CN118119381A - 包含erk抑制剂的组合物 - Google Patents

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CN118119381A
CN118119381A CN202280070421.4A CN202280070421A CN118119381A CN 118119381 A CN118119381 A CN 118119381A CN 202280070421 A CN202280070421 A CN 202280070421A CN 118119381 A CN118119381 A CN 118119381A
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English (en)
Inventor
A·古德温
S·马迪内尼
N·达瓦尔
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开一般涉及包含化合物(I)的组合物。

Description

包含ERK抑制剂的组合物
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2021年10月26日提交的美国临时申请号63/271,977的权益，在此通过引用将其全部内容并入本申请。
技术领域
本申请涉及ERK1/2抑制剂的组合物。
背景技术
胞外信号调节激酶(ERK1/2)是一种普遍表达的、包含丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的关键组成部分的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。MAPK通路是一个进化保守的细胞信号通路，调控多种细胞过程，包括细胞周期进程、细胞迁移、细胞存活、分化、代谢、增殖和转录。ERK1/2的活性通常在癌症中上调，这是MAPK通路上游组分内的激活突变的结果。ERK1/2抑制剂可用于治疗，特别是癌症的治疗。
包含稳定、和/或易于配制、和/或具有改进的生物利用度、和/或改进的药代动力学特征的ERK1/2抑制剂化合物的组合物是需要的。活性成分的生物利用度可以影响治疗效果。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了包含化合物I、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物：
化合物I被命名为(2R)-2-(6-{5-氯-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-[(S)-1-(3-氟-5-甲氧苯基)-2-羟乙基]丙酰胺。一方面，本文提供了药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及水溶性聚合物，化合物I具有以下结构式：
一方面，本文提供了固体分散体，其包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，化合物I具有以下结构式：
其中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)(HPMCAS)的聚合物基质中。
在另一方面，本文提供了包含固体分散体的片剂，其中所述固体分散体包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，化合物I具有以下结构式：
其中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中；所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3。
本文还提供了包含本文所述的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的任何组合物用于治疗癌症的用途。进一步提供了治疗癌症的方法，包括将包含本文所述的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物施用于有需要的个体。
附图说明
参考附图，本申请的实施方案仅以示例的方式描述，其中：
图1显示了化合物I的某些组分的溶出特性；
图2显示了化合物I的某些组分在溶出度试验后的药物形态数据；
图3显示了化合物I的某些组分的溶出特性；
图4A显示了如实施例4所述，在犬的药代动力学(PK)研究中施用化合物I游离碱水合物制剂后的血浆浓度；误差棒表示标准差；
图4B显示了如实施例4所述，在犬的PK研究中施用化合物I游离碱水合物制剂后曲线下面积(AUC)的比较；误差棒表示标准差；
图4C显示了如实施例4所述，在犬的药代动力学(PK)研究中的AUC；
图5A显示了在灵长类动物的PK研究中施用化合物I游离碱水合物制剂后的AUClast；
图5B显示了在灵长类动物的PK研究中施用化合物I游离碱水合物制剂后的Cmax；
图5C显示了在灵长类动物的PK研究中施用化合物I游离碱水合物制剂后曲线下面积(AUC)的比较。
具体实施方式
化合物I在WO 2017/068412中被描述为实施例685，其参考文献通过引用将其全部内容并入本文。化合物I可用于WO 2017/068412中描述的癌症和其它疾病的治疗。在配制化合物I时，发现基于化合物I的重量和固体分散体中聚合物的重量的相对含量对化合物I的生物利用度具有意想不到的影响。
定义
以下描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应该认识到，这样的描述并不旨在作为对本文的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述提供。
在本说明书中使用时，下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前面或后面的破折号是为了方便；在不失去其通常的含义下，化学基团可以用或不用一个或多个破折号来表示。在结构中画出的穿过一条线的波浪线表示基团的连接点。除非在化学上或结构上有要求，化学基团的书写或命名顺序并不表示或暗示具有方向性。
本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)指向该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所指示的量±10％。在其它实施方案中，术语“约”包括所指示的量±5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括所指示的量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。此外，单数形式“一(a)”和“所述(the)”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“所述化合物(the compound)”的提及包括多个这样的化合物(compound)，对“所述测定(the assay)”的提及包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等同物。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)、1至8个碳原子(即C1-8烷基)、1至6个碳原子(即C1-6烷基)、或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基以化学名称命名或以分子式显示时，可以包括具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)、或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“芳基”是指具有单环(例如单环)或包括稠环体系的多环(例如双环或三环)的芳香碳环基团。如本发明所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)、或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基基团的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基与下文定义的杂芳基不以任何方式包含或重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基稠合，则生成的环体系为杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，则生成的环体系为杂环基。
“环烷基”是指具有单环或包括稠合、桥接和螺旋环体系的多环的饱和或部分不饱和环烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环基)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯”也可以互换地称为HPMCAS或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(例如，AquasolveTM、Shin-Etsu 或其它市售等同物)。HPMCAS可以具有多种分子量(例如，10000至500000Da)，并且可以以不同的等级(例如，L、M或H，其乙酰基和琥珀酰基的取代程度和粒径(例如，F或G)不同)从市面上获得。例如，L级AquasolveTM是市售的，并包含5-9％的乙酰基含量、14-18％的琥珀酰基含量、20-24％的甲氧基含量和5-9％的羟丙氧基含量。例如，M级AquasolveTM是市售的，并包含7-11％的乙酰基含量、10-14％的琥珀酰基含量、21-25％的甲氧基含量和5-9％的羟丙氧基含量。例如，S级AquasolveTM是市售的，并包含10-14％的乙酰基含量、4-8％的琥珀酰基含量、22-26％的甲氧基含量和6-10％的羟丙氧基含量。每个等级可以细(F)和颗粒(G)粒度获得。在某些情况下，细(F)类型的平均粒度为10微米或更低，而颗粒(G)类型的平均粒度为20微米或更低。
术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”意指随后描述的事件或情况可以或不可以发生，并且描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。此外，术语“可选地取代”是指指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子可以或不可以被除氢以外的基团取代。
有些化合物可以以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此之间处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论所示的是哪一种互变异构体，也无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员都认为所述化合物包含酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，所述含有酰胺的化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，含有亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文给出的任何结构式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所取代。可并入本文化合物的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本文的各种同位素标记的化合物，例如将放射性同位素，诸如3H和14C并入其中的那些。这些同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗的正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。
本文还包括结构式I的化合物的“氘化类似物”，其中连接至碳原子上的1至n个氢被氘取代，其中n是分子中氢的数目。这类化合物表现出对代谢的增强抵抗力，因此当施用于哺乳动物，特别是人类时，可用于增加结构式I的任何化合物的半衰期。例如，参见Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域众所周知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已经被氘取代的起始材料。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有与分布、代谢和排泄(ADME)有关的改进的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性。使用较重的同位素(例如氘)取代可以具有某些治疗优势(由更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数改善所带来的)。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记化合物及其前药通常可以通过执行以下描述的方案中或实施例和制剂中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。可以理解的是，在这种情况下，氘被视为结构式I的化合物中的取代基。
这种较重的同位素，特别是氘的浓度，可以用同位素富集系数来确定。在本公开的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被明确指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有其自然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，任何明确指定为氘(D)的原子都表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够通过氨基基团和/或羧基基团或与之相似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。“盐”可以衍生自无机酸、无机碱、有机酸或有机碱。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、四氢呋喃羧酸等。仅示例而言，由无机碱衍生的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐。
还提供了包含本文所述的化合物I的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和互变异构形式的组合物。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合兽或人的药学用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留了给定化合物的生物学有效性和特性，并且其在生物学上或其它方面不是不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括例如含有无机酸的盐和含有机酸的盐。此外，如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过将酸盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样地，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅示例而言，由无机碱衍生的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，例如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、取代的烷基胺(即NH2(取代烷基))、二(取代烷基)胺(即HN(取代烷基)2)、三(取代烷基)胺(即N(取代烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、取代的烯基胺(即NH2(取代烯基))、二(取代烯基)胺(即HN(取代烯基)2)、三(取代烯基)胺(即N(取代烯基)3、单，双或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单，双或三芳香胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)、或混合胺等的盐。仅示例而言，合适的胺的具体示例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、哌嗪、哌啶、吗啡啉、N-乙基哌啶等。
本文提供的游离碱、盐或药学上可接受的盐可以是由溶剂和化合物相互作用形成的“溶剂化物”。提供了本文所述的盐的溶剂化物和化合物I的游离碱。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。本文提供的盐或药学上可接受的盐可以是水合物。还提供了本文所述的化合物I游离碱的“水合物”。在一些实施方案中，所述水合物是一水化合物。
组合物
本发明提供了药物组合物，其包含具有以下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及水溶性聚合物：
在一些实施方案中，所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVPVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或任何等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物是HPMCAS。在一些实施方案中，HPMCAS的等级是L，并包含5-9％的乙酰基含量、14-18％的琥珀酰基含量、20-24％的甲氧基含量和5-9％的羟丙氧基含量。在一些实施方案中，HPMCAS的等级是M，并包含7-11％的乙酰基含量、10-14％的琥珀酰基含量、21-25％的甲氧基含量和5-9％的羟丙氧基含量。在一些实施方案中，HPMCAS的等级是S，并包含10-14％的乙酰基含量、4-8％的琥珀酰基含量、22-26％的甲氧基含量和6-10％的羟丙氧基含量。在任意这些实施方案中，HPMCAS具有细粒度，例如市售的AquasolveTM的F粒度。在任意这些实施方案中，HPMCAS具有颗粒粒度，例如市售的AquasolveTM的G粒度。
在一些实施方案中，所述组合物包含化合物I游离碱水合物。在本文提供的一些或任何实施方案中，所述组合物包含化合物I游离碱一水合物。在本文提供的一些或任何实施方案中，所述组合物包含WO 2018/193410中所述的化合物I形式B。
本文进一步提供了固体分散体，其包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，化合物I具有以下结构式：
其中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约10％至约50％的含量存在于固体分散体中。换言之，在一些实施方案中，对于每100g的固体分散体，固体分散体总重量的10-50g来自化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的重量，固体分散体总重量的90-50g来自HPMCAS的重量。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约20％至约50％的含量存在于固体分散体中。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约20％至约30％的含量存在于固体分散体中。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的。在一些实施方案中，在所述固体分散体中，至少98％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在一些实施方案中，在所述固体分散体中，至少95％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在一些实施方案中，在所述固体分散体中，至少90％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在一些实施方案中，在所述固体分散体中，化合物I是游离碱或其溶剂化物。在一些实施方案中，在所述固体分散体中，化合物I是游离碱水合物。
在一些实施方案中，固体分散体中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物与HPMCAS的重量比为约1:1至约1:5。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物与HPMCAS的重量比为约1:2至约1:4。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物与HPMCAS的重量比为约1:3。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物与HPMCAS的重量比为约1:2。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物与HPMCAS的重量比为约1:1。
在一些实施方案中，HPMCAS以大于所述固体分散体重量的约50％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以大于所述固体分散体重量的约60％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以大于所述固体分散体重量的约70％的含量存在。
在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约60％至约80％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约70％至约80％的含量存在。
在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约50％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约60％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约70％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约75％的含量存在。
在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约50％的含量存在，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以所述固体分散体重量的约50％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约60％的含量存在，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以所述固体分散体重量的约40％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约70％的含量存在，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以所述固体分散体重量的约30％的含量存在。在一些实施方案中，HPMCAS以所述固体分散体重量的约75％的含量存在，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以所述固体分散体重量的约25％的含量存在。
在一些或任何实施方案中，所述固体分散体中的HPMCAS具有按重量计约5％至约14％范围内的乙酰基含量，和按HPMCAS重量计约5％至约20％范围内的琥珀酰基含量。在一些实施方案中，所述固体分散体中的HPMCAS具有按重量计约7％至约11％范围内的乙酰基含量，和按HPMCAS重量计约10％至约14％范围内的琥珀酰基含量。
在片剂的一些实施方案中，所述固体分散体占片剂重量的约40-70％。在片剂的一些实施方案中，所述固体分散体占片剂重量的约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％或约70％。在片剂的一些实施方案中，所述固体分散体占片剂重量的约60％。
本文提供了包含本文所述的固体分散体的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物配制为片剂。在一些实施方案中，所述组合物配制为包含颗粒内层和颗粒外层的片剂。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层中，并且所述颗粒内层进一步包含本文所述的附加赋形剂。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒外层中，并且所述颗粒外层进一步包含本文所述的附加赋形剂。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层和颗粒外层中，并且所述颗粒内层和/或颗粒外层进一步包含本文所述的附加赋形剂。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层包含按重量计约8-18％、约10-18％或约12-18％的微晶纤维素。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层进一步包含按重量计约8-18％、约10-18％或约12-18％的乳糖。在一些实施方案中，所述乳糖是乳糖一水合物。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物是凝集乳糖一水合物(例如，)。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层进一步包含按重量计约2-8％、约4-8％或约6-8％的交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层进一步包含按重量计约0.5-2％或约0.5-1.5％的非气相二氧化硅。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层进一步包含按重量计约0.1-0.5％或约0.2-0.4％的硬脂酸镁。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒内层包含：
按重量计约8-18％的微晶纤维素；
按重量计约8-18％的乳糖一水合物；
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述颗粒内层中微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、非气相二氧化硅和/或硬脂酸镁的重量％如上述任何实施方案或实施例部分中所述。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层中。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒外层中。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层和颗粒外层中。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含按重量计约0-14％或约5-14％的微晶纤维素。在一些实施方案中，所述固体分散体在所述颗粒内层中，并且所述颗粒外层不包含任何微晶纤维素。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含按重量计约0-14％，或约5％至约10％的乳糖。在一些实施方案中，所述乳糖是乳糖一水合物。在一些实施方案中，所述乳糖是凝集乳糖一水合物(例如，)。在一些实施方案中，所述固体分散体在所述颗粒内层中，并且所述颗粒外层不包含任何乳糖。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含按重量计约2-8％或约3-5％的交联羧甲基纤维素钠。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含按重量计约0.5-2％或约0.5-1.5％的非气相二氧化硅。在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含按重量计约0.1-0.5％或约0.2-0.4％的硬脂酸镁。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含：
按重量计约0-14％的微晶纤维素；
按重量计约0-14％的乳糖一水合物；
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂的颗粒外层包含：
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述颗粒外层中微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、非气相二氧化硅和/或硬脂酸镁的重量％如上述任何实施方案或实施例部分中所述。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层中。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒外层中。在一些这样的实施方案中，所述固体分散体在颗粒内层和颗粒外层中。
在配制为片剂的药物组合物的一些实施方案中，所述片剂使用薄膜包衣。在一些实施方案中，所述薄膜包衣包含聚合物、增塑剂和/或颜料。片剂薄膜包衣中聚合物的示例包括且不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(copovidone)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素或任何其它合适的成膜聚合物。片剂薄膜包衣中增塑剂的示例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、硬脂酸盐、柠檬酸盐、邻苯二甲酸酯或任何其它合适的增塑剂。在一些实施方案中，所述薄膜包衣是OPADRY
一方面，本文提供了包含固体分散体的片剂，其中所述固体分散体包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，化合物I具有以下结构式：
其中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中；所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3。在片剂的一些其它实施方案中，所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:2，或约1:1。
在片剂的一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的。在片剂的一些实施方案中，至少98％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在片剂的一些实施方案中，至少95％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在片剂的一些实施方案中，至少90％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。在片剂的一些实施方案中，化合物I是游离碱或其溶剂化物。在片剂的一些实施方案中，化合物I是游离碱水合物。
在一些实施方案中，本文提供了包含以下结构式的化合物I、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的片剂组合物：
所述片剂组合物包含：
颗粒内部分，其包含：
按重量计约40-80％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的，并且分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中，所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3；
按重量计约8-18％的微晶纤维素；
按重量计约8-18％的乳糖一水合物；
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁，
和
颗粒外部分，其包含：
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
另一方面，本文提供了包含以下结构式的化合物I、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的片剂组合物：
片剂组合物包含：
颗粒内部分，其包含：
按重量计约60％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的，并且分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中，所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3；
按重量计约14％的微晶纤维素；
按重量计约13.5％的乳糖一水合物；
按重量计约6％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约1％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.25％的硬脂酸镁，
和
颗粒外部分，其包含：
按重量计约4％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约1％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.25％的硬脂酸镁。
在化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的片剂组合物的一些实施方案中，所述HPMCAS具有按重量计约7％至约11％范围内的乙酰基含量，和按HPMCAS重量计约10％至约14％范围内的琥珀酰基含量。
本文提供了本文所述的组合物用于治疗癌症的用途。
还提供了治疗癌症的方法，包括将本文所述的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物施用至有需要的个体。
本文提供了用于制备化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体分散体的方法，包括喷雾干燥溶于溶剂的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的溶液，其中所述溶液具有按重量计至多约20％的固体负载。在一些实施方案中，所述溶液具有约5％至约15％、或约10％的固体负载。在一些实施方案中，所述溶剂是甲醇。在一些实施方案中，所述溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述溶剂是甲醇和丙酮的混合物。在所述方法的一些实施方案中，化合物I是游离碱。在所述方法的一些实施方案中，化合物I是游离碱一水化合物。在一些实施方案中，化合物I是WO 2018/193410中所述的形式B，其中，形式B是化合物I的游离碱一水化合物。
本文提供了用于制备化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固体分散体的方法，包括喷雾干燥溶于丙酮的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的溶液，其中所述丙酮中的溶液具有按重量计至多约10％的固体负载。在一些实施方案中，所述丙酮中的溶液具有约5％至约10％的固体负载。在所述方法的一些实施方案中，化合物I是游离碱。在所述方法的一些实施方案中，化合物I是游离碱水合物。
本公开的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以使用例如WO 2017/068412中描述的一般方法和程序从易于获得的起始材料制备。应当理解，在给定典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
实施例
以下实施例被包括以说明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应该认识到，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中良好运用的技术，因此可以认为是构成其实践的特定模式。然而，本领域技术人员应当根据本公开认识到，可以在所公开的具体实施方案中进行许多变化，并且在不偏离本公开的主旨和范围的情况下仍然获得相似或类似的结果。如可获得，试剂可以从商业上购买，例如从Sigma Aldrich或其它化学品供应商处购买。
实施例1-1：化合物I：HPMCAS1:3的固体分散体的制备
无定形固体分散体包含1:3比例的化合物I：HPMCAS(Shin Etsu，M级，G粒度)。固体分散体是通过喷雾干燥溶于丙酮的2克化合物I的游离碱水合物结晶形式B和6克HPMCAS的溶液制得，丙酮的固体负载为10％w/w，或可选地负载为约4％w/w至约10％w/w。根据WO2018/193410所述制备化合物I的游离碱一水合物结晶形式B。使用喷雾干燥工艺制备固体分散体。喷雾干燥过程包括三个步骤：进料溶液的制备、喷雾干燥和二次干燥。在反应器中加入总丙酮含量的90％，然后在反应器中加入化合物I以制备进料溶液。在室温下搅拌混合物直至固体溶解。加入HPMCAS(Shin Etsu，M级，G粒径)，在室温下搅拌混合物直至大部分固体溶解。将剩余量的丙酮加入反应器中，并继续搅拌额外的时间(30分钟或更长)直至固体溶解。喷雾干燥时，使用氮气稳定喷雾干燥机(Bend生产的BLD-35)，然后引入溶液，将湿喷雾装入袋中，并将收集到的湿喷雾干燥物料在真空托盘中进行二次干燥，直至残余溶剂低于1500ppm。喷雾干燥后的物料为白色至灰白色的无定形固体，产率为86.8％。
实施例1-2：化合物I：HPMCAS1:1的固体分散体的制备
无定形固体分散体包含1:1比例的化合物I：HPMCAS(Shin Etsu，M级，G粒度)。使用与实施例1-1类似的程序，由4克化合物I的游离碱水合物结晶形式B和4克HPMCAS通过喷雾干燥制备固体分散体。
实施例1-3：化合物I：HPMC 1:3的固体分散体的制备
无定形固体分散体包含1:3比例的化合物I：HPMC(Shin Etsu，E3级)。使用与实施例1-1类似的程序，由2克化合物I的游离碱水合物结晶形式B和6克HPMC通过喷雾干燥制备固体分散体，只是使用90％甲醇(9:1甲醇:水)作为喷雾干燥溶液的溶剂。
实施例2：包含固体分散体的片剂的制备
使用60％w/w的无定形固体分散体和其它赋形剂，采用干法制粒工艺制备片剂剂型。将无定形固体分散体、微晶纤维素、乳糖一水合物、二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠分别去除结团并混合。硬脂酸镁通过筛分以去除结团并混合。这构成了颗粒内混合物。将颗粒内混合物碾压并研磨成颗粒。将颗粒、微晶纤维素、乳糖一水合物、二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠分别去除结团并混合。硬脂酸镁通过筛分以去除结团，并与前一单元操作的混合物混合。这构成了片剂混合物(使用下表2中给出的重量比例按照12kg的规模制备)。片剂混合物在旋转压片机上被压制成所需剂量的片芯。改变片剂重量可以获得不同剂量的药物。不同的剂量强度使用不同尺寸和形状的模具。片芯在包衣锅中进行表面包衣。
下表1示出了包含实施例1的固体分散体的化合物I的片剂组合物的组成。
表1
实施例3-1：溶出度研究
实施例1中所述的固体分散体在两个非沉降溶出度试验中进行了评估，以评估制剂的各个方面以及如何区分它们。评估的两种溶出度试验包括胃肠(G-IB)转移微离心溶出度试验和超速离心游离药物试验。
胃肠缓冲液(G-IB)转移溶出度试验用于测定药物以粉末形式给药时药物在原料药溶解度以上的过饱和度，首先放入较低pH值的介质中，以模拟空腹的胃。在胃介质中暴露30分钟后，将样品转移到较高pH的介质中，以模拟肠道。本试验测量的药物浓度是游离药物、胶束药物和以药物/聚合物胶体混悬在溶液中的药物的复合物。
超速离心游离药物分析用于确定每种制剂中存在的溶解药物的种类。该试验在微离心试验期间的几个时间点，即0、30、60和90分钟进行，其由300000g的离心步骤以去除存在的任何胶体种类，只留下游离药物和胶束种类的药物组成。结合微离心数据，这允许在测试两者的时间点测定游离药物和胶体含量。
G-IB溶出度试验采用同样的方法，但是在转移至肠道介质之前胃暴露30分钟。用于G-IB溶出度试验的肠道介质在缓冲和胆盐方面双重浓缩，因此在胃转移步骤后，最终pH为6.5，SIF浓度为0.5wt％。
微离心溶出度试验分离沉淀(未溶解药物)和完全溶解药物。完全溶解药物由三种溶解的种类组成：游离溶解药物、胆盐胶束结合药物和聚合物结合药物(药物-聚合物胶体)。这三种种类具有不同的体内活性和差异化制剂。游离溶解药物是最小的种类，也是最容易被吸收利用的。游离溶解药物可以穿过未搅动的黏液边界层，并通过上皮被吸收至血液中。胶束结合药物在未搅动的黏液边界层上扩散，并在被吸收时重新提供游离药物。最后，药物-聚合物胶体也可以在被吸收时重新提供游离药物，并可以促进有效扩散速率。根据吸收的限速步骤，这些胶体可以是重要的。
在两项溶出度试验中，固体分散体制剂的溶出性能都优于单独的化合物I，具有更高的过饱和溶解度和更好的控释性。
图1、2显示了溶出度研究的结果。图1显示了组合物的溶出度数据，即相比于单独的化合物I游离碱水合物，具有重量比为1:3的化合物I游离碱水合物与HPMCAS(标记为25％HPMCAS)的固体分散体(SD)；具有重量比为1:1的化合物I游离碱水合物与HPMCAS(标记为50％ HPMCAS)的固体分散体(SD)；具有重量比为1:3的化合物I游离碱水合物与HPMC(羟丙基甲基纤维素，标记为25％ HPMC)的固体分散体(SD)。误差棒表示标准差。如图1所示，在测试条件下，与其它组合物相比，包含重量比为1:3的化合物I与HPMCAS(25％ HPMCAS)的化合物I的固体分散体具有更好的溶出特性。
图2显示了溶出度试验的形态数据。无定形化合物I的溶解度约为15μg/mL。结晶化合物I的游离药物浓度与无定形化合物I的溶解度相近。相比之下，固体分散体中化合物I的游离药物浓度范围在133-142μg/mL之间。对于该测试，对所有样品进行效价分析，以确保所有制剂在相似浓度下进行测试。与结晶化合物I相比，所有固体分散体制剂均能提高游离药物浓度。
令人惊讶的是，还观察到25％化合物I：HPMCAS固体分散体在药物-聚合物胶体的形式下具有高得多的药物浓度。特别是观察到与50％化合物I：HPMCAS的药物-聚合物胶体浓度(18μg/mL)相比，25％化合物I：HPMCAS的药物-聚合物胶体浓度(529μg/mL)不成比例地高。胶体种类使药物浓度增加至671μg/mL，比游离药物的值高出约500μg/mL。如上所述，已知药物-聚合物胶体在被吸收时重新提供游离药物，并且可以促进有效扩散速率，并且根据吸收的限速步骤，胶体可以是重要的。因此，除了游离药物形式的药物以外，药物-聚合物胶体形式下的药物的意外高浓度将有助于化合物I的生物利用度。
实施例3-2：溶出度研究
使用与实施例1类似的程序，由2.7克化合物I的游离碱水合物结晶形式B和5.3克HPMCAS(Shin Etsu，L级，F粒径(≤10微米粒径))，制备了包含比例为1:2的化合物I：HPMCAS(“33.3％ HPMCAS”)的固体分散体。简单而言，将在0.9mL胃缓冲液中的2mg试验化合物/mL转移至室温下pH为6.5的溶于PBS中的0.5％ SIF中，最终剂量为1mg/mL(总计1.8mL)，得到1.8mL总体积的测试溶液。样品在15800g下离心1分钟。在指定时间点使用50/50的乙腈/水将50uL的等分样品稀释6倍，并用HPLC测定。
使用实施例3-1中所述的G-IB溶出度试验，将固体分散体与25％化合物I：HPMCAS固体分散体(“25％ HPMCAS”)和95.3％化合物I(游离碱水合物，“结晶API”)一起进行评估。结果如表2所示。
表2
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图3显示了溶出度研究的结果。同样的，在测试条件下，与其它组合物相比，包含化合物I与HPMCAS的重量比为1:3(25％ HPMCAS)的化合物I的固体分散体具有更好的溶出特性。
实施例4：犬的药代动力学(PK)研究
化合物I的各种无定型喷雾干燥分散制剂以10mg/kg的剂量口服施用至雄性比格犬(n＝3)。通过口服管饲法(PO)以0.4mL/kg的剂量体积施用在0.5％ Methocel“A”混悬载体(浓度为25mg/mL)中的化合物I，得到10mg/kg的剂量水平。通过将30mL去离子水加热至约90℃，同时搅拌，制备“0.5％ Methocel‘A’混悬载体”。脱热后，将0.5g Methocel“A”(陶氏Methocel A4M Premium)加入水中并搅拌至完全分散，然后加入70mL去离子水，并在冰浴中进一步搅拌。载体在冷藏条件下储存长达一周。通过将固体分散体放入臼中，并加入增大体积的0.5％Methocel“A”混悬载体，其中使用杵混合，以制备化合物I混悬液。将混悬液转移至烧瓶中搅拌一分钟。
给药后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时经过颈静脉将血液样品(约1.3mL)吸入含有EDTA钾的试管中。样品经过离心(3000×g、+4℃下离心10min)，所得血浆与红细胞沉淀物分离，在-20℃下保存，然后进行生物分析。
使用蛋白沉淀法提取化合物I。血浆样品在-20℃下保存后解冻，50μL等分液使用150μL含有适当内标(IS)(例如化合物I的类似物，例如WO 2017/068412中所述的化合物)的乙腈沉淀。在血浆中制备校准标准品和质量控制品，并以相同的方法提取。所有样品在4700rpm、+4℃下离心20分钟。上清液采用反相液相色谱质谱法(LC-MS/MS)进行分析。
采用Phoenix (Certara USA,Inc)软件进行非隔室药代动力学分析。计算参数包括清除率、最大观察浓度时间(T max)、最大浓度(Cmax)、终末半衰期、从给药的时间到最后可测量浓度(AUC0-t)和外推至无穷(AUC 0-∞)的曲线下面积(AUC)。
图4A显示了化合物I的血浆浓度，图4B显示了本实施例的犬的PK研究中被测定组合物的AUC。下表3、4提供了本实施例中所述的犬的PK研究的结果。表3总结了口服施用10mg/kg喷雾干燥的分散制剂后，化合物I的平均血浆药代动力学参数。表4显示了口服施用10mg/kg各种制剂中的喷雾干燥分散制剂后，化合物I暴露量的生物等效性。TPGS是指D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。对比制剂为非固体分散制剂。
表3
*Tmax以中位数表示；SD为标准差
表4
如表3所示，使用25％ HPMCAS-M批次获得最大暴露量，其显示与80％丙二醇、10％乙醇、10％ TPGS制剂的暴露量相当。然而，与25％ HPMCAS-M批次和80％丙二醇、10％乙醇、10％ TPGS制剂相比，50％ HPMCAS和25％ HPMC批次显示口服暴露量降低(表3)。
本研究显示，如血浆浓度、AUC和Cmax所表明的，在测试条件下，包含重量比为1:3的化合物I与HPMCAS的化合物I的固体分散体具有理想的PK特征。出乎意料的是，与图4B中50％ HPMCAS组合物相比，25％ HPMCAS组合物的误差棒更小，这表明组合物的暴露量也表现出更小的变化性。
如图4C所示，与25％ HPMCAS-M批次和33.33％ HPMCAS-L批次相比，50％ HPMCAS-M和25％ HPMC测试样品显示口服暴露量减少。测试样品的给药量为10mg/Kg。Do的计算方法如下：
实施例5：灵长类动物研究
使用总共6只动物进行3-方法(2+2+2)交叉设计，其中在三次给药的每一次中，其中2只动物施用混悬于重构载体中的化合物I的瓶中粉剂(powder in bottle(PiB))(20mg/kg)，2只动物施用实施例1的化合物I固体分散体混悬液(20mg/kg)，而另外2只动物施用实施例2的片剂形式的化合物I(20mg/kg)。重构载体由丙二醇USP 80.0％w/w、乙醇USP10.0％w/w、维生素E TPGS USP 10.0％w/w组成，共计100.0％w/w。
本研究的给药在禁食状态下进行。在第二和第三次给药时(第8天和第15天)，分别颠倒用于给药动物的化合物I的制剂，从而在完成三次口服施用后，最终所有6只动物都接受了3种不同制剂的化合物I(重构载体中的PiB、固体分散体混悬液或片剂)。固体分散体混悬液是指上述实施例1的固体分散体在甲基纤维素(methocel)中的5％混悬液。
在每次给药后的前12小时密切观察动物，在非给药日每天观察一次。在给药前测量并记录体重，并在预先设定的时间点采集所有动物的血液样本用于药代动力学分析。使用化合物I治疗后未观察到任何临床征象。以瓶中粉剂、固体分散体混悬液或片剂形式口服施用化合物I20mg/kg，3次给药间隔7天，猴子能够良好耐受。在样品分析前，在1-2000ng/mL的动态分析范围内，成功地通过LC-MS/MS对测定猴血浆中化合物I浓度的方法进行了部分定性。本研究的所有血浆样品均采用该方法分析，化合物I的血浆浓度以ng/mL表示。
图5A显示了化合物I的血浆浓度(AUC最终)，图5B显示了化合物I的血浆浓度(Cmax)，图5C显示了本实施例灵长类动物PK研究中测试组合物的AUC(推断的)。误差棒表示标准差。SD表示固体分散体。PiB表示瓶中粉剂。片剂是指上述实施例2的片剂组合物。AUC最终表示从给药(时间0)至最后一次测量浓度的时间(24小时)的浓度-时间曲线下面积。
***
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的具有相同的含义。
本文中说明性描述的发明可以在没有本文中未具体披露的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应当被广泛地解读而不受限制。此外，本文使用的术语和表述已被用作描述性术语，而非限制性术语，并且在使用这些术语和表述时无意排除所示和所描述的特征或其部分的任何等同物，但是认识到在所要求的发明范围内可以进行各种修改。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用其全部内容明确地并入，其程度与每一个通过引用单独并入的程度相同。在冲突的情况下，包括定义在内，以本说明书为准。
应当理解，虽然本公开与上述实施方案被一起描述，但是上述说明书和实施例旨在说明而非限制本公开的范围。本公开范围内的其它方面、优势和修改对于本公开所属领域的技术人员将是明显的。

Claims (43)

1.一种药物组合物，包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和水溶性聚合物，所述化合物I具有以下结构式：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVPVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其包含化合物I游离碱水合物。
5.根据权利要求1所述的组合物，其包含化合物I游离碱一水合物。
6.一种固体分散体，包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物I具有以下结构式：
其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中。
7.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约20％至约50％的含量存在于固体分散体中。
8.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约20％至约40％的含量存在于固体分散体中。
9.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固体分散体重量的约20％至约30％的含量存在于固体分散体中。
10.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的。
11.根据权利要求6所述的固体分散体，其中至少98％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。
12.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I是游离碱或其溶剂化物。
13.根据权利要求6所述的固体分散体，其中化合物I是游离碱水合物。
14.根据权利要求6所述的固体分散体，其中所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量，与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:1至约1:5。
15.根据权利要求6所述的固体分散体，其中所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量，与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:2至约1:4。
16.根据权利要求6所述的固体分散体，其中所述固体分散体中按重量计的化合物I的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3。
17.根据权利要求6-16中任一项所述的固体分散体，其中HPMCAS以大于所述固体分散体重量的约50％的含量存在。
18.根据权利要求6-16中任一项所述的固体分散体，其中HPMCAS以所述固体分散体重量的约60％至约80％的含量存在。
19.一种药物组合物，其包含权利要求6-18中任一项所述的固体分散体。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物配制为片剂。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物配制为包含颗粒内层和颗粒外层的片剂。
22.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中所述固体分散体占片剂重量的约40％-70％。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的药物组合物，其中所述固体分散体占片剂重量的约60％。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂的颗粒内层还包含：
按重量计约8-18％的微晶纤维素；
按重量计约8-18％的乳糖一水合物；
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂的颗粒外层包含：
按重量计约0-14％的微晶纤维素；
按重量计约0-14％的乳糖一水合物；
按重量计约2-8％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约0.5-2％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.1-0.5％的硬脂酸镁。
26.根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂使用薄膜包衣。
27.一种包含固体分散体的片剂，其中所述固体分散体包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物I具有以下结构式：
其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中；所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:1至约1:5。
28.根据权利要求27所述的片剂，其中所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:2至约1:4。
29.根据权利要求27所述的片剂，其中所述固体分散体中按重量计的化合物I的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3。
30.根据权利要求27所述的片剂，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的。
31.根据权利要求27所述的片剂，其中至少98％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式。
32.根据权利要求27所述的片剂，其中化合物I是游离碱或其溶剂化物。
33.根据权利要求27所述的片剂，其中化合物I是游离碱水合物。
34.根据权利要求27所述的片剂，其中化合物I是游离碱一水合物。
35.一种包含化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的片剂组合物，所述化合物I具有以下结构式：
所述片剂组合物包含：
颗粒内部分，其包含：
按重量计约60％的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的固体分散体，其中化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物基本上是无定形的，并且分子分散在包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的聚合物基质中，所述固体分散体中按重量计的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物的含量与所述固体分散体中按重量计的HPMCAS的含量的比例为约1:3；
按重量计约14％的微晶纤维素；
按重量计约13.5％的乳糖一水合物；
按重量计约6％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约1％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.25％的硬脂酸镁，
和
颗粒外部分，其包含：
按重量计约4％的交联羧甲基纤维素钠；
按重量计约1％的非气相二氧化硅；和
按重量计约0.25％的硬脂酸镁。
36.根据权利要求35所述的片剂组合物，其中所述HPMCAS具有按重量计约7％至约11％范围内的乙酰基含量，和按所述HPMCAS重量计约10％至约14％范围内的琥珀酰基含量。
37.权利要求1-36中任一项所述的组合物用于治疗癌症的用途。
38.一种治疗癌症的方法，包括将权利要求1-36中任一项所述的组合物施用至有需要的个体。
39.一种用于制备权利要求6所述的固体分散体的方法，包括喷雾干燥溶于溶剂的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的溶液，其中所述溶液具有按重量计至多约25％的固体负载。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂是丙酮或甲醇。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述固体分散体通过喷雾干燥溶于丙酮的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物和HPMCAS的溶液制备，其中所述丙酮溶液具有按重量计至多约10％的固体负载。
42.根据权利要求39所述的方法，其中化合物I是游离碱水合物。
43.根据权利要求39所述的方法，其中化合物I是游离碱一水合物。
CN202280070421.4A 2021-10-26 2022-10-25 包含erk抑制剂的组合物 Pending CN118119381A (zh)

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