CN118102890A - 用于改善睡眠的营养组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸和磷脂(特别是鞘磷脂、PC、PE、PI和PS)的组合以及包含这种组合的营养组合物，其用于在婴儿、幼儿和/或儿童中改善睡眠，例如改善睡眠量和/或睡眠质量和/或睡眠效率和/或促进睡眠成熟度。

Description

用于改善睡眠的营养组合物

技术领域

本发明涉及二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸和特定磷脂(特别是鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS))的组合以及包含这种组合的营养组合物，该营养组合物用于在婴儿、幼儿和/或儿童中改善睡眠，例如改善睡眠量和/或睡眠质量和/或睡眠效率和/或促进睡眠成熟度。本发明还涉及合成营养组合物，其包含特定量的二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸、鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)。

背景技术

母乳喂养被视为营养的理想源，并且是喂养最多至少6个月龄的婴儿的首选。因此，人乳(HM)长期以来被视为婴儿配方食品(IF)的设计模型。在过去几十年期间，即使IF的营养物质组成已经取得诸多改善，但在组成以及由HM带来的功能性有益效果方面仍然存在着巨大差异。

近年来，鉴定人类母乳组分与早期脑开发和相关联的功能之间的潜在关系得到了广泛关注。

营养缺乏(包括铁、维生素B12和叶酸)已经与髓鞘形成减少、改变的髓鞘组成或减少的髓鞘合成相关联。观察研究表明配方食品喂养和母乳喂养婴儿之间在脂肪酸相关的白质组成以及髓鞘形成和认知能力方面的早期生活差异可能与婴儿营养中的长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)、鞘磷脂(SM)、铁和叶酸含量相关。(Schneider N、Hauser J、Oliveira M等人，大脑和认知发展中的鞘磷脂：初步数据，《神经病学》(Sphingomyelin in Brain andCognitive Development：Preliminary Data.eNeuro.)2019；6(4)：ENEURO.0421-18.2019.2019年8月6日发布，doi：10.1523/ENEURO.0421-18.2019)。在以下文献中已经综述了极性脂质在神经发育中的作用，可能经由髓鞘形成(Zheng L、Fleith M、Giuffrida F、O′Neill BV、Schneider N，膳食极性脂质与认知发展：叙述性综述，《营养学进展》(DietaryPolar Lipids and Cognitive Development：A Narrative Review.Adv Nutr.)2019年11月1日，10(6)：1163-1176.doi：10.1093/advances/nmz051.PMID：31147721；PMCID：PMC6855982.)。在我们过去的工作中(Hauser J、Sultan S、Rytz A、Steiner P、SchneiderN，含有二十二碳六烯酸、花生四烯酸、维生素B12、维生素B9、铁和鞘磷脂的共混物在体外模型中促进髓鞘形成，《营养神经科学》(A blend containing docosahexaenoic acid，arachidonic acid，vitamin B12，vitamin B9，iron and sphingomyelin promotesmyelination in an in vitro model.Nutr Neurosci.)2020年12月，23(12)：931-945.doi：10.1080/1028415X.2019.1580918.2019年2月26日电子发布，PMID：30806182)，我们发现在原代细胞培养模型中用DHA、花生四烯酸(ARA)、维生素B12、叶酸、铁和鞘磷脂的共混物进行体外处理增加了少突胶质前体细胞的数量、它们的分化和成熟度。

然而，现有技术不包含关于含有DHA、ARA、维生素B12、叶酸、铁和磷脂的营养物质共混物对睡眠的影响的任何信息。

睡眠减少与多种负面影响，诸如认知发展、情绪调节和整体健康下降有关(L.J.Meltzer，J.A.Mindell儿童和青少年睡眠和睡眠障碍北美精神病学临床，29(2006)，第1059-1076页)。特别地，短的睡眠持续时间和不佳的睡眠质量与肥胖(E.M.Taveras，S.L.Rifas-Shiman，E.Oken等人婴儿的短睡眠持续时间和儿童超重的风险，儿科及青少年医学档案，162(2008)，第305-311页)和行为问题(B.Zuckerman，J.Stevenson，V.S。儿童早期的Bailey睡眠问题：连续性、预测因素和行为相关性儿科学，80(1987)，第664-671页)有关。婴儿和儿童中最常见的睡眠障碍是与觉醒相关的那些(即，难以在就寝时间镇静或不能在夜间无中断地睡眠)。据估计，这些障碍会影响15％至35％的年龄小于24个月的婴儿(France等人，″婴儿睡眠障碍：问题行为过程的描述″，《睡眠医学评论》，第3卷，第4期，第265-280页，1999年)。

据我们所知，本研究是报告人类结果并调查人类母乳中存在的某些髓鞘营养物质共混物对睡眠的影响的第一项研究。

需要以下列方式向个体递送这种对睡眠的益处：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理从业人员广泛认可的方式。还需要以保持此类递送价格合理且大多数人可负担的方式递送此类益处。

发明内容

本发明人已经发现对如所附权利要求中所阐述的上述问题的解决方案。

在本发明的一个方面，提供了DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合以用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠。

在另一个方面，提供了用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠的方法，该方法包括向这样的婴儿、幼儿或儿童施用有效量的DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合。

在附加的方面，提供了DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合在制造用于改善婴儿、幼儿或儿童睡眠的营养组合物中的用途。

在本发明的另一个方面，提供了DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠的非治疗用途。

在另外的附加方面，提供了合成营养组合物，其包含量在300mg/kg至820mg/kg范围内的鞘磷脂、量在500mg/kg至1.3g/kg范围内的磷脂酰胆碱、量在400mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰肌醇、量在200mg/kg至1000mg/kg范围内的磷脂酰丝氨酸、量在250mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰乙醇胺、量在3.5mg/100g至7mg/100g范围内的铁、量在0.1mcg/100g至10mcg/100g范围内的维生素B12、量在110mcg/100g至400mcg/100g范围内的叶酸以及量在30mg/100g至300mg/100g范围内的DHA和ARA。

在本发明的另外方面，提供了DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合，其中磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，并且其中此类磷脂分别以下述量被包含：基于总磷脂在25％w/w至35％w/w范围内的磷脂酰胆碱、基于总磷脂在5％w/w至15％w/w范围内的磷脂酰肌醇、基于总磷脂在5％w/w至10％w/w范围内的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂在21％w/w至30％w/w范围内的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂在20％w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂。

附图说明

图1是如实施例1中所述的研究组、对照组和母乳喂养组中夜间醒来的箱形图表示。

图2示出如实施例中所述开发的决策树，该决策树使用睡眠集群作为变量来预测二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸和鞘磷脂的组成，并且作为预测因子，加上时间点信息(1.5、3、6个月)。

图3是如实施例1中所述的调查组、对照组和母乳喂养组中白天睡眠的箱形图表示。

具体实施方式

本发明人已经惊奇地发现对如所附权利要求中所阐述的上述问题的解决方案。

定义

术语″个体″是指婴儿、幼儿、儿童、小于胎龄儿(SGA)或早产儿。

术语″婴儿″是指年龄在12个月以下的儿童。术语婴儿包括足月出生的婴儿或早产的婴儿。

表述″幼儿″是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童，也称为学步儿童。

表述″儿童″是指年龄介于一岁和六岁之间的儿童，包括学步儿童和学龄前儿童。

″早产儿(preterm)″或″早产儿(premature)″是指不足月(妊娠40±-2周)出生的婴儿、幼儿或儿童。通常，其是指在妊娠满38周之前出生的婴儿、幼儿或儿童。

表述″小于胎龄儿″或″″SGA″是指个头小于同胎龄出生的正常标准(最常被定义为体重在同胎龄的第10个百分位以下)的婴儿或幼儿。在一些实施方案中，SGA可能与宫内生长受限(IUGR)相关联，其中IUGR是指胎儿无法达到其潜在个头的病症。

″BISQ″问卷是简明婴儿睡眠问卷，该问卷已被开发用于筛选婴儿和幼儿的睡眠参数和睡眠问题。该问卷也常用于睡眠研究，以量化睡眠的量和质量以及睡眠成熟度(SadehA.″睡眠评估方法″儿童发展研究协会专著十二月80(1)2015)。

在BISQ问卷的架构中，观察并记录选自以下的一个或多个参数：夜间睡眠持续时间(在下午7点和上午7点之间)；白天睡眠持续时间(在上午7点和下午7点之间)；夜间醒来的次数；夜间觉醒的持续时间(下午10点至上午6点)；夜间睡眠开始时间(儿童夜晚入睡的时钟时间)；稳定时间(夜晚入睡的等待时间)；入睡的方法；睡眠位置；以及优选的身体位置。

在本发明的上下文中，术语″改善睡眠″是指相对于婴儿和/或幼儿的对照组，个体、特别是婴儿和/或幼儿的总体睡眠概况的改善。这样的总体概况被表征、包括或限制为个体的睡眠质量和/或个体的睡眠量和/或个体的睡眠效率(即，总睡眠时间与卧床时间的比率)。这种睡眠质量、量和/或效率可以在个体发育的某个特定时刻(横截面观察)和/或在个体的发育的纵向视角(即，睡眠成熟度)的框架中观察。

在本发明的上下文中，术语″睡眠质量″的特征在于、包括或限于由看护人评定的睡眠满意度、由看护人评级的睡眠问题和/或夜间醒来的次数。为了清楚起见，更高的睡眠满意度和减少的睡眠问题和/或夜间醒来有助于改善睡眠质量。

在本发明的上下文中，术语″睡眠效率″表示总睡眠时间与卧床时间的比率。

在本发明的上下文中，术语″睡眠量″的特征在于、包括或限于与觉醒状态出现的次数相关的夜间睡眠的长度、白天睡眠的长度、总睡眠持续时间(夜间和定时睡眠)。为了清楚起见，夜间睡眠更长和夜间醒来出现的次数减少有助于改善睡眠量，并且是睡眠成熟度的重要标志。

在本发明的上下文中，术语″睡眠成熟度″或″睡眠模式的成熟度″是指在个体的纵向发展视角的框架下，睡眠质量和/或量的改善。在一些实施方案中，该术语还指更成人化的夜间和白天睡眠模式的发展，从由出生后立即频繁的短暂睡眠和缺乏昼夜节律循环的更分散的睡眠，到具有更长不间断的夜间睡眠、有限的白天睡眠(即，白天/夜间睡眠比率的改变)、有限的夜间醒来和存在昼夜节律循环的更成人化的睡眠模式。

表述″营养组合物″是指供给个体养分的组合物。该营养组合物通常经口服或静脉注射摄入。其可包含脂质或脂肪源、碳水化合物源和/或蛋白质源。在一个具体实施方案中，该营养组合物为即饮型组合物，诸如即饮型配方食品。

在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是″合成营养组合物″。表述″合成营养组合物″是指采用化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳中天然存在的混合物相同(即，合成营养组合物不是母乳)。

如本文所用，表述″婴儿配方食品″是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养，而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述″婴儿配方食品″既涵盖″一段婴儿配方食品(starter infant formula)″，也涵盖″二段婴儿配方食品(follow-up formula)″或″较大婴儿配方食品(follow-on formula)″。

″二段婴儿配方食品″或″较大婴儿配方食品″从第6个月开始给予并且包括成长乳。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。

表述″婴孩食物″是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。

表述″婴儿谷物组合物″是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。

术语″强化剂″是指适于与母乳或婴儿配方食品混合的液体或固体营养组合物。

″母乳″应理解为母亲的乳汁或初乳。

在本发明的上下文内，术语″ARA″或″AA″是指C20：4n-6(花生四烯酸)。

在本发明的上下文内，术语″DHA″是指C22：6n-3(二十二碳六烯酸)。

如本文所用，术语″磷脂″是指任何磷脂，并且特别是式(I)的化合物

其中，

R1为O；

X为NH或O；

R2为C2-C44饱和或不饱和的、直链或支链的酰基基团；

R3为式(II)或式(III)的取代基：

R⁵-O-CH₂

(II)，

其中，R5为C2-C44饱和或不饱和的、直链或支链的酰基基团；并且

R6为C2-C44饱和烷基或烯基基团；并且

R4选自C5或C6取代的或未取代的环状烷基或烯基基团，或者

-(CH2)n-R7，其中n为1至4、特别是1至2范围内的整数，并且R7为-N(CH3)3+、NH3+或式(IV)的取代基，并且

特别地，R4是被一个或多个羟基基团取代的C6环状烷基或者烷基或烯基基团，更特别地，R4衍生自肌醇(C6H12O6)，并且甚至更特别是肌肉肌醇，即R4为：

如本文所用，术语″无环″是指不是环状，即不包含闭链原子的基团。

磷脂酰肌醇(PI)为式(V)的化合物

其中R8为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，并且

R9为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团。

更特别地，R8和R9彼此独立地为C13至C43支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C44饱和或不饱和的脂肪酸残基，并且甚至更特别地，R8和R9彼此独立地为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基。

更特别地，R8和R9为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起为C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基，其中衍生脂肪酸残基的脂肪酸选自：C14：0、C15：0、C16：0、C18：0、C20：0、C20：3、C20：4、C21：0、C22：0、C23：0、C24：0、C18：1n-9、C18：2n-6和C24：1n-9。甚至更特别是C18：0、C18：1n-9、C18：2、C20：3和C20：4。

正如技术人员将会理解的那样。如本文所用，术语磷脂酰丝氨酸是指磷脂酰-L-丝氨酸。

磷脂酰丝氨酸(PS)是式(VI)的化合物

其中R10为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，并且

R11为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团。

更特别地，R10和R11彼此独立地为C13至C43支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C44饱和或不饱和的脂肪酸残基，并且甚至更特别地，R10和R11彼此独立地为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基。

更特别地，R10和R11为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起为C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基，其中衍生脂肪酸残基的脂肪酸选自：C14：0、C15：0、C16：0、C18：0、C20：0、C20：3、C20：4、C21：0、C22：0、C23：0、C24：0、C18：1n-9、C18：2n-6和C24：1n-9。甚至更特别是C18：0、C18：1n-9、C20：4和C22：6。

磷脂酰乙醇胺(PE)为式(VII)的化合物

其中R12为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，并且

R13为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团。

更特别地，R12和R13彼此独立地为C13至C43支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C44饱和或不饱和的脂肪酸残基，并且甚至更特别地，R12和R13彼此独立地为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基。

如本文所用，术语″鞘磷脂″是指脂质分子，或脂质分子的混合物，其中鞘氨醇或鞘氨醇主链通过酰胺键用脂肪酸残基在氨基基团(-NH2)处酯化，并且其中鞘氨醇主链的位置1处的羟基基团与磷酰胆碱部分连接。

特别地，鞘磷脂(SM)为式(VIII)的化合物或式(VIII)的化合物的混合物

其中

R14为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，

R15为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团。

更特别地，R14为C13至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，其与相邻的羰基基团合在一起对应于C14至C44饱和或不饱和脂肪酸残基。

可衍生脂肪酸残基的C14至C44饱和或不饱和的脂肪酸的非限制性示例包括：C14：0、C15：0、C16：0、C18：0、C20：0、C21：0、C22：0、C23：0、C24：1、C25：0、C28：1、C30：2、C30：1、C30：0、C32：3、C32：2、C32：1、C32：0、C33：1、C34：3、C34：2、C34：1、C34：0、C35：2、C35：0、C36：4、C36：3、C36：2、C36：1、C36：0、C37：1、C37：0、C38：4、C38：3、C38：1、C38：0、C39：1、C39：0、C40：2、C40：1、C40：0、C41：2、C41：1、C41：0、C42：47、C42：3、C42：2、C42：1、C42：0、C44：3、C44：1。

甚至更特别地，R14为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与相邻羰基基团一起为C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基，其中脂肪酸残基源于其的脂肪酸选自：C14：0、C15：0、C16：0、C18：0、C20：0、C21：0、C22：0、C23：0、C24：0、C18：1n-9、C18：2n-6和C24：1n-9。

甚至更特别地，鞘磷脂为式(VIII)的化合物的混合物，其中该混合物使得包含在该混合物中的脂肪酸残基(R14与相邻羰基基团一起)的总数主要是饱和脂肪酸，并且最不占优势的是不饱和脂肪酸。更特别是讲，混合物将使得混合物中80％至96％的所述脂肪酸残基是饱和脂肪酸，特别是C14、C15、C16、C18、C20、C22、C23、C24饱和脂肪酸，更特别是C16、C18、C20、C22和C24。

磷脂酰胆碱(PC)是式(IX)的化合物

其中R16为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团，并且

R17为C2至C43支链或非支链的无环烷基或无环烯基基团。

更特别地，R16和R17彼此独立地为C13至C43支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C44饱和或不饱和的脂肪酸残基，并且甚至更特别地，R16和R17彼此独立地为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起对应于C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基。

更特别地，R16和R17为C13至C23支链或非支链的无环烷基、或无环烯基基团，其与其相邻羰基基团一起为C14至C24饱和或不饱和的脂肪酸残基，其中衍生脂肪酸残基的脂肪酸选自：C14：0、C15：0、C16：0、C16：1、C18：0、C20：0、C20：1、C20：3、C20：4、C21：0、C22：0、C22：6、C23：0、C24：0、C18：1n-9、C18：2n-6和C24：1n-9。甚至更特别是C14：0、C16：0、C18：0、C18：1n-9、C18：2n-6、C20：1、C20：3、C20：4和C22：6。

除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。

另外，在本发明的上下文中，术语″包含″或″包括″不排除其他可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。

不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。

本发明的实施方案

现在开始更详细描述本发明。

应当注意，本申请中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。

在实施方案中，根据本发明的组合包含磷脂代谢前体或其代谢物。

磷脂的非限制性示例包括磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和磷脂酰胆碱。

在本发明的实施方案中，磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和/或它们的组合。

在本发明的实施方案中，磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，磷脂由磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂组成。

在本发明的另一个实施方案中，表述″总磷脂″是指组合和/或营养组合物中磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂的总量。

在本发明的实施方案中，磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，其中鞘磷脂以基于总磷脂在20w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂的量被包含。

在本发明的实施方案中，磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，它们分别以下述量被包含：总磷脂在25％w/w至35％w/w范围内的磷脂酰胆碱、基于总磷脂在5％w/w至15％w/w范围内的磷脂酰肌醇、基于总磷脂在5％w/w至10％w/w范围内的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂在21％w/w至30％w/w范围内的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂在20％w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂。

在本发明的一个实施方案中，磷脂由磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂组成，它们分别以下述量被包含：总磷脂在25％w/w至35％w/w范围内的磷脂酰胆碱、基于总磷脂在5％w/w至15％w/w范围内的磷脂酰肌醇、基于总磷脂在5％w/w至10％w/w范围内的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂在21％w/w至30％w/w范围内的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂在20％w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂。

在本发明的实施方案中，磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，它们分别以下述量被包含：总磷脂32％w/w的磷脂酰胆碱、基于总磷脂11％w/w的磷脂酰肌醇、基于总磷脂8％w/w的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂25％w/w的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂24％w/w的鞘磷脂。

在本发明的实施方案中，磷脂由磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂组成，它们分别以下述量被包含：基于总磷脂32％w/w的磷脂酰胆碱、基于总磷脂11％w/w的磷脂酰肌醇、基于总磷脂8％w/w的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂25％w/w的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂24％w/w的鞘磷脂。

在本发明的一个实施方案中，合成营养组合物以至少150mg/100g合成营养组合物的量包含总磷脂。在本发明的一个实施方案中，合成营养组合物以至少200mg/100g合成营养组合物的量包含总磷脂。

在本发明的一个实施方案中，合成营养组合物以200mg/100g至400mg/100g合成营养组合物范围内的量包含总磷脂。

在一个实施方案中，合成营养组合物以高于200mg/kg组合物干重，更特别地在200mg/kg至2.5g/kg组合物干重的范围内的量包含鞘磷脂。

在实施方案中，合成营养组合物包含鞘磷脂，其量选自由以下组成的组：高于200mg/kg，高于300mg/kg，在200mg/kg至2.5g/kg的范围内，在200mg/kg至2g/kg的范围内，量在300mg/kg至1.5g/kg或400mg/kg至1g/kg的范围内，在200/kg至850mg/kg、或300/kg至820mg/kg的范围内。所有重量均按组合物的干重计。

在一个实施方案中，组合物将以高于200mg/kg组合物干重，更特别地在200mg/kg至2.5g/kg组合物干重的范围内的量包含磷脂酰胆碱。

在实施方案中，合成营养组合物包含磷脂酰胆碱，其量选自由以下组成的组：高于200mg/kg，高于300mg/kg，高于400mg/kg，在200mg/kg至2.5g/kg的范围内，在200mg/kg至2g/kg的范围内，量在300mg/kg至1.5g/kg或400mg/kg至1g/kg、500mg/kg至1.3g/kg的范围内。所有重量均按组合物的干重计。

在一个实施方案中，合成营养组合物将以高于500mg/kg组合物干重，更特别地在200mg/kg至1.5g/kg组合物干重的范围内的量包含磷脂酰肌醇。

在实施方案中，组合物包含磷脂酰肌醇，其量选自由以下组成的组：高于200mg/kg，高于300mg/kg，在200mg/kg至2.5g/kg的范围内，在200mg/kg至2g/kg的范围内，量在250mg/kg至800mg/kg或400mg/kg至1.5g/kg、或400mg/kg至800mg/kg的范围内。所有重量均按组合物的干重计。

在一个实施方案中，合成营养组合物将包含磷脂酰丝氨酸，其量高于50mg/kg组合物干重，高于200mg/kg组合物干重，更特别地在150mg/kg至1.5g/kg组合物干重、200mg/kg至1g/kg组合物干重的范围内。

在实施方案中，合成营养组合物包含磷脂酰丝氨酸，其量选自由以下组成的组：高于150mg/kg，高于200mg/kg，高于300mg/kg，在200mg/kg至2.5g/kg的范围内，在200mg/kg至2g/kg的范围内，量在200mg/kg至1000mg/kg或250mg/kg至1g/kg的范围内。所有重量均按组合物的干重计。

在一个实施方案中，组合物将包含磷脂酰乙醇胺，其量高于150mg/kg组合物干重，高于200mg/kg组合物干重，更特别地在150mg至1.5g/kg组合物干重的范围内。

在实施方案中，组合物包含磷脂酰乙醇胺，其量选自：高于170mg/kg，高于180mg/kg，高于200mg/kg，在200mg至2.5g/kg的范围内，在200mg至2g/kg的范围内，量在250mg至800mg/kg或200mg至1g/kg的范围内。所有重量均按组合物的干重计。

如果代替磷脂或与磷脂组合将一种或多种磷脂的代谢前体和/或代谢物用于组合物中，则所述化合物的用量使得由所述组合物生理递送的磷脂的含量符合上文列出的那些。确定适当量完全在本领域技术人员的能力范围内。

如本文所用，术语一种或多种磷脂的代谢前体和/或代谢物不包括胆碱。

包含于本发明组合物中的磷脂、其代谢前体和/或代谢物可为天然的，合成的或它们的混合物。所述代谢前体和/或代谢物可以其纯形式、或基本上纯的形式用于本发明的组合物中。另选地，它们可以包含它们的源的形式加入。

适于组合物旨在被其食用的个体摄取的磷脂、其代谢前体和/或代谢物的任何源可用于本发明中。

特别地，磷脂、其代谢前体或代谢物将来自天然源，其非限制性示例包括蛋、大豆、牛脑和/或哺乳动物乳或它们的提取物。大豆来源的非限制性示例包括大豆卵磷脂食品添加剂，哺乳动物乳的非限制性示例包括牛乳、骆驼乳、绵羊乳、山羊乳(包括成熟乳)。乳的非限制性提取物包括蛋白质提取物(例如，乳清蛋白和酪蛋白)、乳脂肪球膜(MFGM)和包含它们的提取物。

可用于本发明的磷脂、其代谢前体或代谢物(特别是鞘磷脂)的特别有用的来源可以是富含α-乳白蛋白和/或非纯α-乳白蛋白的牛乳乳清蛋白浓缩物，该牛乳乳清蛋白浓缩物已从乳质乳清蛋白(特别是牛乳乳清蛋白)中提取。

α-乳白蛋白是高质量的，易于例如由人类婴儿消化的乳清蛋白，并且是在HM中发现的主要蛋白质。由于α-乳白蛋白和/或富含α-乳白蛋白的乳级分具有高含量的必需氨基酸(特别是色氨酸)，所以其理想地用于低蛋白婴儿配方食品中。虽然α-乳白蛋白本身为蛋白质，但非纯源可包含鞘磷脂。

在一个实施方案中，磷脂、其代谢前体或代谢物(特别是鞘磷脂)以富含α-乳白蛋白的乳清蛋白浓缩物的形式或作为α-乳白蛋白使用。

在一个更具体的实施方案中，使用富含α-乳白蛋白的牛乳清蛋白浓缩物或α-乳白蛋白，其具有一定的磷脂含量，特别是鞘磷脂含量，该含量高于500mg/100g、900mg/100g、1000mg/100g组合物干重。

磷脂、其代谢前体或代谢物的另一个特别有用的来源可以是乳脂肪球膜(下文称为MFGM)或包含它们的提取物，特别是MFGM或来自牛乳的包含它们的提取物。如果MFGM或包含它们的提取物包含至少1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％磷脂和/或至少0.1％、0.2％、0.5％至5％、0.8％至3％、1％至2％、1.6％、1.9％、1.8％的磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和/或鞘磷脂，则可能是特别有益的。MFGM还可以进一步包含镁、磷和/或钙，特别地以0.05％至2％、0.1％至0.4％浓度范围包含它们。

在实施方案中，根据本发明的组合包含铁。

特别地，铁可以以高于5mg/100g干组合物的量被包含在营养组合物中。

在实施方案中，根据本发明的营养组合物包含铁，其量选自由以下组成的组：高于4mg，高于9mg，在5mg至40mg的范围内，在9mg至40mg的范围内，在5mg和20mg的范围内，在9mg至20mg的范围内，在5mg至15mg的范围内，在9mg至15mg的范围内，在3.5mg至7mg的范围内，其中所有重量均按照每100g的干组合物计。

铁可以以一种生理上可接受的盐的形式诸如例如：柠檬酸铁、磷酸铁、焦磷酸铁、抗坏血酸亚铁、碳酸亚铁、柠檬酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、硫酸亚铁或它们的混合物掺入本发明的组合和/或营养组合物中。

铁可以生理上可接受的铁络合物(诸如例如EDTA铁钠盐)或其混合物的形式掺入本发明的组合和/或营养组合物中。

如果将铁以亚铁盐或络合物(例如，上文列出的亚铁盐)的形式加入到组合物中，则Fe2+更具生物可用性，并且因此可能更有益。

在实施方案中，根据本发明的营养组合物包含一定含量的铁，使得来源于本发明的营养组合物的每日总摄入量将不超过40mg。

特别地，维生素B12可被包含在营养组合物中，其量选自由以下组成的组：高于0.01mcg、特别是高于0.04mcg、特别是高于0.05mcg，其中所有重量均按每100g干组合物计。

在实施方案中，本发明的营养组合物包含维生素B12，其量选自由以下组成的组：高于0.01mcg、高于0.5mcg、高于0.7mcg、高于5mcg、在0.1mcg至10mcg的范围内、在0.4mcg至5mcg的范围内、在0.5mcg至2mcg的范围内、在1mcg至1.5mcg的范围内、在4mcg至8.5mcg的范围内、在5mcg至8mcg的范围内，其中所有重量均按100g干组合物计。

在实施方案中，根据本发明的营养组合物包含一定量的维生素B12，使得来源于本发明的营养组合物的每日总摄入量将不超过7.6mcg/100g干组合物(77.6mcg/kg干组合物)。

维生素B12可以原样或以其生理上可接受的盐或其混合物的形式，或通过包含维生素B12的任何源掺入本发明的营养组合物中。特别是讲，维生素B12可以其纯形式掺入组合物中，如氰钴胺素、羟钴胺素以及它们的任何组合。

特别是讲，可以高于50mcg/100g干组合物，更特别是50mcg/100g至500mcg/100g干组合物的量包含叶酸。

在实施方案中，本发明的营养组合物包含叶酸，其量选自由以下组成的组：高于50mcg、高于65mcg、高于70mcg、高于100mcg、高于110mcg、高于160mcg、在50mcg至500mcg的范围内、在50mcg至400mcg的范围内、在70mcg至170mcg的范围内、在110mcg至500mcg的范围内、在110mcg至400mcg的范围内、在110mcg至400mcg的范围内、在110mcg至350mcg的范围内，其中所有重量都按照每100g的干组合物计。

在实施方案中，根据本发明的营养组合物包含一定量的叶酸，使得来源于本发明的营养组合物的每日总摄入量将不超过400mcg。

叶酸可以原样或以其生理上可接受的盐(叶酸盐)或其混合物的形式掺入本发明的营养组合物中。

DHA和/或ARA可以15mg/100g至350mg/100g组合物干重、更特别地30mg/100g至300mg/100g组合物干重的量被包含在本发明的营养组合物中。

在实施方案中，根据本发明的营养组合物包含DHA和/或ARA，其量选自由以下组成的组：高于15mg/100g、高于30mg/100g、高于50mg/100g、高于55mg/100g、在30mg/100g至300mg/100g的范围内、在30mg/100g至200mg/100g或30mg/100g至150mg/100g的范围内、在50mg/100g至300mg/100g的范围内、在50mg/100g至200mg/100g的范围内、在50mg/100g至150mg/100g的范围内、在150mg/100g至350mg/100g的范围内、在60mg/100g至350mg/100g的范围内、在60mg/100g至120mg/100g的范围内、在100mg/100g至110mg/100g的范围内。所有浓度均以组合物的干重计。

包含DHA和/或ARA的脂肪酸衍生物存在于天然来源，诸如蛋、藻类、真菌或鱼油、藻类和植物中。

包含脂肪酸衍生物的油可具有各种来源，该脂肪酸衍生物包含DHA和/或ARA，并且通常包含其它多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是EPA(二十碳五烯酸)。优选地，包含DHA的脂肪酸衍生物以含有包含DHA和/或ARA的脂肪酸衍生物的鱼油的形式提供。鱼油通常包含5重量％或更多，优选地10重量％或更多的包含DHA和/或ARA的脂肪酸衍生物。通常也可获得含有大量从藻类或微生物获得的包含DHA和/或ARA的脂肪酸衍生物的油。例如，可使用从包含10重量％或更多，例如20重量％或更多的脂肪酸衍生物的藻类收获的油。

ARA和DHA可例如以以下量被包含在本发明的组合物中：该量使DHA∶ARA的重量比在4∶1至1∶4，例如3∶1至1∶3，例如2∶1至1∶2，例如1.5∶1至1∶1.5，特别是1.1∶1至1∶1.1的范围内。

此外，当包含DHA和/或ARA的大量脂肪酸酯衍生物包含在本发明的组合物中时，如果包含饱和长链脂肪酸(特别是C20/24)的脂肪酸衍生物的总量增加，则可能是特别有益的。这些饱和长链脂肪酸可以是髓鞘的重要组分，使得其能够环绕并包覆轴突。本发明组合物中DHA和/或AA与这些不饱和长脂肪酸的重量比例如可以在1∶1至1∶10、1∶2至1∶9、1∶3至1∶4.5、1∶3.5至1∶4.5的范围内。

根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一个实施方案中，本发明的组合物为可旨在针对前4月龄或6月龄的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。

在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或较大婴儿配方食品/二段婴儿配方食品强化剂)。

当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。

本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。

在本发明的一个实施方案中，营养组合物是合成营养组合物。

在本发明的一个实施方案中，提供了合成营养组合物，其包含量在300mg/kg至820mg/kg范围内的鞘磷脂、量在500mg/kg至1.3g/kg范围内的磷脂酰胆碱、量在400mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰肌醇、量在200mg/kg至1000mg/kg范围内的磷脂酰丝氨酸、量在250mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰乙醇胺、量在3.5mg/100g至7mg/100g范围内的铁、量在0.1mcg/100g至10mcg/100g范围内的维生素B12、量在110mcg/100g至400mcg/100g范围内的叶酸以及量在30mg/100g至300mg/100g范围内的DHA和ARA。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，当在个体生命的前3个月期间施用时，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物在6个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，当在个体生命的前3个月或6个月期间施用时，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物在12个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，当在个体生命的前3个月、6个月或12个月期间施用时，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物在18个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，当在个体生命的前3个月、6个月、9个月、12个月或18个月期间施用时，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物在24个月时改善个体的睡眠。在本发明的一个实施方案中，当在个体生命的前3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月期间施用时，组合和/或营养组合物在3个月时改善个体的睡眠。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物用于在食用它的个体中改善睡眠量、和/或睡眠质量和/或睡眠效率和/或促进睡眠成熟度。

在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物用于在食用它的个体中减少夜间醒来的次数。在本发明的一个实施方案中，组合和/或营养组合物用于在食用它的个体6个月时减少夜间醒来的次数。在一个实施方案中，个体在生命的前6个月期间食用营养组合物。

在本发明的另外实施方案中，组合和/或营养组合物用于在食用它的个体中增加白天睡眠持续时间。在本发明的另外实施方案中，组合和/或营养组合物用于在食用它的个体12个月时增加白天睡眠持续时间。在一个实施方案中，个体在生命的前12个月期间食用营养组合物。

实验部分

实施例1

根据本发明的营养组合物改善睡眠。

临床试验方案和分析程序

设计：随机、对照、双盲、两个平行组临床试验，具有非随机、非盲组的仅母乳喂养的婴儿。

设置：双中心，基于群体；正在进行的两年试验的六个月分期统计分析。

参与者：N＝81招募足月，将两种性别的神经典型婴儿随机分入研究组(N＝42)和对照组(N＝39)。N＝108母乳喂养组中的儿童作为自然参考组。

干预：根据本发明的营养组合物(即，包含二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸和鞘磷脂的共混物的婴儿配方食品，该共混物来自富含α-乳白蛋白和磷脂的独特加工的乳清蛋白浓缩物(如以下表1中报告的))。

干预产品是由爱尔兰阿斯基顿的惠氏营养公司(Wyeth Nutrition，Askeaton，Ireland)制造的基于牛乳的常规婴儿配方食品。用于对照产品的富含α-乳白蛋白的乳清蛋白浓缩物几乎不含磷脂和鞘磷脂，而用于研究产品中的富含α-乳白蛋白的乳清蛋白浓缩物由于该成分独特的制造方法而含有更高水平的鞘磷脂和磷脂。与对照产品相比，研究产品还含有更高含量的DHA、ARA、铁(通过七水硫酸亚铁强化)、叶酸和维生素B12(通过氰钴胺素强化)(表1和2)。

睡眠：通过婴儿睡眠问卷评估睡眠行为(简明婴儿睡眠问卷(BISQ)，Sadeh A，婴儿睡眠问题的简明筛查问卷：互联网样本的验证和发现，《儿科学》(A brief screeningquestionnaire for infant sleep problems：validation and findings for anIntemet sample.Pediatrics.)2004；113(6)：e570-e577.)。在3、6、12、18和24个月就诊时评估睡眠。对于12、18和24个月就诊预期有附加数据。BISQ是捕获以下各项的父母报告简明婴儿睡眠筛查工具：夜间睡眠持续时间(在下午7点和上午7点之间)；白天睡眠持续时间(在上午7点和下午7点之间)；夜间醒来的次数；夜间觉醒的持续时间(下午10点至上午6点)；夜间睡眠开始时间(儿童夜晚入睡的时钟时间)；稳定时间(夜晚入睡的等待时间)；入睡的方法；睡眠位置；以及优选的身体位置。睡眠问题以3分量级评定。BISQ具有良好的、经证实的测试-再测试可靠性和有效性(Sadeh，2004)并且适用于0-3岁的婴儿和幼儿。

临床试验的结果量度包括夜间睡眠(小时：分钟)、白天睡眠(小时：分钟)、总睡眠、无夜间醒来。

统计：使用描述性统计、独立t-检验以及针对分层因子校正的ANCOVA正式比较两个干预组。p值未针对多重性进行校正。

表1.重组和母乳喂养(BF)后研究干预组(研究产品(IP)(根据本发明)和对照产品(CP)的干预营养组成)中的营养物质含量(非随机参考组)

表2.研究干预组(研究产品(IP)(根据本发明)和对照产品(CP)的干预营养组成) 中的营养物质含量

在根据所描述的本发明的营养组合物中，鞘磷脂以在300mg/kg至820mg/kg范围内的量被包含，磷脂酰胆碱以500mg/kg至1.3g/kg范围内的量被包含，磷脂酰肌醇以400mg/kg至800mg/kg范围内的量被包含，磷脂酰丝氨酸以200mg/kg至1000mg/kg范围内的量被包含，并且磷脂酰乙醇胺以250mg/kg至800mg/kg范围内的量被包含。

结果

接受研究营养物质共混物的儿童在12个月的白天期间睡眠得更多(2.9小时与2.4小时，+0.5小时；p＝0.044)并且在6个月时显示显著更少的夜间醒来(2.2与1.3，-40％；p＝0.046)，而各组之间的总夜间睡眠小时是相似的(表3以及图1和图3)。

表3.夜间醒来

*p值＜＝0.05

婴儿的睡眠行为在出生后的第一年迅速成熟，并且夜间醒来次数较少以及白天午睡时间较长与较好的记忆表现有关(Lukowski等人，2013，《婴儿行为与发育》(InfantBehav Dev.)2013；36(3)：369-376)。

实施例2

根据本发明的营养组合物与更长的夜间睡眠相关

对来自实施例1中描述的临床试验的数据进行进一步的数据分析。

在1.5个月、3个月和6个月可获得母乳组成数据。在6、12、18和24个月可获得睡眠数据。睡眠数据由夜间睡眠持续时间、白天睡眠持续时间和夜间醒来次数的BISQ分数组成。功能聚类(J.-L.Wang、J.-M.Chiou和H.-G.Müller(2016).功能数据分析，《统计年鉴及其应用》(Functional data analysis.Annal Review of Statistics and Its Applications，3，257-95))在夜间睡眠持续时间期间进行，并鉴定出3个集群。功能集群描述睡眠演变的纵向模式；为了简单起见，我们基于夜间睡眠的平均持续时间将它们分为″低″、″中″、″高″。

然后将决策树拟合到数据(Hothom T、Homik K、Zeileis A(2006).″无偏递归划分：条件推理框架″，《计算与图形统计杂志》(″Unbiased Recursive Partitioning：AConditional Inference Framework.″Journal of Computational and GraphicalStatistics，15(3)，651-674))，使用睡眠集群作为变量来预测二十二碳六烯酸、花生四烯酸、铁、维生素B12、叶酸和鞘磷脂的组成，并且作为预测因子，加上时间点信息(1.5、3、6个月)。结果示于图2中。

通过从上到下浏览树，到达节点，其中给出了每个集群的估计概率。例如，最右边的分支导致集群具有高概率的″更高睡眠″，对应于以下规则：铁＞0.032mg/100mL，DHA＞22.1mg/100mL，鞘磷脂＞11.34mg/100mL。

总体上，决策树显示，与包含更少或更低量的某些营养物质的共混物相比，根据本发明的包含更高量的那些营养物质的共混物呈现更长的平均夜间睡眠持续时间的增加的可能性。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明的实质和范围并在不减少所伴随的优点的情况下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (14)

1.DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合，其用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的组合，其中所述磷脂是鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。

3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的组合，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，并且其中此类磷脂分别以下述量被包含：基于总磷脂在25％w/w至35％w/w范围内的磷脂酰胆碱、基于总磷脂在5％w/w至15％w/w范围内的磷脂酰肌醇、基于总磷脂在5％w/w至10％w/w范围内的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂在21％w/w至30％w/w范围内的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂在20％w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的组合，其用于改善睡眠质量、睡眠量、睡眠效率和/或睡眠成熟度。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的组合，其用于促进睡眠成熟度。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合。

7.根据权利要求4或5中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其为合成营养组合物。

8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的合成营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的合成营养组合物，其包含量在300mg/kg至820mg/kg范围内的鞘磷脂、量在500mg/kg至1.3g/kg范围内的磷脂酰胆碱、量在400mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰肌醇、量在200mg/kg至1000mg/kg范围内的磷脂酰丝氨酸、量在250mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰乙醇胺、量在3.5mg/100g至7mg/100g范围内的铁、量在0.1mcg/100g至10mcg/100g范围内的维生素B12、量在110mcg/100g至400mcg/100g范围内的叶酸以及量在30mg/100g至300mg/100g范围内的DHA和ARA。

10.DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂，并且其中此类磷脂分别以下述量被包含：基于总磷脂在25％w/w至35％w/w范围内的磷脂酰胆碱、基于总磷脂在5％w/w至15％w/w范围内的磷脂酰肌醇、基于总磷脂在5％w/w至10％w/w范围内的磷脂酰丝氨酸、基于总磷脂在21％w/w至30％w/w范围内的磷脂酰乙醇胺和基于总磷脂在20％w/w至30％w/w范围内的鞘磷脂。

11.合成营养组合物，其包含量在300mg/kg至820mg/kg范围内的鞘磷脂、量在500mg/kg至1.3g/kg范围内的磷脂酰胆碱、量在400mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰肌醇、量在200mg/kg至1000mg/kg范围内的磷脂酰丝氨酸、量在250mg/kg至800mg/kg范围内的磷脂酰乙醇胺、量在3.5mg/100g至7mg/100g范围内的铁、量在0.1mcg/100g至10mcg/100g范围内的维生素B12、量在110mcg/100g至400mcg/100g范围内的叶酸以及量在30mg/100g至300mg/100g范围内的DHA和ARA。

12.用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠的方法，所述方法包括向这样的婴儿、幼儿或儿童施用有效量的DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合。

13.DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合在制造用于改善婴儿、幼儿或儿童睡眠的营养组合物中的用途。

14.DHA、ARA、铁、叶酸、维生素B12和磷脂的组合用于改善婴儿、幼儿或儿童的睡眠成熟度的非治疗用途。