CN118076380A - 免疫检查点抑制剂的药物配制物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及针对人程序性死亡受体‑1(PD‑1)/程序性死亡受体配体1(PD‑Ll)的抗体和抗原结合片段的药物配制物，以及用于制备所述药物配制物的方法。所公开的配制物不含螯合剂，并且使从较低浓度到较高浓度的抗PD1/抗PD L1抗体稳定，从而使其适合于不同的施用模式(皮下/静脉内)。

Description

免疫检查点抑制剂的药物配制物
技术领域
本发明涉及治疗性抗体配制物的领域。更具体地，本发明涉及针对人程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-Ll)的抗体和抗原结合片段的稳定配制物的领域，以及用于制备所述稳定配制物的方法。
背景技术
在过去的二十年里，重组DNA技术已经导致了许多蛋白质的商业化，特别是抗体治疗剂。这些治疗性抗体的有效性主要取决于稳定性、施用途径以及它们的剂型和浓度。这反过来需要适当地配制治疗性抗体以保持治疗性抗体的稳定性和活性。
用于每种施用途径和剂型的配制物可能是独特的，并且因此具有特定的要求。固体剂型(如冻干粉)通常比液体(水性)配制物更稳定。然而，相对于液体配制物，冻干配制物的重新构建需要大量的小瓶过量灌装，搬运时需要小心谨慎，而且生产成本较高。虽然液体配制物在这些方面是有利的，并且通常优选地用于注射用蛋白质治疗剂(就最终用户的便利性和制造商的制备容易性而言)，但考虑到蛋白质在如温度、pH变化、搅拌等应力下容易变性、聚集和氧化，这种形式可能并不总是可行的。所有这些应力因素都可能导致治疗性蛋白质/抗体的生物活性丧失。
因此，有必要在适当的缓冲液中配制抗体，而且赋形剂的选择也影响抗体在配制物中的稳定性。抗体在液体配制物中的稳定性不仅取决于用于配制物的赋形剂的种类，而且取决于赋形剂相对于彼此的量和比例。除这些之外，在制备任何配制物时，还必须注意其他因素，如配制物的粘度、视觉外观。
与人程序性死亡-1蛋白(PD-1)或人程序性死亡配体-1蛋白(PDL-1)结合的抗体是治疗性抗体的少数实例，并且由于它们在治疗各种肿瘤学病症中的广谱性而获得了极大的重视。
尽管抗PD-1/PD-L1抗体是已知的，但在本领域中仍然需要包含足够稳定且适合施用于人类患者的抗PD-1抗体的新型药物配制物。
发明内容
本发明公开了一种抗PD-1/PD-L1抗体的药物配制物。
本发明的药物配制物公开了一种抗PD1/PD-L1抗体或其抗原结合片段，其中所述配制物包含抗PD1/PD-L1抗体、pH为4.5至6.5的缓冲液，其中所述配制物不含螯合剂(chelator/chelating agent)。所述配制物任选地包括一种或多种药物上可接受的稳定剂。
特别地，本发明的所公开配制物使从约10mg/ml到约200mg/ml的较低浓度到较高浓度的抗PD1/PD-L1抗体稳定，从而使其适合于不同的施用途径。
在一个方面，本发明公开了一种控制抗PD-1/PD-L1抗体组合物中的颗粒形成的方法，其中所述方法包含向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合，其中获得的抗体组合物不含任何螯合剂(chelator/chelating agent)。所述缓冲液组合物可以在抗体生产的预配制期间和/或配制阶段添加。
进一步地，本发明公开了一种减少抗PD-1/PD-L1抗体组合物中抗PD-1/PD-L1抗体的电荷变体、脱酰胺和/或聚集的方法，其中所述方法包含向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合，其中获得的抗体组合物不含螯合剂(chelator/chelating agent)。所述缓冲液组合物可以在抗体生产的预配制期间和/或配制阶段添加。
另外，本发明公开了一种控制抗PD1/抗PDL1抗体组合物中抗PD1/抗PDL1抗体组合物的乳光的方法，其中所述方法包含向抗体组合物中添加琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合，其中获得的抗体组合物不含螯合剂(chelator/chelating agent)。所述缓冲液组合物可以在抗体生产的预配制期间和/或配制阶段添加，以维持抗体在组合物中呈可溶性形式，从而维持乳光。
本发明还公开了一种向抗PD1/抗PDL1抗体赋予胶体稳定性的方法，其中所述方法包含在缓冲液组合物中配制抗PD1/PD-L1抗体，所述缓冲液组合物包含琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
本发明的配制物的pH在约pH 4.5至约pH 6.5的范围内。
本发明的所公开配制物在至少一种以下加速条件下表现出稳定性，所述加速条件包括在25℃至40℃的范围内的温度，并且所述温度持续在1天至28天/4周的范围内的时间段。所述配制物中的抗体是稳定的，并且即使在40℃下储存两周之后仍在配制物中维持98％或更多(≥98％)的抗体单体含量。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“约”将意指并包括从特定值的高达20％的变化。
如本文所用的术语“抗体”涵盖完整抗体或任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或其融合蛋白。
本文使用的术语“缓冲液”是指在添加酸或碱后抵抗溶液pH在选定值附近的任何变化的制剂。本文的缓冲液包括缓冲剂或其衍生物或盐及其组合。
术语“稳定的”配制物是指其中抗体保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的配制物。
稳定性研究提供了抗体质量在一段时间期间受到各种环境因素影响的证据。ICH的“Q1A:Stability Testing of New Drug Substances and Products”陈述，来自加速稳定性研究的数据可以用于评价在抗体的运输期间可能发生的高于或低于标签储存条件的短期偏移的影响。
多种分析方法可用于测量药物配制物中抗体的物理和化学降解。如果抗体在颜色和/或清晰度的视觉检查中，或通过紫外光散射或通过尺寸排阻色谱测量时，基本上没有示出聚集、沉淀和/或变性的迹象，则抗体在药物配制物中“保持其物理稳定性”。当抗体没有示出产品变体形成或示出极少的产品变体形成时，抗体被认为在药物配制物中“保持其化学稳定性”，产品变体可以包括由于所关注抗体的化学修饰(如脱氨基、氧化等)而导致的变体。可以使用如离子交换色谱和疏水性离子色谱等分析方法来研究化学产品变体。
如本文所用的术语“单体”描述由两条轻链和两条重链组成的抗体。抗体组合物的单体含量通常通过尺寸排阻色谱(SEC)来分析。根据SEC的分离原理，大分子或具有高分子量(HMW)的分子首先洗脱，随后是较小或较低重量的分子。在抗体组合物的典型SEC图谱中，可以包括二聚体、多聚体等的聚集体首先洗脱，随后是单体，并且剪除的抗体变体或降解物可以最后洗脱。在一些情况中，聚集体峰或降解物峰可能不会作为基线分离峰洗脱，而是作为肩峰或异常宽峰洗脱。为了维持抗体的适当活性，特别是治疗性抗体的适当活性，期望减少产品的聚集体或片段的形成，从而将单体含量控制到目标值。如在稳定性研究期间的各个时间点所测量的抑制聚集体和降解物含量的形成的能力可以指示候选配制物对所关注抗体的适合性。可以在水HPLC上使用来自TOSCH的TSK-GEL G3000SWXL(7.8mm x 30cm)柱以进行SEC。
如本文所用的术语“主峰”是指在阳离子交换色谱期间大量地洗脱的峰(主要的峰)。在阳离子交换色谱期间早于主峰洗脱的峰被称为酸性变体峰，其电荷相对于主峰是酸性的。在阳离子交换色谱期间晚于主峰洗脱的峰被称为碱性变体峰，其电荷相对于主峰是碱性的。主峰含量可以通过离子交换色谱(IEC)来确定。IEC有两种可用模式，即阳离子交换色谱和阴离子交换色谱。带负电荷的分子与阴离子交换树脂结合，而带正电荷的分子与阳离子交换树脂结合。在抗体组合物的典型阳离子交换色谱图谱中，酸性变体首先洗脱，随后是主峰，并且此后碱性变体将最后洗脱。酸性变体是抗体修饰(如天冬酰胺残基的脱酰胺)的结果。碱性变体是C末端赖氨酸残基的不完全去除的结果。一般而言，在抗体中，赖氨酸残基存在于重链和轻链的C末端。在重链和轻链处都含有赖氨酸的抗体分子被称为K2变体，在重链或轻链中的任何一个处含有赖氨酸残基的抗体分子被称为K1变体，并且不具有赖氨酸残基的抗体分子是K0分子。羧肽酶B(CP-B酶)酶作用于存在于K2和K1变体上的C末端赖氨酸残基，并且因此将它们转换为K0分子。根据所述情形的情况，可以对用羧肽酶B(CP-B)酶消化的样品进行IEC分析。在典型的稳定性研究中，预期在研究期间，稳定的配制物会导致电荷变体(酸性和碱性变体)的形成减少，并且因此最大限度地减少主峰含量的任何减少。
药物上可接受的赋形剂是指可以有助于抗体在配制物中的稳定性的添加剂或载体。赋形剂可以涵盖稳定剂和张力改性剂。稳定剂和张力改性剂的实例包括但不限于盐、表面活性剂及其衍生物和组合。本发明的药物配制物中的至少一种稳定剂可以是糖类或氨基酸。
如本文所用的术语糖包括具有通式Cn(H2O)n的所有碳水化合物的通式的有机化合物。糖可以指单糖、双糖和多糖。糖的实例包括但不限于蔗糖、海藻糖、葡萄糖、右旋糖、棉子糖等等。
如本文所用的术语“多元醇”或“糖醇”包括含有多个羟基集团的有机化合物。多元醇的实例包括甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
表面活性剂是指药物上可接受的赋形剂，用于帮助蛋白质配制物对抗各种应力条件，如搅拌、剪切、暴露于高温等。合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如Tween 20TM或Tween 80TM)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆(Poloxamer)、普朗尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸钠(SDS)等或其组合。
盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、氯化锌和/或乙酸钠。
术语“乳光”或“乳光外观”是指在溶液(例如，蛋白质制备剂)中检测到的浊度程度，作为溶液中一种或多种组分的浓度(例如，蛋白质和/或盐浓度)的函数。浊度程度可以通过参考使用已知浊度的悬浮液生成的标准曲线来计算。用于确定药物组合物的浊度程度的参考标准可以基于美国药典或欧洲药典标准。此处，在本发明中，为了测量乳光，通过将等体积的硫酸肼溶液和六亚甲基四胺溶液混合来制备第一福尔马肼溶液，然后将其稀释以制备各种参考乳光标准。乳光标准包括ROS-I、ROS-II、ROS-III和ROS-IV。
比浊法是一种用于检测可溶性聚集体的存在或用于指示乳光的浊度度量方法。输出以比浊法浊度单位(NTU)列出。
“预配制步骤”是指在将蛋白质配制成治疗性产品之前进行的任何或多个步骤。此类步骤的实例包括色谱步骤、过滤步骤(超滤、无菌过滤、纳米过滤、渗滤、切向流动过滤、深度过滤)或任何其他步骤，这些步骤被进行以浓缩蛋白质或将缓冲液交换为不同/合适的缓冲液。本文提及的过滤步骤可以在切向流动过滤模式下进行。
“配制步骤”是指跟随在下游色谱和过滤步骤之后的步骤，用于从药物物质制备药物产品，所述药物物质从预配制步骤获得。
术语“螯合剂(chelator/chelating agent)”是指能够与金属原子形成至少一个键的化合物。螯合剂通常是一种多齿配体，其可以在组合物中用作与物种复合的稳定剂，要不然所述物种可能会促进不稳定性。示例性螯合剂包括氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙烷磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、烟酰胺、去氧胆酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨基乙基)乙二醇醚、N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、反式二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双羟乙基甘氨酸(bicine)、N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺；丙邻二胺；二亚乙基三胺；三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸-EDTA；EDTA二钠、EDTA、EDTA钙、草酸和苹果酸盐。
本文提及的术语“抗氧化剂”是指抑制其他分子的氧化并且不是缓冲液组分的一部分的制剂。本文的抗氧化剂的实例包括甲硫氨酸、硫辛酸、尿酸、谷胱甘肽、生育酚、胡萝卜素、番茄红素、半胱氨酸、瞵酸盐化合物(例如，依替膦酸)、去铁敏和苹果酸盐。
实施方式的详细描述
本发明公开了抗PD1/抗PDL1抗体的药物配制物。一些获得批准的抗PD1抗体配制物包含螯合剂作为赋形剂中的一种。然而，螯合剂的使用包括其自身的后果，这些后果可能并不总是有益的。例如，向单克隆抗体配制物中添加螯合剂(如EDTA)会导致单克隆抗体中Fe2+或Fe3+诱导的剪切增强。增强的催化活性很可能是因为在存在螯合剂的情况下加速金属从容器中浸出以及金属在螯合状态下的活性状态。本发明提供了一种解决这一问题的改进的抗体配制物。
在实施方式中，本发明公开了一种针对人程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)的抗体的药物配制物，其包含：
(i)抗PD-1/抗PDL1抗体以及
(ii)pH为约4.5至约6.5的缓冲液，并且，
其中所述配制物不含螯合剂(chelator/chelating agent)。
在另一实施方式中，本发明公开了一种针对人程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)的抗体的药物配制物，其包含：
(i)抗PD-1/抗PDL1抗体，
(ii)pH为约4.5至约6.5的缓冲液，
(iii)一种或多种稳定剂；
(iv)表面活性剂；并且，
其中所述配制物不含螯合剂(chelator/chelating agent)。
在任何以上所述的实施方式中，配制物中提及的缓冲液是有机缓冲液或无机缓冲液和/或其盐或其组合。
在本发明的以上提及的实施方式中，所述有机缓冲液是琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，并且配制物中提及的无机缓冲液是磷酸盐缓冲液。
在实施方式中，本发明公开了一种向抗PD1/PDL1抗体组合物中的抗PD1/PD L1抗体赋予胶体稳定性的方法，其中所述方法涉及向抗体组合物中添加缓冲液组合物，所述缓冲液组合物包含琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液，或其衍生物或盐或其组合，其中所述缓冲液组合物不含有任何螯合剂(chelator/chelatingagent)。所述缓冲液组合物在抗体生产的预配制和/或配制步骤处添加。
在实施方式中，本发明公开了一种针对人程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)的抗体的药物配制物，其包含：
(i)抗PD-1/抗PDL1抗体，
(ii)琥珀酸缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合，
(iii)一种或多种稳定剂；
(iv)表面活性剂；并且
其中所述配制物不含一种/任何螯合剂(chelator/chelating agent)。
在另一实施方式中，本发明公开了一种控制抗PD-1/PD-L1抗体组合物中的颗粒形成的方法，其中所述方法包含在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加缓冲液组合物，所述缓冲液组合物不含螯合剂，并且包含琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在又另一实施方式中，本发明公开了一种控制抗PD1/PD-L1抗体组合物中电荷变体的形成的方法，其中所述方法包含在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加缓冲液组合物，所述缓冲液组合物不含螯合剂，并且包含琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在实施方式中，本发明公开了一种控制抗PD1/PD-L1抗体组合物的聚集和/或碎裂的方法，其中所述方法包含在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间，向抗体组合物中添加缓冲液组合物，所述缓冲液组合物不含螯合剂，并且包含琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，或其衍生物或盐或其组合。
在任何以上提及的实施方式中，所述琥珀酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合是琥珀酸盐缓冲液或琥珀酸盐-精氨酸缓冲液或琥珀酸盐-磷酸盐缓冲液。琥珀酸盐缓冲液组合物还可以进一步含有至少一种或多种药物上可接受的赋形剂/稳定剂，但缓冲液组合物不包括任何螯合剂(chelator/chelating agent)。所述组合物可以在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间添加。
在任何以上提及的实施方式中，所述柠檬酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合是柠檬酸盐缓冲液或柠檬酸盐-组氨酸缓冲液或柠檬酸盐-精氨酸缓冲液或柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液。柠檬酸盐缓冲液组合物还可以进一步含有至少一种药物上可接受的赋形剂/稳定剂，但不包括任何螯合剂(chelator/chelating agent)。所述组合物可以在抗体生产的预配制和/或配制阶段期间添加。
在任何以上提及的实施方式中，乙酸盐缓冲液组合物是乙酸盐缓冲液或乙酸盐-精氨酸缓冲液或乙酸盐-磷酸盐缓冲液。乙酸盐缓冲液组合物还可以进一步含有至少一种药物上可接受的赋形剂/稳定剂，但不包括任何螯合剂(chelator/chelating agent)。所述组合物可以在抗体生产的预配制和配制阶段期间添加。
在任何以上提及的实施方式中，一种或多种药物上可接受的赋形剂/稳定剂包括糖、多元醇或氨基酸或盐。一种或多种稳定剂不包括螯合剂(chelator/chelating agent)。
在实施方式中，本发明公开了一种抗PD1抗体/抗PD L1抗体的药物配制物，其包含：
i)抗PD1/抗PD L1抗体，
ii)10-50mM琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液
iii)一种或多种稳定剂，其包含甘露醇或海藻糖或蔗糖或山梨醇；氯化钠以及；
iv)表面活性剂，并且，
其中所述配制物不含有螯合剂(chelator/chelating agent)。
在任何以上提及的实施方式中，稳定剂可以包括氨基酸。
在以上提及的实施方式中，氨基酸不包括甲硫氨酸。
在实施方式中，本发明公开了一种抗PD1抗体的液体药物配制物，其包含抗PD1抗体、pH为5.0至6.0的琥珀酸盐或乙酸盐缓冲液、糖、氨基酸和表面活性剂，其中所述配制物不含螯合剂和抗氧化剂。
在任何以上提及的实施方式中，糖是海藻糖或蔗糖。
在任何以上提及的实施方式中，氨基酸是甘氨酸或脯氨酸。
在任何以上提及的实施方式中，表面活性剂是聚山梨醇酯-80或聚山梨醇酯-20。
在任何以上提及的实施方式中，本发明的所公开配制物的pH在约4.5至约6.5的范围内。
在任何以上提及的实施方式中，本发明的所公开配制物的pH在约5.0至约6.0的范围内。
在任何以上提及的实施方式中，本发明的所公开配制物的pH为6.0±0.2。
在任何以上提及的实施方式中，本发明的所要求保护的抗PD1-抗PDL1抗体配制物在至少一种以下条件下表现出稳定性，其中温度在25℃至50℃的范围内，持续时间段包括从1天至6个月。
在任何以上提及的实施方式中，抗PD1抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)或多塔利单抗(dostarlimab)。
在任何以上提及的实施方式中，抗PDL1抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或杜洛单抗(durvalumab)。
在实施方式中，本发明公开了一种派姆单抗的液体药物配制物，其包含派姆单抗、pH为5.0至6.0的10-15mM乙酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合、4％至8％(w/v)海藻糖、100-200mM甘氨酸或脯氨酸和0.2mg/ml表面活性剂，其中所述配制物不含螯合剂和抗氧化剂，并且存在于配制物中的抗体浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
在实施方式中，本发明公开了一种纳武单抗抗体的液体药物配制物，其包含纳武单抗、pH为5.0至6.0的10-20mM乙酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合、4％至8％(w/v)海藻糖和0.2mg/ml表面活性剂，其中所述配制物不含螯合剂或抗氧化剂，并且存在于配制物中的抗体浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
在以上提及的实施方式中，表面活性剂是聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。
在本发明的所有以上提及的实施方式中，配制物中抗体的浓度为约10mg/ml至约200mg/ml。优选地，配制物中抗体的浓度为10mg/ml、或25mg/ml、或30mg/ml或40mg/ml或50mg/ml、或60mg/ml、或70mg/ml、或80mg/ml、90mg/ml、或100mg/ml、或110mg/ml、或120mg/ml、或140mg/ml或150mg/ml或160mg/ml、或170mg/ml或175mg/ml或180mg/ml或190mg/ml或195mg/ml或200mg/ml。
在本发明的任何以上所述的实施方式中，抗PD1/PD-L1抗体配制物是稳定的，并且即使在40℃下储存两周之后，仍在配制物中含有小于0.9％的高分子量(HMW)物种或片段。
在任何以上提及的实施方式中，抗PD1/PDL1抗体配制物的渗透压小于600mOsm/kg，优选小于300mOsm/kg。
本发明中公开的抗PD1/PDL1抗体配制物具有生物活性。
在任何以上提及的实施方式中，抗PD1/PD L1抗体的配制物是稳定的液体(水性)配制物，其可以用于胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内施用或任何其他通常被认为落在胃肠外施用的范围内的递送途径，并且这是本领域技术人员众所周知的。
在本发明的任何以上实施方式中，稳定的液体/水性配制物是合适的，并且可以被冻干为冻干粉。进一步地，抗PD1/PDL1抗体的冻干配制物可以用适当的稀释剂来重新构建，以获得适合于施用的液体配制物。
在任何以上提及的实施方式中，液体/水性抗PD1/PD-L1抗体与冻干过程相容，并且冻干过程不影响抗体的质量属性。
本发明的另一方面提供了包含本文描述的任何主题配制物的小瓶、预填充注射器或自我注射器装置或任何其他合适的装置。在某些实施方式中，储存在小瓶或预填充注射器或自我注射器装置中的水性配制物包含抗PD1/抗PDL1抗体、琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液或其衍生物或其组合、糖和表面活性剂。
通过参考以下实例对本发明的某些特定方面和实施方式进行更全面的描述。然而，这些实例不应所述被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
适合于储存在本药物组合物中的抗PD1抗体纳武单抗通过本领域已知的标准方法来生产。例如，纳武单抗通过在哺乳动物宿主细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因来制备。进一步地，收获表达的纳武单抗，并且使粗收获物经受标准下游工艺步骤，这些步骤包括纯化、过滤和任选的稀释或浓缩步骤。例如，可以使用标准色谱技术(如亲和色谱、离子交换色谱及其组合)来纯化纳武单抗的粗收获物。可以额外地使纯化的纳武单抗溶液经受一个或多个过滤步骤，并且使获得的溶液经受进一步的配制研究。
实施例1：评估各种缓冲液和稳定剂对纳武单抗配制物的稳定性的影响。
从下游色谱步骤获得在各种缓冲液背景中(如在组氨酸/琥珀酸盐/柠檬酸盐/乙酸盐缓冲液背景中)的大约25mg/ml的纯化纳武单抗抗体。为了了解各种缓冲液和/或稳定剂(如糖/多元醇/氨基酸/螯合剂)对纳武单抗的稳定性的影响，进行缓冲液交换步骤，并且将浓度调节至10mg/ml。之后，将表面活性剂聚山梨醇酯-80添加到所有配制物中。纳武单抗以商品名获得批准，并且获得批准的配制物含有在20mM柠檬酸盐缓冲液、3％甘露醇、2.92mg/mL NaCl、0.2mg/mL PS 80和0.008mM DTPA柠檬酸中的10mg/mL纳武单抗。配制物已经用于本实验，并且被命名为N1。为了评估螯合剂(如EDTA)对纳武单抗稳定性的影响，将EDTA添加到纳武单抗配制物中的一种中。所有纳武单抗配制物的最终组成给出在表1中。使所有配制物在40℃下经受持续4周的加速稳定性研究，并且在25℃下经受持续4周的加速稳定性研究。
使用尺寸排阻色谱对所有样品的颗粒形成、乳光、高分子量物种进行测量。为了测量乳光，通过稀释包含具有4000NTU(比浊法浊度单位)的福尔马肼悬浮液的初级乳光溶液来制备各种USP参考乳光标准。使所有纳武单抗配制物在40℃下经受持续四周的加速稳定性研究，并且在25℃下经受持续4周的加速稳定性研究。使用轨道振荡器，在300RPM下使在25℃下经受持续4周的加速稳定性条件的样品进一步经受持续三天的搅拌。之后，使用尺寸排阻色谱(SEC)对样品的高分子量(HMW)物种和单体含量进行分析[结果给出在表2中]，使用离子交换色谱(IEX)对电荷变体进行测量[结果给出在表3(a)和3(b)中]，并且还对颗粒形成[表4]和乳光[表5]进行检查。
表1：根据实施例1制备的各种纳武单抗配制物的组成
表2：根据实施例1制备的纳武单抗配制物在40℃下储存四周时的SEC数据。
W——指示周数；ND——未检测到
表3(a)：根据实施例1制备的纳武单抗配制物在40℃下储存4周时的IEX数据。
表3(b)：当配制物在40℃下储存4周时，根据实施例1制备的纳武单抗配制物的碱性变体，通过IEX来测量。
表4：根据实施例1的纳武单抗配制物的颗粒形成的测量
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表5：根据实施例1制备的纳武单抗配制物的乳光
还对所有以上配制物的pH变化进行检查。观察到，即使在40℃下储存四周之后，配制物的pH也没有变化。并且，观察到即使在40℃下储存四周之后，所有样品仍是无色的。发现所有配制物的渗透压均小于350mOsm/kg。进一步地，使所有配制物经受冷冻/融化稳定性研究，并且发现所有配制物都是稳定的。
实施例2：其他抗PD1抗体配制物的稳定性
另一抗PD1抗体(在CHO细胞中表达的派姆单抗)和表达的抗体已通过本领域已知的技术纯化。使从下游色谱步骤获得的35mg/ml纯化派姆单抗经受用琥珀酸盐或组氨酸乙酸盐缓冲液的缓冲液交换步骤。另外，从下游色谱技术获得的乙酸盐缓冲液中的派姆单抗维持原样。向各种缓冲液中的所有派姆单抗抗体样品中添加各种赋形剂(如糖、氨基酸、螯合剂和表面活性剂)的组合。用于本实验的氨基酸的浓度在100mM至200mM的范围内。所有派姆单抗样品的组成给出在下文的表6中。
之后，使这些样品在40℃下经受持续一个月的加速稳定性研究，并且使用SEC对样品的各种质量属性(如pH变化、渗透压；高分子量含量、单体含量和低分子量含量)进行测量，并且使用IEX对样品的电荷变体(如酸性变体、碱性变体)进行测量。进一步地，对这些样品的乳光进行检查。研究的结果给出在表7-10中。
表6：根据实施例2制备的派姆单抗配制物的组成。
表7：根据实施例2制备的派姆单抗配制物的各种质量属性。
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T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数；W——指示周数
表8：根据实施例2制备的派姆单抗配制物在40℃下储存一个月时的SEC数据。
T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数
表9：根据实施例6制备的派姆单抗配制物在40℃下储存一个月时的IEX数据。
T0——表示零时间点处的数据；M——指示月数
表10：根据实施例2制备的纳武单抗配制物的乳光
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实施例3：高浓度的派姆单抗配制物
将在乙酸盐缓冲液中的浓度为35mg/ml的派姆单抗与琥珀酸盐缓冲液进行缓冲液交换，随后使用离心过滤器/超滤浓缩至250mg/ml。替代地，使用超滤将乙酸盐缓冲液中的派姆单抗浓缩至250mg/ml。之后，使用配制物缓冲液将抗体的浓度调节到140mg/ml至180m/ml，并且添加各种赋形剂(如糖、氨基酸和表面活性剂)以制备高浓度派姆单抗配制物。进一步地，使配制物在40℃下经受持续一周的加速稳定性条件。配制物的细节以及质量属性给出在下文的表11(a)和表11(b)中。
表11(a)：根据实施例3制备的高浓度派姆单抗配制物的组成和所述配制物的质量属性。
表11(b)：根据实施例3制备的高浓度派姆单抗配制物的组成和所述配制物的质量属性。
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实施例4：评估离子强度对派姆单抗抗体配制物的稳定性的强度。
为了评估离子强度的作用，将从下游色谱步骤获得的在乙酸盐缓冲液中的35mg/ml派姆单抗配制在10mM或20mM乙酸盐缓冲液中。向其中添加赋形剂，如海藻糖、精氨酸和表面活性剂。之后，使样品在40℃下经受持续两周的加速稳定性研究。并且，使用SEC色谱对这些样品的高分子量物种、单体含量和低分子量含量进行测量。研究的结果给出在下文的表12中。
表12：根据实施例4制备的派姆单抗配制物的组成和所述配制物的尺寸变体，通过SEC来测量。
ND——指示未检测到；T0——指示T0时间点处的数据

Claims (9)

1.一种抗PD1抗体的液体药物配制物，其包含抗PD1抗体、pH为5.0至6.0的琥珀酸盐或乙酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合、糖、氨基酸和表面活性剂，并且其中所述配制物不含螯合剂。
2.权利要求1的配制物，其中所述抗PD1抗体的浓度在10mg/ml至200mg/ml的范围内。
3.权利要求1的配制物，其中所述抗PD1抗体是纳武单抗或派姆单抗。
4.权利要求1的配制物，其中所述糖是海藻糖或蔗糖。
5.权利要求1的配制物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
6.权利要求1的配制物，其中所述氨基酸是甘氨酸或脯氨酸。
7.权利要求6的配制物，其中所述氨基酸不包括甲硫氨酸。
8.一种派姆单抗抗体的液体药物配制物，其包含派姆单抗、pH为5.0至6.0的10-15mM乙酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合、4％至8％(w/v)海藻糖、100-200mM甘氨酸或脯氨酸和0.2mg/ml表面活性剂，其中所述配制物不含螯合剂和抗氧化剂。
9.一种纳武单抗抗体的液体药物配制物，其包含纳武单抗、pH为5.0至6.0的10-20mM琥珀酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液或其衍生物或盐或其组合、4％至8％(w/v)海藻糖和0.2mg/ml表面活性剂，其中所述配制物不含螯合剂。
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