0.88(-CH₂CH₃)。

DPPE-PMPc(1,2-二棕榈酰基-sn-丙三醇-3-磷酸乙醇胺-聚(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰胆碱)的合成与表征：

合成脂质缀合的聚合物DPPE-pMPC的一般方案如Lin等人[Langmuir 2019,35:6048-6054]所述。将DPPE-Br引发剂与MPC单体在乙醇中混合，然后将PMDETA(N,N,N′,N″,N″-五甲基二亚乙基三胺)配体加入到烧瓶中。通过加入催化剂CuBr引发原子转移自由基聚合。在聚合结束时，将反应混合物在冷乙醚中沉淀，过滤蓝色固体中间体，并再溶解在乙醇中。在搅拌下将乙醇溶液逐滴加入到水中，然后加入HCl，得到澄清的无色溶液。进行TFF(切向流过滤)盒清洗以切断低分子量化合物。冷冻干燥后得到最终产物。通过¹H NMR(300MHz，CDCl₃:CD₃OD 1:1)表征脂质缀合的聚合物：δ＝5.25(-OCHCH₂O-P-)；δ＝4.32(-N-CH₂CH₂O-)；δ＝4.22(-CO-OCH₂CH₂-)；δ＝4.07(-OCH₂CH₂O-P-)；δ＝3.75(-(CH₃)₃N⁺-CH₂CH₂-)；δ＝3.34(-(CH₃)₃N⁺-)；δ＝1.9(-(CH₂)_n-,active center)；δ＝1.28(-(CH₂)₁₂-)；δ＝0.88(-CH₂CH₃)。通过对应于脂质和单体部分中的氢原子的相对量的化学位移δ＝1.28和δ＝3.75的峰的积分来测定分子量。

关于脂质缀合的聚合物如DPPE-pMPC的制备和表征的其它数据可以在WO 2017/109784中找到。

实施例1

无菌脂质体组合物的制备

根据曹等人[Langmuir 2012,28:11625-11632]描述的方法，采用水合-挤出(hydration-extrusion)技术制备脂质体。将磷脂酰胆碱和DPPE-pMPC溶解在加热的有机溶剂中。使用旋转蒸发器除去溶剂，以获得干燥的均质脂质混合物。将获得的脂质粉末溶解在乙醇中。多层囊泡(MLV)是通过用0.2μm过滤器将乙醇溶液直接过滤到热水性介质中而形成的。将脂质体悬浮液在65℃下搅拌至少25分钟。使MLV通过孔径限定为400nm和200nm的膜滤器，以减小囊泡尺寸。重复挤出以获得小的单层囊泡(SUV)。

TFF系统用于除去低分子量部分。

将脂质体溶液装入预先灭菌的5ml玻璃小瓶中，每个小瓶用橡胶塞封闭并用铝盖密封。初级包装中的脂质体产物在121℃下蒸汽灭菌20分钟。根据无菌测试结果，没有微生物生长，证实了该灭菌方法的有效性；以及内毒素含量低于25EU/ml(细菌内毒素实验的接受标准是<35EU/ml)。

通过微量渗透压计(独立仪器)测定脂质体溶液的渗透压为289mOsm/kg，这与不具有渗透活性的小单层囊泡一致。

使用Zetasizer^TM Nano ZS装置(Malvern)通过动态光散射测定灭菌溶液中脂质体的尺寸分布和ζ电位。在10μM盐溶液中稀释样品时测量ζ电位。

尺寸分布和ζ电位数据示于图1和下表1中。

表1：1mM脂质体溶液的初始尺寸分布和ζ电位

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为了使脂质体可视化并表征其尺寸和形状，通过在碳网格上快速冷冻示例性脂质体组合物来进行低温隧道电子显微术检查。

如图2A和2B所示，脂质体通常为球形，包括单层和多层结构，通过低温隧道电子显微术测定，其具有直径为50至200nm的不均匀尺寸分布。

如图3和4所示，通过动态光散射测定，灭菌脂质体溶液的脂质体直径(图3)的Z平均值和多分散性指数(图4)在350天的过程中(在室温下储存)是稳定的。

这些结果表明，即使在蒸汽灭菌后，灭菌的脂质体溶液也是高度稳定的，尽管蒸汽灭菌可能诱导脂质体的水解降解[Toh&Chiu,Asian J Pharm Sci 2013,8:88-95]。这是有利的，因为蒸汽灭菌通常比其他灭菌方法(如γ-辐射、环氧乙烷、UV灭菌等)更便宜、更方便和安全。

实施例2

示例性无菌脂质体组合物对模拟膝关节模型中润滑性的影响

在500,000次循环过程中，使用根据ASTM F732标准的具有持续时间、负载和波形参数的销盘试验，如实施例1中所述制备的示例性无菌组合物对模拟膝关节的润滑性的影响。在500,000次循环过程中测定摩擦系数，并通过测定500,000次循环后销的重量损失来评估磨损率。将示例性组合物作为润滑剂的效果与基于小牛血清(BCS)的润滑剂(模拟人滑液)以及示例性组合物和BCS的50:50和25:75的混合物进行比较。

如以下表2和图5所示，示例性组合物(本身和与BCS的混合物)提供了比BCS更低的平均和最大摩擦系数。

如表2进一步所示，与BCS相比，示例性组合物在500,000次循环后以剂量依赖性方式显著降低了磨损程度(销的重量损失)。

这些结果表明本文所述的无菌组合物适于增强关节的润滑性。

表2：在示例性含有脂质体的组合物、小牛血清或其混合物存在下模拟膝关节的摩擦系数和磨损(重量损失)

实施例3

示例性无菌脂质体组合物对软骨润滑性的影响

体外评估了如实施例1所述制备的示例性组合物对软骨表面润滑性的影响。将来自1岁小牛膝关节的新鲜关节软骨切成盘状结构。通过压痕试验测定样品的机械性能，并计算最大实验接触压力，可选地对于销盘装置。摩擦学测量以代表生理关节运动的速度进行，例如1mm/秒，持续一小时。摩擦系数是通过将横向测量力除以剪切过程中施加的法向力来计算的。使用例如PBS溶液进行对照测量。将结果与使用例如高分子量透明质酸或市售透明质酸增粘剂(如组合物)进行的相应测量的结果进行比较。

实施例4

示例性无菌脂质体组合物在动物模型中治疗骨关节炎的功效

光学显微镜研究表明，Hartley豚鼠在6至12个月大时出现中度至重度的软骨破坏和软骨下骨硬化，主要发生在胫骨平台内侧的中央部分，并且这些变化在老年时通常会发展为严重的骨关节炎(OA)[de Bri等人，J Orthop Res 1995,13:769-776；de Bri等人，Acta Orthop Scan 1996,67:498-504]，具有模拟人类疾病的典型变化[Bendele&Hulman,Arthritis Rheum 1988,31:561-565]。因此，选择Dunkin Hartley豚鼠作为自发性年龄相关骨关节炎的模型，以进行如实施例1所述制备的示例性组合物在关节内施用后对膝关节润滑作用的体内临床前研究。

动物适应一周后，通过关节内注射施用测试组合物。然后监测动物3至6个月，以评估测试组合物的效果。组织学分析主要针对组织损伤和最终组织再生。使用NanoZoomer^TM数字载玻片扫描仪(Hamamatsu)扫描所有染色的载玻片，并转换为数字格式，用于进一步分析和OA评分。

在另一项研究中，使用骨关节炎的大鼠内侧半月板失稳模型。将大鼠随机分组，用异氟烷麻醉，并在右膝上进行手术诱导的骨关节炎手术。评估了关节内施用的测试组合物对术后56天的膝关节组织病理学(例如软骨细胞死亡、软骨退变)和疼痛的影响。

确定上述疾病的一种或多种征兆的减少的存在。

实施例5

示例性无菌脂质体组合物治疗人类骨关节炎的功效

对骨关节炎志愿者(年龄18至85岁(可选地40至80岁)，体重指数为18.5至35)进行I期开放标签研究，这些志愿者在筛选前的最后一周出现平均VAS评分(视觉模拟量表)(活性)超过5的预期研究膝关节疼痛，并患有预期研究膝关节退行性变化(根据站立的膝关节前后位和侧位射线照片可将其归类为III-IV级)[Kellgren&Lawrence,Ann Rheum Dis1957,16:494-502]。

根据药物，使对象经受持续2-5天的镇痛药和NSAID的清除期，然后通过向靶膝关节内单次关节内注射施用4ml如实施例1所述制备的示例性组合物(在本文中也称为“AqueousJoint”)(注射量是基于标准透明质酸钠产品的量，通常每周注射几次)，采用标准保守治疗(例如，对于轻度疼痛，500mg对乙酰氨基酚，对于更严重的疼痛，1g对乙酰氨基酚)。患者处于仰卧位，蒙住眼睛；膝关节弯曲约60°并以无菌方式进行制备；将21号针(0.8×50mm)插入关节囊中。施用后4、8、12和24周进行随访。

通过调查与注射材料有关的不良反应、注射相关的副作用(如注射部位反应、红斑、肿胀、注射部位疼痛和瘙痒)，评估对象关节内注射长达6个月的安全性。此外，可以可选地评估治疗对活动范围、功能、生活质量和镇痛药消耗的影响。

用于评估对象状态的诊断技术包括治疗膝关节的MRI分析(例如治疗后4周和/或24周)；诊断分级；身体评估，例如，内翻(弓形腿)/外翻(膝内翻症)、膝骨关节炎的病因学(例如，膝关节错位或前交叉韧带损伤)，和/或受影响的膝关节的初级隔室(髌股与内侧、胫股与外侧胫股)；克拉兰汉斯分级的辐射学严重性；活动范围(使用通用测角仪测量对象的膝关节屈伸)；疼痛评估，例如，如通过简明疼痛量表(简短形式)确定；和/或身体活动测试(例如，计时开始)；记录镇痛和/或抗炎药物；记录不良事件和严重的不良事件(即，需要住院或延长住院时间、持续或严重残疾或丧失工作能力，或危及生命或导致死亡)；和/或对象完成问卷，例如用于评估疼痛(从无疼痛到无法忍受的疼痛)的VAS，例如在运动时、夜间、休息时；WOMAC(西安大略和麦克硕士大学)量表，用于评估疼痛、僵硬和身体活动；KOOS(膝关节损伤和骨关节炎结果评分)，用于评估疼痛、其它症状、日常生活功能、运动和娱乐功能以及与膝关节相关的生活质量；和/或SF12(用于评估与健康相关的生活质量)问卷。

确定上述的疾病的一种或多种征兆的减少的存在。

下表3概述了研究概要。

表3：人体安全性临床试验-研究概要：

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实施例6

示例性无菌脂质体组合物用于治疗大鼠动物模型中的骨关节炎的功效

方法：

将大鼠随机分组，每组15只动物。在研究的第0天，用异氟烷麻醉动物，并在动物的右膝进行手术，以破坏内侧半月板(DMM)的稳定。根据该组，在手术后第7、21、35和49天，局部关节内(IA)注射50μl如实施例1中所述制备的示例性组合物(本文中也称为“AqueousJoint”)、(市售HA可注射产品)或盐水(作为载体)。手术后56天对动物实施安乐死。手术后56天，对所有大鼠进行动态承重分析，比较了施加在手术腿和未治疗腿上的力之间的差异。为了立即控制疼痛，在手术前30-60分钟内口服一剂美洛昔康(1mg/kg)，并在手术后24小时口服一剂。在整个研究期间评估了临床参数、动态承重[DWB，评估伤害性疼痛(炎性痛觉过敏/机械性异常性疼痛)]和步态(迁移度)。步态评分如下：0＝正常，1＝轻微，2＝轻度，3＝中度，4＝明显，5＝严重，6＝跳跃。对膝关节进行组织病理学评估以评估关节损伤。所有动物均存活至研究终止。

结果：

骨关节炎的大鼠内侧半月板失稳模型用作体内临床前模型，以研究如实施例1所述制备的示例性组合物通过恢复软骨的天然润滑特性来治疗骨关节炎的效果，以使受影响的关节内的关节能够平滑。不受理论的束缚，该制剂在软骨表面上充当长效脂质体、高度水合的边界润滑剂；并且独特的脂质-聚磷酸胆碱缀合物结合到脂质体中以稳定抗聚集，并且作为极其有效的润滑元件，以防止磨损和撕裂。

如图6中第7天所示，在手术诱导过程后，所有组的大鼠在手术腿和非手术腿之间显示出明显的承重差异。虽然在手术后第28天施用具有有益效果，但就疗效而言，使用AqueousJoint治疗效果明显更好，显示出两条腿的承重几乎相等(下文的图6和表4)。手术后56天，AqueousJoint性能保持稳定，而/>的效果恢复到载体组的承重特性(图6)。如下文图7和表4所示，通过术后10天的步态评分测定，用AqueousJoint处理的大鼠的迁移度明显优于用/>或载体对照处理的大鼠。此外，与载体处理的对照相比，用处理显著增加了滑膜炎评分(下表4)。

总而言之，在骨关节炎大鼠模型中使用AqueousJoint治疗优于当市场上的标准治疗。

表4：临床和组织病理学数据的概述

数值表示平均值+标准误差(SE)，

AUC＝曲线下面积

*p<0.05学生t检验或Mann-Whitney U检验与载体

p<0.05ANOVA/Lruskal-Wallis检验(w/Dunnett's或Dunn's post-hoc)载体

实施例7

摩擦学测量

方法：

测量是通过微型摩擦计进行的。评价是根据基于Roba等人(Tribology Letters2011,44,387-397)发表的工作的标准程序进行的。简而言之，在Fn和Ft之间存在线性相关性的假设下，通过在约1.5mm距离处对20个数据点进行平均来计算横向力值和实验确定的法向力值，然后绘制成图表。对以这种方式获得的迹线和回迹曲线进行平均，并根据所选点的线性回归的斜率确定摩擦系数。使用赫兹模型计算接触压力，计算结果为5.6MPa。

以1mm/sec的速度进行比较测量，遵循五步法：(i)PBS-基线，(ii)HA溶液，(iii)BS-冲洗，(iv)如实施例1中所述制备的示例性组合物的溶液(本文中也称为“合成脂质溶液”),(v)BS-冲洗。每个步骤之后，用新鲜的PBS冲洗系统至少三次，而在步骤(iii)之前，重复冲洗至少六次，并使溶液静置1小时。在步骤(ii)和(iv)中，在开始摩擦测量之前，将两个表面不接触的浸入溶液中30分钟。对于五个步骤中的每一个，摩擦学实验(即，力斜坡)都进行了两次。为了更好的可视化，给定样品和条件的两个值在图中取平均值(“内部平均值”)。

结果：

在对比方案中研究了分别暴露于合成脂质和透明质酸两种测试溶液的新鲜和冷冻软骨的摩擦反应变化，其中同一样品交替暴露于对照(缓冲液)或测试溶液中(对照-测试溶液-对照-测试溶液-对照)。

一般而言，合成脂质溶液中的CoF低于HA所测定的CoF(图8)。

总之，结果表明，与透明质酸的情况相比，添加合成脂质导致摩擦力的降低更大。

实施例8

磨损测量

方法：

当使用如实施例1中所述制备的示例性无菌组合物(在本文中也称为“AqueousJoint”)时，评估聚乙烯(PE)测试销的磨损性能的销盘(POD)测试。三个站包含用小牛血清润滑剂稀释至1:1比例的无菌组合物。三个站用作对照，并仅含有小牛血清润滑剂。测试进行了200万次循环(Mc)，并且在测试之后报告了所有测试销上可观察到的损伤。根据ASTM F732-00和OIC的测试协议，21091-P01 Rev A进行测试。在测试之前，所有销和盘都标有唯一的标识符。将盘标记为1-6，并安装在相应的站号中。在测试开始前，将所有盘抛光至平均粗糙度(Ra)≤0.05±0.006μm。每个盘进行三次扫描，平均值以8.1报告，以确认符合平均粗糙度规格。对销和盘的关节表面进行数字成像。测试完成后，拍摄销和盘表面的数字图像，以比较测试前和测试后的表面。对所有组分进行宏观定性分析，以确定存在的损伤特征。拍摄了PE销表面的显微图像，以表征存在的损伤特征。

结果：

具有AqueousJoint的站在2.0Mc后的平均磨损为5.487±0.693mg，而标准牛血清润滑剂在2.0Mc的平均磨损为25.732±0.361mg(图9)。测试后，未发现销上的损伤存在明显差异。

尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是显然，对于本领域技术人员来说，许多替代、修改和变化将是显而易见的。因此，旨在包含落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变化。

申请人的意图在于，本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用全部并入本说明书中，结合程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都通过引用具体和单独地结合到本说明书中。此外，本申请中任何参考的引用或标识不应解释为承认此类参考可作为本发明的现有技术。就所使用的章节标题而言，它们不应被理解为必要的限制。此外，本发明的任何一个或多个优先权文件的全部内容过引用的方式整体并入本文。

Claims

1.一种包含水性载体和脂质体的无菌组合物，其中所述脂质体的平均直径和/或ζ电位在300天的过程中变化不超过20％，并且其中所述脂质体包含：

a)至少一种形成双层的脂质；和

b)具有通式I的聚合化合物：

其中：

m是0或正整数；

X是脂质部分；

Y是形成聚合物主链的主链单元；

L不存在或者是连接部分；并且

Z具有通式II：

其中：

A是取代或未取代的烃；

B是氧原子或不存在；并且

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体的多分散性指数不超过0.2。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述脂质体的ζ电位范围为-40mV至40mV或-10mV至10mV。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述形成双层的脂质和所述聚合化合物的摩尔比范围为5:1至5,000:1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述Y是取代或未取代的亚烷基单元。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述Y是取代或未取代的亚乙基单元。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中Y具有式-CR₄R₅-CR₆D-，其中：

当Y是不与所述L或所述Z连接的主链单元时，D是R₇；并且当Y是与所述L或所述Z连接的主链单元时，D是共价键或将Y连接至所述L或所述Z的连接基团，所述连接基团选自由以下所组成的组：-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；并且

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中B是氧原子。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中A是长度为1至4个碳原子的取代或未取代的烃。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中R₁-R₃各自独立地是氢或C_1-4-烷基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中n至少为3。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中n的范围为5至50，并且m的范围为0至50。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述脂质部分选自由以下所组成的组：脂肪酸部分、甘油单酯部分、甘油二酯部分、甘油三酯部分、甘油磷脂部分、鞘脂部分和甾醇部分。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中X具有通式III：

其中：

J是-P(＝O)(OH)-O-或不存在；

K是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，或不存在；

Q是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，

其中当不存在M时，也不存在K。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中J是-P(＝O)(OH)-O-，并且K选自由乙醇胺部分、丝氨酸部分、甘油部分和肌醇部分所组成的组。

16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中M是酰胺基。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中不存在J和K，并且M是羰基。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的组合物，其中Q是二甲基亚甲基(-C(CH₃)₂-)。

19.根据权利要求15至18中任一项所述的组合物，其中W₁和W₂中的至少一个是长度为10至30个碳原子的烷基、烯基、炔基或酰基。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述脂质部分包含至少一种选自由以下所组成的组的脂肪酸部分：月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、棕榈油酰基、油酰基和亚油酰基。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其用于治疗滑膜关节病症的用途，其中所述治疗包括关节内施用所述组合物。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述滑膜关节病症是骨关节炎。

23.根据权利要求21或22所述的组合物，其中所述治疗的特征在于关节生理学的改善，如通过放射学严重性的克拉兰汉斯分级、关节活动范围、身体活动和生活质量中的至少一个所确定的。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的组合物，其中所述治疗的特征在于疼痛减少。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，在关节内注射所述组合物后，所述组合物能够改善骨关节炎动物模型的膝关节组织病理学。

26.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，包含浸入其中的制品。

27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述制品包括角膜接触镜。

28.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，用于冲洗、清洗角膜接触镜和/或将角膜接触镜浸入其中。

29.根据权利要求27或28所述的组合物，其中所述水性载体是眼科上可接受的载体。

30.一种用于制备权利要求1至29中任一项所述的无菌组合物的方法，所述方法包括：

(i)提供包含所述水性载体和脂质体的水性组合物，所述脂质体包含所述至少一种形成双层的脂质和所述聚合化合物；和

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述温度范围为121℃至134℃。

32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述包含所述水性载体和脂质体的水性组合物还包含浸入其中的制品，使得在使所述水性组合物经受超过100℃的温度时，浸入所述水性组合物中的所述制品变得无菌。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述制品包括角膜接触镜。

34.一种用于制备无菌制品的方法，所述无菌制品表面的至少一部分附着有脂质，所述方法包括：

a)至少一种形成双层的脂质；和

b)具有通式I的聚合化合物：

其中：

m是0或正整数；

X是脂质部分；

Y是形成聚合物主链的主链单元；

L不存在或者是连接部分；并且

Z具有通式II：

其中：

A是取代或未取代的烃；

B是氧原子或不存在；并且

R₁-R₃各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环、芳基和杂芳基；和

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述温度范围为121℃至134℃。

36.根据权利要求34至35中任一项所述的方法，其中所述形成双层的脂质和所述聚合化合物的摩尔比范围为5:1至5,000:1。

37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中Y是取代或未取代的亚烷基单元。

38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中n至少为3。

39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中所述脂质部分选自由以下所组成的组：脂肪酸部分、甘油单酯部分、甘油二酯部分、甘油三酯部分、甘油磷脂部分、鞘脂部分和甾醇部分。

40.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中X具有通式III：

其中：

J是-P(＝O)(OH)-O-或不存在；

K是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，或不存在；

Q是长度为1至10个碳原子的取代或未取代的烃，

其中当不存在M时，也不存在K。

41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述脂质部分包含至少一种选自由以下所组成的组的脂肪酸部分：月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、棕榈油酰基、油酰基和亚油酰基。

42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述制品包括角膜接触镜。

43.一种根据权利要求32至42中任一项所述的方法制备的无菌制品。