CN118079065A - 一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用 - Google Patents
一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出了一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用，属于生物医用材料和医疗器械技术领域。该抗菌医用粘合剂由壳聚糖胍盐、醛基化葡聚糖和单宁酸通过席夫碱反应、静电相互作用和氢键形成双交联网络水凝胶得到，具体为将浓度0.1～30wt％醛基化葡聚糖水溶液和0.1～25wt％单宁酸水溶液混合得到混合液，之后在所述混合液中加入浓度为0.1～30wt％的壳聚糖胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到。本发明在壳聚糖胍盐和醛基化葡聚糖组成水凝胶的基础上引入单宁酸，进一步增强其粘附效果、止血、抗菌和抗氧化性能，并且具有无生物毒性、可以被生物降解吸收的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料和医疗器械技术领域，尤其涉及一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用。
背景技术
目前市售的医用粘合剂主要包括氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶和蛋白质粘合剂。这些医用胶可用于伤口闭合、止血、组织修复、药物输送和伤口敷料的过程。其中氰基丙烯酸酯类医用胶是应用最为广泛的产品种类，然而其存在固化速度快，缺乏弹性，本身具有组织毒性的缺点。此外，纤维蛋白胶或蛋白质胶虽然生物相容性好，但粘结强度不高，且制备成本高，非自体纤维蛋白存在病毒感染风险。上述已有的医用粘合剂在微创和外科手术中广泛被使用，然而都不具有明显抗菌性能。
为了解决目前临床上使用的医用粘合剂在抗菌性能上的缺陷，开发一种抗菌医用粘合剂，以避免产生细菌感染、引发炎症至关重要。近年来已有抗菌医用粘合剂的相关研究，通常是在粘合剂中添加抗菌剂，如抗生素(ACS Sustainable Chem.Eng.,2018,6,7826–7840；Drug Dev.Ind.Pharm.,2020,46,1318–1333.)、金属离子(Surf.Coat.Technol.,2020,397,126020.)、抗菌肽(RSC Adv.,2016,6,8620–8627.Colloids Surf.,B,2021,202,111682.)等来改善粘合剂的抗菌性能。但是以上手段存在的问题是，抗生素的使用会导致细菌耐药性，金属离子通常是有细胞毒性的，且抗菌肽相关多肽类成本比较高。为此本法发明一种可生物降解的新型抗菌医用粘合剂。
发明内容
为了使医用粘合剂更好地服务于实际应用，满足临床上新的需求，本发明通过构建多糖基交联水凝胶，提出了一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用，本发明的可生物降解的新型抗菌医用粘合剂组成成分中包括壳聚糖胍盐和单宁酸。壳聚糖胍盐是一种带高正电性的阳离子聚合物，通过静电相互作用能破环带负电的细菌外膜，从而导致细菌内渗透压失衡和电解质泄露，产生抗菌性。单宁酸是一种天然多酚化合物，其抗菌机制包括抑制胞外微生物酶，剥夺微生物生长所需的基质，通过氧化磷酸化抑制微生物代谢，剥夺金属离子或与引起细胞壁形态变化和膜透性增加的细菌形成细胞膜复合物。结合壳聚糖胍盐和单宁酸两种抗菌机理，将得到一种具有高抗菌活性的医用粘合剂。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明的技术方案之一：
一种可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，由壳聚糖胍盐、醛基化葡聚糖和单宁酸通过席夫碱反应、静电相互作用和氢键形成双交联网络水凝胶，得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
进一步地，具体包括以下步骤：将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液混合得到混合液，之后在所述混合液中加入壳聚糖胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
更进一步地，所述醛基化葡聚糖水溶液、单宁酸水溶液和壳聚糖胍盐水溶液的体积比为1:1:(1-4)。
更进一步地，所述醛基化葡聚糖水溶液的浓度为0.1～30wt％，所述单宁酸水溶液的浓度为0.1～25wt％，所述壳聚糖胍盐水溶液的浓度为0.1～30wt％。
更进一步地，所述壳聚糖胍盐包括壳聚糖单胍盐和壳聚糖双胍盐中的一种或两种。
壳聚糖是一种天然多糖，由甲壳素脱乙酰化得到的产物，其中含有大量的氨基和羟基，具有良好的生物降解性以及抗菌能力，但壳聚糖在水中很难溶解，为此本发明通过接枝改性或改变溶液酸碱度以克服这一缺点，得到的壳聚糖胍盐是经过壳聚糖改性修饰胍盐基团制得的阳离子聚合物，与壳聚糖相比，壳聚糖胍盐具有水溶性，便于制备粘合剂过程中的溶解和操作。
其中，所述壳聚糖双胍盐的制备方法包括以下步骤：
将壳聚糖溶解在浓度为1～2wt％的HCl水溶液中，完全溶解后得到壳聚糖溶液，将所述壳聚糖溶液置于50～60℃中反应3～4小时，将双氰胺溶解在水中得到双氰胺溶液，将所述双氰胺溶液逐滴加入壳聚糖溶液中，在75～120℃中反应3～24小时，反应结束后，冷却至室温，加入过量的乙醇生成沉淀，通过离心或过滤的方法分离沉淀，将沉淀用水溶解后，常温透析3～5天，冷冻干燥后得到壳聚糖双胍盐，其中，壳聚糖和双氰胺的摩尔比为1:(0.1～50)，壳聚糖的分子量为1万～200万。
所述壳聚糖单胍盐的制备方法包括以下步骤：
取双氧水于烧杯中，加入浓硫酸搅拌，配制得到双氧水酸性溶液，在锥形瓶中先投入一部分双氧水酸性溶液，然后交替投入二氧化硫脲和双氧水酸性溶液，在50～55℃温度下，于80分钟内投完料，再搅拌15分钟，生成大量颗粒状无色晶体，在10℃以下放置2小时后，过滤，得到三氧化硫脲水合物晶体，将壳聚糖溶于浓度为0.5～2wt％的HCl水溶液中，用5％Na2CO3溶液调节pH值到7.5～10，取沉淀物用蒸馏水洗至pH值为7.0～7.5，除去大部分的水即得壳聚糖浓溶，将三氧化硫脲水合物晶体在30-70℃搅拌下缓慢加入壳聚糖浓溶液，在30～70℃下反应15～100分钟，然后冷却至室温，倒入乙醇沉淀，用乙醇水溶液洗涤多次，再真空干燥得到壳聚糖单胍盐，其中，壳聚糖和三氧化硫脲的摩尔比为1:(0.1～50)，壳聚糖的分子量为1万～200万。
葡聚糖是一种源自微生物的、由葡萄糖为单糖组成的多糖，具有优异的溶胀性能和降解性能，并且作为一种多糖，其对生物无毒副作用，将葡聚糖醛基化后，醛基基团与壳聚糖胍盐中的氨基基团快速发生反应形成希夫碱共价键，成胶时间短(1-2分钟)，便于临床使用和操作。进一步地，所述醛基化葡聚糖的制备方法包括以下步骤：
将葡聚糖溶解在水中得到葡聚糖溶液，将高碘酸钠溶解在水中得到高碘酸钠溶液，在避光的条件下将所述高碘酸钠溶液逐滴加入葡聚糖溶液中，在室温下反应2～24小时，之后加入乙二醇终止反应1～2小时，常温透析3～5天，冷冻干燥后得到醛基化葡聚糖，其中，葡聚糖的高碘酸钠的摩尔比为1:0.1～1:20，葡聚糖的分子量为1万～200万。
本发明的技术方案之二：
一种所述的制备方法制备得到的可生物降解的抗菌医用粘合剂。
本发明的技术方案之三：
所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂在制备止血、抗菌修复材料中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
(1)本发明的医用粘合剂的抗菌机理如下：壳聚糖胍盐具有很强的抗菌性能，能够破坏细菌带负电荷的细胞膜，从而产生显著的接触抗菌活性。另外，单宁酸是一种天然多酚化合物，具有止血、抗氧化、抗菌、抗炎作用。将单宁酸加入壳聚糖胍盐溶液中能与多糖通过静电和氢键作用交联多糖聚合物，又可通过共价键，静电、氢键和疏水相互作用提高医用胶与组织之间的粘合力；此外，单宁酸具有缓释性能，从医用胶中释放能够产生抗菌和抗氧化功效。
(2)本发明通过壳聚糖胍盐和醛基化葡聚糖组成水凝胶，并在壳聚糖胍盐和醛基化葡聚糖组成的水凝胶的基础上引入单宁酸，进一步增强其粘附效果、止血、抗菌和抗氧化性能，并且具有无生物毒性、可以被生物降解吸收的优点，且价格低廉。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为实施例3制备的CSG/ODex-TA3对不同材料界面和小鼠不同器官的粘附照片；
图2为实施例1-3和对比例1-2、对比例6中不同的粘合剂产品的粘附强度曲线；
图3为不同组粘合剂与大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)共培养12小时后，将培养液稀释后进行均匀涂抹在琼脂板上孵育24小时后得到的菌落生长情况结果；
图4为不同组粘合剂与大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)共培养12小时后，将培养液稀释后进行均匀涂抹在琼脂板上孵育24小时后得到的涂板计数统计结果；
图5为不同组粘合剂与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)共培养24小时后，抑菌圈实验结果；
图6为不同组粘合剂与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)共培养24小时后，抑菌圈直径统计结果；
图7为CSG/ODex-TA2粘合剂与纤维蛋白胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑菌圈对比实验结果；
图8为CSG/ODex-TA2粘合剂与纤维蛋白胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑菌圈直径统计结果；
图9为对比例1、6及实施例1-3不同组粘合剂对小鼠胚胎成纤维细胞L929共培养24小时后的细胞存活率测定结果；
图10为对比例1、6及实施例1-3不同组粘合剂对氮自由基的清除率结果；
图11为经不同处理后的小鼠皮肤感染伤口愈合照片，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组；
图12为不同处理后的小鼠皮肤感染伤口愈合面积统计结果，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组；
图13为小鼠感染伤口经不同处理后，第3天和第9天蘸取伤口处细菌涂板后的照片，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组；
图14为小鼠感染伤口经不同处理后，第3天和第9天蘸取伤口处细菌涂板后的菌落定量统计结果，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组；
图15为不同组粘合剂用于肝脏止血的实验结果照片；
图16为不同组粘合剂用于肝脏止血后的出血量统计结果；
图17为不同组粘合剂在37℃磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)中的降解实验统计结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例提出了一种可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，由壳聚糖胍盐、醛基化葡聚糖和单宁酸通过席夫碱反应、静电相互作用和氢键形成双交联网络水凝胶，得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
在本发明实施例中，具体包括以下步骤：将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液混合得到混合液，之后在所述混合液中加入壳聚糖胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
在本发明优选实施例中，所述醛基化葡聚糖水溶液、单宁酸水溶液和壳聚糖胍盐水溶液的体积比为1:1:(1-4)。
在本发明优选实施例中，所述醛基化葡聚糖水溶液的浓度为0.1～30wt％，所述单宁酸水溶液的浓度为0.1～25％，所述壳聚糖胍盐水溶液的浓度为0.1～30wt％。
在本发明优选实施例中，所述壳聚糖胍盐包括壳聚糖单胍盐和壳聚糖双胍盐中的一种或两种。
在本发明实施例中，所述壳聚糖双胍盐的制备方法包括以下步骤：
将壳聚糖溶解在浓度为1～2wt％(优选1wt％)的HCl水溶液中，完全溶解后得到壳聚糖溶液，将所述壳聚糖溶液置于50～60℃中反应3～4小时，优选置于60℃中反应3小时，将双氰胺溶解在水中得到双氰胺溶液，将所述双氰胺溶液逐滴加入壳聚糖溶液中，在75～120℃中反应3～24小时，优选在95℃中反应3小时，反应结束后，冷却至室温，加入过量的乙醇生成沉淀，通过离心或过滤的方法分离沉淀，将沉淀用水溶解后，常温透析3～5天，优选3天，冷冻干燥后得到壳聚糖双胍盐，其中，壳聚糖和双氰胺的摩尔比为1:(0.1～50)，壳聚糖的分子量为1万～200万。
在本发明实施例中，所述壳聚糖单胍盐的制备方法包括以下步骤：
取双氧水于烧杯中，加入浓硫酸搅拌，配制得到双氧水酸性溶液，在锥形瓶中先投入一部分双氧水酸性溶液，然后交替投入二氧化硫脲和双氧水酸性溶液，在50～55℃温度下，优选在50℃温度下，于80分钟内投完料，再搅拌15分钟，生成大量颗粒状无色晶体，在10℃以下放置2小时后，过滤，得到三氧化硫脲水合物晶体，将壳聚糖溶于浓度为0.5～2wt％(优选0.5wt％)的HCl水溶液中，用5％ Na2CO3溶液调节pH值到7.5～10，优选调节pH值到8～9，取沉淀物用蒸馏水洗至pH值为7.0～7.5，除去大部分的水即得壳聚糖浓溶，将三氧化硫脲水合物晶体在30-70℃搅拌下缓慢加入壳聚糖浓溶，在30～70℃下反应15～100分钟，优选在50℃下反应15分钟，然后冷却至室温，倒入乙醇沉淀，用乙醇水溶液洗涤多次，再真空干燥得到壳聚糖单胍盐，其中，壳聚糖和三氧化硫脲的摩尔比为1:(0.1～50)，壳聚糖的分子量为1万～200万。
在本发明实施例中，所述醛基化葡聚糖的制备方法包括以下步骤：
将葡聚糖溶解在水中得到葡聚糖溶液，将高碘酸钠溶解在水中得到高碘酸钠溶液，在避光的条件下将所述高碘酸钠溶液逐滴加入葡聚糖溶液中，在室温下反应2～24小时，优选3小时，之后加入乙二醇终止反应1～2小时，优选1小时，常温透析3～5天，优选3天，冷冻干燥后得到醛基化葡聚糖，其中，葡聚糖和高碘酸钠的摩尔比为1:0.1至1:20，葡聚糖的分子量为1万～200万。
本发明实施例还提出了一种所述的制备方法制备得到的可生物降解的抗菌医用粘合剂。
本发明实施例还提出了所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂在止血、抗菌修复材料中的应用。
本发明实施例所用各原料均为通过市售购买得到。
本发明实施例中室温指的是25±2℃。
以下通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1
(1)醛基化葡聚糖(ODex)的制备
将2g葡聚糖(分子量为7万，购买自麦克林，货号为D806715)溶解在40mL水中搅拌至完全溶解得到葡聚糖溶液，将1.98g高碘酸钠(葡聚糖和高碘酸钠的摩尔比为1.5:1)溶解在18mL水中得到高碘酸钠溶液，在避光的条件下将高碘酸钠溶液逐滴加入葡聚糖溶液中，继续避光在室温下反应3小时，之后加入1mL乙二醇终止反应1小时，常温透析3天，冷冻干燥后得到醛基化葡聚糖。
(2)壳聚糖双胍盐(CSG)的制备
将2g壳聚糖(分子量为10-30万，购买自麦克林，货号为C804726)溶解在200mL浓度为1wt％的HCl水溶液中，搅拌至完全溶解后得到壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液置于60℃中反应3小时，将5.2g双氰胺(壳聚糖和双氰胺的摩尔比为1:5)溶解在100mL水中得到双氰胺溶液，将双氰胺溶液逐滴加入壳聚糖溶液中，在95℃中反应3小时，反应结束后，冷却至室温，加入过量的乙醇生成沉淀，通过离心分离沉淀，将沉淀用水溶解后，常温透析3天，冷冻干燥后得到壳聚糖双胍盐。
(3)抗菌医用粘合剂的制备
将步骤(1)得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为6wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将步骤(2)得到的壳聚糖双胍盐溶于水得到浓度为3wt％的壳聚糖双胍盐水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为4wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将150μL醛基化葡聚糖水溶液和150μL单宁酸水溶液(体积比为1:1)混合，之后在混合液加入300μL壳聚糖双胍盐水溶液，在室温下混合1分钟，得到抗菌医用粘合剂，记作CSG/ODex-TA1。
实施例2
将单宁酸溶于水得到浓度为8wt％的单宁酸(TA)水溶液，其余步骤与实施例1相同，实施例2制备得到的抗菌医用粘合剂，记作CSG/ODex-TA2。
实施例3
将单宁酸溶于水得到浓度为12wt％的单宁酸(TA)水溶液，其余步骤与实施例1相同，实施例3制备得到的抗菌医用粘合剂，记作CSG/ODex-TA3。
实施例4
(1)醛基化葡聚糖(ODex)的制备
将2g葡聚糖(分子量为7万，购买自麦克林，货号为D806715)溶解在40mL水中搅拌至完全溶解得到壳聚糖溶液，将1.98g高碘酸钠(葡聚糖和高碘酸钠的摩尔比为1.5:1)溶解在18mL水中得到高碘酸钠溶液，在避光的条件下将高碘酸钠溶液逐滴加入葡聚糖溶液中，继续避光在室温下反应3小时，之后加入1mL乙二醇终止反应1小时，常温透析3天，冷冻干燥后得到醛基化葡聚糖。
(2)壳聚糖单胍盐(CSMG)的制备
取65mL双氧水于烧杯中，加入1.7mL浓硫酸搅拌，配制得到双氧水酸性溶液，在锥形瓶中先投入10mL双氧水酸性溶液，然后交替投入二氧化硫脲和双氧水酸性溶液，共投入二氧化硫脲54g，在50℃温度下，于80min内投完料，再搅拌15min，生成大量颗粒状无色晶体，在10℃以下放置2小时后，过滤，得到三氧化硫脲水合物晶体，将2g壳聚糖(分子量为10-30万，购买自麦克林，货号为C804726)溶于浓度为0.5wt％的HCl水溶液中，用5％Na2CO3溶液调节pH值到8～9，取沉淀物用蒸馏水洗至pH值为7.0～7.5，除去大部分的水即得壳聚糖浓溶，将1.53g三氧化硫脲(壳聚糖和三氧化硫脲的摩尔比为1:1)水合物晶体在50℃搅拌下缓慢加入壳聚糖浓溶，在50℃下反应15分钟，然后冷却至室温，倒入乙醇沉淀，用乙醇水溶液洗涤多次，再真空干燥得到壳聚糖单胍盐。
(3)抗菌医用粘合剂的制备
将步骤(1)得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为6wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将步骤(2)得到的壳聚糖单胍盐溶于水得到浓度为3wt％的壳聚糖单胍盐水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为12wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入等体积的壳聚糖单胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到抗菌医用粘合剂，记作CSMG/ODex-TA3。
实施例5
同实施例4，区别仅在于，步骤(1)中使用的葡聚糖分子量为200万(麦克林货号：D769364)，步骤(2)中使用的壳聚糖分子量为3万(麦克林货号：C850346)，步骤(3)抗菌医用粘合剂的制备不同，具体为：
将得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为0.1wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将步骤(2)得到的壳聚糖单胍盐溶于水得到浓度为30wt％的壳聚糖单胍盐水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为25wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入等体积的壳聚糖单胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到抗菌医用粘合剂，记作CSMG/ODex-TA4。
实施例6
同实施例4，区别仅在于，步骤(1)中使用的葡聚糖分子量为1万(麦克林货号：D992645)，步骤(2)中使用的壳聚糖分子量为100-200万(麦克林货号：C804729)，步骤(3)抗菌医用粘合剂的制备不同，具体为：
将步骤(1)得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为30wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将步骤(2)得到的壳聚糖单胍盐溶于水得到浓度为0.1wt％的壳聚糖单胍盐水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为0.1wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入等体积的壳聚糖单胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到抗菌医用粘合剂，记作CSMG/ODex-TA5。
实施例7
同实施例1，区别仅在于，将醛基化葡聚糖水溶液、单宁酸水溶液和壳聚糖双胍盐水溶液按照体积比为1:1:4混合，之后在室温下混合均匀得到粘合剂，记作CSG/ODex-TA6。
实施例8
同实施例1，区别仅在于，将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入与醛基化葡聚糖水溶液等体积的壳聚糖双胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到粘合剂，记作CSG/ODex-TA7。
对比例1
(1)醛基化葡聚糖(ODex)的制备同实施例1。
(2)壳聚糖双胍盐(CSG)的制备同实施例1。
(3)粘合剂的制备：
将步骤(1)得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为3wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将步骤(2)得到的壳聚糖双胍盐溶于水得到浓度为3wt％的壳聚糖双胍盐水溶液；
将醛基化葡聚糖水溶液和壳聚糖胍盐水溶液按照体积比为1:1混合在室温下混合均匀得到粘合剂，记作CSG/ODex。
对比例2
市售猪源纤维蛋白胶(购买自广州倍绣生物技术有限公司)。
对比例3
(1)醛基化葡聚糖(ODex)的制备同实施例4。
(2)粘合剂的制备
将步骤(1)得到的醛基化葡聚糖溶于水得到浓度为6wt％的醛基化葡聚糖水溶液；
将壳聚糖溶于1％乙酸溶液中得到浓度为3wt％的壳聚糖(CS)水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为12wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入等体积的壳聚糖水溶液，在室温下混合均匀得到粘合剂，记作CS/ODex-TA3。
对比例4
(1)壳聚糖双胍盐(CSG)的制备同实施例1。
(2)粘合剂的制备
将葡聚糖溶于水得到浓度为6wt％的葡聚糖(Dex)水溶液；
将步骤(1)得到的壳聚糖双胍盐溶于水得到浓度为3wt％的壳聚糖双胍盐水溶液；
将单宁酸溶于水得到浓度为4wt％的单宁酸(TA)水溶液；
将葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液按照体积比为1:1混合得到混合液，之后在混合液中加入等体积的壳聚糖双胍盐水溶液，在室温下混合均匀，结果混合液不形成凝胶粘合剂。
对比例5
根据CN 107496974 A中实施例1公开的方法制备的双组份医用粘合剂，记作ACMC/ODex。
对比例6
将单宁酸溶于水得到浓度为30wt％的单宁酸(TA)水溶液，其余步骤与实施例1相同，对比例6制备得到的抗菌医用粘合剂，记作CSG/ODex-TA5。
性能测试
一、粘附性能测试
实施例3制备的CSG/ODex-TA3在不同界面的材料和不同小鼠器官的表面进行粘接，对不同界面的材料和不同的小鼠器官的粘附照片见图1，由图1可以看出，CSG/ODex-TA3粘合剂在不同材料界面的粘附效果，以及与不同小鼠器官粘附效果良好。
将实施例1-3和对比例1-2、对比例6中不同的粘合剂产品放在两块猪皮中间，用万能试验机进行拉伸测试粘附强度，粘附强度曲线见图2，由图2可以看出，粘附强度最大为20.35kPa(CSG/ODex-TA3)。
二、抗菌性能测试
将制备好的实施例1-3、对比例1、对比例6制备得到的粘合剂经灭菌处理后置于48孔板中，加入等体积的细菌悬液，在37℃振荡培养箱中共培养12小时后，将培养液稀释后取100μL，均匀涂抹在琼脂板上，放37℃振荡培养箱中孵育24小时后，计算菌落数，得出抗菌率，并设置不加入粘合剂的组作为对照组。
不同组粘合剂与大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)共培养12小时后，将培养液稀释后进行均匀涂抹在琼脂板上孵育24小时后得到的菌落生长情况结果见图3，医用粘合剂处理后的大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)涂板计数统计结果见图4。
图3和图4结果显示，实施例制备的CSG/ODex-TA系列粘合剂对大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)都有较好的抗菌效果，对比例1的CSG/ODex对大肠杆菌的抗菌效果相对弱一些，抗菌率为93％，而加入单宁酸之后得到的粘合剂对大肠杆菌的抗菌效率均为99.9％以上。实验结果表明壳聚糖胍盐和醛基化葡聚糖组成水凝胶的基础上引入单宁酸，进一步增强粘合剂的抗菌性能。
将实施例1-3以及对比例1、6制备好的不同组粘合剂经灭菌处理后置于涂抹耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)营养琼脂板上，24小时后，观察和测量抑菌圈的直径，并以未放置粘合剂的涂抹耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)营养琼脂板作为对照组，结果见图5和图6。
由图5和图6可以看出，随着单宁酸含量增加抑菌圈直径逐步增大，表明CSG/ODex-TA系列粘合剂中单宁酸从粘合剂中释放并杀死周围的细菌，单宁酸含量越高释放量越大，从而导致抑菌圈直径越大。
实施例2、对比例2以及对照组(滤纸片)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑菌圈对比实验结果和抑菌圈直径统计结果分别见图7和图8，由图7和图8得出CSG/ODex-TA2粘合剂的抑菌圈直径(22.42mm)明显高于纤维蛋白胶的抑菌圈直径(0mm)，表明CSG/ODex-TA2粘合剂对周围细菌的抗菌效果更优。
三、细胞毒性测试
通过MTT监测方法测定对比例1制备的CSG/ODex和实施例制备的CSG/ODex-TA系列粘合剂对小鼠胚胎成纤维细胞L929细胞的细胞毒性。首先，将L929细胞以每孔1.5×104的密度种植在96孔板中，在37℃含有5％ CO2的培养箱中孵育24小时后，将对比例1、6及实施例1-3不同组粘合剂放置于培养液中(0.1g/mL)，浸提24小时后，浸提液与细胞共培养24小时，每孔加入20μL MTT溶液。在37℃孵育4小时，利用酶标仪检测490nm波长下各孔的吸光值度，每个样品浓度重复6组平行实验，对照组为未经过处理的细胞。细胞存活率计算如下：
细胞存活率％＝(As-Ab)/(Ac-Ab)×100％
式中，As是实验样品组的吸光度值，Ac是对照组的吸光度值，Ab是背景的吸光度值。
不同组粘合剂对小鼠胚胎成纤维细胞L929共培养24小时后的细胞存活率测定结果见图9，可以看出，CSG/ODex、CSG/ODex-TA1、CSG/ODex-TA2、CSG/ODex-TA3粘合剂在24小时细胞存活率均大于80％，表明其具有较低的毒性和良好的生物相容性。
四、抗氧化性测试
通过利用1，1-二苯基-2-苦基肼(DPPH)作为指示剂，监测对氮自由基的清除能力，从而评价不同粘合剂的抗氧化活性。用乙醇溶液溶解DPPH，得到100μM溶液。分别取300μL实施例及对比例1制备的粘合剂捣碎，然后将3mL的DPPH乙醇溶液和粘合剂混合，对照组为300μL的水，在黑暗中孵育1小时后，用紫外分光光度计测混合物在517nm处的吸光度。对氮自由基清除率计算公式如下：
氮自由基清除率％＝(As-Ab)/(Ac-Ab)×100％
式中，As是实验样品组的吸光度值，Ac是对照组的吸光度值，Ab是背景的吸光度值。
对比例1、6及实施例1-3不同组粘合剂对氮自由基的清除率结果见图10，可以看出实施例得到的粘合剂较对比例具有强抗氧化能力。
五、细菌感染伤口愈合实验
将6-8周龄，体重16-22克的小鼠(BALB/C品系)背部进行脱毛处理，制造直径约为10毫米的圆形全层皮肤缺损伤口，每只小鼠伤口部位滴加10μL浓度为108CFU/mL的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细菌悬液。将小鼠随机分为5组(每组5只)，将300μL不同的样品(对比例1的CSG/ODex粘合剂、对比例2的猪源纤维蛋白胶、实施例2的CSG/ODex-TA2粘合剂)敷在小鼠感染伤口处，不同时间监测伤口愈合情况。
经不同样品处理后的小鼠皮肤感染伤口愈合照片见图11，不同样品处理后的小鼠皮肤感染伤口愈合面积结果见图12，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组，每组4次重复，显著性检验**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001，可以看出，CSG/ODex-TA2粘合剂显著促进伤口愈合。
在第3天和第9天时，分别用棉签在不同组伤口处蘸取细菌放入培养液中，在37℃下培养4小时后，稀释104倍后取100μL涂板，在37℃下孵育24小时后，测定菌落生长情况见图13，并统计菌落数量见图14，实验处理组包括，Ⅰ：空白组(未细菌感染伤口)、Ⅱ：对照组(细菌感染伤口，未经样品处理)、Ⅲ：纤维蛋白胶处理感染伤口组、Ⅳ：CSG/ODex处理感染伤口组、Ⅴ：CSG/ODex-TA2处理感染伤口组，每组3次重复，显著性检验***p<0.001，****p<0.0001，可以看出，CSG/ODex-TA2粘合剂在伤口处有更加明显的抗菌效果。
六、止血实验
选用体重230-260克的SD大鼠，麻醉后固定在外科软木板上，通过腹部解剖暴露大鼠的肝脏。然后用纱布去除肝脏周围的组织液，称重过的滤纸直接放置在肝脏下方。将软木板倾斜30度，用18G针头在肝脏上划开长1cm，深0.4cm的切口，构建肝出血模型。用注射器将实施例2和对比例2的纤维蛋白胶和CSG/ODex-TA2医用粘合剂注射到切口处，对照组为未经医用胶止血的肝出血情况。通过在10，30，60和120秒拍照观察肝出血情况，120秒后通过称量滤纸重量统计肝脏的出血质量。不同组粘合剂用于肝脏止血的实验结果照片见图15，不同组粘合剂用于肝脏止血后的出血量统计结果见图16，由图15和16可以看出，纤维蛋白胶和CSG/ODex-TA2粘合剂都具有一定的止血效果，且CSG/ODex-TA2粘合剂的止血效果更优。
七、降解实验
将制备好的实施例1-3、对比例1、对比例6制备得到的粘合剂置于PBS(pH＝7.4)溶液中，在37℃恒温水浴中培养，不同时间监测粘合剂重量并计算剩余质量百分比，每组3次重复，实验结果见图17。由图17可以看出，本发明实施例制备的粘合剂具有优异的可降解性能。
实施例及对比例的粘附强度及MRSA抑菌圈直径大小测试数据结果见表1。
表1
| 样品名称 | 粘附强度(kPa) | MRSA抑菌圈直径(mm) | |
| 实施例1 | CSG/ODex-TA1 | 10.15 | 7.25 |
| 实施例2 | CSG/ODex-TA2 | 11.84 | 22.42 |
| 实施例3 | CSG/ODex-TA3 | 20.35 | 25.64 |
| 实施例4 | CSMG/ODex-TA3 | 16.62 | 24.15 |
| 实施例5 | CSMG/ODex-TA4 | 12.53 | 23.86 |
| 实施例6 | CSMG/ODex-TA5 | 10.02 | 6.89 |
| 实施例7 | CSG/ODex-TA6 | 8.53 | 7.19 |
| 实施例8 | CSG/ODex-TA7 | 10.21 | 7.42 |
| 对比例1 | CSG/ODex | 5.09 | 1.16 |
| 对比例2 | 纤维蛋白胶 | 3.36 | 0 |
| 对比例3 | CS/ODex-TA3 | 8.34 | 16.80 |
| 对比例4 | 不形成凝胶粘合剂 | - | - |
| 对比例5 | ACMC/ODex | 3.92(40g f/cm2) | 1.04 |
| 对比例6 | CSG/ODex-TA5 | 5.32 | 29.68 |
根据表1可以得出以下结论：
(1)粘合剂中加入TA能够增加其粘附强度，而且随着TA含量增加其粘附强度逐渐增大，CSG/ODex-TA3的粘附强度达到最大值。实施例粘附强度均高于对比例。
(2)粘合剂中加入TA能够显著增强其抑菌性能，随着TA含量增加其MRSA抑菌圈直径逐渐增大，实施例制备的粘合剂抑菌性能优异。
以上，仅为本申请较佳的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (7)
1.一种可生物降解抗菌医用粘合剂的制备方法，其特征在于，由壳聚糖胍盐、醛基化葡聚糖和单宁酸通过席夫碱反应、静电相互作用和氢键形成双交联网络水凝胶，得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
2.根据权利要求1所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将醛基化葡聚糖水溶液和单宁酸水溶液混合得到混合液，之后在所述混合液中加入壳聚糖胍盐水溶液，在室温下混合均匀得到所述可生物降解的抗菌医用粘合剂。
3.根据权利要求2所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，其特征在于，所述醛基化葡聚糖水溶液、单宁酸水溶液和壳聚糖胍盐水溶液的体积比为1:1:(1-4)。
4.根据权利要求2所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，其特征在于，所述醛基化葡聚糖水溶液的浓度为0.1～30wt％，所述单宁酸水溶液的浓度为0.1～25wt％，所述壳聚糖胍盐水溶液的浓度为0.1～30wt％。
5.根据权利要求1所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖胍盐包括壳聚糖单胍盐和壳聚糖双胍盐中的一种或两种。
6.一种权利要求1～5任一项所述制备方法制备得到的可生物降解的抗菌医用粘合剂。
7.权利要求6所述的可生物降解的抗菌医用粘合剂在制备止血、抗菌修复材料中的应用。
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|---|---|---|---|
| CN202410209109.XA CN118079065A (zh) | 2024-02-26 | 2024-02-26 | 一种可生物降解的抗菌医用粘合剂及其制备方法与应用 |
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Publications (1)
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2024
- 2024-02-26 CN CN202410209109.XA patent/CN118079065A/zh active Pending
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