CN118084941A - 一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物 - Google Patents

一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物 Download PDF

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CN118084941A CN202410204149.5A CN202410204149A CN118084941A CN 118084941 A CN118084941 A CN 118084941A CN 202410204149 A CN202410204149 A CN 202410204149A CN 118084941 A CN118084941 A CN 118084941A
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冉凯
黄玖红
李勇
张益梅
邵敬伟
付丁强
唐典勇
徐志刚
陈中祝
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Chongqing University of Arts and Sciences
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Chongqing University of Arts and Sciences
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Abstract

本发明提供了一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物，属于化学药物技术领域。所述吡啶酮取代物或其衍生物是式I所示化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药。本发明吡啶酮取代物或其衍生物对BRD4‑BD1蛋白具有良好的抑制作用，可以作为新的BET抑制剂，用于预防和/或治疗与BET相关的各种疾病，如癌症等，效果优异，具有良好的应用前景。

Description

一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组 合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物。
背景技术
含有溴结构域和末端外(BET)结构域家族的蛋白质是表观遗传阅读器，它们通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白以调节基因转录。BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4、BRDT四个成员，共享两个N-末端溴结构域和额外的C-末端结构域，表现出高度的序列保守性。所有的BET家族成员在控制或执行细胞周期的各个方面都有一定的功能，并且在细胞分裂过程中与染色体保持复合——这意味着在维持表观遗传记忆中发挥作用。它们的功能障碍在多种人类疾病中具有关键作用。
抑制BET蛋白和乙酰化组蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用已成为治疗人类疾病的潜力靶点，这些疾病包括病毒学、炎症、中枢神经系统疾病和多种癌症。已报道的小分子BET抑制剂包括ABBV-075、GSK282015、OTX-015、CPI-0610、BI894999、BMS-986158、INCB054329以及GS-5829。需要产生比现有BET抑制剂具有改善性质的其它BET抑制剂，例如改善活性、选择性、安全性、耐受性、药物代谢动力学性质或药物效应动力学。
发明内容
本发明的目的是提供一类吡啶酮取代物或其衍生物及其制备方法、应用和药物组合物。
本发明提供了式I所示化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药：
其中，
R1选自氢、羟基、C1～C6烷基、NR5R6；
n为0～3的整数；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、-NHR7、卤素、硝基、氰基、羧基；或者R3和R4连接与吡啶形成并环；
R5、R6分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的4～10元杂环烷基；
R7选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述芳基、杂芳基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述杂环烷基的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～10元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～10元环烷基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
R1选自氢、羟基、C1～C6烷基、NR5R6；
n为0～3的整数；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
X1选自N或CH；
R5、R6分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的4～10元杂环烷基；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述芳基、杂芳基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述杂环烷基的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～10元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～10元环烷基。
进一步地，
R1选自氢、羟基、C1～C3烷基、NR5R6；
R5选自氢、C1～C3烷基；R6选自取代或未取代的苯基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的
n为0或1；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、C1～C3烷基；
R2选自氢、C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述苯基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C3烷氧基；
所述的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基；
优选地，
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为式III所示：
其中，
R5选自氢、C1～C3烷基；R6选自取代或未取代的苯基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的
R2选自C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述苯基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C3烷氧基；
所述的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基；
优选地，
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
其中，
X2选自NR’、CHR’、O；
R’选自氢、取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
R2选自C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述烷基每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基。
进一步地，
R’选自氢、-S(O)(O)R10、C1～C3烷基、 3～6元环烷基、羟基；
R10选自C1～C3烷基；
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为式V所示：
其中，
R1选自羟基；
R2选自氢、C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
优选地，
选自/>R8选自氢、C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了前述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药在制备BET抑制剂和/或制备预防和/或治疗与BET相关疾病药物中的用途；
优选地，所述BET抑制剂为BRD4抑制剂；
和/或，所述与BET相关疾病为癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或病毒感染疾病；
更优选，所述BRD4抑制剂为抑制BRD4-BD1蛋白的抑制剂；
和/或，所述癌症为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、骨髓瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、纤维肉瘤、宫颈癌、膀胱癌中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
或者，一种药物组合物，它包括前述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基；“C1～C6烷氧基”是指包含1～6个碳原子的烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于： 等。
“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为O、N或S，为不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如O、N或S，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于等。
“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为O、N或S，比如包括但不限于噻吩基、呋喃基、异噻唑基等。
本发明中所述药学上可接受的盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环已氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、茶磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟蔡酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、季铵盐或琥珀酸盐等。
本发明中，所述杂芳基、杂环烷基的杂原子为N、O或S；杂原子个数为1～5个。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一类吡啶酮取代物或其衍生物，其对BRD4-BD1蛋白具有良好的抑制作用，可以作为新的BET抑制剂，用于预防和/或治疗与BET相关的各种疾病，如癌症等，效果优异，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、制备6-甲基-4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1)
合成路线一：
一、制备4-(2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(I-B)
将2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(I-A,8.2g,40mmol)溶于甲醇(140mL)中，在室温搅拌条件下，向该溶液中缓慢加入吗啉(7.7mL,88mmol)，然后室温搅拌反应1小时。减压过滤收集反应产生的不溶物，滤饼依次用水(50mL×2)和甲醇(30mL×1)淋洗，然后置于真空干燥箱内(60℃)烘干至恒重得到白色固体产物I-B(9.55g,产率93％)。MS-ESI(m/z):256[M+H]+。
二、制备2-氯-4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(I-C)
将4-(2-氯噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(I-B,6.4g,25mmol)溶于干燥的四氢呋喃(130mL)中，冷却至-78℃。氮气保护下，滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(19mL,30mmol)，滴加完毕后升温至-60℃，反应至体系呈澄清的棕色溶液。将反应液又冷却至-78℃，缓慢地加入N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL,37.5mmol)，加完后于-78℃下反应0.5小时，然后缓慢升温至0℃(约1～1.5小时)。将反应液缓慢倒入0.25M的稀盐酸(200mL)和冰水(100mL)，形成的浑浊液在0-10℃下搅拌0.5小时，减压过滤收集不溶物，用冰水(50mL)淋洗滤饼，然后置于真空干燥箱内(40℃)烘干至恒重得到淡黄色固体产物I-C(6.75g,产率95％)。MS-ESI(m/z):284(M+H)+。
三、制备4-(2-氯-6-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(I-D)
将2-氯-4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(I-C,5.7g,20mmol)溶于甲醇(100mL)中，冷却至-10℃，分批次加入硼氢化钠(1.14g,30mmol)，保持-10℃左右反应1小时，然后缓慢加入冰水(90mL)，搅拌10分钟后，减压过滤收集不溶物，并用少量冰水淋洗，烘干滤饼得到中间体(2-氯-4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇。然后将该中间体溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃，于搅拌下缓慢加入二氯亚砜(20mL)，加完后体系升至室温反应2小时。蒸干反应液，然后向其中加入乙醇(30mL)并再次减压蒸干，重复两次后向残留物中加入乙醇/水＝15mL/45mL，于10-15℃打浆l小时，抽滤，滤饼用冰乙醇水溶液(V/V＝1/3,30mL)洗涤，烘干得到白色固体产物I-D(4.99g,收率82％)。MS-ESI(m/z):304(M+1)+。
四、制备4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(I-E)
将I-D(1.22g,4mmol)、1-甲磺酰基哌嗪(0.98g,6mmol)和碳酸钾(1.10g,8mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至80℃反应2小时。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到的残余物经柱层析纯化得到白色固体中间体I-E(1.69g,产率98％)。MS-ESI(m/z):432[M+H]+。
五、制备6-甲基-4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1)
将I-E(47mg,0.11mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7-酮(47mg,0.17mmol)、PdCl2(DPPF)(8mg,0.011mmol)、碳酸钠(35mg,0.33mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环/水(8mL/2mL)溶解，经氮气置换三次后，在氮气保护下于95℃反应3小时。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到的残余物经柱层析纯化得到类白色固体产物1(34mg,产率57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),8.21(s,1H),7.35–7.32(m,2H),7.31(s,1H),4.07–4.01(m,4H),3.94–3.90(m,4H),3.89(s,2H),3.77(s,3H),3.35–3.26(m,4H),2.81(s,3H),2.72–2.66(m,4H).HRMS:calculated for C24H29N7O4S2[(M+H)+],544.1795；found 544.1793.
实施例2-15、制备化合物2-15
参照实施例1的制备方法，使用不同取代的硼酸酯或不同取代的胺合成表1中的化合物2-15，这些取代的硼酸酯或胺均可商业购买或者使用文献已知的方法合成。化合物2-15的结构式和化学名见表1。
表1.化合物2-15的结构鉴定数据
/>
/>
实施例16、制备4-(6-((4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16)
将化合物7(61mg,0.13mmol)、2-甲基-2羟基丙酸(24mg,0.23mmol)、HATU(75mg,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(84mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌1小时。反应完全后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL)萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩滤液，得到的残余物经柱层析纯化得到类白色固体产物16(13mg,产率20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.80(s,1H),8.21(s,1H),7.37(t,J＝2.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.45(s,1H),4.07–4.02(m,4H),3.94–3.90(m,4H),3.85(s,2H),3.79(s,3H),3.78–3.73(m,4H),2.61–2.55(m,4H),1.49(s,6H).HRMS:calculated for C27H33N7O4S[(M+H)+],552.2387；found 552.2379.
实施例17-18、制备化合物17-18
参照实施例16的制备方法，使用不同取代的羧酸合成表2中的化合物17-18，这些取代的羧酸均可商业购买或者使用文献已知的方法合成。化合物17-18的结构式和化学名见表2。
表2.化合物17-18的结构鉴定数据
实施例19、制备6-甲基-4-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19)
将I-B(52mg,0.2mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7-酮(61mg,0.17mmol)、PdCl2(DPPF)(8mg,0.011mmol)、碳酸钠(35mg,0.33mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环/水(8mL/2mL)溶解，经氮气置换三次后，在氮气保护下于95℃反应3小时。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到的残余物经柱层析纯化得到类白色固体产物19(57mg,产率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(s,1H),4.07-3.94(m,4H),3.87-3.76(m,4H),3.67(s,3H).
实施例20、制备6-甲基-4-(6-甲基-4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20)
参照实施例19的合成方法，用2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶替换2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备得到类白色固体产物20(31mg,产率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),8.30(s,1H),7.36(t,J＝2.7Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),3.99–3.91(m,4H),3.85–3.77(m,4H),3.66(s,3H),2.62(s,3H).
实施例21、制备4-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21)
合成路线二：
一、制备2-(2-氯-4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(II-A)
将I-B(512mg,2mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液(8mL)，冷却至-78℃，氮气保护下，缓慢地加入1.6M的正丁基/正己烷溶液(1.7mL,2.6mmol)，加完后，升温至-60℃并搅拌1小时。然后将反应液又冷却至-78℃，加入丙酮(275μL,6mmol)，加完后保温在-70℃下搅拌2小时。反应完全后，缓慢加入1M盐酸溶液(2mL)淬灭反应，然后加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并萃取液，减压浓缩，得到的残余物经柱层析纯化得到白色固体产物II-A(514mg,产率82％)。MS-ESI(m/z):314(M+H)+。
二、制备4-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21)
参照实施例19的合成方法，用II-A替换I-B，制备得到类白色固体产物21(60mg,产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),8.32(s,1H),7.50–7.10(m,3H),6.07(s,1H),4.10–3.90(m,4H),3.81(s,3H),3.72–3.55(m,4H),1.60(s,6H).
实施例22、制备6-甲基-4-(9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉基-9H-嘌呤-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22)
合成路线三：
一、制备2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛(III-B)
称取购买的4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉III-A(2.53g,10mmol)溶于150mL的干燥四氢呋喃溶液中，冷却至-78℃，氮气保护下加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.4mL,16mmol)，然后滴加1.6M的正丁基锂/正己烷溶液(10mL,16mmol)，加完后保持该温度搅拌0.5小时，然后升温至-40℃并搅拌1小时。重新降温至-78℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL,20mmol)，搅拌2小时。反应完全后，加水(10mL)淬灭反应，升温至室温，加水(100mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到白色固体粗产物III-B(1.44g,产率51％)。MS-ESI(m/z):282(M+H)+。
二、制备4-(2-氯-9-甲基-8-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(III-C)
将III-B(564mg,2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入1-甲烷磺酰哌嗪(361mg,2.2mmol)，加入1滴乙酸，室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg,4mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，加水(20mL)稀释反应液，用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机层，减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化得到白色固体产物III-C(327mg,产率38％)。MS-ESI(m/z):430(M+H)+。
三、制备6-甲基-4-(9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉基-9H-嘌呤-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22)
参照实施例19的合成方法，用III-C替换I-B，制备得到类白色固体产物22(56mg,产率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),7.62(s,1H),7.07–6.93(m,2H),4.32(s,2H),4.19–4.02(m,4H),3.87(s,3H),3.79–3.69(m,4H),3.63(s,3H),2.87(s,3H),2.63–2.54(m,8H).
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、与BRD4-BD1蛋白的亲和力测试
用均相时间分辨荧光技术检测化合物对BRD4-BD1蛋白的结合作用。以(+)-JQ1作为阳性对照。BRD4-BD1时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析试剂盒(购买自BPSBioscience公司)、多功能酶标仪。
实验过程：
(1)化合物配制：使用DMSO对化合物进行梯度稀释，起始浓度为1μM，3倍稀释6个浓度，每个浓度设置复孔。
(2)配制反应液：使用试剂盒中的Diluent Buffer稀释BRD4-BD1蛋白和Biotin标记的组蛋白H4肽段。
(3)配制检测液：使用试剂盒中的Detection Buffer稀释Anti-GST-TB2+Cryptate和SA-XL-665。
(4)取384孔板一块，按照排板布置：待测化合物孔、对照孔min(高浓度阳性药)、对照孔max(DMSO)。
(5)向孔板各孔中分别加入20nL的对应浓度化合物或DMSO溶液，继续向各孔中加入10μL反应液，随后加入10μL检测液。
(6)轻轻振荡混匀后，室温孵育60分钟后，在Envision多功能酶标仪上读取荧光信号。
数据分析：
计算公式
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的IC50值。
下表3为本发明化合物对BRD4-BD1蛋白的亲和力测试活性，A表示IC50<100nM，B表示100nM<IC50<1000nM，C表示IC50>1000nM。
表3.本发明化合物对BRD4-BD1蛋白的亲和力测试活性
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
1 A 12 A
2 A 13 A
3 C 14 A
4 C 15 A
5 C 16 A
6 A 17 A
7 A 18 A
8 A 19 B
9 A 20 B
10 A 21 A
11 A 22 A
表3结果显示：本发明化合物对BRD4-BD1蛋白具有良好的抑制作用，其中化合物1～2、6～18、21～22效果更优。
试验例2、对淋巴瘤细胞SU-DHL-4和SU-DHL-6增殖抑制作用的生物学测定
①将化合物溶解在100％DMSO中，配置浓度为1mM、0.1mM的化合物母液。
②向96孔板的每个孔中加入100μL RPMI 1640完全培养基，加入0.2μL1mM或0.1mM的母液，对照组加入0.2μL DMSO。
③将SU-DHL-4和SU-DHL-6细胞计数后，用RPMI 1640培养基稀释到60000个/mL，配置好细胞悬液。
④向加有化合物的96孔板每孔中加入100μL稀释好的细胞悬液。
⑤将培养板置于37℃、5％CO2培养箱中，培养72h。
⑥96孔板每孔加入100μL CellTiter-LumiTM(碧云天生物)发光法检测试剂。
⑦室温震荡2分钟，促进细胞溶解。
⑧室温避光静置10分钟。
⑨使用多功能酶标仪(BioTek Cytation5)检测化学发光(Luminescence,RLU)。
⑩根据公式
下表4为本发明化合物对淋巴瘤细胞SU-DHL-4和SU-DHL-6的增殖抑制活性。
表4.本发明化合物对淋巴瘤细胞SU-DHL-4和SU-DHL-6的增殖抑制活性
表4结果显示：本发明大部分化合物对淋巴瘤细胞都具有良好的抑制作用，其中部分化合物对淋巴瘤细胞的抑制作用优于阳性对照化合物JQ-1。
综上，本发明提供了一类吡啶酮取代物或其衍生物，其对BRD4-BD1蛋白具有良好的抑制作用，可以作为新的BET抑制剂，用于预防和/或治疗与BET相关的各种疾病，如癌症等，效果优异，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药：
其中，
R1选自氢、羟基、C1～C6烷基、NR5R6；
n为0～3的整数；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、-NHR7、卤素、硝基、氰基、羧基；或者R3和R4连接与吡啶形成并环；
R5、R6分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的4～10元杂环烷基；
R7选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述芳基、杂芳基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述杂环烷基的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～10元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～10元环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，
R1选自氢、羟基、C1～C6烷基、NR5R6；
n为0～3的整数；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
X1选自N或CH；
R5、R6分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的4～10元杂环烷基；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；
所述芳基、杂芳基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述杂环烷基的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C6烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～10元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～10元环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：
R1选自氢、羟基、C1～C3烷基、NR5R6；
R5选自氢、C1～C3烷基；R6选自取代或未取代的苯基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的
n为0或1；
每个Ra、Rb分别独立选自氢、C1～C3烷基；
R2选自氢、C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述苯基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C3烷氧基；
所述的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基；
优选地，
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：所述化合物为式III所示：
其中，
R5选自氢、C1～C3烷基；R6选自取代或未取代的苯基；或者R5和R6连接与N原子形成取代或未取代的
R2选自C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述苯基的每个取代基分别独立选自-C(O)N(H)R9；
R9选自氢、羟基、取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C3烷氧基；
所述的每个取代基分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
所述烷基、烷氧基的每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基；
优选地，
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
其中，
X2选自NR’、CHR’、O；
R’选自氢、取代或未取代的C1～C3烷基、-S(O)(O)R10、-C(O)R10、3～6元环烷基、羟基；
R10选自取代或未取代的C1～C3烷基；
R2选自C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
所述烷基每个取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、3～6元环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：
R’选自氢、-S(O)(O)R10、C1～C3烷基、 3～6元环烷基、羟基；
R10选自C1～C3烷基；
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
7.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：所述化合物为式V所示：
其中，
R1选自羟基；
R2选自氢、C1～C3烷基；
X1选自N或CH；
X选自S或N；Y选自CR8或NR8；
连接X和Y的两条虚线根据X和Y的选择为无或键，虚线为无时为单键，虚线为键时为双键；且两条虚线不同时为无或键；
R8选自氢、C1～C3烷基；
优选地，
选自/>
R8选自氢、C1～C3烷基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药在制备BET抑制剂和/或制备预防和/或治疗与BET相关疾病药物中的用途；
优选地，所述BET抑制剂为BRD4抑制剂；
和/或，所述与BET相关疾病为癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或病毒感染疾病；
更优选，所述BRD4抑制剂为抑制BRD4-BD1蛋白的抑制剂；
和/或，所述癌症为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、骨髓瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、纤维肉瘤、宫颈癌、膀胱癌中的一种或几种。
10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
或者，一种药物组合物，其特征在于：它包括权利要求1～8任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、其前药。
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