CN118105391A - 含有胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，由胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)受体激动剂、叶酸类物质和药学可接受的辅料组成。本发明的优点是：该药物组合物具有显著的预防或辅助治疗脂肪肝的有益效果。此外，本品的多组份复方形式可显著提高服用依从性，并节约总体使用成本。

Description

含有胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种含有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和叶酸类物质的药物组合物及其用途，属于药学领域。
背景技术
脂肪肝(fatty liver disease，FLD)是一种常见的慢性肝病，病理过程包括甘油三酯在肝细胞内的沉积、肝细胞坏死、炎症反应及肝纤维化，严重时会发展成为肝硬化或肝功能衰竭等。随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化和预防保健措施的相对滞后，脂肪肝已经成为一种全球性的疾病，呈逐年上升的趋势，严重影响大众健康。而目前尚无有效的治疗药物，无法满足临床需求。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种新型的2型糖尿病治疗药物，它能够通过激动GLP-1受体，促进胰岛素分泌，从而产生降血糖效果，同时也能降低体重，产生减肥效果。此外，临床研究还发现它对糖尿病患者具有心血管保护作用。目前国内批准上市的GLP-1受体激动药包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽。这些GLP-1RA均为蛋白制剂，绝大部分只能经皮下注射应用，不能口服，，因此限制了它的广泛应用。
口服GLP-1受体激动剂的研究分别朝着两个不同的方向进行：一是帮助大分子蛋白的吸收(即口服肽类GLP-1受体激动剂)。例如目前已经上市的口服司美格鲁肽(索马鲁肽)，就是大分子的司美格鲁肽添加一种名为SNAC促进吸收剂而成的。二是寻找到有效的小分子结构的GLP-1受体激动剂(即口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂)。小分子GLP-1受体激动剂分子量小，可以口服，避免了皮下注射，而且服药不受饮食和剂量的限制，这将大大提高患者的用药依从性，长期使用不存在胃肠道黏膜损伤的风险等。在研的小分子GLP-1受体激动剂包括TTP273、OWL833(LY3502970)、PF-06882961(Danuglipron)等，目前均未上市。
叶酸作为一种人体必需的B族维生素，具有重要的神经营养功能，孕妇对叶酸的需求量比正常人高4倍，孕妇缺乏叶酸可能导致胎儿神经管畸形、胎盘早剥、妊娠高血压、巨幼红细胞贫血、胎儿发育迟缓等不良后果。
我们在实验中对上述各物质进行多种形式、不同配比的组合应用探索，结果发现，将一定比例GLP-1受体激动剂和叶酸类物质联合使用能有效降低高脂诱导的脂肪肝大鼠的肝指数、肝功能，并能够降血脂，改善炎症指标，因此可用于治疗脂肪肝。据此，本发明通过优选提供一款具有协同作用的药物组合物，用于预防或治疗脂肪肝病，可提高临床疗效及患者服用依从性，是对现有脂肪肝产品技术的显著改进。
发明内容
为克服传统的防治脂肪肝病相关产品存在的不足，本发明提供一种安全有效防治脂肪肝病的组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
a)药用有效量的胰高血糖素样肽-1受体激动剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；
b)药用有效量的叶酸类物质；
c)保健食品或药学可接受的辅料。
在本发明中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药用有效量为0.1～800mg，叶酸类物质的药用有效量为0.1～5mg。
在本发明中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂选自利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、洛塞那肽、阿必鲁肽、替尔泊肽、苏帕鲁肽、诺利糖肽、艾本那肽、艾西糖肽中的一种。
在本发明中，叶酸类物质选自5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质中的一种。
在本发明中，利拉鲁肽的药用有效量为5～200mg，优选30～180mg；索马鲁肽的药用有效量为1～20mg，优选3～15mg；艾塞那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～2mg；贝那鲁肽的药用有效量2～80mg，优选15～60mg；利司那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～2mg；度拉糖肽的药用有效量为1～30mg，优选7.5～25mg；洛塞那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～3mg；阿必鲁肽的药用有效量为30～800mg，优选200～700mg；替尔泊肽的药用有效量为2.5～250mg，优选15～200mg。
在本发明中，叶酸类物质的药用有效量优选0.2～1.6mg。
在本发明中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂优选利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽中的一种或多种。
在本发明中，叶酸类物质优选叶酸或5-甲基四氢叶酸中的一种。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有3～15mg索马鲁肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有30～180mg利拉鲁肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有0.5～2mg艾塞那肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含15～60mg贝那鲁肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有0.5～2mg利司那肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有7.5～25mg度拉糖肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有0.5～3mg洛塞那肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有200～700mg阿必鲁肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
作为一种优选，本发明提供的药物组合物含有15～200mg替尔泊肽和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。
在本发明中，可接受的赋形剂或载体或其混合物包括以药用或食品用糖类或功能性甜味剂、填充剂、润湿剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
在本发明中，药物组合物的剂型为药学可接受的剂型，包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、咀嚼片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、脂质体、纳米制剂、微胶囊、微乳液、多孔聚合物微球、口服液、糖浆剂、粉剂、冻干粉、膜剂、混悬液、乳剂、滴剂或贴剂等剂型，其中优选片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、散剂、脂质体、纳米制剂、微胶囊、微乳液、多孔聚合物微球。
在本发明中，药物组合物在制备用于辅助预防和/或治疗脂肪肝病的产品中的用途。
在本发明中，脂肪肝病包括肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、高脂血症性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、饥饿性脂肪肝、营养性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性脂肪肝或脂肪性肝炎。
本发明的有益效果是：本发明提供了含有药用量的胰高血糖素样肽-1受体激动剂和叶酸类物质，显著预防或治疗脂肪肝病，其效果产生了令人意想不到的协同作用，远强于胰高血糖素样肽-1受体激动剂或叶酸类物质单独应用的作用效果，且作用安全，为脂肪肝病的防治提供了新的解决方案。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
为证实本发明提供的药物组合物的科学性，说明药物组合物的两种组分配伍合理，相互结合可以发挥协同增效作用，而不是简单的药理作用叠加，引入金正均Q值法分析。金正均Q值法又称概率相加法，根据在量效曲线区内，两种药物联用的药理作用及两种药物单用的药理作用，用如下计算公式计算：Q＝EA+B/(EA+EB-EA*EB)，式中分子代表“实测合并效应”，分母代表“期望合并效应”,(为满足组分及组合物药理作用关系的分析，将它们的药理作用转化为可以直观体现药理作用强弱的效应，计算公式：Ei＝1-Pi/P模型组，Pi为各组分的药理指标，P模型组为模型组的药理指标)，Q为两者之比：Q小于0.85时认为两种药物联用为拮抗作用；小于1.15大于0.85时，认为是相加作用；大于1.15时认为是协同作用。
实施例1：本发明组合物对高脂饮食诱导的脂肪肝大鼠的预防作用
高脂饮食可诱导血浆游离脂肪酸的升高以及血浆脂蛋白代谢障碍，形成血脂代谢的异常，导致肝脏脂质过度沉积。我们采用高脂饮食诱导脂肪肝大鼠模型，检测组合物对大鼠肝脏脂肪变性的预防作用。
一、方法
实验动物和分组：SPF级健康4周龄SD大鼠，雌雄各半，体重150±15g，购自广东省医学实验动物中心。在室温18～28℃、相对湿度40％～70％的环境中饲养，自由食水。普通饲料适应性喂养1周，随机分为下表1的组别，每组10只。
建模和血清生化指标检测：正常饮食组继续给予普通饲料喂养，其余各组给予高脂饲料(热量比：碳水化合物35％，脂肪51％，蛋白质14％)喂养，各组大鼠均自由摄食和饮水。造模的同时开始给药。正常饮食组、高脂饮食组给予等体积灭菌生理盐水，其余各组给予相应药物，1天一次，每日给药前称重，据此调整给药剂量。连续喂养16周后，以水合氯醛麻醉，抽取静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪检测甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)。采血后快速完整剥离肝脏，生理盐水漂洗并用滤纸吸干，称量肝湿重(mg)，计算肝指数。肝指数＝肝湿重(mg)/体重(g)。
二、结果
如表1所示，与正常饮食组比较，高脂饮食组大鼠喂养16周时的肝指数、TG和TC明显升高(P＜0.01)，提示模型构建成功。与高脂饮食组比较，利拉鲁肽组、索马鲁肽组、艾塞那肽组、阿必鲁肽组、利拉鲁肽+FA组、索马鲁肽+FA组、艾塞那肽+FA组、阿必鲁肽+FA组和索马鲁肽+B12+B6组大鼠的肝指数、TG和TC均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。因此说明上述组别的药物均对模型大鼠有显著的改善脂肪肝病作用。
同时，与对应单药组(利拉鲁肽组、索马鲁肽组、艾塞那肽组、阿必鲁肽组)相比，本发明组合物大鼠在降低肝指数、TG和TC方面更为明显，而索马鲁肽+B12+B6组相关指标与对应的索马鲁肽单药组无显著性差异。这说明GLP-1受体激动剂与叶酸合用后，改善模型大鼠的脂肪肝各项指标效果明显。利拉鲁肽+FA组在降低肝指数、TG和TC方面的作用效果Q值分别为1.44、1.44和1.41，同样地，索马鲁肽+FA组的Q值分别为1.41、1.42和1.32，均大于1.15，且相关指标与正常饮食组相差不大，说明利拉鲁肽或索马鲁肽联合叶酸的组合物在改善脂肪肝方面具有协同增效的作用，可有效预防脂肪肝。而阿必鲁肽+FA组、索马鲁肽+B12+B6组的Q值均为小于1.15大于0.85的范围，为相加的作用效果，艾塞那肽+FA组虽然在降低肝指数和TG方面的作用效果Q值分别为1.22和1.24，但是该组合物在降低肝指数、TG和TC方面的效果不及利拉鲁肽+FA组和索马鲁肽+FA组。
结合实验数据，可知利拉鲁肽+FA和索马鲁肽+FA是优选的、具有极显著改善模型大鼠肝病理指标的组合，即利拉鲁肽、索马鲁肽是优选的GLP-1受体激动剂类型，可与叶酸类物质合用，发挥协同预防脂肪肝病的作用。
表1各组大鼠喂养16周时肝指数、TG和TC比较(n＝9～10)
注：与正常饮食组比较，aaP<0.01；与高脂饮食组比较，bP<0.05，bbP<0.01。
实施例2：本发明组合物对CCl4复合高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的治疗作用
四氯化碳(CCl4)是一种典型的肝脏脂质过氧化损伤物质，在肝内经细胞色素氧化酶P450分解活化，形成CCl3 -和Cl-，导致肝微粒体的脂质过氧化，还可损伤线粒体结构和功能使其对脂肪的氧化分解能力降低，损伤内质网使脂蛋白的合成和分泌减少。本发明采用CCl4皮下注射及高脂饮食诱导复制大鼠脂肪肝模型，检测各组大鼠血清肝功能、血脂指标和肿瘤坏死因子α的含量，来研究组合物治疗脂肪肝病的效果。
一、方法
实验动物和分组：Wistar大鼠，雌雄各半，体重200±20g，购自广东省医学实验动物中心。在室温18～28℃、相对湿度40％～70％的环境中饲养，自由食水。普通饲料适应性喂养1周，随机分为下表2的组别，每组10只。
建模：正常饮食组继续给予普通饲料喂养，其余各组给予高脂饲料(热量比：碳水化合物35％，脂肪51％，蛋白质14％)喂养，同时每周2次腹腔注射四氯化碳(CCl4)和橄榄油配制油剂(50:50)2mL/kg，正常饮食组腹腔注射橄榄油2mL/kg，共8周。8周后按下表2的剂量灌胃给药，正常饮食组和模型对照组予以灌胃生理盐水，每日1次，持续6周。
检测指标：造模结束，用2％戊巴比妥钠3ml/kg腹腔注射麻醉，打开腹腔。经下腔静脉采血,离心后吸取血清，﹣70℃低温保存。在同一肝叶和位置切取小块组织，置入10％中性福尔马林缓冲液中固定。检测如下指标：(1)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性；(2)肝组织游离脂肪酸(FFA)，用生化试剂盒检测；(3)血清TNF-α含量，用ELISA法分析。
二、结果
血清ALT和AST是与肝脏脂肪聚集、肝细胞损伤及肝纤维化进展相关的指标。FFA作为潜在的肝毒素，可损伤细胞膜、线粒体膜和溶酶体膜从而引起细胞内微器官的损坏，而且还能明显加强TNF-α、IL-2、IL-6等的毒性，导致肝实质变性、炎性细胞浸润和纤维化等改变。TNF-α是由激活的枯否细胞和脂肪细胞分泌，它作为一种肝毒性细胞因子，在脂肪肝发生时表达增加，成为导致脂肪性肝炎发生的首选因子。
如表2和表3所示，与正常饮食组比较，模型对照组大鼠的血清ALT、AST、TNF-α含量和肝组织FFA明显升高(P＜0.01)，提示造模成功。与模型对照组比较，高剂量利拉鲁肽组、高剂量索马鲁肽组、低剂量利拉鲁肽+低剂量叶酸组、高剂量利拉鲁肽+高剂量5-MTHF组、低剂量索马鲁肽+低剂量叶酸组、高剂量索马鲁肽+高剂量5-MTHF组大鼠的血清ALT、AST、TNF-α和肝组织FFA均明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。因此说明上述组别的药物均对CCl4复合高脂饮食诱导的大鼠有显著的减轻肝细胞脂质沉积、抑制炎症介质TNF-α、减轻肝脏的炎症损伤、改善脂质代谢的作用。
同时，与单药组相比，二联用药组在降低血清ALT、AST、TNF-α和肝组织FFA方面更为明显。这说明利拉鲁肽或索马鲁肽与叶酸或5-甲基四氢叶酸合用后，对CCl4复合高脂大鼠的抗肝损伤作用更明显。低剂量利拉鲁肽+低剂量叶酸组在降低ALT、AST、FFA和TNF-α方面的作用效果Q值分别为1.85、1.70、2.00和1.81，同样地，低剂量索马鲁肽+低剂量叶酸组的Q值分别为1.92、2.00、2.09和2.50，高剂量利拉鲁肽+高剂量5-MTHF组的Q值分别为1.43、1.22、1.34和1.17，高剂量索马鲁肽+高剂量5-MTHF组的Q值分别为1.28、1.16、1.34和1.20，均大于1.15，可见，低剂量和高剂量组均发挥了协同降低肝细胞损伤和FFA毒性、减轻炎症损伤和肝脂肪变性的作用，起到协同治疗脂肪肝及其炎症的目的。
结合实验数据，可知低剂量GLP-1受体激动剂和低剂量叶酸类物质组在降低血清ALT、AST、TNF-α和肝组织FFA方面，与高剂量组相差不大，且各药物协同作用更强(Q值更大)，是较佳的剂量组合。
表2各组大鼠血清ALT和AST的比较(n＝9～10)
注：与正常饮食组比较，aP<0.05，aaP<0.01；与模型对照组比较，bP<0.05，bbP<0.01。
表3各组大鼠肝组织FFA和血清TNF-α的比较(n＝9～10)
注：与正常饮食组比较，aP<0.05，aaP<0.01；与模型对照组比较，bP<0.05，bbP<0.01。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括：a)药用有效量的胰高血糖素样肽-1受体激动剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；b)药用有效量的叶酸类物质；c)保健食品或药学可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药用有效量为0.1～800mg，所述叶酸类物质的药用有效量为0.1～5mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂选自利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、洛塞那肽、阿必鲁肽、替尔泊肽、苏帕鲁肽、诺利糖肽、艾本那肽、艾西糖肽中的一种，所述叶酸类物质选自5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质中的一种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述利拉鲁肽的药用有效量为5～200mg，优选30～180mg；所述索马鲁肽的药用有效量为1～20mg，优选3～15mg；所述艾塞那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～2mg；所述贝那鲁肽的药用有效量2～80mg，优选15～60mg；所述利司那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～2mg；所述度拉糖肽的药用有效量为1～30mg，优选7.5～25mg；所述洛塞那肽的药用有效量为0.1～5mg，优选0.5～3mg；所述阿必鲁肽的药用有效量为30～800mg，优选200～700mg；所述替尔泊肽的药用有效量为2.5～250mg，优选15～200mg。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述叶酸类物质的药用有效量是0.2～1.6mg。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素样肽-1受体激动剂是利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽中的一种或多种，所述叶酸类物质是叶酸或5-甲基四氢叶酸中的一种。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于:所述索马鲁肽的药用有效量为3～15mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述利拉鲁肽的药用有效量为30～180mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述艾塞那肽的药用有效量为0.5～2mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述贝那鲁肽的药用有效量为15～60mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述利司那肽的药用有效量为0.5～2mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述度拉糖肽的药用有效量为7.5～25mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述洛塞那肽的药用有效量为0.5～3mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述阿必鲁肽的药用有效量为200～700mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg；
或所述替尔泊肽的药用有效量为15～200mg，所述叶酸或5-甲基四氢叶酸的药用有效量为0.2～1.6mg。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、散剂、脂质体、纳米制剂、微胶囊、微乳液、多孔聚合物微球或其他医药学上可接受的剂型。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物在制备用于辅助预防和/或治疗脂肪肝病的产品中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述脂肪肝病包括肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、高脂血症性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、饥饿性脂肪肝、营养性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性脂肪肝或脂肪性肝炎。
CN202211509817.2A 2022-11-29 2022-11-29 含有胰高血糖素样肽-1受体激动剂的药物组合物及用途 Pending CN118105391A (zh)

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