CN1180315A - 含吲哚羧酸的胃肠外使用的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种适合于胃肠外给药形式的药物组合物,含有甘氨酸拮抗剂(E)－3－[2－(苯基氨基甲酰基)乙烯基]－4,6－二氯吲哚－2－羧酸或其生理上可接受的盐在等渗糖溶液中的溶液,该等渗糖溶液含有对该化合物来说为水可混溶性的有机溶剂,该制剂的pH在7到9的范围内。

Description

含吲哚羧酸的胃肠外使用的药物组合物

本发明涉及一种胃肠外给药的药物组合物。更具体地说，是涉及一种胃肠外给药的甘氨酸拮抗剂含水制剂。

英国专利申请GB2266091A描述了(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸和生理上可接受的盐或其新陈代谢不稳定酯，它们对与NMDA受体配合物相关的士的宁不敏感的甘氨酸结合位点具有拮抗活性。而且，该说明书还指出可把该化合物配制成胃肠外给药的制剂，特别是一种注射用水溶液，该注射液由活性组分、磷酸钠、注射用水和足够的可把该溶液的pH值调节在3-10范围内的氢氧化钠组成。

现在我们已经惊奇地发现如果把甘氨酸拮抗剂用含对该化合物来说可与水混溶的有机溶剂且适合于注射的等渗糖溶液配制，并把该溶液的pH值调节在7到9之间，可以得到胃肠外给药的改良制剂。

这样本发明提供一种适合于胃肠外给药形式的药物组合物，含有甘氨酸拮抗剂(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸或其生理上可接受的盐在等渗糖溶液中的溶液，该等渗糖溶液含有对该化合物来说为水可混溶性的有机溶剂，该组合物的pH值在7到9的范围内。

用于该组合物的等渗糖溶液一般是右旋糖水溶液如2到5％的右旋糖溶液，合适的其他等渗糖溶液的例子包括含有甘露糖醇或山梨醇的那些溶液。

本发明组合物通常是由甘氨酸拮抗剂(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸的游离酸或特别是其钠盐形式制得到。

在该制剂中甘氨酸拮抗剂的用量(用游离酸值表示)优选在0.1到80mg/ml范围中。

如果必要的话，可以加入适当的碱如氢氧化钠水溶液来调节该溶液的pH值。但是通常使用适当缓冲盐来把该溶液的pH值调节和/或维持在7到9，例如8.0到9.0。适当缓冲盐的例子包括三羟甲基氨基甲烷或柠檬酸和/或磷酸的碱金属盐如磷酸二钠。用于本发明的特别合适的缓冲盐是三羟甲基氨基甲烷。

用于该制剂的适当的水可混溶的有机溶剂包括丙二醇、葡糖糠醛、乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。水可混溶的有机溶剂存在的量一般在0.1到40％的制剂总重量范围内。

本发明的制剂可以单次快速静脉内注射或静脉内输注的形式给药。对单次快速静脉内注射液来说，水可混溶的有机溶剂含量一般在5到40％的范围，并且该甘氨酸拮抗剂的浓度一般在10到80mg/ml，例如20-70mg/ml。用于该单次快速静脉内注射液中特别方便的水可混溶有机溶剂是葡糖糠醛(glycofurol)、用于该单次快速静脉内注射液的等渗糖溶液一般是一种甘露糖醇水溶液。

对静脉输注来说，水可混溶的有机溶剂含量一般在1到4％的范围，并且该甘氨酸拮抗剂的浓度一般在0.1到5mg/ml，例如0.5-2mg/ml。用于该静脉输液中特别方便的水可混溶有机溶剂是丙二醇用于该静脉输液制剂中特别适用的糖是右旋糖。

对静脉内输液制剂和特别是甘氨酸拮抗剂浓度(用游离酸表示)高于0.8mg/ml的制剂来说，加入乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其生理上可接受的盐可以改善或提高甘氨酸拮抗剂在输注液中的溶解性。EDTA适当盐的例子包括铵盐如二铵盐或碱金属盐如二、三或四钠或钾盐。特别方便的盐是二钠盐如EDTA二钠盐的二水合物。需要确保好的溶解度的EDTA或其盐的最小量将取决于许多因素，包括水可混溶有机溶剂的选择和/或糖的存在，尽管如此，采用简单实验可以很容易地决定给定制剂所需的实际最小量。但是按照一般规则，所需的EDTA或其盐的最小用量(用游离酸表示)将在存在的甘氨酸拮抗剂(用游离酸表示)用量的0.3％的区域。存在于该制剂的EDTA或其盐的量多于甘氨酸拮抗剂在该制剂中达到所需溶解度所要求的最低量较好

本发明组合物和特别是作为单次快速静脉内注射液给药的组合物也可以包括一种表面活性剂。适当的表面活性剂的例子包括聚山梨酸酯例如吐温80。

把甘氨酸拮抗剂溶于水可混溶有机溶剂或其水混合物中可方便地制得本发明的制剂。如果需要的话，同时也可以加入缓冲盐和/或EDTA或其盐。在需要时，再用等渗糖溶液混合所得到的溶液。

下列实施例能够更详细地解释本发明。在这些实施例中使用了甘氨酸拮抗剂的钠盐。输液制剂实施例A

                  每毫升用量甘氨酸拮抗剂          1.69mg三(羟甲基)氨基甲烷    0.72mgEDTA二钠盐二水合物    0.00768mg水                    3.192mg丙二醇                0.0194ml右旋糖溶液5％w/v      补足到总量1ml

把三(羟甲基)氨基甲烷和EDTA二钠盐二水合物溶于水，加入丙二醇并在其中溶入甘氨酸拮抗剂。把该溶液通过无菌的0.2微米的无菌滤器过滤并充入容器中，最后通过高压灭菌法消毒。

然后用适合于注射的5％的右旋糖溶液稀释该溶液。实施例B

                     每毫升用量甘氨酸拮抗剂             0.83mg三(羟甲基)氨基甲烷       0.36mg水                       1.596mg丙二醇                   0.0097ml右旋糖溶液5％            补足到总量1ml

除了EDTA二钠盐二水合物被取消外，实施例B使用实施例A中所描述的相同步骤制备。实施例C

                 每毫升用量甘氨酸拮抗剂         0.83mg磷酸二钠             0.7mg丙二醇               0.016ml右旋糖溶液5％w/v    补足到总量1ml

把甘氨酸拮抗剂溶于丙二醇，通过无菌0.2微米无菌滤器过滤溶液。然后用适合于注射的含有磷酸二钠的5％右旋糖溶液混合该溶液。在输注容器中可方便地进行这种混合。单次快速静脉内注射液

                  每毫升用量甘氨酸拮抗剂          70.6mg吐温80                10mg三(羟甲基)氨基甲烷    1.3mg葡糖糠醛              300mg5％含水甘露糖醇       补足到总量1ml

把三(羟甲基)氨基甲烷在5％含水甘露糖醇中的溶液滴加到甘氨酸拮抗剂和吐温80和葡糖糠醛混合物的溶液中。把所得到的溶液通过无菌的0.2微米的无菌滤器过滤并充入容器中，然后通过高压灭菌法消毒。

Claims (15)

1.一种适合于胃肠外给药形式的药物组合物，含有(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯引哚-2-羧酸或其生理上可接受的盐在等渗糖溶液中的溶液，该等渗糖溶液含有对该化合物来说为水可混溶性的有机溶剂，该制剂的pH值在7到9的范围内。

2.如权利要求1的药物组合物，其中pH值在8.0到9.0的范围内。

3.如权利要求1或2的药物组合物，其中pH值用适当的缓冲盐调节或维持。

4如权利要求3的药物组合物，其中的缓冲盐是三(羟甲基)氨基甲烷。

5如权利要求1到4中任一权项的药物组合物，为适合于静脉内输注的形式。

6如权利要求5的药物组合物，其中含有乙二胺四乙酸和/或其生理上可接受的盐。

7.如权利要求5或6的药物组合物，其中甘氨酸拮抗剂的浓度(用游离酸的值表示)在0.5到2mg/ml的范围内

8.如权利要求5到7中任一权项的药物组合物，其中水可混溶性有机溶剂是丙二醇。

9.如权利要求5到8中任一权项的药物组合物，其中的等渗糖溶液是右旋糖水溶液。

10.如权利要求1到4中任一权项的药物组合物，为适合于作为单次快速静脉注射给药的形式。

11.如权利要求10的药物组合物，其中甘氨酸拮抗剂的浓度(用游离酸的值表示)在10到80mg/ml的范围内。

12如权利要求10或11的药物组合物，其中水可混溶性有机溶剂是葡糖糠醛。

13.如权利要求10到12中任一权项的药物组合物，其中的糖溶液是甘露糖醇水溶液。

14.如权利要求10到13中任一权项的药物组合物，其中含有一种表面活性剂。

15.如权利要求1到14中任一权项的药物组合物，其中该组合物是使用(E)-3-[2-(苯基氨基甲酰基)乙烯基]-4，6-二氯吲哚-2-羧酸钠盐制备的。