CN118076381A - 改进免疫检查点抑制剂的稳定性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及针对人程序性死亡受体‑1(PD‑1)/程序性死亡受体配体1(PD‑Ll)的抗体和抗原结合片段的药物配制物，以及用于制备所述药物配制物的方法。所公开的配制物使从较低浓度到较高浓度的抗PD1/抗PD L1抗体稳定，从而使其适合于不同的施用模式(皮下/静脉内)。
Description
技术领域
本发明涉及针对人程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-Ll)的抗体和抗原结合片段的稳定配制物，以及用于制备所述稳定配制物的方法。
背景技术
在过去的二十年里，重组DNA技术已经导致了许多蛋白质的商业化，特别是抗体治疗剂。这些治疗性抗体的有效性主要取决于稳定性、施用途径以及它们的剂型和浓度。这反过来需要适当地配制治疗性抗体以保持治疗性抗体的稳定性和活性。
用于每种施用途径和剂型的配制物可能是独特的，并且因此具有特定的要求。固体剂型(如冻干粉)通常比液体(水性)配制物更稳定。然而，相对于液体配制物，冻干配制物的重新构建需要大量的小瓶过量灌装，搬运时需要小心谨慎，而且生产成本较高。虽然液体配制物在这些方面是有利的，并且通常优选地用于注射用蛋白质治疗剂(就最终用户的便利性和制造商的制备容易性而言)，但考虑到蛋白质在如温度、pH变化、搅拌等应力下容易变性、聚集和氧化，这种形式可能并不总是可行的。所有这些应力因素都可能导致治疗性蛋白质/抗体的生物活性丧失。
与人程序性死亡-1蛋白(PD-1)或人程序性死亡配体-1蛋白(PDL-1)结合的抗体是治疗性抗体的实例之一，并且由于其在治疗各种肿瘤学病症中的广谱性而获得了极大的重视。大多数PD1抗体是IgG4同种型抗体，并且PD-L1抗体是IgG1同种型抗体。抗体的每种同种型在配制成稳定的配制物方面都具有自己的挑战。除碎裂之外，本领域还已知，与其他IgG同种型相比，IgG4同种型抗体易于聚集或颗粒形成，尤其是在较低的pH条件下。IgG4同种型抗体中的颗粒可以是可见的或亚可见的，这取决于它们的尺寸，并且这些颗粒可以在抗体的储存、运输和制造期间形成，如在制备、化合、填充、搬运、检查或其他制造阶段期间。这些颗粒在很大程度上是由上述中的任何一种产生的蛋白质污染物。众所周知和公认的事实是，颗粒对免疫原性产生实质性影响(行号28-29/3432Ishii-Watabe et al./Journal ofPharmaceutical Sciences 106(2017)3431-3437)。进一步地，颗粒会干扰治疗性抗体的生物利用度和吸收，并且因此影响药物的治疗性效果。
因此，出于足够清晰的原因，批准机构已经关于治疗性抗体组合物中的亚可见和可见颗粒限制提出了严格的监管要求。目前的美国药典(USP)规范包括可见和亚可见颗粒(尺寸≥10μm和≥25μm)的数值限制，另外，还建议了确定>2μm–5μm尺寸范围的颗粒物的颗粒浓度/计数。
因此，在任何治疗性抗体组合物(包括IgG4)中鉴定颗粒并表征可见/亚可见颗粒不是必要的，而是监管指南的强制性要求。本发明的目的是解决这种颗粒物问题，即在水性配制物的储存期间显著地出现在IgG4抗体(例如，纳武单抗(nivolumab))中的可见和亚可见颗粒，尤其是亚可见颗粒。
进一步地，不管同种型变化如何，有必要在稳定抗体的适当缓冲液和/或赋形剂组合物中配制抗PD1/IgG4抗体。另外，在制备任何治疗性抗体配制物时，必须注意抗体配制物的视觉外观和粘度等因素。考虑到此类复杂性，在药物配制物的领域中仍然持续不间断地需要改进的替代配制物。
发明内容
本发明公开了一种抗PD-1/PD-L1抗体的药物配制物。特别地，抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗(pembrolizumab)。
本发明的药物配制物公开了一种抗PD1/PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中所述配制物包含抗PD1/PD-L1抗体、pH为4.5至6.5的缓冲液和任选包含一种或多种药物上可接受的赋形剂/稳定剂。如抗PD1/PD-L1抗体配制物中所公开的缓冲液是琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
特别地，本发明的所公开配制物使从约10mg/ml到约200mg/ml的较低浓度到较高浓度的抗PD1/PD-L1抗体稳定，从而使其适合于不同的施用途径。
在一个方面，本发明公开了一种控制抗PD-1/PD-L1抗体组合物中抗PD1/PD-L1抗体的颗粒形成和/或电荷变体形成和/或聚集和/或碎裂或脱酰胺的方法，其中所述方法包括向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。所述缓冲液组合物可以在抗体生产的预配制期间和/或配制阶段添加。
另外，本发明公开了一种控制抗PD1/抗PDL1抗体组合物中抗PD1/抗PDL1抗体组合物的乳光的方法，其中所述方法包括向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。所述缓冲液组合物可以在抗体生产的预配制期间和/或配制阶段添加，以维持抗体在组合物中呈可溶性形式，从而维持乳光。进一步地，从所述工艺获得的配制物的乳光与参考乳光标准(ROS)II或II-III匹配。
本发明还公开了一种向抗PD1/抗PDL1抗体赋予胶体稳定性的方法，其中所述方法包括在缓冲液组合物中配制抗PD1/PD-L1抗体，所述缓冲液组合物包含琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
本发明的所公开配制物在至少一种以下加速条件下表现出稳定性，所述加速条件包括在从25℃至40℃的范围内的温度，并且所述温度持续在从1天至28天/4周的范围内的时间段。所述配制物中的抗体是稳定的，并且即使在40℃下储存两周之后仍在配制物中维持98％或更多(≥98％)的抗体单体含量。
在另一方面，本发明公开了一种控制IgG4抗体组合物中可见和亚可见颗粒的形成的方法，所述方法包括在琥珀酸盐或组氨酸柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物具有4.5至6.5的pH并且包含糖、螯合剂或抗氧化剂和表面活性剂。具体而言，所公开的方法即使在经受加速温度和各种应力条件之后仍控制可见和亚可见颗粒的形成。特别地，所公开的方法控制亚可见颗粒远低于可接受的监管限制。
本发明进一步公开了一种控制IgG4抗体组合物中的氧化的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐或组氨酸柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物具有4.5至6.5的pH并且进一步包含糖、螯合剂、抗氧化剂和表面活性剂。特别地，所述方法保护甲硫氨酸残基、纳武单抗重链的Met34和Met83以及派姆单抗重链CDR3的Met105处的氧化。
本发明的所公开配制物在一种或多种以下应力条件下表现出稳定性，所述应力条件如热应力、搅拌、冷冻-融化、化学诱导氧化和金属诱导氧化应力。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“约”将意指并包括从特定值的高达20％的变化。
如本文所用的术语“抗体”涵盖完整抗体或任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或其融合蛋白。
本文使用的术语“缓冲液”是指在添加酸或碱后抵抗溶液pH在选定值附近的任何变化的制剂。本文的缓冲液包括缓冲剂或其衍生物或盐和/或其组合。
术语“稳定的”配制物是指其中抗体保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的配制物。
稳定性研究提供了抗体质量在一段时间期间受到各种环境因素影响的证据。ICH的“Q1A:Stability Testing of New Drug Substances and Products”陈述，来自加速稳定性研究的数据可以用于评价在抗体的运输期间可能发生的高于或低于标签储存条件的短期偏移的影响。
多种分析方法可用于测量药物配制物中抗体的物理和化学降解。如果抗体在颜色和/或清晰度的视觉检查中，或通过紫外光散射或通过尺寸排阻色谱测量时，基本上没有示出聚集、沉淀和/或变性的迹象或示出极小的迹象，则抗体在药物配制物中“保持其物理稳定性”。当抗体没有示出产品变体形成或示出极少的产品变体形成时，抗体被认为在药物配制物中“保持其化学稳定性”，产品变体可以包括由于所关注抗体的化学修饰(如脱氨基、氧化等)而导致的变体。可以使用如离子交换色谱和疏水性离子色谱等分析方法来研究化学产品变体。
如本文所用的术语“单体”描述由两条轻链和两条重链组成的抗体。抗体组合物的单体含量通常通过尺寸排阻色谱(SEC)来分析。根据SEC的分离原理，大分子或具有高分子量(HMW)的分子首先洗脱，随后是较小或较低重量的分子。在抗体组合物的典型SEC图谱中，可以包括二聚体、多聚体等的聚集体首先洗脱，随后是单体，并且剪除的抗体变体或降解物可以最后洗脱。在一些情况中，聚集体峰或降解物峰可能不会作为基线分离峰洗脱，而是作为肩峰或异常宽峰洗脱。为了维持抗体的适当活性，特别是治疗性抗体的适当活性，期望减少产品的聚集体或片段的形成，从而将单体含量控制到目标值。如在稳定性研究期间的各个时间点所测量的抑制聚集体和降解物含量的形成的能力可以指示候选配制物对所关注抗体的适合性。可以在水HPLC上使用来自TOSCH的TSK-GEL G3000SWXL(7.8mm x 30cm)柱以进行SEC。
如本文所用的术语“主峰”是指在阳离子交换色谱期间大量地洗脱的峰(主要的峰)。在阳离子交换色谱期间早于主峰洗脱的峰被称为酸性变体峰，其电荷相对于主峰是酸性的。在阳离子交换色谱期间晚于主峰洗脱的峰被称为碱性变体峰，其电荷相对于主峰是碱性的。主峰含量可以通过离子交换色谱(IEC)来确定。IEC有两种可用模式，即阳离子交换色谱和阴离子交换色谱。带负电荷的分子与阴离子交换树脂结合，而带正电荷的分子与阳离子交换树脂结合。在抗体组合物的典型阳离子交换色谱图谱中，酸性变体首先洗脱，随后是主峰，并且此后碱性变体将最后洗脱。酸性变体是抗体修饰(如天冬酰胺残基的脱酰胺)的结果。碱性变体是C末端赖氨酸残基的不完全去除的结果。一般而言，在抗体中，赖氨酸残基存在于重链和轻链的C末端。在重链和轻链处都含有赖氨酸的抗体分子被称为K2变体，在重链或轻链中的任何一个处含有赖氨酸残基的抗体分子被称为K1变体，并且不具有赖氨酸残基的抗体分子是K0分子。羧肽酶B(CP-B酶)酶作用于存在于K2和K1变体上的C末端赖氨酸残基，并且因此将它们转换为K0分子。根据所述情形的情况，可以对用羧肽酶B(CP-B)酶消化的样品进行IEC分析。在典型的稳定性研究中，预期在研究期间，稳定的配制物会导致电荷变体(酸性和碱性变体)的形成减少，并且因此最大限度地减少主峰含量的任何减少。
药物上可接受的赋形剂/稳定剂是指有助于抗体在配制物中的稳定性的添加剂或载体。赋形剂可以涵盖稳定剂和张力改性剂。稳定剂和张力改性剂的实例包括但不限于糖、氨基酸、盐、表面活性剂、聚合物或其衍生物和/或其组合。
如本文所用的术语糖包括糖和糖醇/多元醇。糖可以指单糖、二糖和多糖。糖的实例包括但不限于蔗糖、海藻糖、葡萄糖、右旋糖、棉子糖等等。糖醇或多元醇的实例包括但不限于甘露醇、山梨醇等等。
表面活性剂是指药物上可接受的赋形剂，用于帮助蛋白质配制物对抗各种应力条件，如搅拌、剪切、暴露于高温等。合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如Tween 20TM或Tween 80TM)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆(Poloxamer)、普朗尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸钠(SDS)等或其组合。
盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、氯化锌和/或乙酸钠。
术语“乳光”或“乳光外观”是指在溶液(例如，蛋白质制备剂)中检测到的浊度程度，作为溶液中一种或多种组分的浓度(例如，蛋白质和/或盐浓度)的函数。浊度程度可以通过参考使用已知浊度的悬浮液生成的标准曲线来计算。用于确定药物组合物的浊度程度的参考标准可以基于美国药典或欧洲药典标准。此处，在本发明中，为了测量乳光，通过将等体积的硫酸肼溶液和六亚甲基四胺溶液混合来制备第一福尔马肼溶液，然后将其稀释以制备各种参考乳光标准。乳光标准包括ROS-I、ROS-II、ROS-III和ROS-IV。
比浊法是一种用于检测可溶性聚集体的存在或用于指示乳光的浊度度量方法。输出以比浊法浊度单位(NTU)列出。
“预配制步骤”是指在将蛋白质配制成治疗性产品之前进行的任何或多个步骤。此类步骤的实例包括色谱步骤、过滤步骤(超滤、无菌过滤、纳米过滤、渗滤、切向流动过滤、深度过滤)或任何其他步骤，这些步骤被进行以浓缩蛋白质或将缓冲液交换为不同/合适的缓冲液。本文提及的过滤步骤可以在切向流动过滤模式下进行。
“配制步骤”是指跟随在下游色谱和过滤步骤之后的步骤，用于从药物物质制备药物产品，所述药物物质从预配制步骤获得。
术语“螯合剂/螯合剂”是指能够与金属原子形成至少一个键的化合物。螯合剂通常是一种多齿配体，其可以在组合物中用作与物种复合的稳定剂，要不然所述物种可能会促进不稳定性。示例性螯合剂包括氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙烷磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、烟酰胺、去氧胆酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨基乙基)乙二醇醚、N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、反式二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双羟乙基甘氨酸(bicine)、N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺；丙邻二胺；二亚乙基三胺；三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸-EDTA；EDTA二钠、EDTA、EDTA钙、草酸和苹果酸盐。
本文提及的术语“抗氧化剂”是指抑制其他分子的氧化并且不是缓冲液组分的一部分的制剂。本文的抗氧化剂的实例包括柠檬酸盐、甲硫氨酸、硫辛酸、尿酸、谷胱甘肽、生育酚、胡萝卜素、番茄红素、半胱氨酸、瞵酸盐化合物(例如，依替膦酸)、去铁敏和苹果酸盐。
本文提及的术语“可见颗粒”是指液体组合物中尺寸大于或等于100μm(≥100μm)的不溶性颗粒。这些不溶性颗粒物形成的形成可能由存在于配制物中的赋形剂的降解引起和/或由蛋白质聚集或降解引起，或由来自容纳组合物的容器中的任何浸出液引起。可见颗粒通常通过分析者在适当的照明下进行视觉检查来测量。
本文提及的术语“亚可见颗粒”是指液体组合物中尺寸小于或等于100μm(≤100μm)的不溶性颗粒，特别是在从1μm至小于100μm的范围内的尺寸。美国药典USP 788特别提供了亚可见颗粒尺寸的限制/允许颗粒计数。
在本发明中，亚可见颗粒通过微流成像技术来测量。微流成像(MFI)是显微镜术、流体力学和成像技术的整合，用于对亚可见颗粒及其表征进行定量。当样品流经以固定放大倍率5X的相机的视场为中心的深度为100μm的流动池时，明场图像(由于样品中颗粒的反射而产生的亮背景下的暗图像)在连续帧中被捕获，所述流动池由波长为470nm的LED持续照亮。检测可能受到颗粒对比度和可用像素的限制。MFI的测量结果是颗粒浓度(计数/mL)和形状/形态。
实施方案的详细描述
本发明公开了抗PD1/抗PDL1抗体的药物配制物。特别地，本发明公开了在特定缓冲液组合物中的IgG4抗PD1抗体的药物配制物。在另一方面，本发明还提供了一种控制IgG4抗PD1抗体配制物中的颗粒形成(可见和亚可见颗粒)的方法。IgG4抗体(例如，纳武单抗、派姆单抗)在被配制为水性组合物时易于形成颗粒物物质。本发明的发明人令人惊讶地发现，在IgG4抗体纳武单抗中，当通过尺寸排阻色谱(SEC)来测量时，不同缓冲液组合物中所述抗体的水性配制物中的颗粒物含量是相似的，然而颗粒物的形成和这些颗粒计数增加的速率在不同的缓冲液组合物之间不同。这在仅基于聚集体含量的SEC测量来最终确定抗体的稳定配制物方面引起了独特的问题，因为组合物中潜在的颗粒物含量可能会变化(并且不会被SEC检测到)，导致最终配制物中或储存期间颗粒的数量增加，从而在治疗性组合物中构成了隐藏的风险。本发明鉴定了此种风险，对组合物中的可见和亚可见颗粒物物质进行了分类和枚举，以呈现颗粒计数远低于法定限制的最佳组合物/配制物。此外，本发明人还发现，存在于纳武单抗抗体重链的第34位和第83位(根据Kabat编号系统)处的甲硫氨酸残基与存在于纳武单抗中的其他甲硫氨酸残基相比，更易于氧化。相似地，另一抗PD1抗体(即，派姆单抗)也易于氧化，尤其是存在于抗体重链的CDR3中的第105位处的甲硫氨酸残基。本发明的配制物组合物还以控制治疗性组合物中的甲硫氨酸诱导氧化的方式来制备。
在另一实施方案中，本发明公开了一种抗PD1/抗PDL1抗体的液体药物配制物，其包含：
(i)抗PD-1/抗PDL1抗体，
(ii)pH为约4.5至约6.5的缓冲液；
(iii)一种或多种稳定剂以及；
(iv)表面活性剂。
在以上所述的实施方案中，缓冲液是有机缓冲液和/或其盐或其组合。
在本发明的以上提及的实施方案中，所述有机缓冲液是琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液。
在实施方案中，本发明公开了一种向抗PD1/PDL1抗体组合物中的抗PD1/PD L1抗体赋予胶体稳定性的方法，其中所述方法涉及在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在又另一实施方案中，本发明公开了一种控制抗PD1/PD-L1抗体组合物中电荷变体的形成的方法，其中所述方法包括在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加琥珀酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在实施方案中，本发明公开了一种控制抗PD1/PD-L1抗体组合物的聚集和/或碎裂的方法，其中所述方法包括在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加琥珀酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在另一实施方案中，本发明公开了一种控制抗PD-1/PD-L1抗体组合物中的颗粒形成的方法，其中所述方法包括在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加琥珀酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在另一实施方案中，本发明公开了一种抗PD1抗体/抗PD L1抗体的液体药物配制物，其包含：
i.抗PD1/抗PD L1抗体，
ii.10-50mM琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，
iii.甘露醇或海藻糖或蔗糖或山梨醇或氯化钠，
iv.螯合剂以及
v.表面活性剂。
在另一实施方案中，本发明公开了一种抗PD1抗体/抗PD L1抗体的液体药物配制物，其包含：
i.抗PD1/抗PD L1抗体，
ii.10-50mM琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，
iii.甘露醇或海藻糖或蔗糖或山梨醇或氯化钠，
iv.氨基酸或抗氧化剂，
v.螯合剂以及
vi.表面活性剂。
在任何以上提及的实施方案中，缓冲液包括其衍生物或盐或组合，即，所述琥珀酸盐缓冲液是琥珀酸盐缓冲液或琥珀酸盐-精氨酸缓冲液或琥珀酸盐-磷酸盐缓冲液并且；所述柠檬酸盐缓冲液是柠檬酸盐缓冲液或柠檬酸盐-组氨酸缓冲液或柠檬酸盐-精氨酸缓冲液或柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液并且；所述乙酸盐缓冲液是乙酸盐缓冲液或乙酸盐-精氨酸缓冲液或乙酸盐-磷酸盐缓冲液。
在任何以上提及的实施方案中，螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)等。
在任何以上提及的实施方案中，抗PD1抗体是纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗(cemiplimab)或多塔利单抗(dostarlimab)。
在任何以上提及的实施方案中，抗PDL1抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或杜洛单抗(durvalumab)。
在任何以上提及的实施方案中，液体药物配制物的抗体浓度在从10mg/ml至200mg/ml的范围内。在一些实施方案中，配制物中抗体的浓度为10mg/ml、或25mg/ml、30mg/ml、或40mg/ml、或50mg/ml、或60mg/ml、或70mg/ml、或80mg/ml,90mg/ml、或100mg/ml、或110mg/ml、或120mg/ml、或130mg/ml、或140mg/ml、150mg/ml或160mg/ml、或170mg/ml或175mg/ml或180mg/ml或190mg/ml或195mg/ml或200mg/ml。
在任何以上提及的实施方案中，本发明的所公开配制物的pH在从约4.5至约6.5的范围内。
在任何以上提及的实施方案中，本发明的所公开配制物的pH在从约5.0至约6.0的范围内。
在任何以上提及的实施方案中，本发明的所公开配制物的pH为6.0±0.2。
在任何以上提及的实施方案中，抗PD1/PD-L1抗体在40℃下储存两周之后维持至少90％的抗体单体含量
在任何以上提及的实施方案中，抗PD1/PDL1抗体配制物的渗透压小于600mOsm/kg，优选小于300mOsm/kg。
在另一实施方案中，本发明公开了一种IgG4抗PD1抗体的药物配制物，其包含：
i)IgG4抗体，
ii)pH为约4.5至约6.5的琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液和/或其组合或盐
iii)糖，
iv)螯合剂或抗氧化剂或氨基酸以及；
v)表面活性剂。
在以上实施方案中，IgG4抗PD1抗体浓度在从约10mg/ml至约200mg/ml的范围内。
在一些实施方案中，配制物中抗体的浓度为10mg/ml、或25mg/ml、30mg/ml、或40mg/ml、或50mg/ml、或60mg/ml、或70mg/ml、或80mg/ml,90mg/ml、或100mg/ml、或110mg/ml、或120mg/ml、或130mg/ml、或140mg/ml、150mg/ml或160mg/ml、或170mg/ml或175mg/ml或180mg/ml或190mg/ml或195mg/ml或200mg/ml。
在以上提及的实施方案中，IgG4抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
在另一方面，本发明提供了控制IgG4抗PD1抗体组合物中的颗粒形成和聚集的各种方法。
在实施方案中，本发明公开了一种控制IgG4抗PD1抗体组合物中亚可见和可见颗粒的形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液中制备抗体组合物，所述缓冲液包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在实施方案中，本发明公开了一种控制IgG4抗PD1抗体组合物中的可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、螯合剂、抗氧化剂和表面活性剂。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗组合物中亚可见和可见颗粒的形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液中制备抗体组合物，所述缓冲液包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在另一方面，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中的可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、螯合剂或抗氧化剂和表面活性剂。
在以上实施方案中，当在40℃下储存两个月或在25℃下储存三个月或在2-8℃下储存三个月时，可见颗粒计数被减少到每mL抗体组合物约10个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥5μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当配制物在40℃下储存两周时，所述方法将亚可见颗粒形成控制到每ml抗体组合物少于1000个颗粒；并且当抗体组合物在25℃下储存三个月或在2-8℃下储存三个月时，所述方法将亚可见颗粒形成控制到每ml抗体组合物少于150个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥10μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当在40℃下储存两周时，亚可见颗粒被减少到每ml抗体组合物少于200个颗粒，并且当在室温(即，25℃)下储存三个月时，亚可见颗粒被减少到每ml抗体组合物少于50个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥10μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在组氨酸-柠檬酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂、螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当在40℃下储存两周或在25℃下储存三个月或在2-8℃下储存三个月时，亚可见颗粒被减少到每mL抗体组合物少于100个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥25μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当在40℃下储存两周或在25℃下储存三个月或在2-8℃下储存三个月时，亚可见颗粒被减少到每mL抗体组合物少于25个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥25μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含用于抗体组合物的糖、抗氧化剂、螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当在25℃下储存三个月或在2-8℃下储存三个月时，亚可见颗粒被控制到每mL抗体组合物少于10个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种抑制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥25μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂、螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当抗体组合物在25℃下储存三个月时，亚可见颗粒计数被测量为零。
在实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥50μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂或螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当在40℃下储存两周或在25℃下储存三个月时，亚可见颗粒被减少到每mL抗体组合物少于5个颗粒。
在实施方案中，本发明公开了一种抑制纳武单抗抗体组合物中尺寸≥50μm的亚可见颗粒形成的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液组合物中制备抗体组合物，所述缓冲液组合物包含糖、抗氧化剂、螯合剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，当抗体组合物在25℃下储存三个月时，亚可见颗粒计数被测量为零。
在任何以上实施方案中，颗粒由金属或化学品诱导或通过搅拌或冷冻-融化循环诱导。
在另一实施方案中，本发明公开了一种控制纳武单抗的药物组合物中纳武单抗重链的Met34和Met83的氧化的方法，其中所述方法包括在琥珀酸盐缓冲液中制备抗体组合物，所述缓冲液包含糖、螯合剂、抗氧化剂和表面活性剂。
在以上提及的实施方案中，与在包含糖、表面活性剂和抗氧化剂但不含螯合剂的琥珀酸盐缓冲液或包含糖、表面活性剂和螯合剂但不含抗氧化剂的琥珀酸盐缓冲液中制备的纳武单抗抗体配制物相比，在包含糖、螯合剂、抗氧化剂和表面活性剂的琥珀酸盐缓冲液中制备的抗体配制物中纳武单抗的第34位和第83位处的甲硫氨酸残基的氧化被更好地控制。
在任何以上提及的实施方案中，糖是海藻糖或蔗糖。配制物的海藻糖的浓度在从4％至8％(w/v)的范围内，并且蔗糖的浓度为6％(w/v)。
在任何以上提及的实施方案中，抗氧化剂是甲硫氨酸。
在以上提及的实施方案中，甲硫氨酸的浓度为10mM至20mM。
在任何以上提及的实施方案中，螯合剂是二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)。
在任何以上提及的实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯-80或聚山梨醇酯-20。
在任何以上提及的实施方案中，本发明的抗体配制物在至少一种以下条件下表现出稳定性：在40℃下持续两周、在25℃下持续三个月和在2-8℃下持续至少三个月。
在本发明的任何以上实施方案中，抗体配制物是稳定的，并且即使在一种以下条件下储存之后仍在配制物中含有小于1％的高分子量(HMW)物种或片段：在40℃下持续两周或在40℃持续一个月或在40℃下持续两个月、或在25℃下连续一个月或在25℃下连续两个月或在25℃下持续三个月、或在2-8℃下持续三个月至六个月。
在一些实施方案中，在一种以下条件下储存之后纳武单抗维持90％或更多的抗体单体含量：在40℃下持续两周或在40℃持续一个月或在40℃下持续两个月、或在25℃下连续一个月或在25℃下连续两个月或在25℃下持续三个月、或在2-8℃下持续三个月至六个月。
在任何以上提及的实施方案中，所公开的抗体配制物的渗透压小于600mOsm/kg，优选小于300mOsm/kg。
在任何以上提及的实施方案中，抗体的配制物是稳定的液体(水性)配制物，其可以用于胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内施用或任何其他通常被认为落在胃肠外施用的范围内的递送途径，并且这是本领域技术人员众所周知的。
在本发明的任何以上实施方案中，稳定的液体/水性配制物是合适的，并且可以被冻干为冻干粉。进一步地，抗PD1/PDL1抗体或IgG4抗体的冻干配制物可以用适当的稀释剂来重新构建，以获得适合于施用的液体配制物。
在任何以上提及的实施方案中，液体/水性抗PD1/PD-L1抗体或IgG4抗体与冻干过程相容，并且冻干过程不影响抗体的质量属性。
在实施方案中，本发明公开了一种纳武单抗的液体药物配制物，其包含纳武单抗、pH为5.0至6.0的10-30mM琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液、4％至8％(w/v)海藻糖、10-30mM甲硫氨酸、0.008mg/ml的DTPA、50至100mM氯化钠和0.2mg/ml表面活性剂，其中存在于配制物中的抗体浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
在以上提及的实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯-80或聚山梨醇酯-20。
在另一实施方案中，本发明公开了一种派姆单抗的液体药物配制物，其包含派姆单抗、pH为5.0至6.0的10-30mM琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液、4％至8％(w/v)海藻糖、0.008mg/ml的DTPA和0.2mg/ml表面活性剂，其中存在于配制物中的抗体浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
本发明的另一方面提供了包含本文描述的任何主题配制物的小瓶、预填充注射器或自我注射器装置或任何其他合适的装置。在某些实施方案中，储存在小瓶或预填充注射器或自我注射器装置中的水性配制物包含抗PD1/抗PDL1抗体或IgG4抗体、琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液和/或其衍生物或盐或组合、糖和表面活性剂。
通过参考以下实施例对本发明的某些特定方面和实施方案进行更全面的描述。然而，这些实施例不应所述被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
适合于储存在本药物组合物中的抗PD1抗体纳武单抗通过本领域已知的标准方法来生产。例如，纳武单抗通过在哺乳动物宿主细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因来制备。进一步地，收获表达的纳武单抗，并且使粗收获物经受标准下游工艺步骤，这些步骤包括纯化、过滤和任选的稀释或浓缩步骤。例如，可以使用标准色谱技术(如亲和色谱、离子交换色谱及其组合)来纯化纳武单抗的粗收获物。可以额外地使纯化的纳武单抗溶液经受一个或多个过滤步骤，并且使获得的溶液经受进一步的配制研究。
实施例1：评估各种缓冲液和稳定剂对纳武单抗配制物的稳定性的影响。
从下游色谱步骤获得在各种缓冲液背景中(如在组氨酸/琥珀酸盐/柠檬酸盐/乙酸盐缓冲液背景中)的大约25mg/ml的纯化纳武单抗抗体。为了了解各种缓冲液和/或稳定剂(如糖/多元醇/氨基酸/螯合剂)对纳武单抗的稳定性的影响，进行缓冲液交换步骤，并且将浓度调节至10mg/ml。之后，将表面活性剂聚山梨醇酯-80添加到所有配制物中。纳武单抗以商品名获得批准，并且目前获得批准的配制物含有在20mM柠檬酸盐缓冲液、3％甘露醇、2.92mg/mL NaCl、0.2mg/mL聚山梨醇酯-80和0.008mM DTPA柠檬酸中的10mg/mL纳武单抗。/>配制物已包括在本实验中，并且被命名为N1配制物。所有纳武单抗配制物的最终组成给出在表1中。
使用尺寸排阻色谱对所有样品的颗粒形成、乳光、高分子量物种进行测量。为了测量乳光，通过稀释包含具有4000NTU(比浊法浊度单位)的福尔马肼悬浮液的初级乳光溶液来制备各种USP参考乳光标准。使所有纳武单抗配制物在40℃下经受持续四周的加速稳定性研究。之后，使用尺寸排阻色谱(SEC)对样品的低分子量(LMW)物种和单体含量进行分析[结果给出在表2中]，使用离子交换色谱(IEX)对样品的电荷变体进行分析[结果给出在表3中]，对样品的颗粒形成进行分析[结果给出在表4中]，并且对样品的乳光进行分析[表5]
表1：根据实施例1制备的纳武单抗配制物的组成
表2：根据实施例1制备的纳武单抗配制物的SEC数据
W——指示周数；ND——未检测到
表3：根据实施例1制备的纳武单抗配制物的IEX数据
表4：纳武单抗配制物中的颗粒形成的测量
表5：根据实施例1制备的纳武单抗配制物的乳光
还对所有以上配制物的pH变化进行检查。观察到，即使在40℃下储存四周之后，配制物的pH仍没有变化。并且即使在40℃下储存四周之后，所有样品仍是无色的。发现所有配制物的渗透压均小于350mOsm/kg。
适合于储存在本药物组合物中的IgG4抗PD1抗体纳武单抗通过本领域已知的标准方法来生产。例如，纳武单抗通过在哺乳动物宿主细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因来制备。进一步地，收获表达的纳武单抗，并且使粗收获物经受标准下游工艺步骤，这些步骤包括纯化、过滤和任选的稀释或浓缩步骤。例如，可以使用标准色谱技术(如亲和色谱、离子交换色谱及其组合)来纯化纳武单抗的粗收获物。可以额外地使纯化的纳武单抗溶液经受一个或多个过滤步骤，并且使获得的溶液经受进一步的配制研究。
实施例2：各种缓冲剂和稳定剂的影响
从下游色谱步骤获得在各种缓冲液背景中(如在组氨酸-柠檬酸盐/琥珀酸盐/精氨酸柠檬酸盐缓冲液背景中)的大约25mg/ml的纯化纳武单抗抗体。将抗体的浓度调节至10mg/ml，并且使其经受评估各种缓冲液和/或稳定剂对抗体的稳定性的影响的条件。替代地，用纳武单抗、3％甘露醇、2.92mg/ml NaCl、0.2mg/mL聚山梨醇酯-80和0.008mM DTPA配制在20mM柠檬酸盐缓冲液中的10mg/ml纳武单抗。所有纳武单抗配制物的最终组成给出在表6中。
在使样品经受加速/应力稳定性条件之前，使用尺寸排阻色谱对所有组合物的可见和亚可见颗粒形成、高分子量物种进行测量。使所有配制物在40℃下经受持续两周至2个月的加速稳定性研究，而且使所有配制物在25℃的室温下经受持续三个月的加速稳定性研究，并且使所有配制物在2-8℃下经受持续六个月的加速稳定性研究。然后使用尺寸排阻色谱(SEC)对样品的高分子量(HMW)物种、单体含量和低分子量(LMW)物种进行分析[结果给出在表7(a)至7(c)中]。可见颗粒[结果给出在表8中]和亚可见颗粒通过微流成像(MFI)技术来测量[结果给出在表9(a)至9(d)中]。
表6：根据实施例2制备的配制物的组成。
/>
表7(a)：根据实施例2制备的配制物的高分子量含量(即，聚集体含量)，通过SEC来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表7(b)：根据实施例2制备的配制物的百分比单体含量，通过SEC来测量。
/>
M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表7(c)：根据实施例2制备的配制物的低分子量含量(即，LMW含量)，通过SEC来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据数；ND——未检测到。
表8：根据实施例2制备的配制物的可见颗粒计数。
/>
M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表9(a)：根据实施例2制备的配制物的尺寸≥5μm的亚可见颗粒计数，通过MFI来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表9(b)：根据实施例2制备的配制物的尺寸≥10μm的亚可见颗粒计数，通过MFI来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表9(c)：根据实施例2制备的配制物的尺寸≥25μm的亚可见颗粒，通过MFI来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
表9(d)：根据实施例2制备的配制物的尺寸≥50μm的亚可见颗粒，通过MFI来测量。
W——指示周数，M——指示月数；T0——表示零时间点处的数据
实施例3：纳武单抗抗体配制物在各种应力条件下的稳定性
基于以上数据，使实施例1的一些配制物(即F1对照、F9、F10、F12和F16)进一步经受搅拌、冷冻/融化、化学氧化和金属诱导氧化应力，以了解这些条件对配制物的稳定性的影响。
a)搅拌研究：
如上文所提及的，使实施例3的所有五个样品在25℃下在300RPM下经受持续四天的搅拌。然后通过MFI对样品的可见颗粒和亚可见颗粒进行测量，结果给出在表10和表11中。
表10：搅拌诱导应力研究配制物的可见颗粒数据
| 样品名称 | T0 | T1D | T2D | T3D | T4D |
| F1 | 15 | 25 | 25 | 35 | 35 |
| F9 | 15 | 25 | 25 | 35 | 35 |
| F10 | 15 | 25 | 25 | 35 | 35 |
| F12 | 15 | 25 | 25 | 35 | 35 |
| F16 | 15 | 15 | 25 | 35 | 35 |
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表11：诱导应力研究样品的亚可见颗粒数据，通过MFI来测量。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
b)冷冻-融化研究
还使实施例3的所有五个样品进一步经受五个冷冻-融化循环，并且在每个冷冻-融化循环中，将样品在80℃下冷冻24小时，并在室温下融化。在五个冷冻-融化循环后，通过MFI对样品的可见颗粒、亚可见颗粒进行测量，并且通过尺寸排阻色谱对样品的高分子量物种和单体含量进行测量。结果给出在下文的表12、表13和表14中。已观察到，在四个冷冻-融化循环之后F1-对照样品沉淀。
表12：在多个冷冻-融化循环之后样品的可见颗粒数据。
FT——指示冷冻-融化循环；T0——表示零时间点处的数据
表13：在多个冷冻-融化循环之后样品的亚可见颗粒数据，通过MFI来测量。
FT——指示冷冻-融化循环；T0——表示零时间点处的数据
表14：在多个冷冻-融化循环之后样品的聚集体含量和单体含量，通过SEC来测量。
FT——指示冷冻-融化循环；T0——表示零时间点处的数据
c)化学氧化研究：
使实施例3的所有五个样品进一步经受用0.1％过氧化氢(H2O2)和1％ H2O2的化学氧化，并且将样品在25℃下保存三天。然后通过MFI对样品的可见颗粒、亚可见颗粒进行测量，通过SEC对样品的单体和聚集体含量进行测量。研究的结果给出在表15、表16和表17中。
表15：在化学诱导氧化应力研究之后，根据实施例3制备的样品的可见颗粒数据。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表16(a)：在0.1％ H2O2化学诱导氧化之后，根据实施例2制备的样品的亚可见颗粒数据
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表16(b)：在1％H2O2化学诱导氧化之后，根据实施例3制备的样品的亚可见颗粒数据
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表17：在用0.1％H2O2和1％H2O2的化学诱导氧化应力之后，根据实施例3制备的样品的HMW和单体含量，通过SEC来测量。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
金属诱导氧化研究：
使实施例3的所有五个样品进一步经受用0.0007mg/ml钴的金属诱导氧化，并且将样品在25℃下保存三天。之后，通过MFI对样品的可见颗粒、亚可见颗粒进行测量，通过SEC对样品的单体和聚集体含量进行测量。研究的结果给出在表13、表14和表15中。
表18：根据实施例3制备的金属诱导氧化应力研究样品的可见颗粒数据。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表19：根据实施例3制备的样品的金属诱导氧化研究的亚可见颗粒数据，通过MFI来测量。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
表20：根据实施例3制备的金属诱导氧化应力研究样品的HMW和单体含量，通过SEC来测量。
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据
实施例4：纳武单抗抗体配制物的氧化研究
将实施例1的纳武单抗样品(即，F4、F9、F10、F12、F13和F16)在40℃下储存两个月。然后使样品经受液相色谱-质谱，并且测量各个点处的氧化水平。在不经受特定温度条件下的储存的情况下，在零时间点(T0)处测量对照样品的氧化数据。氧化的结果给出在表21中。
表21：实施例4的样品的百分比甲硫氨酸氧化。
还对所有以上配制物的pH变化进行检查。观察到，即使在加速条件下储存之后，配制物的pH仍没有变化。并且所有样品都是无色的，并且发现，在搅拌诱导应力研究、冷冻-融化应力研究和金属诱导应力研究下，所有配制物的渗透压均小于350mOsm/kg。
实施例5：高浓度抗PD1抗体配制物
通过超滤进一步将在琥珀酸盐缓冲液中的10mg/ml纳武单抗浓缩至150mg/ml，所述琥珀酸盐缓冲液包含60mg/ml海藻糖、甲硫氨酸、2.92mg/ml氯化钠、0.008mg/ml DTPA和0.2mg/ml聚山梨醇酯-80。替代地，将这种高浓度纳武单抗样品缓冲液缓冲液交换为乙酸盐缓冲液。之后，使在琥珀酸盐缓冲液中和在乙酸盐缓冲液中的这两种高浓度纳武单抗样品分别在40℃下经受持续一周和持续5天的应力稳定性条件，并且使用SEC对样品的高分子量物种、单体含量和低分子量物种进行测量。进一步地，使用IEX色谱来测量样品的酸性变体和主峰含量，并且使用粘度计来测量样品的粘度。研究的结果给出在下文的表22中。
表22：根据实施例5制备的高浓度纳武单抗配制物的组成和所述配制物的质量属性
D——指示天数；T0——表示零时间点处的数据；W——指示周
实施例6：其他抗PD1抗体配制物的稳定性
另一抗PD1抗体(在CHO细胞中表达的派姆单抗)和表达的抗体已通过本领域已知的技术纯化。使从下游色谱步骤获得的35mg/ml纯化派姆单抗经受用琥珀酸盐或组氨酸乙酸盐缓冲液的缓冲液交换步骤。另外，从下游色谱技术获得的乙酸盐缓冲液中的派姆单抗维持原样。向各种缓冲液中的所有派姆单抗抗体样品中添加各种赋形剂(如糖、氨基酸、螯合剂和表面活性剂)的组合。所有派姆单抗样品的组成给出在表23中。
之后，使这些样品在40℃下经受持续一个月的加速稳定性研究，并且使用SEC对样品的各种质量属性(如pH变化、渗透压、高分子量含量、单体含量和低分子量含量)进行测量，并且使用IEX对样品的电荷变体进行测量。进一步地，测量样品的乳光。研究的结果给出在表24-26中。
表23：根据实施例6制备的派姆单抗配制物的组成
/>
表24：根据实施例6制备的派姆单抗配制物的各种质量属性。
T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数
表25：根据实施例6制备的派姆单抗配制物在40℃下储存一个月时的SEC数据。
/>
T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数
表26：根据实施例6制备的派姆单抗配制物在40℃下储存一个月时的IEX数据。
T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数
表27：根据实施例6制备的派姆单抗样品的乳光。
/>
实施例7：高浓度派姆单抗配制物
将在乙酸盐缓冲液中的浓度为35mg/ml的派姆单抗与琥珀酸盐缓冲液进行缓冲液交换，随后使用离心过滤器/超滤浓缩至250mg/ml。之后，使用配制物缓冲液将抗体的浓度调节至142mg/ml，并且添加各种赋形剂(如糖、氨基酸和表面活性剂)以制备高浓度派姆单抗配制物。进一步地，使配制物在40℃下经受持续一周的加速稳定性条件。配制物的细节以及质量属性给出在下文的表27中。
表27：根据实施例6制备的高浓度派姆单抗配制物的组成和所述配制物的质量属性
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Claims (10)
1.一种抗PD1抗体的液体药物配制物，其包含抗PD1抗体、pH为5.0至6.0的琥珀酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液、糖、氨基酸、螯合剂和表面活性剂。
2.权利要求1的配制物，其中所述抗PD1抗体的浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
3.一种控制IgG4抗PD1抗体中的亚可见颗粒形成的方法，所述方法包括在组合物中配制所述IgG4抗PD1抗体，所述组合物包含琥珀酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液、糖、螯合剂和表面活性剂。
4.权利要求3的方法，其中所述组合物进一步包含甲硫氨酸。
5.权利要求3的方法，其中所述亚可见颗粒的尺寸为≥5μm或≥10μm或≥25μm或≥50μm且小于80μm。
6.权利要求1或3的配制物或方法，其中所述抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
7.权利要求1或3的配制物或方法，其中所述糖是海藻糖或蔗糖。
8.权利要求1或3的配制物或方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。
9.权利要求1或3的配制物或方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
10.一种纳武单抗抗体的液体药物配制物，其包含纳武单抗、琥珀酸盐或乙酸盐缓冲液、海藻糖、甲硫氨酸、氯化钠、DTPA和表面活性剂，其中所述抗体的浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
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