CN118119711A - 新的Nav1.7单克隆抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的旨在提供新的Nav1.7单克隆抗体。本发明公开了具有特定的CDR或特定的重链可变区/轻链可变区的Nav1.7单克隆抗体或其抗体片段。该单克隆抗体等可在疼痛、搔痒等的治疗或预防中使用。
Description
【技术领域】
本发明涉及新的Nav1.7单克隆抗体或其抗体片段。更具体而言，涉及与Nav1.7特异性地结合的抗体或其抗体片段。再具体而言，涉及选择性地抑制Nav1.7的单克隆抗体或其抗体片段或含有其的医药组合物或Nav1.7检测用试剂盒。
【背景技术】
Nav1.7是由基因SCN9A编码的电位依赖性钠离子通道，主要由末梢神经表达(非专利文献1)。Nav1.7含4个结构域A、B、C、及D(也称为结构域I～IV)，各自含6个跨膜蛋白质螺旋(S1、S2、S3、S4、S5及S6)以及3个细胞外(亲水性)环E1、E2及E3(也称为细胞外区域E1、E2及E3)。
知晓Nav1.7敲除小鼠中炎症性疼痛变小(非专利文献2)，确认到作为低分子量化合物的Nav1.7抑制剂对尖端红痛症(非专利文献3)、三叉神经痛(非专利文献4)等显示效果。
另外，对疼痛(疼痛)或搔痒(搔痒)有效果的Nav1.7单克隆抗体被专利文献1～10等报告。在专利文献1～6及8中记载了与人Nav1.7结构域C的E3细胞外区域结合的抗体。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】WO2011/051350
【专利文献2】US8734798
【专利文献3】US8986954
【专利文献4】US9266953
【专利文献5】WO2014/159595
【专利文献6】WO2015/032916
【专利文献7】WO2015/035173
【专利文献8】WO2019/230856
【专利文献9】WO2022/109102
【专利文献10】WO2011/051349
【非专利文献】
【非专利文献1】PNAS(1997)94：1527-1532
【非专利文献2】PNAS(2004)101：12706-12711
【非专利文献3】Pain(2012)153(1)：80-85
【非专利文献4】THE LANCET NEUROLOGY(2017)16(4)：291-300
【发明的概要】
【发明要解决的课题】
本发明的目的是提供能作为疼痛、搔痒等的治疗药利用的新的Nav1.7单克隆抗体或其抗体片段。
【用于解决课题的手段】
本发明人在锐意研究的结果发现，如下述实施例1中记载，将“1424-QPKYEYSL(SEQID NO：1)-1431；hCE3C肽”选定为抗原，与Nav1.7的结构域C的E3细胞外环C末区域特异性地结合，选择性地抑制Nav1.7的单克隆抗体。再者，下述如实施例9中记载，本发明的单克隆抗体发现具有疼痛抑制效果。另外，在专利文献7中示Nav1.7单克隆抗体的搔痒抑制效果，本发明的单克隆抗体也提示同样地有搔痒抑制效果。
在专利文献1～4中公开了作为对兔免疫的免疫原的人Nav1.7结构域C的环E3来源的肽(C31、C32及C33)(TABLE 1)。其中，C33是与本发明的单克隆抗体或其抗体片段的免疫原相同，且人Nav1.7结构域C的环E3的C末来源的肽。但是，专利文献1～4对于由C33的免疫得到的抗体及关于该抗体的亲和性或生物学数据全无公开。
在专利文献5中公开了，以人Nav1.7细胞外环3-3(结构域C的E3细胞外环)来源的肽作为免疫原得到的38抗体。但是，其肽的序列未公开，不清楚是细胞外环3-3的全长，还是片段。将仅H4H468P、H4H468B、H4H471P、H4H471B及H1M852N在体外与细胞外环3-3肽(专利文献5的SEQ ID NO：670(人Nav1.7氨基酸序列)的1333-1382残基)的亲和性或对于Nav1.7的特异性等的评价在这些中仅记载为候选抗体的H4H468P(REGN1064)在体内评价。但是，在专利文献5的[0213]及[0214]中记为，向大鼠腹腔内施用H4H468P不影响机械的刺激阈值及施用后48小时后的热侵害接受阈值，不显示H4H468P的疼痛抑制效果。
在专利文献6中公开了，以hNav1.7-loopC3-llama Fc融合体作为免疫原得到的抗体(10B6及10C4)。其中，hNav1.7-loopC3是hNav1.7的结构域C的E3细胞外环的全长序列，针对hNav1.7-loopC3的C末来源的肽的抗体全无公开。再者，10B6及10C4进行了体外的亲和性或功能评价，但全无体内评价。
在专利文献7中公开了，与Nav1.7的结构域II(结构域B)结合，具有疼痛及搔痒的抑制效果的抗体(SVmab1)。
在专利文献9及10中，公开了与Nav1.7的结构域I(结构域A)结合的抗体。
即，专利文献1～7、9及10对于与人Nav1.7结构域C的E3细胞外环C末区域特异性地结合，显示具有疼痛抑制效果的抗体全无公开。
在专利文献8中，如实施例1中记载，使用人Nav1.7结构域C的E3细胞外环C末的肽调制免疫原，在体内显示具有疼痛抑制效果的抗体。再者，专利文献8记载的免疫原将“1418-SVNVDKQPKYEYSL(专利文献8的SEQ ID NO：1；本申请说明书中的SEQ ID NO：103)-1431；hCE3C肽”选定为抗原调制，与本发明的单克隆抗体的免疫原不相同。
即，本发明涉及以下技术方案。
(1)与Nav1.7结合的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：75：Xaa1-Y-N-M-H(其中Xaa1是D或E)的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：76：R-I-N-P-K-N-G-V-I-Xaa1-Xaa2-N-E-K-F-K-D(其中Xaa1是N、L、Q或K，Xaa2是S、L或Y)的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：77：S-Y-Xaa1-G-G-Xaa2-Xaa3-D-A-Y(其中Xaa1是Y或F，Xaa2是N、D、Q或K，Xaa3是T、D、S或Q)的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：78：R-Xaa1-S-Xaa2-S-V-D-N-Y-G-Xaa3-S-F-Xaa4-N(其中Xaa1是A或V，Xaa2是E或D，Xaa3是I或F，Xaa4是M或L)的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3。
(2)(1)所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4或58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5、59～63之任一者的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6、64～71之任一者的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8、72～74之任一者的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3。
(3)(2)所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
(1)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(2)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(3)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(4)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(5)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(6)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(7)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(8)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(9)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(10)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(11)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(12)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(13)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(14)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
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(15)重链可变区，其含：
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轻链可变区，其含：
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(16)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(17)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(18)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(19)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(20)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(21)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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由SEQ ID NO：6的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(22)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(23)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(24)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(25)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(26)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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(27)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(28)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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(29)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(30)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(31)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(32)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(33)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(34)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：68的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(35)重链可变区，其含：
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由SEQ ID NO：69的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
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(36)重链可变区，其含：
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由SEQ ID NO：61的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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(37)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
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(38)重链可变区，其含：
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由SEQ ID NO：62的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(39)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：63的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
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轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(40)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：61的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(41)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：70的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
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由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(42)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：71的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；
(43)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：74的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3；或者
(44)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列中任选缺失、取代、插入和/或附加1～2个氨基酸的氨基酸序列构成的CDR3。
(4)(1)～(3)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其中所述单克隆抗体是人源化单克隆抗体。
(5)(4)的单克隆抗体或其抗体片段，其含
SEQ ID NO：25、32～54之任一者的氨基酸序列、或者
由与SEQ ID NO：25、32～54之任一者的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区，以及
SEQ ID NO：28、55～57、79～102之任一者的氨基酸序列、或者
由与SEQ ID NO：28、55～57、79～102之任一者的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区。
(6)(5)所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
(1)由与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(2)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(3)由与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(4)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(5)由与SEQ ID NO：34的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(6)由与SEQ ID NO：35的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(7)由与SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(8)由与SEQ ID NO：37的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(9)由与SEQ ID NO：37的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(10)由与SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(11)由与SEQ ID NO：38的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(12)由与SEQ ID NO：34的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(13)由与SEQ ID NO：39的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(14)由与SEQ ID NO：35的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(15)由与SEQ ID NO：38的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(16)由与SEQ ID NO：39的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(17)由与SEQ ID NO：40的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(18)由与SEQ ID NO：40的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(19)由与SEQ ID NO：41的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(20)由与SEQ ID NO：40的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(21)由与SEQ ID NO：42的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(22)由与SEQ ID NO：41的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(23)由与SEQ ID NO：43的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(24)由与SEQ ID NO：44的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(25)由与SEQ ID NO：42的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(26)由与SEQ ID NO：45的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(27)由与SEQ ID NO：46的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(28)由与SEQ ID NO：43的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(29)由与SEQ ID NO：46的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(30)由与SEQ ID NO：45的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(31)由与SEQ ID NO：44的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(32)由与SEQ ID NO：43的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(33)由与SEQ ID NO：47的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(34)由与SEQ ID NO：48的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(35)由与SEQ ID NO：49的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(36)由与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(37)由与SEQ ID NO：49的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(38)由与SEQ ID NO：51的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(39)由与SEQ ID NO：52的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(40)由与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：56的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(41)由与SEQ ID NO：53的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：55的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(42)由与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(43)由与SEQ ID NO：25的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：57的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(44)由与SEQ ID NO：25的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：28的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(45)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：79的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(46)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：80的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(47)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：88的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(48)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：101的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(49)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：102的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(50)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：81的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(51)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：82的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(52)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：83的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(53)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(54)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：85的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(55)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：86的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(56)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：87的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(57)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：89的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(58)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(59)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：91的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(60)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：92的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(61)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：93的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(62)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(63)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：95的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(64)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：96的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(65)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：97的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(66)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：98的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(67)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：99的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区；或者
(68)由与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区及由与SEQ ID NO：100的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区。
(7)(1)～(6)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其还含：
由SEQ ID NO：11的氨基酸序列构成的重链恒定区、及
由SEQ ID NO：12的氨基酸序列构成的轻链恒定区。
(7-1)上述(1)～(7)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其中对于Nav1.7的结合活性是2nM或不足其。
(7-2)上述(7-1)所述的单克隆抗体或其抗体片段，其中对于Nav1.7的结合活性是1nM或不足其。
(8)医药组合物，其含有(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段。
(8-1)(8)所述的医药组合物，其为Nav1.7关联疾病的治疗剂和/或预防剂。
(9)(8-1)记载的医药组合物，其中Nav1.7关联疾病是疼痛和/或搔痒。
(10)多核苷酸，其
编码(5)或(6)所述的单克隆抗体的重链可变区，
还任选编码(7)所述的单克隆抗体的重链恒定区。
(11-1)多核苷酸，其
编码(5)或(6)所述的单克隆抗体的轻链可变区，
还任选编码(7)所述的单克隆抗体的轻链恒定区。
(11-2)(10)及(11-1)所述的多核苷酸的组合。
(11-3)多核苷酸，其编码(1)、(2)～(7)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段。
(12)表达载体，其含(10)和/或(11-1)所述的多核苷酸。
(12-1)宿主细胞，其含(11-3)的多核苷酸或(12)的表达载体。
(13)Nav1.7关联疾病的预防或治疗方法，其包括施用(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段。
(14)(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其用于制造Nav1.7关联疾病的治疗剂和/或预防剂。
(15)(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其用于Nav1.7关联疾病的治疗或预防。
(16)(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段在用于Nav1.7关联疾病的治疗或预防的用途。
(17)(13)所述的预防或治疗方法、(14)或(15)所述的单克隆抗体或其抗体片段或(16)所述的单克隆抗体或其抗体片段的用途，其中Nav1.7关联疾病是疼痛和/或搔痒。
(18)Nav1.7检测用试剂盒，其含有(1)～(7)、(7-1)、(7-2)之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段。
【发明的效果】
由于本发明的单克隆抗体或其抗体片段与Nav1.7特异性地结合，可为了在生物体试样中检测Nav1.7而使用。再者，由于本发明的单克隆抗体或其抗体片段具有选择性地抑制Nav1.7的活性，含本发明的单克隆抗体或其抗体片段的医药组合物作为药品、特别，用于Nav1.7关联疾病的治疗或预防的医药非常地有用。
【附图的简单的说明】
【图1】显示15H11的重链可变区(SEQ ID NO：3)及轻链可变区(SEQ ID NO：7)的Kabat编号的结果。HFR1～HFR4是指各自重链框架区域1～4，CDR-H1～CDR-H3各自是指重链互补性决定区域1～3。LFR1～LFR4各自是指轻链框架区域1～4，CDR-L1～CDR-L3各自是指轻链互补性决定区域1～3。
【图2】显示人源化抗体h15H11的重链可变区(IGHV7-4-1Q43R，G44S，R94P(SEQ IDNO：25))及轻链可变区(IGKV7-3 Y36F，V78M(SEQ ID NO：28))的Kabat numberin的结果。HFR1～HFR4各自是指重链框架区域1～4，CDR-H1～CDR-H3各自是指重链互补性决定区域1～3。LFR1～LFR4各自是指轻链框架区域1～4，CDR-L1～CDR-L3各自是指轻链互补性决定区域1～3。
【图3】由对坐骨神经部分结扎模型的静脉内施用导致的药效评价。
【具体实施方式】
在本说明书中使用的用语除了特别言及时之外，以通常在本领域中使用的含意使用。在本发明中，能利用本领域公知的抗体制作方法。例如，可举出Immunochemistry inPractice(Blackwell Scientific Publiations)中记载的方法等。另外，能利用本领域公知的基因操作的方法。例如，可举出Molecular Cloning，A Laboratory Manual，ForthEdition，Cold Spring Harbor Laboratory Press(2012)、Current Protocols EssentialLaboratory Techniques，Current Protocols(2012)所述的方法等。
人Nav1.7是由基因SCN9A所编码的氨基酸构成的蛋白质(UniProtKB/Swiss-Prot：Q15858)。
本发明的单克隆抗体或其抗体片段是具有本说明书中记载的CDR或重链可变区/轻链可变区的单克隆抗体或该抗体的片段。该抗体或抗体片段也可可来源于免疫球蛋白分子的任意的类(例如，IgG、IgE、IgM、IgD或IgA)或亚类、例如，从含小鼠、大鼠、鲨、兔、猪、仓鼠、骆驼、羊驼、山羊或人的任意的种取得。作为该抗体或抗体片段，优选为人源化单克隆抗体或人源化单克隆抗体的抗体片段。
在本发明中，“单克隆抗体的抗体片段”，作为本发明的单克隆抗体的一部分，是指与所述单克隆抗体同样地与Nav1.7特异性地结合，选择性地抑制Nav1.7的片段。
具体而言，可举对于人Nav1.7特异性地结合的Fab(fragment of antigenbinding)、Fab'、F(ab')2、单链抗体(single chain Fv；以下，表述为scFv)、二硫化物稳定化抗体(disulfide stabilized Fv；以下，表述为dsFv)、2量化体V区域片段(以下，表述为Diabody)、含CDR的肽等(EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS、第6卷、第5号、第441～456页、1996年)。
Fab是将在IgG的铰链区域交联2条H链的2个二硫键(S-S键)的上部的肽部分用酶木瓜蛋白酶分解得到的，由H链的N末端侧约一半和L链整体构成的，分子量约5万的具有抗原结合活性的抗体片段。在本发明中使用的Fab可对本发明的单克隆抗体进行木瓜蛋白酶处理得到。另外，也可通过向细胞用表达载体插入编码本发明的单克隆抗体的Fab的DNA，通过向细胞导入该载体表达制造Fab。
Fab'是切断F(ab')2的铰链间的S-S键的分子量约5万的具有抗原结合活性的抗体片段。在本发明中使用的Fab'可对本发明的单克隆抗体的F(ab')2进行还原剂二硫苏糖醇处理得到。另外，也可通过向细胞用表达载体插入编码本发明的单克隆抗体的Fab'的DNA，通过向大肠杆菌、酵母或动物细胞导入该载体表达制造Fab'。
F(ab')2是将IgG的铰链区域的2个S-S键的下部用酶胃蛋白酶分解得到的，2个Fab'区域经铰链部分结合构成的，分子量约10万的具有抗原结合活性的抗体片段。在本发明中使用的F(ab')2可对本发明的单克隆抗体进行胃蛋白酶处理得到。另外，也可通过向细胞用表达载体插入编码本发明的单克隆抗体的F(ab')2的DNA，通过向大肠杆菌、酵母或动物细胞导入该载体表达制造F(ab')2。
scFv是将一条VH和一条VL使用适当的肽接头(以下，表述为P)连接的VH-P-VL或VL-P-VH多肽，且具有抗原结合活性的抗体片段。在本发明中使用的scFv中所含的VH及VL只要是本发明的单克隆抗体即可。在本发明中使用的scFv也可通过使用编码本发明的单克隆抗体的VH及VL的cDNA构建scFv表达载体，导入到大肠杆菌、酵母或动物细胞表达制造。
dsFv是指将VH及VL中的各自1个氨基酸残基取代为半胱氨酸残基的多肽经S-S键结合。取代为半胱氨酸残基的氨基酸残基可根据由Reiter等所示的方法(ProteinEngineering、7、697(1994))，基于抗体的立体结构预测而选择。在本发明中使用的dsFv中所含的VH或VL只要是本发明的单克隆抗体即可。在本发明中使用的dsFv可通过使用编码本发明的单克隆抗体的VH及VL的cDNA插入到适当的表达载体而构建dsFv表达载体，向大肠杆菌、酵母或动物细胞导入该表达载体，表达制造。
Diabody是抗原结合特异性相同的或不同的scFv形成2聚体的抗体片段，具有对于相同的抗原的2价的抗原结合活性或对于不同的抗原的2种特异性的抗原结合活性的抗体片段。例如，与本发明的单克隆抗体特异性地反应的2价的Diabody可通过使用编码本发明的单克隆抗体的VH及VL的cDNA构建编码具有3～10个残基的肽接头的scFv的DNA，向细胞用表达载体插入该DNA，向大肠杆菌、酵母或动物细胞导入该表达载体表达Diabody来制造。
含CDR的肽含VH或VL的CDR的至少1区域以上而构成。多个CDR可直接或经适当的肽接头结合。含在本发明中使用的CDR的肽可通过使用编码本发明的单克隆抗体的VH及VL的cDNA构建编码CDR的DNA，向动物细胞用表达载体插入该DNA，通过向大肠杆菌、酵母或动物细胞导入该载体表达制造。另外，含CDR的肽也可由Fmoc法(芴基甲基氧基羰基法)、tBoc法(t-丁基氧基羰基法)等的化学合成法制造。
本发明的单克隆抗体含使特异性地识认结合人Nav1.7的氨基酸序列或其立体结构的单克隆抗体化学或基因工程学结合放射性同位素、低分子或高分子的药剂、蛋白质或与本发明的单克隆抗体不同的抗体医药等的抗体的衍生物。
本发明的单克隆抗体或其抗体片段以与Nav1.7特异性地结合作为特征。以下，记Nav1.7特异性结合能的测定程序的一例。
Nav1.7的特异性结合可通过对2个分子是否特异性地结合进行测定，作为结合活性评价。例如，除了现有技术领域公知的方法的之外，还可举出实施例5中记载的竞争结合ELISA法、表面等离子体共振等。由竞争结合ELISA法的Nav1.7的结合竞争结合抑制活性的抑制率示50％的抗体的有效浓度定义为IC50。IC50常常作为表示抗体的结合活性的指标之一使用。作为本发明的单克隆抗体的IC50值优选是2nM或不足其，更优选为1nM或不足其、特别优选为0.6nM或不足其。由表面等离子体共振的Nav1.7的结合活性定义为平衡解离常数(KD)。例如，KD越小，表示更紧密的结合。作为本发明的单克隆抗体或其抗体片段的KD优选是约2nM或不足其，更优选为约1nM或不足其。例如，对于Nav1.7不足2nM或具有其的结合活性的抗体是指IC50和/或KD是2nM或不足其的Nav1.7单克隆抗体。但是，特异性地结合Nav1.7的单离抗体有显示对于如其他种来源的Nav1.7分子一样的其他抗原的交叉反应性。尽管如此，再者，与hNav1.7及1以上的进一步的的抗原结合的多重特异性抗体、或者与hNav1.7的2种不同的区域(例如，结构域C的E1细胞外环及结构域C的E3细胞外环)结合的双特异性抗体看作与hNav1.7“特异性地结合”的抗体。
本发明的单克隆抗体或其抗体片段以抑制Nav1.7作为特征。以下，记Nav1.7抑制能的测定程序的一例。
通过向FreeStyle 293细胞(Thermo Fisher Scientific公司制)转染克隆编码Nav1.7的DNA的pcDNA3.1(Invitrogen公司制)来构建表达Nav1.7稳定细胞。通过使用此细胞由下述所示的方法实施手动膜片钳，可评价抗体的Nav1.7特异性的抑制。将聚L-赖氨酸包被的玻璃片排列到35mm皿，接种悬浮于含有10％ FBS的DMEM(SIGMA公司制)的表达Nav1.7稳定细胞(4×104个细胞/皿)。播种次日，将玻璃片移到测定室中形成全细胞，-70mV固定、一边以0.1Hz给10msec矩形波，一边处置抗体，在抗体处置前和处置后(＞2min处置)进行测定。
本发明的单克隆抗体可使用本说明书中记载的CDR或重链可变区/轻链可变区由本领域的定法制作。
本发明的单克隆抗体还含人源化单克隆抗体。由于人源化抗体在人体内的免疫原性(抗原性)降低，在以治疗目的等向人施用时有用。“免疫原性低”是指例如，在对于达成治疗效果充分的时间，施用的本发明的单克隆抗体不诱发由生物体的免疫应答。人中的免疫原性的水平可以T细胞表位预测程序预测。例如，作为T细胞表位预测程序，使用Epibase(Lonza)、iTope/TCED(Antitope)、EpiMatrix(EpiVax)等。人源化单克隆抗体是向人抗体的框架区域(FR；framework region)移植人以外的哺乳动物、例如小鼠抗体的互补性决定区域(CDR；complementarity determining region)。从而，人源化单克隆抗体的FR来源于人。适当的FR可参照Kabat E.A.等的文献选择。作为此时的FR，选择CDR形成良好的抗原结合部位的。也可根据需要，以再构成的人源化抗体的CDR形成适合的抗原结合部位的方式取代抗体的可变区的FR的氨基酸(Sato、K.等,Cancer Res.1993年、第53卷、851页)。被取代的FR的氨基酸的比例是全FR区域的0～15％、优选为0～5％。
再者，在本发明的人源化单克隆抗体中，使用人抗体的恒定区。作为优选的人抗体的恒定区，作为重链，可举出Cγ，例如，将Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4，作为轻链，可使用Cκ、Cλ。另外，也可为了改善抗体或其产生的稳定性，修饰人抗体的恒定区。在人源化时使用的人抗体可为IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等任何同种型的人抗体，优选在本发明中使用IgG，再优选IgG1或IgG4。在选择IgG1时，在重链恒定区中优选具有用于降低效应子功能的氨基酸变异。作为优选的氨基酸变异，可举Kabat的编号中的氨基酸残基N297、L234、L235、D265、和/或P329中N297G/A、L234A、L235A、D265A、及P329G等的变异。IgG1也可含这些变异之任一者1个或多个组合。
本发明的人源化单克隆抗体优选具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的轻链恒定区及SEQ ID NO：11的氨基酸序列的重链恒定区。但是，SEQ ID NO：11的C末端的赖氨酸或C末端的2氨基酸残基(甘氨酸-赖氨酸)可存在，也可不存在。
人源化单克隆抗体可由一般的制造方法制作(参照例如，下述实施例4、WO95/14041号公报、WO96/02576号公报等)。具体而言，首先，将编码以连接小鼠抗体的CDR和人抗体的FR的方式设计的可变区的DNA序列从以具有与末端部重叠的部分的方式制作的数个寡核苷酸由PCR法合成(参照WO98/13388号公报)。使得到的DNA与编码人抗体的恒定区的DNA连接，接下来整合到表达载体。或者，也可将编码抗体的可变区的DNA整合到含抗体的恒定区的DNA的表达载体。在制造在本发明中使用的抗体中，将抗体基因以基于表达控制区域、例如，增强子/启动子的控制表达的方式整合到表达载体。接下来，由此表达载体转化宿主细胞，可表达抗体。
作为上述的转化体的宿主细胞，例如，可举出COS细胞、CHO细胞等的脊椎动物细胞、原核细胞、酵母等。转化体可由本领域技术人员根据公知的方法培养，由该培养在转化体细胞内或细胞外产生本发明的单克隆抗体。作为在该培养中使用的培养基，可适宜选择对应于采用的宿主细胞惯用的各种，例如，在COS细胞的情况中，可使用根据需要向RPMI-1640培养基或Dulbecco修正Eagle最小必须培养基(DMEM)等的培养基添加牛胎儿血清(FBS)等的血清成分的。该转化体的培养时的培养温度只要是不使细胞内的蛋白质合成能力显著地降低的温度，就可为任何，优选在优选32～42℃、最优选为于37℃培养。另外，可根据需要，在含1～10％(v/v)的碳酸气体的空气中培养。
由上述，在转化体的细胞内或细胞外生产的含本发明的单克隆抗体的级分可由利用该蛋白质的物理的性质或化学性质等的各种公知的分离操作法，分离·纯化。作为涉及的方法，具体而言，可采用例如由通常的蛋白质沉淀剂的处理、超滤、分子筛层析(凝胶过滤)、吸附层析、离子交换层析、亲和性层析、高效液相层析(HPLC)等的各种层析、透析法、及这些的组合等。可由该方法，容易地以高收率、高纯度制造本发明的单克隆抗体。
本发明的单克隆抗体或其活性片段也可再由聚乙二醇(PEG)、放射性物质、毒素等的各种分子修饰。抗体的修饰方法可在此领域利用公知的方法。
另外本发明的单克隆抗体也可在其N末端或C末端融合其他蛋白质(ClinicalCancer Research，2004，10，1274-1281)。融合的蛋白质可由本领域技术人员适宜选择。
含有本发明的单克隆抗体或其抗体片段的医药组合物(本发明的医药组合物)可经口或非经口全身或局部施用。作为非经口施用，可选择例如，点滴等的静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、鼻腔内施用、吸入等。
本发明的医药组合物作为用于Nav1.7关联疾病的治疗和/或预防的医药非常地有用。作为Nav1.7关联疾病，可举出疼痛、搔痒、神经原性炎症、咳等。作为“疼痛”，可举出急性疼痛、慢性疼痛、神经因性疼痛、炎症性疼痛、关节炎、骨关节炎、偏头痛、组发头痛综合征、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、神经变性疾病、运动障碍、神经内分泌障碍、失调症、败血症、内脏痛、急性痛风、疱疹后神经痛、糖尿病性神经障碍、座骨神经痛、背痛、头部或颈部的疼痛、激痛或难治性疼痛、突发痛、手术后的疼痛，遗传性红痛症、齿痛、鼻炎、癌疼痛、膀胱障碍等。作为“搔痒”，可举出急性搔痒、慢性搔痒、组胺依赖搔痒、组胺非依赖搔痒等。“神经原性炎症”可随伴哮喘、关节炎、湿疹、头痛、片头痛、或者干癣、或者上述的组合。作为“咳”，可举出病理性或慢性的咳。
本发明的医药组合物的有效施用量选自每一次每1kg体重0.01mg～100mg的范围。或者，可选每患者5～5000mg、优选为10～500mg的施用量。但是，含本发明的单克隆抗体或其抗体片段的医药组合物不限于这些施用量。另外，施用期间可根据患者的年龄、症状适宜选择。本发明的医药组合物也可为依施用通路一同含医药学容许的载体或添加物。作为这样的载体及添加物的例，可举出水、医药上容许的有机溶剂、胶原、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠、水溶性葡聚糖、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、酪蛋白、二甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、人血清白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、作为医药添加物容许的表面活性剂等。使用的添加物可对应于剂型从上述之中适宜或组合选择，但不限于这些。
本发明的单克隆抗体或其抗体片段也可与其他有效成分或含其他有效成分的药剂组合，作为联用剂施用。其他有效成分，例如，可举出阿片类、COX-2抑制剂、局部麻醉剂、NMDA调节剂、大麻素受体激动剂、P2X家族调节剂、VR1拮抗剂、物质P拮抗剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯等)、三环系抗抑郁药(阿米替林等)、塞来考昔、细胞因子抑制剂或拮抗剂(对于IL-6、IL-6R、IL-18或IL-18R的拮抗剂等)、Nav1.8抑制剂、Nav1.9抑制剂、NGF抑制剂、Nav1.7抑制剂或拮抗剂、对于Nav1.7特异性的其他抗体、对于Nav1.7的多肽性拮抗剂、siRNA、反义分子、低分子量药剂、蛋白质/多肽性抑制剂等。本发明的单克隆抗体或其抗体片段和其他有效成分的联用剂可在1个制剂中以配合两成分的配合剂的形态施用，也可另外取作为分别的制剂(含本发明的医药组合物和其他有效成分的药剂)施用的形态。在作为此分别的制剂施用时，含同时施用及根据时间差的施用。另外，可根据时间差的施用可先施用本发明的医药组合物，后施用其他药剂，也可先施用其他药剂，后施用本发明的医药组合物，各自的施用方法可相同，也可不同。
本发明包含编码本发明的单克隆抗体的重链可变区和/或轻链可变区的多核苷酸。编码本发明的单克隆抗体的重链可变区的多核苷酸也可再编码重链恒定区。编码本发明的单克隆抗体的轻链可变区的多核苷酸也可再编码轻链恒定区。另外，本发明包含含至少1个这些多核苷酸的表达载体。
该多核苷酸只要是编码本发明的单克隆抗体的重链可变区或轻链可变区，就不特别限定，由多个脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)等的核苷酸构成的聚合物。也可含天然以外的碱基。本发明的多核苷酸可为了将抗体由基因工程学的方法制造使用。另外，为了筛选与本发明的单克隆抗体具有同等的功能的抗体，也可作为探针使用。即，可以编码本发明的单克隆抗体的多核苷酸或者其一部分作为探针使用，由杂交、基因扩增技术(例如PCR)等的技术，得到与该多核苷酸在严格的条件下杂交，并且编码与本发明的单克隆抗体具有同等的活性的抗体的DNA。这样的DNA也包括在本发明的多核苷酸中。
杂交技术(Sambrook,J et al.，Molecular Cloning 2nd ed.，9.47-9.58，ColdSpring Harbor Lab.press，1989)是本领域技术人员熟知的技术。作为杂交的条件，例如，可举出低严格的条件。低严格的条件是指在杂交后的清洗中，例如42℃、0.1×SSC、0.1％SDS的条件，优选为50℃、0.1×SSC、0.1％SDS的条件。作为更优选的杂交的条件，可举出高严格的条件。高严格的条件是指例如65℃、5×SSC及0.1％SDS的条件。在这些条件中，可期待以升高温度的程度有效率地得到了具有高的相同性的多核苷酸。但是，作为影响杂交的严格度的要素，考虑温度或盐浓度等多个要素，只要是本领域技术人员，就能通过适宜选择这些要素实现同样的严格度。
由这些杂交技术或基因扩增技术得到的多核苷酸编码的与本发明的单克隆抗体功能上同等的抗体通常与这些抗体在氨基酸序列上具有高的相同性。在本发明的单克隆抗体中，还含与本发明的单克隆抗体功能上同等，并且与该抗体的氨基酸序列具有高的相同性的抗体。高的相同性是指在氨基酸水平中，通常，至少75％以上的相同性、优选为85％以上的相同性、再优选为95％以上的相同性。在确定多肽的相同性中，可根据文献(Wilbur，W.J.and Lipman，D.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1983)80,726-730)中记载的算法。
由于本发明的单克隆抗体或其抗体片段与Nav1.7特异性地结合，可为了在生物体试样中检测Nav1.7使用。作为生物体试样，可举出血液、血浆、血清、尿、器官、组织、骨髓、淋巴节等。因此，含有本发明的单克隆抗体的试剂盒能作为Nav1.7检测用试剂盒利用。该试剂盒也可含本发明的单克隆抗体或其抗体片段，再者，含标记第二抗体、对于标记的检测必要的底物、载体、清洗缓冲液、试样稀释液、酶底物、反应停止液、纯化的作为标准物质的Nav1.7蛋白质、使用说明书等。
本发明的单克隆抗体或其抗体片段具有下述之任一者，或者全部优良的特征。
(a)与Nav1.7的结构域C的E3细胞外环C末区域具有强的结合活性。
(b)具有对于疼痛抑制的强的药效。
(c)对于人源化后的人的免疫原性低。
(d)对于人源化后的疼痛抑制的药效的持续时间长。
(e)对于与作为他亚型的hNav1.1、hNav1.2、hNav1.3、hNav1.4、hNav1.5、hNav1.6、hNav1.8及hNav1.9的E3细胞外环C末区域的表位部位相当的肽的选择性极其高。
【实施例】
接下来，举本发明的实施例而对本发明更详细地进行说明，但本发明不受这些限定。
【实施例1：Nav1.7抗体的调制】
将与人Nav1.7(UniProtKB/Swiss-Prot：Q15858)的结构域C、E3细胞外环C末区域相当的肽(1424-QPKYEYSL(SEQ ID NO：1)-1431；hCE3C肽)选定为抗原。合成向hCE3C肽的N末赋予Cys残基的肽(CQPKYEYSL(SEQ ID NO：2)；Cys-hCE3C)(TORAY株式会社制)、与马来酰亚胺化大钥孔海螺血蓝蛋白(马来酰亚胺化KLH、Thermo Scientific公司制)结合，调制免疫原。将此肽-KLH复合体与弗氏完全佐剂一同对A/J Jms Slc雌性小鼠进行免疫。其后，追加与弗氏不完全佐剂一同免疫5次。在最终免疫的3天后摘出脾脏，将脾脏细胞和小鼠骨髓瘤细胞(p3×6363-Ag8.、东京肿瘤研究所)用PEG法融合，用含次黄嘌呤、氨基喋呤及胸腺嘧啶的培养基选择。人Nav1.7结合抗体通过使用杂交瘤的培养上清，进行对于免疫原肽的ELISA鉴定。具体而言，向抗小鼠IgG抗体固相化板添加杂交瘤培养上清，用ELISA用清洗缓冲液清洗2次之后，添加生物素标记的免疫原肽(Cys-hCE3C)和Streptavidin-HRP(PIERCE公司制)，于4℃反应一晚。用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，添加TMB-Substrate Chromogen(ThermoFisherScientific公司制)而显色之后，用等量的0.5N的硫酸停止反应，对450nm处的吸光度进行测定。使ELISA中显示强的结合信号的杂交瘤克隆化，建立。
【实施例2：抗体序列的确定】
由建立的克隆的杂交瘤细胞，根据常规方法确定小鼠单克隆抗体15H11的重链可变区及轻链可变区的氨基酸序列(表1)。
【表1】
【实施例3：抗体序列的比对】
对于15H11的重链及轻链的氨基酸序列而实施使用抗体序列解析软件abYsis的Kabat编号(图1)。
【实施例4：抗体的人源化】
对于15H11，用下述的方法实施人源化。将与15H11的重链及轻链的V基因区域序列类似的人生殖系受体序列用序列解析软AbYsis检索，选择。另外，对于J链区域，将与小鼠抗体DNA序列相同性高的序列用IMGT(http：//www.imgt.org/)多个检索，作为人框架序列。通过对于此人框架序列，移植由Kabat编号(Wu,T.T.and Kabat,E.A.，J Exp.Med.Aug1；132(2):211-50(1970))定义的小鼠抗体重链CDR1、CDR2、CDR3及小鼠抗体轻链CDR1、CDR2、CDR3来设计表2的人源化抗体序列(CDR graft体)。再者，在h15H11的恒定区中，在重链中使用hIgG4Pro(SEQ ID NO：11)，在轻链中使用hIgK(SEQ ID NO：12)。将人源化抗体序列(CDRgraft体)使用Expi293细胞表达到培养上清中，对于存在于其上清中的抗体，用后述的方法算出对于单位IgG量相当的表位肽的效价(ratio)，示于表2。上清中的IgG量由以下的方法进行。为了评价上清中的IgG量，在向抗人IgG抗体(Jackson公司制)固相化板添加培养上清而于室温反应3小时之后，用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，使HRP标记抗人IgG抗体(Jackson公司制)于4℃一晚反应。用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，添加TMB-Substrate Chromogen(ThermoFisherScientific公司制)而显色之后，用等量的0.5N的硫酸停止反应，对450nm处的吸光度进行测定而算出OD成为1.0的培养上清的稀释倍率(A)。对于上清中IgG的表位肽的效价由以下的方法进行。为了评价对于上清中的IgG的表位肽的效价，在向抗人IgG抗体(Jackson公司制)固相化板添加培养上清而于室温反应3小时之后，用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，添加生物素标记的表位肽(Cys-CE3C long：SEQ ID NO：13)和Streptavidin-HRP(PIERCE公司制)，于4℃一晚反应。用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，添加TMB-SubstrateChromogen(ThermoFisherScientific公司制)而显色之后，用等量的0.5N的硫酸停止反应，对450nm处的吸光度进行测定，算出OD成为1.0的培养上清的稀释倍率(B)。对于单位IgG量相当的表位肽(Cys-CE3C long：SEQ ID NO：13)的效价(ratio)作为(B)/(A)算出。从表2的结果得知，作为人源化15H11的轻链人框架序列，适宜为IGKV7-3，作为重链人框架序列，适宜为IGHV7-4-1(R94P)、IGHV1-2(R94P)、IGHV1-18(R94P)、IGHV1-3(R94P)。
【表2】
再者，通过向人源化抗体序列(CDR graft体)的人框架序列导入变异(回复突变)，以变得与作为小鼠抗体的15H11大致同等的亲和性的方式尝试对表位肽的亲和性的恢复。使用IGKV7-3及IGHV7-4-1(R94P)，对于轻链，制作向表3中所示的位置导入回复突变的变体，在用实施例5中所示的方法评价对于表位肽的亲和性时，Y36F(由Kabat的编号的L36氨基酸部位从Y变异为F的含意，以下同样)显示明确的亲和性提升，T72S、T74N、V78M显示弱的亲和性提升倾向。在表3中，○是指明确的亲和性提升，△是指弱的亲和性提升，×是指见不到亲和性提升。
【表3】
| 轻链变异 | 亲和性提升倾向 |
| A9V | × |
| T22Y | × |
| Y36F | ○ |
| T72S | △ |
| T74N | △ |
| N76H | × |
| V78M | △ |
| A80E | × |
| N81D | × |
| N85M | × |
| Y87F | × |
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
另外，在使用作为小鼠抗体的15H11对于轻链制作向表4中所示的位置导入人源化变异的变体时，F36Y显示明确的亲和性降低，M85N显示弱的亲和性降低倾向。在表4中，○是指明确的亲和性降低，△是指弱的亲和性降低，×是指见不到亲和性降低。
【表4】
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
再者，在使用IGKV7-3及IGHV1-2(R94P)对于重链制作向表5中所示的位置导入回复突变的变体时，Q43R、G44S显示明确的亲和性提升。在表5中，○是指明确的亲和性提升，×是指见不到亲和性提升。
【表5】
| 重链变异 | 亲和性提升倾向 |
| V5Q，A9P | × |
| V11L，K12L | × |
| A40S，P41H | × |
| Q43R，G44S | ○ |
| T73K | × |
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
从上述的结果，对于轻链，选择Y36F、V78M、N85M、T72S、T74N，对于重链选择Q43R、G44S、R94P，如表6制作将它们组合的变体，评价对于其表位肽(Cys-CE3C1ong：SEQ ID NO：13)的亲和性。将各变体的亲和性相对于小鼠15H11的亲和性的比例作为倍数变化(FC；变体的亲和性(IC50)/小鼠15H11的亲和性(IC50))计算的结果，作为对于得到与小鼠15H11的亲和性接近的亲和性而言必要的重链回复突变，鉴定Q43R，G44S，R94P，作为轻链回复突变，鉴定Y36F，V78M。对于h15H11(IGHV7-4-1Q43R，G44S，R94P/IGKV7-3Y36F，V78M)、h15H11(IGHV1-2Q43R，G44S，R94P/IGKV7-3Y36F，V78M)在体内药效评价模型中评价的结果，双方均显示强力的药理效果、即疼痛抑制作用。再者，这些药理效果可由W02019/230856的实施例7中记载的方法测定。
【表6】
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
【实施例5：亲和性评价】
在本说明书的实施例4、6及7中，将抗体对于表位肽(Cys-CE3C long：SEQ ID NO：13)的亲和性由接下来示的竞争结合ELISA法测定。向抗人IgG抗体固相化板添加取得的重组体人源化抗体的稀释液和生物素标记的免疫原肽和Streptavidin-HRP(PIERCE公司制)于4℃一晚反应。用ELISA用清洗缓冲液清洗2次，添加TMB-Substrate Chromogen(ThermoFisherScientific公司制)而显色之后，用等量的0.5N的硫酸停止反应，对450nm处的吸光度进行测定，算出OD成为1.1的各自的重组体人抗体的稀释倍率。接下来，添加其稀释倍率的重组体人抗体和生物素标记的免疫原肽和Streptavidin-HRP(PIERCE公司制)。与这同时，添加未标记的免疫原肽的稀释系列，于4℃一晚反应。用ELISA清洗液清洗2次后，添加TMB-Substrate Chromogen(ThermoFisherScientific公司制)而显色之后，用等量的0.5N的硫酸停止反应，对450nm处的吸光度进行测定。以使生物素标记肽的信号减弱为2分之1的未标记肽的浓度作为亲和性(IC50)。
【实施例6：人源化15H11的对结合重要的氨基酸的特定】
对于实施例4中制作的人源化抗体h15H11(重链可变区：IGHV7-4-1Q43R，G44S，R94P(SEQ ID NO：25)/轻链可变区：IGKV7-3 Y36F，V78M(SEQ ID NO：28))，使用抗体序列解析软abYsis实施Kabat的编号及CDR的定义。结果示于图2。为了对于人源化15H11的结合重要的氨基酸的确定，以h15H11(重链可变区：IGHV7-4-1Q43R，G44S，R94P(SEQ ID NO：25)/轻链可变区：IGKV7-3 Y36F，V78M(SEQ ID NO：28))作为基本骨架，制作向15H11的各CDR序列(SEQ ID NO：4～6、SEQ ID NO：8～10、以下称为野生型CDR)导入点变异的变体。将该亲和性用实施例5中记载的方法算出，以对于野生型CDR的亲和性(IC50)的各CDR变体的亲和性(IC50)的比(CDR变体的IC50/野生型CDR的IC50)作为倍数变化(FC)算出。重链的结果示于表7，轻链的结果示于表8。n.d.是指检测不到。结果，重链的M34、A101及轻链的Q90、P95、W96是，当将其氨基酸取代为其他氨基酸时，对于此肽的结合活性成为检测界限以下。因此，轻链的Q90、P95、W96及重链的M34、A101被认为是对于结合特别重要的氨基酸。另外，重链的N33、N52、I57、F63、S95、Y96、G98及，轻链的F32、N34、Q89、S91、F94是，当将其氨基酸取代为其他氨基酸时，亲和性降低1.5倍以上。因此，轻链的F32、N34、Q89、S91、F94、重链的N33、N52、I57、F63、S95、Y96、G98被认为是对于结合重要的氨基酸。
【表7】
/>
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
【表8】
/>
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
【实施例7：抗体的亲和性提升】
以制作15H11的亲和性提升体的目的，在实施例6中，以鉴定为显示FC＞1.5且贡献于抗体的亲和性提升的氨基酸及有显示FC＜1且贡献于抗体的亲和性提升的可能性的氨基酸作为中心以实施例4的人源化抗体h15H11(重链可变区：IGHV7-4-1Q43R，G44S，R94P(SEQID NO：25)/轻链可变区：IGKV7-3 Y36F，V78M(SEQ ID NO：28))作为野生型抗体(h15H11-wt)，制作在任何CDR上具有氨基酸变异的各种变体。用实施例5中记载的方法实施亲和性评价，得到表9及表10中所示的43种亲和性提升体(h15H11-1～43)。
【表9】
/>
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
【表10】
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
在表11及12中记载表9及10中记载的各抗体的各CDR的序列编号。
【表11】
【表12】
/>
再者，表9～表12中记载的抗体的各CDR序列从其共同性来看，可如以下一样综合表现。重链的CDR1由Xaa1-Y-N-M-H(其中Xaa1是D或E：SEQ ID NO：75)的5氨基酸构成。重链的CDR2由R-I-N-P-K-N-G-V-I-Xaa1-Xaa2-N-E-K-F-K-D(其中Xaa1是N、L、Q或K，Xaa2是S、L或Y：SEQ ID NO：76)的17氨基酸构成。重链的CDR3由S-Y-Xaa1-G-G-Xaa2-Xaa3-D-A-Y(其中Xaa1是Y或F，Xaa2是N、D、Q或K，Xaa3是T、D、S或Q：SEQ ID NO：77)的10氨基酸构成。轻链的CDR1由R-Xaa1-S-Xaa2-S-V-D-N-Y-G-Xaa3-S-F-Xaa4-N(其中Xaa1是A或V，Xaa2是E或D，Xaa3是I或F，Xaa4是M或L：SEQ ID NO：78)的15氨基酸构成。轻链的CDR2由SEQ ID NO：9的7氨基酸构成。轻链的CDR3由SEQ ID NO：10的9氨基酸构成。
【实施例8：变体制作】
制作向实施例7中制作的h15H11-2(重链可变区：IGHV7-4-1Q43R，G44S，N58L，N100D，T100aD，R94P(SEQ ID NO：33)/轻链可变区：IGKV7-3 E27D，M33L，Y36F，V78M(SEQ IDNO：55))的轻链人框架序列导入各种变异的变体(h15H11-44～54)。对于制作的变体，用实施例5中记载的方法实施亲和性评价。得到的结果示于表13。制作具有由IGHV7-4-1Q43R，G44S，N58L，N100D，T100aD，R94P(SEQ ID NO：33)表示的重链可变区及在实施例3中制作的由IGKV4-1(SEQ ID NO：18)表示的轻链可变区的变体。制作向制作的变体的轻链人框架序列导入各种变异的新的变体(h15H11-55～67)，用实施例5中记载的方法实施亲和性评价。得到的结果示于表14。
【表13】
/>
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
【表14】
/>
※氨基酸部位是由Kabat的编号的部位
显示表13及表14中记载的各抗体的各CDR的序列编号。h15H11-44～h15H11-54、h15H11-58～h15H11-67具有SEQ ID NO：4的重链CDR1序列、SEQ ID NO：59的重链CDR2序列及SEQ ID NO：64的重链CDR3序列以及SEQ ID NO：72的轻链CDR1序列、SEQ ID NO：9的轻链CDR2序列及SEQ ID NO：10的轻链CDR3序列。h15H11-55～h15H11-57具有SEQ ID NO：4的重链CDR1序列、SEQ ID NO：59的重链CDR2序列及SEQ ID NO：64的重链CDR3序列以及SEQ IDNO：8的轻链CDR1序列、SEQ ID NO：9的轻链CDR2序列及SEQ ID NO：10的轻链CDR3序列。在表15中也记同样的内容。
【表15】
再者，表13及表14中记载的抗体的重链可变区序列由SEQ ID NO：33表示，各轻链可变区序列从其共同性来看，可如以下一样综合表现。h15H11-44～h15H11-53的轻链可变区序列由SEQ ID NO：55(IGKV7-3(E27D，M33L，Y36F，V78M))的由Kabat编号的N81位的氨基酸残基取代为E、A、Q、F、L、V、I、D、R或G的序列构成。h15H11-58～h15H11-65的轻链可变区序列表现为SEQ ID NO：95(IGKV4-1(E27D，M33L，Y36F，L78M))的由Kabat编号的76、77、79、83及85位的1～5的氨基酸可变异的序列。
【实施例9：药效评价】
(9-1)大鼠坐骨神经部分结扎模型(Partial Sciatic Nerve Ligation模型)的制作
在异氟烷麻醉下，切开大鼠的左侧的大腿上部的皮肤，割皮肤而使坐骨神经露出。将坐骨神经的约一半用尼龙丝强结扎，将肌及皮肤缝合。以其作为手术侧。对于右肢而进行坐骨神经结扎以外的同样的处置，作为伪手术侧。
(9-2)由静脉内施用导致的药效评价
使用在(9-1)中制成的大鼠手术的约2周后，由Von Frey丝评价对机械的异常性疼痛的作用。向加载到金网上的塑料制笼放入大鼠，在驯化后实施评价。抗体的施用前后，从金网侧向大鼠的足底使用Von Frey丝(0.4～26g)，从细丝顺序地架上，以大鼠显示逃避行动的最小的丝的压值作为疼痛阈值。对于左右的后肢而评价疼痛阈值。在药效评价中采用手术后的疼痛阈值0.6～2g、并且伪手术侧的疼痛阈值8～15g的动物。将抗体用生理盐水调制成为5、15、50mg/kg而静脉内施用。施用5小时后，评价左右后肢的疼痛阈值。由下述的方法算出％反转值，作为化合物的疼痛抑制效果比较。
％反转值＝(手术侧施用后的疼痛阈值的对数-手术侧施用前的疼痛阈值的对数)/(伪手术侧施用前的疼痛阈值的对数-手术侧施用前的疼痛阈值的对数)
专利文献8的实施例4中记载的h12H4和包含在本发明中的h15H11-66的结果示于图3。h15H11-66由5mg/kg的静脉内施用，对于疼痛显示显著的药效。h15H11-66的5mg/kg的静脉内施用与h12H4的50mg/kg的静脉内施用显示同程度的疼痛抑制效果。
【产业上的利用可能性】
本发明的单克隆抗体或其抗体片段可为了在生物体试样中检测Nav1.7使用。再者，含本发明的单克隆抗体或其抗体片段的医药组合物作为用于Nav1.7关联疾病的治疗或预防的医药非常地有用。
Claims (12)
1.与Nav1.7结合的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：75的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：76的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：77的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：78的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3。
2.权利要求1所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4或58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5、59～63之任一者的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6、64～71之任一者的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8、72～74之任一者的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3。
3.权利要求2所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
(1)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(2)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(3)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(4)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(5)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(6)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(7)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(8)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(9)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(10)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(11)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(12)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(13)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(14)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：64的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(15)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(16)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(17)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(18)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(19)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(20)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：66的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(21)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(22)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(23)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(24)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(25)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(26)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(27)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(28)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(29)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：59的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(30)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：65的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(31)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(32)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(33)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：60的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：67的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(34)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：58的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：68的氨基酸序列构成的CDR3，以及轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(35)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：69的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(36)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：61的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(37)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：69的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(38)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：62的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(39)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：63的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(40)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：61的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：73的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(41)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：70的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：72的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(42)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：71的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；
(43)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：74的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3；或者
(44)重链可变区，其含：
由SEQ ID NO：4的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：5的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：6的氨基酸序列构成的CDR3，以及
轻链可变区，其含：
由SEQ ID NO：8的氨基酸序列构成的CDR1、
由SEQ ID NO：9的氨基酸序列构成的CDR2、及
由SEQ ID NO：10的氨基酸序列构成的CDR3。
4.权利要求1～3之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其中该单克隆抗体是人源化单克隆抗体。
5.权利要求1～4之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
SEQ ID NO：25、32～54之任一者的氨基酸序列、或者
由与SEQ ID NO：25、32～54之任一者的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的重链可变区，以及
SEQ ID NO：28、55～57、79～102之任一者的氨基酸序列、或者
由与SEQ ID NO：28、55～57、79～102之任一者的氨基酸序列具有95％以上的相同性的氨基酸序列构成的轻链可变区。
6.权利要求5所述的单克隆抗体或其抗体片段，其含：
(1)由SEQ ID NO：32的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(2)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(3)由SEQ ID NO：32的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(4)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(5)由SEQ ID NO：34的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(6)由SEQ ID NO：35的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(7)由SEQ ID NO：36的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(8)由SEQ ID NO：37的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(9)由SEQ ID NO：37的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(10)由SEQ ID NO：36的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(11)由SEQ ID NO：38的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(12)由SEQ ID NO：34的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(13)由SEQ ID NO：39的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(14)由SEQ ID NO：35的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(15)由SEQ ID NO：38的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(16)由SEQ ID NO：39的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(17)由SEQ ID NO：40的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(18)由SEQ ID NO：40的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(19)由SEQ ID NO：41的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(20)由SEQ ID NO：40的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(21)由SEQ ID NO：42的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(22)由SEQ ID NO：41的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(23)由SEQ ID NO：43的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(24)由SEQ ID NO：44的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(25)由SEQ ID NO：42的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(26)由SEQ ID NO：45的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(27)由SEQ ID NO：46的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(28)由SEQ ID NO：43的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(29)由SEQ ID NO：46的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(30)由SEQ ID NO：45的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(31)由SEQ ID NO：44的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(32)由SEQ ID NO：43的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(33)由SEQ ID NO：47的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(34)由SEQ ID NO：48的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(35)由SEQ ID NO：49的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(36)由SEQ ID NO：50的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(37)由SEQ ID NO：49的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(38)由SEQ ID NO：51的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(39)由SEQ ID NO：52的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(40)由SEQ ID NO：50的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：56的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(41)由SEQ ID NO：53的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：55的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(42)由SEQ ID NO：54的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(43)由SEQ ID NO：25的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：57的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(44)由SEQ ID NO：25的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：28的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(45)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：79的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(46)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：80的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(47)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：88的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(48)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：101的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(49)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：102的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(50)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：81的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(51)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：82的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(52)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：83的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(53)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：84的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(54)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：85的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(55)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：86的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(56)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：87的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(57)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：89的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(58)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：90的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(59)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：91的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(60)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：92的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(61)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：93的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(62)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：94的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(63)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：95的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(64)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：96的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(65)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：97的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(66)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：98的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(67)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：99的氨基酸序列构成的轻链可变区；或者
(68)由SEQ ID NO：33的氨基酸序列构成的重链可变区、及
由SEQ ID NO：100的氨基酸序列构成的轻链可变区。
7.权利要求1～6之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段，其还含：
由SEQ ID NO：11的氨基酸序列构成的重链恒定区、及
由SEQ ID NO：12的氨基酸序列构成的轻链恒定区。
8.医药组合物，其含有权利要求1～7之任一项所述的单克隆抗体或其抗体片段。
9.权利要求8所述的医药组合物，其为疼痛和/或搔痒的治疗剂和/或预防剂。
10.多核苷酸，其
编码权利要求5或6所述的单克隆抗体的重链可变区，
还任选编码权利要求7所述的单克隆抗体的重链恒定区。
11.多核苷酸，其
编码权利要求5或6所述的单克隆抗体的轻链可变区，
还任选编码权利要求7所述的单克隆抗体的轻链恒定区。
12.表达载体，其含权利要求10和/或11所述的多核苷酸。
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