CN118021828A - 化合物0449-0141作为ndm-1抑制剂在抗菌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物0449‑0141作为NDM‑1抑制剂在抗菌中的应用，属于微生物传染病及医药领域。本发明发现了化合物0449‑0141具有抑制NDM‑1酶活的作用，将化合物0449‑0141与美罗培南联用对含NDM‑1酶的耐药细菌有明显的杀菌效果。本发明提供了化合物0449‑0141与美罗培南联用在制备含NDM‑1细菌的抗菌药物或预防和/或治含NDM‑1细菌感染的药物中的应用。本发明将化合物0449‑0141与美罗培南联用，提高了含有NDM‑1细菌的治疗效果，降低了临床用药的压力。
Description
技术领域
本发明属于微生物传染病及医药领域，具体涉及化合物0449-0141作为NDM-1抑制剂在抗菌中的应用。
背景技术
由于抗生素的过度使用导致病原体耐药性增加，这也使得临床用药选择更加困难。新德里金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1)能够水解β-内酰胺类抗生素而使其失去活性，使这些抗生素失去了对细菌的杀菌或抑制作用。这导致了细菌对这些药物的耐受性增加，传统的抗生素治疗效果大大降低，甚至失效。由具有NDM-1酶基因的细菌造成的感染可能会引起严重的并发症。大肠杆菌作为常见的NDM-1携带菌种之一，会造成严重的公共危害及经济损失，并且由于在自然界中广泛存在并且水平基因的转移而更易获得耐药性。
发明内容
本发明发现了化合物0449-0141具有抑制NDM-1酶活的作用，将化合物0449-0141与美罗培南联用对含NDM-1酶的耐药细菌有明显的杀菌效果。
本发明的目的在于提供化合物0449-0141的应用，即提供化合物0449-0141作为NDM-1抑制剂在抗菌中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐作为NDM-1抑制剂的应用。
所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备NDM-1抑制剂中的应用。
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用，所述的抗菌为抗含有NDM-1的细菌。
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗含有NDM-1的细菌感染的药物中的应用。
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南在制备抗菌药物中的应用，所述的抗菌为抗含有NDM-1的细菌。
化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南在制备预防和/或治含有NDM-1的细菌感染的药物中的应用。
一种药物，其包含化合物0449-0141或其药学上可接受的盐，或包含化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南，还可进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明发现了化合物0449-0141新的药用价值，为含NDM-1的细菌如耐药性大肠杆菌感染提供了新的防治药物。
(2)化合物0449-0141可以中和NDM-1的活性，缓解含有NDM-1细菌的耐药性。
(3)化合物0449-0141通过与美罗培南的联合作用，提高了含有NDM-1细菌的治疗效果，降低了临床用药的压力。
附图说明
图1是化合物0449-0141与NDM-1结合的分子模拟图。
图2是化合物0449-0141与NDM-1结合的SPR图。
图3是化合物0449-0141对NDM-1酶活的抑制曲线图。
图4是大肠杆菌ATCC25922(NDM-1)在美罗培南、0449-0141单独或联合下的生长曲线测定。
图5是不同分组小鼠存活率结果。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
下述实施例中所用到的化合物0449-0141购自美国ChemDive公司，所用到的大肠杆菌ATCC25922(NDM-1)是在ATCC25922中转入了以pET-28a为载体能表达NDM-1基因的重组质粒。实施例结果统计分析采用双尾非配对t检验，*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001，****：P<0.0001。
实施例1
从RCSB数据库获取蛋白质NDM-1(Gene ID：69464970)，将NDM-1与0449-0141对接。对接通过软件MOE完成，对NDM-1进行对接预处理，包括质子化、去掉溶剂水、能量最小化等过程。对接结果包含30种不同的对接构象，此处仅展示结合力最强的对接构象。对接结果(图1)显示0449-0141结合在Ala215、Met248、Asp212、Lys214、Ser251、Phe70、Lys211、Gly219、His250、Val73、Asn220、His122、Leu218、Met67、Gln123、Trp93、Asp124、Met154、Glu152，其中与152号谷氨酸形成的范德华力起主要作用。
实施例2
实验使用CM5传感器芯片在BIAcore T200上进行，并按照制造商的说明使用BIAcore T200评估软件(GE Healthcare)分析数据。用200μM 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和50μM N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合液以10μL/min激活CM5传感器芯片10分钟，然后固定20μL NDM-1蛋白(1mg/mL)。将0449-0141储备液(10mM，溶于DMSO中)用PBS稀释至一系列浓度，并在每次运行中以30μL/min流动150秒。每次流动结束时，使用10mM甘氨酸-HCl(pH 2.0)溶液以10μL/min再生芯片5min，使用BIAcore T200控制软件(v.2.0，GE Healthcare)收集样品电池的数据，并减去参考电池的数据。使用BIAcore T200评估软件(v.2.0，GE Healthcare)将数据全局拟合到1:1Langmuir结合模型(图2)，测出小分子0449-0141和NDM-1的亲和力为1.96μM，从物理上证明二者存在互作。
实施例3
将0449-0141溶解在含有0.05％ Tween-20的50mM HEPES(pH＝7.4)中配制成不同浓度0449-0141的溶液。将NDM-1蛋白溶解在含有0.05％ Tween-20、10μM ZnSO4的50mMHEPES(pH＝7.4)中。NDM-1蛋白溶液与不同浓度的0449-0141溶液在30℃下预孵育20分钟。通过将亚胺培南添加到NDM-1和0449-0141的混合液中来启动测定，体系中NDM-1终浓度为1nM，亚胺培南为100μM，以及10种不同终浓度的0449-0141(0、10、20、30、40、50、60、70、80、90μM)。将反应溶液加到96孔板中在30℃下孵育30分钟，采用酶标仪监测300nm波长吸光度的变化。通过将亚胺培南上的残留酶活性(％)与0449-0141浓度作图获得酶活抑制曲线，结果见图3。
实施例4
将过夜培养的ATCC25922(NDM-1)以1:100的比例进行转接，并分别添加16μg/mL美罗培南、16μg/mL的0449-0141或二者联合(16μg/mL美罗培南、16μg/mL的0449-0141)进行细菌生长曲线的测定，以未添加药物的细菌作为对照。细菌生长曲线见图4，单独使用美罗培南时细菌生长明显抑制，但是美罗培南与0449-0141联合使用时，细菌生长被完全抑制。
实施例5
下述实验所用小鼠为七周龄雌性KM小鼠，购自华联科生物公司。动物实验符合动物伦理，所有实验均在华联科动物实验保护监督控制委员会(HLK-20231212-001)指导下进行。
小鼠随机分成美罗培南治疗组、美罗培南+0449-0141治疗组、大肠杆菌ATCC25922(NDM-1)感染组和PBS组四组，每组10只。将过夜培养的大肠杆菌ATCC25922(NDM-1)按体积比1:100转入LB培养基中，37℃培养至OD600为0.5左右。4℃4000r/min离心5min后收集菌体，用PBS重悬混匀待用。美罗培南治疗组、美罗培南+0449-0141治疗组、大肠杆菌ATCC25922(NDM-1)感染组，每只小鼠注射2.5×107CFU的菌量。感染2小时后，美罗培南治疗组小鼠腹腔注射美罗培南，给药剂量为5mg/kg；美罗培南+0449-0141治疗组小鼠腹腔注射美罗培南、0449-0141，给药剂量为2.5mg/kg美罗培南+2.5mg/kg 0449-0141，间隔12小时给药一次，连续治疗三天。PBS组注射同体积的PBS。根据实验结果构建的小鼠生存曲线如图5所示，美罗培南单用存活率为10％，但美罗培南+0449-0141治疗组的小鼠存活率达到70％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐作为NDM-1抑制剂的应用，其特征在于：所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
2.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备NDM-1抑制剂中的应用，其特征在于：所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
3.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的抗菌为抗含有NDM-1的细菌；所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
4.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗含有NDM-1的细菌感染的药物中的应用，其特征在于：所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
5.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的抗菌为抗含有NDM-1的细菌；所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
6.化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南在制备预防和/或治含有NDM-1的细菌感染的药物中的应用，其特征在于：所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
7.一种药物，其特征在于：包含化合物0449-0141或其药学上可接受的盐，或包含化合物0449-0141或其药学上可接受的盐与美罗培南；所述的化合物0449-0141的结构如下所示：
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
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Legal Events
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