CN118047719A

CN118047719A - 一种用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备及其应用

Info

Publication number: CN118047719A
Application number: CN202410361521.3A
Authority: CN
Inventors: 颜金武; 谢志煜; 张雷
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2024-03-28
Filing date: 2024-03-28
Publication date: 2024-05-17
Anticipated expiration: 2044-03-28
Also published as: CN118047719B

Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种用于Aβ_1‑42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备及其应用。所述光敏剂结构式如式（I）所示，式（I）中R为Br或Cl。相比于脑部其他物质，光敏剂与Aβ_1‑42聚集体结合之后荧光增强明显，具有良好的Aβ淀粉样斑块成像能力。在药物刺激下，细胞粘度增大，所述光敏剂随着粘度的增加，抑制了分子的旋转，导致了荧光增加，能很好地检测细胞水平的粘度变化，有望用于阿尔兹海默症的早期诊断与治疗。式（I）。

Description

一种用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备及其应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，通常影响65岁以上的人。其特征是渐进性记忆丧失、认知能力下降、语言障碍、情绪不稳定和自我照顾能力的丧失。众所周知，AD有两个主要的病理特征：由β-淀粉样肽（Aβ）组成的β-淀粉样斑块和神经纤维缠结，由过度磷酸化的Tau蛋白引起的缠结。Aβ肽以多种形式存在，包括可溶性单体、二聚体、低聚物、不溶性聚物，其中Aβ聚集物对人体具有一定的毒性。因此，Aβ聚集物的检测既具有基础的病理研究意义，又具有临床诊断意义。

针对阿尔茨海默病（AD）的诊断，在过去二十年中，采用了不同的化学手段，包括正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、磁共振成像（MRI）和荧光成像。值得注意的是，荧光成像是近年来一种新兴技术，具有高灵敏度和选择性、优良的信号背景比和时空分辨率、易于操作和实时检测，非常适合于AD的原位诊断。其中溶酶体是Aβ的主要降解途径和Aβ积累的中心枢纽。细胞物质积累能引起的溶酶体腔内粘度的增加，因此检测细胞水平的粘度在病理研究中起着至关重要的作用。

在用于淀粉样蛋白检测的荧光探针中，用共轭链连接的供体－受体结构是一类常见的荧光探针。通过简单地调整供体和受体基团之间的共轭双键的长度，就可以将荧光探针的发射波长调整到NIR范围。通常，D-π-A型骨架的荧光探针与淀粉样蛋白有更优的结合能力；而D-π-A-π-D型骨架的荧光探针则展示更优异的单线态氧产生能力，可用于光动力治疗，但与淀粉样蛋白的结合能力则较差。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂。

本发明设计并合成了两种供体-受体-供体（D-π-A-π-D）型光敏剂，我们引入间卤素苯作为受体，6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓作为淀粉样蛋白的供体和靶向基团，合成了光敏剂QM-PhCl和QM-PhBr。我们发现，QM-PhCl和QM-PhBr能够靶向于Aβ淀粉样蛋白，能实现β-淀粉样蛋白成像和粘度成像的双功能成像，并能对环境中粘度的变化做出相应的荧光响应，有望用于阿尔兹海默症的早期诊断与治疗。

本发明的另一目的在于提供上述喹啉鎓类光敏剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述喹啉鎓类光敏剂的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂，其结构式如式（I）所示：

式（I），

式（I）中，R为Br或Cl。

上述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将巴豆醛、甲苯和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺（对二甲氨基苯胺）加入盐酸溶液中，抽真空充入惰性气体保护，再将反应体系加热至115 ± 5℃进行回流反应；待反应结束后，冷却至室温，后处理得到中间体1，其结构如式（II）所示；

式（II）；

（2）将中间体1和有机溶剂加入至反应容器中，再加入碘甲烷，抽真空充入惰性气体保护，加热至80 ± 5℃进行回流反应，待反应结束后，冷却至室温，后处理得到中间体2，命名为6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓，其结构如式（III）所示；

式（III）；

（3）将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-氯异苯二醛的有机溶剂中得到反应体系，或将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-溴异苯二醛的有机溶剂中得到反应体系，然后将反应体系加热至80℃进行反应1.5-2h，冷却至室温，去除溶剂，纯化得到终产物即所述喹啉鎓类光敏剂，如式（I）所示。

步骤（1）中所述的巴豆醛和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86。

步骤（1）中所述的甲苯用量为每克N,N-二甲基-1,4-对苯二胺加入8~10mL甲苯。

步骤（1）中所述的盐酸溶液的浓度为6 mol/L。

步骤（1）中所述的惰性气体为氮气或者氩气。

步骤（1）中所述的反应时间为4～6小时。

步骤（1）中所述的后处理为：先将甲苯萃取除去，再在冰浴中调pH至中性，再用二氯甲烷萃取、旋干、制砂，最后用柱层析进行纯化；纯化中使用的硅胶柱200目，流动相石油醚：乙酸乙酯=20：1（v/v）。

步骤（2）中所述的有机溶剂为乙醇溶液。

步骤（2）中所述的中间体1和碘甲烷的摩尔比为1：2.45。

步骤（2）中所述的反应时间为8～12小时（优选为10小时）。

步骤（2）中所述的后处理步骤为：将反应液旋干、制砂，然后柱层析将其纯化；纯化中使用的硅胶为200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=40：1（v/v）。

步骤（3）中所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-氯异苯二醛的摩尔比为5:1，所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-溴异苯二醛的摩尔比为5:1。

步骤（3）中所述的哌啶用量为100 μL每0.5 mmol 6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓。

步骤（3）中所述的有机溶剂为无水乙醇。

步骤（3）中所述的纯化步骤为：抽滤析出的固体化合物，用无水乙醇洗涤3次，干燥，再用柱层析进行纯化；纯化中使用的中性氧化铝为100~200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=20：1（v/v）。

本发明所述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂可用于制备用于诊断阿尔兹海默症（AD）的产品。

所述的产品包括荧光探针，检测（诊断）试剂及试剂盒等。

本发明所述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂可用于制备体外检测Aβ淀粉样蛋白的产品。

所述的产品包括荧光探针，检测（诊断）试剂及试剂盒等。

所述的Aβ淀粉样蛋白为Aβ_1-42聚集体。

与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

1、本发明中包括了两种未报道靶向Aβ淀粉样蛋白光敏剂，可用于Aβ蛋白的成像，可用于早期阿尔兹海默症的诊断与治疗。

2、本发明中的光敏剂在PBS溶液中与Aβ_1-42聚集体结合之后荧光明显增强，且对于AD小鼠脑部其他的离子、氨基酸、Aβ寡聚体、单体有明显的选择性。同时对APPswe/PSEN1转基因AD小鼠的皮质有很好的成像，可用于制备诊断阿尔兹海默症（AD）的药物。

3、本发明中所述的光敏剂能对环境中粘度的变化做出相应的荧光响应，是一种能用于监测细胞水平粘度的光敏剂。

附图说明

图1为本发明中的两种光敏剂的合成路线图。

图2为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体特异性结合荧光图；其中a、b为QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体结合荧光图，c、d为QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体解离常数（Kd值）图，e、f为QM-PhBr、QM-PhCl与金属离子、氨基酸和Aβ_1-42聚集体的选择性研究图。

图3为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体滴定荧光图；其中a、b为QM-PhBr与Aβ_1-42聚集体滴定荧光图，c、d为QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体滴定荧光图。

图4为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl粘度响应图；其中a、b为QM-PhBr随粘度增强的荧光强度变化，c、d为QM-PhCl随粘度增强的荧光强度变化。

图5为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl对APPswe/PSEN1转基因AD小鼠的皮质成像图；其中a、b、c为Thio-S和QM-PhBr的APPswe/PSEN1转基因AD小鼠皮质组织学染色，d、e、f为Thio-S和QM-PhCl的APPswe/PSEN1转基因AD小鼠皮质组织学染色。

图6为光敏剂QM-PhBr的粘度成像图；其中a为QM-PhBr在不同处理下的荧光图，b为不同处理下的定量分析图。

图7为光敏剂QM-PhCl的粘度成像图；其中a为QM-PhCl在不同处理下的荧光图，b为不同处理下的定量分析图。

图8为光敏剂QM-PhBr的¹H NMR。

图9为光敏剂QM-PhCl的¹H NMR。

图10为光敏剂QM-PhBr的¹³C NMR。

图11为光敏剂QM-PhCl的¹³C NMR。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。本发明涉及的原料均可从市场上直接购买。对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。

以下实施例中使用到的Aβ_1-42聚集体购买于上海强耀生物。

实施例1：合成光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl，合成路线如图1所示

（1）将（11.6g，85.2mmol）的N,N-二甲基-1,4-对苯二胺充分溶解在盐酸溶液（6mol/L，500mL）中，加入巴豆醛（巴豆醛和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86），抽真空充入惰性气体保护，再注射92.8-116 mL超干甲苯。再将反应体系加热至115 ± 5℃进行回流反应，每间隔1h通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，直至反应结束。待反应结束后，冷却至室温，先将甲苯萃取除去，在冰浴中调pH至中性，再用二氯甲烷萃取旋干制砂。用柱层析进行纯化，硅胶柱200目，流动相石油醚：乙酸乙酯=20：1（v/v），纯化得到黄色固体，即为中间体1。

；

1-甲基-6-二甲氨基喹啉：黄色固体；产率: 35.00%;¹H- NMR (400 MHz,Chloroform-d): δ=7.91 (dd, J = 14.3, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz,1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.70(s, 3H).

（2）将所得中间体1（5.2g，27.92mmol）在80mL乙醇溶液中充分溶解，再加入（9.72g，68.48mmol）碘甲烷，抽真空充入惰性气体保护，加热至80 ± 5℃进行回流反应10小时，待反应结束后，冷却至室温，为将反应液旋干制砂。柱层析将其纯化，硅胶为200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=40：1（v/v），即得橙色固体，为中间体2。

；

6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓:橙色固体; 产率: 26.08%;¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆): δ=8.73 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J= 9.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 3.0 Hz, 1H), 4.36 (s,3H), 3.13 (d,J= 1.2 Hz, 6H), 2.95 (s, 3H).

（3）将6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓（164.5 mg）和5-氯异苯二醛（16.85mg）/5-溴异苯二醛（21.3 mg）加入到无水乙醇中溶解，滴加100 μL哌啶，在耐压管中加热至80℃进行反应1.5-2h，冷却至室温。去除溶剂，抽滤析出的固体化合物，用无水乙醇洗涤3次，干燥。再用柱层析进行纯化，中性氧化铝100~200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=20：1（v/v）。即可得到光敏剂，分别记为QM-PhBr和QM-PhCl。

；

2,2'-（（1E，1'E）-（5-溴-1,3-亚苯基）双（乙烯-2,1-二基））双（6-（二甲基氨基）-1-甲基喹啉-1-鎓）（QM-PhBr）：红色固体;产率: 73.00%;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.38 – 8.32 (m, 4H), 8.29(s, 1H), 8.01 (q, J = 16.0 Hz, 4H), 7.80(dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.57 (s, 6H), 3.17 (s, 12H).¹³C NMR (151 MHz, DMSO) δ 150.26,144.38, 143.86, 131.95, 131.67, 124.25, 122.23, 120.07, 105.38, 45.41, 40.39,40.25, 40.11, 39.97,39.82, 39.68, 39.54.

2,2'-（（1E，1'E）-（5-氯-1,3-亚苯基）双（乙烯-2,1-二基））双（6-（二甲基氨基）-1-甲基喹啉-1-鎓）（QM-PhCl）：红色固体;产率: 44.00%;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.9Hz, 1H),7.89 – 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.45 (s, 2H),7.32 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 6H), 3.15 (s, 12H).¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 172.61, 149.76, 149.57, 143.86, 141.90, 141.33, 132.12,130.79, 124.24,123.46, 122.22, 121.29, 120.62, 120.07, 105.79, 105.38, 21.66.

1、实施例1合成的光敏剂QM-PhBr和QM-PhCl的¹H NMR和¹³C NMR图谱如图8~11所示，激发波长和发射波长如表1所示：

表1 光敏剂的激发波长和发射波长

λex: 探针的激发波长；

λem: 探针的最大发射波长。

2、测定QM-PhBr和QM-PhCl对Aβ_1-42聚集体的响应。取QM-PhBr和QM-PhCl各1 mg分别溶解于DMSO中，使得光敏剂母液浓度为10 mmol/L。分别将QM-PhBr和QM-PhCl的母液稀释为100μmol/L后备用，Aβ_1-42聚集体母液（PBS）浓度均为100μmol/L，配置蛋白浓度为0 μmol/L、2 μmol/L、4 μmol/L、6 μmol/L、8 μmol/L、10 μmol/L和12 μmol/L的Aβ_1-42聚集体溶液，分别取6μL的光敏剂加入到Aβ_1-42聚集体溶液中至浓度为1μmol/L。用荧光分光光度计测定光敏剂在不同条件下的荧光光谱。

3、测定QM-PhBr和QM-PhCl对不同粘度的响应。按照不同体积比例将甘油和水混合得到不同粘度的溶剂体系，取0.3 μL的光敏剂母液加入各个粘度的溶剂体系中，使得光敏剂最终浓度为1 μmol/L，测定并记录最大发射波长处的荧光值。取荧光值的对数（logF.I.）和粘度的对数（logη）进行线性拟合。

4、测定光敏剂对常见氨基酸/金属离子和蛋白的荧光强度。

配制丙氨酸（Ala）、精氨酸（Arg)、天冬氨酸（Asp)、半胱氨酸（Cys)、谷氨酸（Glu)、谷胱甘肽（GSH)、赖氨酸（Lys)、异亮氨酸（Ile）、甲硫氨酸（Met)、丝氨酸（Ser)、常见金属离子Na⁺、K⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Al³⁺、Cu⁺、Mg²⁺、Ni⁺、Cd²⁺、Cu²⁺、HSA、BSA和Aβ_1-42聚集体的PBS溶液（10 μmol/L），加入一定量的光敏剂使得光敏剂最终浓度为1 μmol/L，放置室温下孵育10min，转移至 96 孔板，用多功能微孔检测板分析系统测定光敏剂对常见氨基酸/金属离子和蛋白的荧光强度。激发波长为各个光敏剂的最大吸收波长，接收发射波长为各个光敏剂的发射波长。

5、使用来自APPSWe/PSEN1的双转基因的雄性AD小鼠（C57BL6，12月龄）的大脑皮质进行荧光探针QM-PhBr和QM-PhCl对AD小鼠脑部的AB斑块成像实验。首先对石蜡切片脱蜡，用间二甲苯浸泡5min，放置无水乙醇中浸泡5min，重复两次；放置95%的乙醇浸泡5min，重复两次；放置85%的乙醇浸泡5min，重复两次；再用PBS浸泡5min，重复两次。染色：将含有光敏剂的PBS溶液（5μmol/L）滴加到切片上，孵育30min后，用PBS洗涤三次。再将阳性对照化合物Thio-S（硫黄素-S）的PBS溶液滴加到切片上，孵育30min后，用PBS洗涤三次，盖盖玻片。使用激光共聚焦显微镜对切片进行成像。

6、将含有人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞（常规市售）的DMEM接种在共聚焦培养皿中，1000 个细胞/每孔。在含5% CO₂培养箱中培养24 h。去除培养基后，用一定量的DMEM洗涤细胞，并加入含有脂多糖（LPS）、莫能菌素（Monensin）的DMEM培养基，孵育30分钟，再加入1 μmol/L的光敏剂的DMEM溶液到共聚焦培养皿中，再次孵育30分钟。孵育结束后，去除培养基，PBS 洗涤细胞三次，加入一定量的细胞成像液。通过激光共聚焦显微镜下观察药物刺激前后的荧光强度。

图2为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体特异性结合荧光图，图2中的a、b为QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体结合荧光图，图中显示QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体结合后荧光发射增强，表明QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体结合有荧光响应；图2中的c、d为QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体解离常数（Kd值）图，图中显示QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体解离常数分别为33.71 nmol/L和52.22 nmol/L，远小于硫黄素T（ThT）的解离常数（Kd= 0.89 μmol/L），说明两者具有比ThT更好的Aβ_1-42聚集体结合亲和力。图2中的e、f为QM-PhBr、QM-PhCl与金属离子、氨基酸和Aβ_1-42聚集体的选择性研究图，表明QM-PhBr、QM-PhCl对Aβ_1-42聚集体有特异性结合能力。

图3为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl与Aβ_1-42聚集体滴定荧光图，图中显示QM-PhBr和QM-PhCl的荧光强度与Aβ_1-42聚集体的浓度显示出很强的线性关系（R₂=0.9676和R₂=0.9641），表明光敏剂QM-PhBr和QM-PhCl可以定量检测Aβ_1-42聚集体的浓度。

图4为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl随粘度增强的荧光强度变化，实验使用检测了光敏剂荧光随着水-甘油系统中粘度变化的能力，该系统的粘度随着甘油比例的增加而增加。光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl在水－甘油系统中随着粘度增加，荧光也显著增加，得到荧光强度和粘度的相关系数分别为：QM-PhBr=0.9968、QM-PhCl=0.9959。光敏剂的log F和甘油分数之间存在明显的线性关系，表明探针具有检测细胞内粘度变化的极大潜力。

图5为光敏剂QM-PhBr、QM-PhCl对APPswe/PSEN1转基因AD小鼠的皮质成像图，图5中的a、b、c为Thio-S和QM-PhBr的APPswe/PSEN1转基因AD小鼠皮质组织学染色。图5中的d、e、f为Thio-S和QM-PhCl的APPswe/PSEN1转基因AD小鼠皮质组织学染色。结果表明，QM-PhBr和QM-PhCl的通道和ThS区域的通道可以完全重叠，具有显著的Aβ_1-42聚集体结合能力，可用于检测Aβ_1-42聚集体，为AD的早期诊断和创新治疗提供了有利的工具。

光敏剂QM-PhBr的粘度成像图如图6所示，图6中的a为QM-PhBr在不同处理下的荧光图，图6中的b为不同处理下的定量分析图。QM-PhBr在活细胞中的荧光很微弱，在使用脂多糖（LPS）和莫能菌素（Moner）孵育后，细胞粘度增加，荧光发射也随之增强，增强倍数高达十倍（LPS中），表明了QM-PhBr具有活细胞中粘度变化成像能力，可用作检测活细胞中细胞粘度水平的变化。

光敏剂QM-PhCl的粘度成像图如图7所示。图7中的a为QM-PhCl在不同处理下的荧光图，图7中的b为不同处理下的定量分析图。QM-PhCl在活细胞中的荧光很微弱，在使用脂多糖（LPS）和莫能菌素（Moner）孵育后，细胞粘度增加，荧光发射也随之增强，增强倍数高达二十倍（LPS中），表明了QM-PhCl具有活细胞中粘度变化成像能力，可用作检测活细胞中细胞粘度水平的变化。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂，其特征在于，其结构式如式（I）所示：

式（I）；

式（I）中，R为Br或Cl。

2.权利要求1所述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将巴豆醛、甲苯和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺加入至盐酸溶液中，抽真空充入惰性气体保护，再将反应体系加热至115 ± 5℃进行回流反应；待反应结束后，冷却至室温，后处理得到中间体1，其结构如式（II）所示；

式（II）；

（2）将中间体1和有机溶剂加入至反应容器中，再加入碘甲烷，抽真空充入惰性气体保护，加热至80 ± 5℃进行回流反应，待反应结束后，冷却至室温，后处理得到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓，其结构如式（III）所示；

式（III）；

（3）将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-氯异苯二醛的有机溶剂中，或将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-溴异苯二醛的有机溶剂中，然后将反应体系加热至80℃进行反应1.5-2h，冷却至室温，去除溶剂，纯化得到终产物即所述喹啉鎓类光敏剂，如式（I）所示。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的巴豆醛和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86；

步骤（1）中所述的甲苯用量为每克N,N-二甲基-1,4-对苯二胺加入8~10mL甲苯；

步骤（1）中所述的盐酸溶液的浓度为6 mol/L；

步骤（1）中所述的惰性气体为氮气或者氩气；

步骤（1）中所述的反应时间为4～6小时。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶剂为乙醇溶液；

步骤（2）中所述的中间体1和碘甲烷的摩尔比为1：2.45；

步骤（2）中所述的反应时间为8～12小时。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-氯异苯二醛的摩尔比为5:1，所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-溴异苯二醛的摩尔比为5:1；

步骤（3）中所述的哌啶用量为100 μL 每0.5 mmol 6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓；

步骤（3）中所述的有机溶剂为无水乙醇。

6.权利要求1所述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂在制备用于诊断阿尔兹海默症的产品中的应用。

7.权利要求1所述用于Aβ_1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂在制备检测体外Aβ淀粉样蛋白的产品中的应用。

8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述的产品包括荧光探针，检测试剂，诊断试剂或试剂盒。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的Aβ淀粉样蛋白为Aβ_1-42聚集体。