CN118063488A - 一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶并[3,4‑g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域，结构通式为
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是机体无法控制细胞无限增殖而引起的恶性疾病。在中国，癌症是导致人口死亡的主要原因。据国家癌症中心陈万青教授团队评估，2022年中国将新增癌症病例约482万，死亡病例约321万，其中肺癌的发病率和死亡率均位居首位。而在肺癌病例中，非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)占比高达85%，且多数NSCLC患者确诊时已是中晚期，给社会和家庭造成了沉重的负担。
化学治疗是癌症的重要治疗手段之一。近年来含氮杂环类化合物由于其良好的理化性质和成药性，已经成为新药研发的热点。在2015年至2020年6月美国FDA批准上市的51个抗肿瘤药物中，约94%的分子具有含氮杂环结构。但是，这些药物分子存在着易耐药、毒副作用大、代谢不稳定等缺点，因此研发能克服现有药物耐药、体内毒性低、理化性质更优化的药物分子是药物研发领域的科学难题。
[1,4]噁佐辛是一种杂环优势结构，其相关衍生物表现出多种药理学活性，如镇痛、抗炎、抗增殖、抗血栓形成、抗菌等。近年来，此类衍生物作为新型治疗药物已经吸引了合成化学工作者的广泛关注，并主要集中于苯并[1,4]噁佐辛的合成方法研究。然而目前杂环并[1,4]噁佐辛，尤其是吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的合成方法及活性研究依然较少，因此有必要研发新颖、高效的吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类活性药物分子。
发明内容
本发明提供了一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用，以解决[1,4]噁佐辛类化合物抗肿瘤效果的问题。
第一方面，本发明提供了一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物，结构通式如下所示：
，
其中，R1为以下基团中任意一种：氢、4-甲基、3,5-二甲基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-甲硫基、4-二甲氨基、4-二乙氨基、4-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-二氟甲基。R2为以下基团中任意一种：氢、甲基、氯。
第二方面，本发明还提供了一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）2-氨基乙醇II和氯化苄I在无水碳酸钾作用下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂于60℃中反应3h，生成2-(苄氨基)乙醇类化合物III，反应式如下：
；
（2）化合物III和4-氯-3-(环氧乙烷-2-基)吡啶类化合物IV在二甲亚砜(DMSO)中缩合，于90℃中反应18h，生成化合物V, 反应式如下：
；
（3）化合物V在对甲苯磺酸(p-TsOH)催化作用下，于二氯甲烷中发生脱水反应，生成目标产物吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物A，反应式如下：
。
第三方面，本发明还提供了吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
（1）本发明提供的吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物抗肿瘤活性较高，适用于研发抗肿瘤药物。
（2）本发明提供的吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的制备方法：2-氨基乙醇II和氯化苄I在无水碳酸钾作用下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂于60℃中反应3h，生成2-(苄氨基)乙醇类化合物III；化合物III和4-氯-3-(环氧乙烷-2-基)吡啶类化合物IV在二甲亚砜(DMSO)中缩合，于90℃中反应18h，生成化合物V，随后在对甲苯磺酸(p-TsOH)催化作用下，于二氯甲烷中发生脱水反应，生成目标产物吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物。
（3）本发明提供的制备方法原料简易可得、操作步骤简单、反应条件温和且产率较高，为后续吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的合成及其抗肿瘤活性筛选工作奠定了基础。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
具体实施方式
本发明提供了一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用，以解决[1,4]噁佐辛类化合物抗肿瘤效果的问题。下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物（化合物A26），即(Z)-4-((9-氯-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛-4-基)甲基)-N,N-二乙基苯胺，其结构式如下所示：
。
化合物A26的合成路线如下所示：
化合物A26的具体合成方法包括以下步骤：
（1）2-((4-(二乙氨基)苄基)氨基)乙醇(IIIa)的合成：于100mL圆底烧瓶中，加入1.43g(7.2mmol)原料4-(氯甲基)-N,N-二乙基苯胺Ia，溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中,随后加入1.09g(7.9mmol)碳酸钾及0.48g(7.9mmol)2-氨基乙醇II，搅拌下于油浴加热至60℃反应3h。反应完毕，反应液冷却至室温，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相合并后，依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。产物无需纯化可直接用于下一步反应，无色油状物1.18g，收率74%。ESI-MS，m/z：223.14 [M+H]+。
（2）化合物Va（9-氯-4-(4-(二乙氨基)苄基)-3,4,5,6-四氢-2H-吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛-6-醇）的合成：于50mL圆底烧瓶中，加入0.38g(2mmol)2,4-二氯-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶IVa和0.89g(4mmol)2-((4-(二乙氨基)苄基)氨基)乙醇IIIa，溶于10mL二甲亚砜中。随后置于油浴中升温至90℃反应18h。反应完毕，冷却至室温，加入30mL水稀释，用二氯甲烷萃取3次。有机相合并，依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=100:1)，得浅黄色油状物0.50g，收率67%。ESI-MS，m/z：376.07 [M+H]+。
（3）目标产物A26((Z)-4-((9-氯-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛-4-基)甲基)-N,N-二乙基苯胺)的合成。于15mL密封管中，加入188mg(0.5mmol)原料Va,溶于5mL二氯甲烷中，随后加入少量分子筛和17.2mg(0.1mmol)对甲苯磺酸。反应液于室温搅拌过夜。反应完毕，过滤，减压浓缩。剩余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=200:1)，得浅黄色固体143.2mg,收率80%。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.70(d, J = 3.2 Hz, 1H),4.74 (s,2H), 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.6Hz, 2H),3.37 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100MHz,CD3OD) δ 154.4, 147.6, 143.1, 143.0, 129.0, 128.8, 126.4, 126.0, 112.7,106.3, 103.1, 70.2, 58.6, 52.2, 47.2, 12.0; ESI-MS，m/z：358.24 [M+H]+。
吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及抗肿瘤性能
29个吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物(A1-A29)的结构和抗肿瘤活性数据如下表1所示：
表1 抗肿瘤活性数据
a采用MTT法测定目标化合物对五种细胞株的抗肿瘤活性，数据为三次独立实验的平均值；b五种肿瘤细胞株的平均GI50值；c替尼泊苷作为阳性对照药。
体外抗肿瘤活性评价
取对数生长期细胞悬浮于含10%胎牛血清的DMEM培养基中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下血细胞计数板计数活细胞。96孔板每孔接种细胞悬液180 μL(细胞浓度为10000个细胞/孔)，在37℃、100%相对湿度、含5%CO2的培养箱预培养24小时后，每孔加20 μL样品溶液(浓度为20 μmol/L、2 μmol/L、0.2 μmol/L)，各组均设3个复孔。连续培养48小时，然后用MTT法测定。每孔加入20 μL的MTT溶液(5 mg/mL)，继续培养4小时后，吸出上清液。每孔加入100 μL DMSO，置微量振荡器振荡5min使结晶完全溶解，于酶标仪492 nm单波长比色，测定每孔吸光度值，并计算出IC50值。
如表1所示，为29个吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的结构和抗肿瘤活性数据。采用MTT法，以替尼泊苷作为阳性对照药，选择人肺癌细胞株H1299、人结肠癌细胞HCT116、乳腺癌细胞株MCF7、人胶质瘤细胞株SHG-44、人肾癌细胞株786-0五种肿瘤细胞株测试了29个目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果显示化合物A7、A8、A25和A26呈现出一定的体外抗肿瘤活性，其中(Z)-4-((9-氯-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛-4-基)甲基)-N,N-二乙基苯胺(即化合物A26)的体外抗肿瘤活性最优，对以上五种细胞株的IC50值分别为0.062、0.49、0.96、0.65、0.46µM。同时，A26的抗肺癌活性与替尼泊苷基本相当，表明该化合物已表现出显著的抗肺癌潜力，可作为候选药物进一步开发。
此类化合物的初步构效关系：(1)吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛结构母核为活性所必需；(2)吡啶环6-位卤素取代(如Cl)有利于保持活性，将卤原子替换为H或供电基团(如甲基)，抗肿瘤活性降低直至完全消失；(3)烷氨基取代的苯环(如二甲氨基、二乙氨基)活性最优；将烷氨基替换为其他供电基团或吸电基团将导致活性消失。
本行业的相关技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制。
本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由权利要求指出。
Claims (3)
1.一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物，其特征在于，结构通式如下所示：
，
其中，R1为以下基团中任意一种：氢、4-甲基、3,5-二甲基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、4-甲硫基、4-二甲氨基、4-二乙氨基、4-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-二氟甲基；R2为以下基团中任意一种：氢、甲基、氯。
2.一种如权利要求1所述的吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-氨基乙醇II和氯化苄I在无水碳酸钾作用下，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂于60℃中反应3h，生成2-(苄氨基)乙醇类化合物III，反应式如下：
；
（2）化合物III和4-氯-3-(环氧乙烷-2-基)吡啶类化合物IV在二甲亚砜(DMSO)中缩合，于90℃中反应18h，生成化合物V, 反应式如下：
；
（3）化合物V在对甲苯磺酸(p-TsOH)催化作用下、于二氯甲烷中发生脱水反应，生成目标产物吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物A，反应式如下：
。
3.一种如权利要求1所述的吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN202410245176.7A CN118063488A (zh) | 2024-03-05 | 2024-03-05 | 一种吡啶并[3,4-g][1,4]噁佐辛类化合物及其制备方法和应用 |
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