CN118021718A - 一种盐酸普罗帕酮注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种盐酸普罗帕酮注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域，盐酸普罗帕酮注射液由以下组分组成：盐酸普罗帕酮、pH调节剂、注射用水。盐酸普罗帕酮注射液的制备工艺：加入处方量80%～95%的注射用水，然后加入处方量的盐酸普罗帕酮，溶解后使用pH调节剂调节配制液的pH至3.50～4.0，定容至处方量，然后经过滤、灌装、灭菌，即可获得盐酸普罗帕酮注射液，使用本申请提供的方案取消了参比制剂处方中的葡萄糖，使用pH调节剂调节药液pH至适宜范围，该变化对产品质量无影响，提高了产品的安全性。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种盐酸普罗帕酮注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸普罗帕酮，化学名称：3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2-羟基丙氧基]苯基]-1-丙酮盐酸盐，分子式：C21H27NO3•HCl，分子量：377.91；为白色的结晶性粉末，无臭，在乙醇、三氯甲烷或冰醋酸中微溶，在水中极微溶解。本品适用于需要治疗的症状性室上性心动过速，如房室交界性心动过速、预激综合征合并室上性心动过速或阵发性心房颤动。
盐酸普罗帕酮被开发成多种片剂、胶囊等多种剂型，根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》静脉制剂的生物利用度默认为100%，而口服制剂因患者个体差异而不同。本申请人研究发现表明葡萄糖在液体制剂中长期保存或者加热，会导致5-羟甲基糠醛（5-HMF）含量增加；5-HMF对眼、黏膜、皮肤有刺激性，具有神经毒性、遗传毒性；在体内可经过代谢转化为5-亚磺酰甲基糠醛（5-SMF），具有较强致癌性和基因毒性。
发明内容
为解决上述现有技术不足，本发明提供一种盐酸普罗帕酮注射液及其制备方法，取消了参比制剂处方中的葡萄糖，使用pH调节剂调节药液pH至适宜范围，该变化对产品质量无影响，提高了产品的安全性。
为了实现本发明的目的，拟采用以下方案：
一种盐酸普罗帕酮注射液，所述盐酸普罗帕酮注射液由以下组分组成：盐酸普罗帕酮、酸性的pH调节剂、注射用水。
进一步的，所述盐酸普罗帕酮含量3.5mg/mL。
进一步的，所述pH调节剂为盐酸。
进一步的，所述注射液pH为3.5～5.0。
一种盐酸普罗帕酮注射液的制备工艺，用于制备盐酸普罗帕酮注射液，加入处方量80%～95%的注射用水，然后加入处方量的盐酸普罗帕酮，溶解后使用pH调节剂调节配制液的pH至3.5～4.0，定容至处方量，然后经过滤、灌装、灭菌，即可获得盐酸普罗帕酮注射液。
进一步的，所述过滤采用的是0.22μm的滤芯，材质为聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯其中的一种或多种。
进一步的，所述灭菌温度为121℃，灭菌时间为12分钟，F0值≥12。
本发明的有益效果在于：
取消了参比制剂处方中的葡萄糖，使用pH调节剂控制产品pH值在适宜范围，该变化对产品质量无影响，可耐终端灭菌；并避免了葡萄糖引入5-HMF的风险，提高了产品的安全性。
附图说明
本文描述的附图只是为了说明所选实施例，而不是所有可能的实施方案，更不是意图限制本发明的范围。
图1示出了本申请的参照参比处方灭菌后的特征图谱。
图2示出了本申请的本发明配方的灭菌后特征图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图对本发明的实施方式进行详细说明，但本发明所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
参比制剂终端灭菌
对德国购买的盐酸普罗帕酮注射液（20ml∶70mg）参比制剂Rytmonorm®，持证商：Viatris Healthcare GmbH进行终端灭菌，条件121℃，12min，并于灭菌前对比，试验结果见表1。
表1 参比制剂终端灭菌结果
实验结果表明，参比制剂灭菌后杂质显著增长，远超控制限度，提示其热稳定性不好，参比制剂采用的无菌保障工艺可能不是终端灭菌。
参比制剂影响因素试验
对购买的德国参比制剂，进行高温（60℃）和光照试验，剖析其稳定性，实验结果见表2。
表2参比制剂影响因素试验结果
从以上数据可以看出，参比制剂稳定性差，对光照稳定，高温敏感。高温对产品的性状、pH和杂质影响显著；高温条件下有黑色可见异物产生，且葡萄糖产生的5-HMF超过控制限度。
自制参比处方终端灭菌
参照参比制剂处方和工艺，申请人自制了相同规格的盐酸普罗帕酮注射液，分别进行过度杀灭和残存概率法灭菌，实验结果见表3。
表3自制参比处方终端灭菌结果
如图1所示，通过对比发现，自制参比处方与购买的参比制剂一致，湿热灭菌前后杂质水平相差显著，与参比灭菌后结果结论一致，证实参比处方热不稳定。
实施例1
1、盐酸普罗帕酮注射液的配方见表4所示：
表4
2、制备方法
加入处方量80%~95%的注射用水，然后加入处方量的盐酸普罗帕酮，搅拌至完全溶解，使用pH调节剂调节调节配制液的pH至适宜（其中pH调节剂采用酸性的pH调节剂，例如：例如：盐酸、硫酸、磷酸、乳酸、醋酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、醋酸其中的一种或多种，本实施例中以盐酸为例），定容后经过滤、灌装、灭菌即获得盐酸普罗帕酮注射液成品；过滤采用的是0.22μm的滤芯，滤芯的材质可采用聚醚砜（PES）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚丙烯（PP）、聚四氟乙烯（PTFE）等其中的一种或多种。灭菌温度为121℃，灭菌时间为12分钟，F0值≥12。
3、终端灭菌前后结果见表5：
表5
由此可见，盐酸普罗帕酮原料热稳定性良好，可耐受终端灭菌如图2所示，若参照参比处方加入葡萄糖，则产品的热稳定性差，无法耐受终端灭菌。
4、稳定性结果见表6：
表6
结果表明，新处方在光照、高温条件下各质量指标均较稳定，说明取消葡萄糖对产品质量无影响，且产品的有关物质明显优于参比制剂，同时避免5-HMF的引入，提高了产品的安全性和无菌保障水平。
实施例2
1、盐酸普罗帕酮注射液的配方表见表7：
表7
2、制备方法
本实施例的制备方法与实施例1一致。
3、实验组1~5盐酸普罗帕酮注射液的性能测试结果见表8：
表8
为了测定pH对注射液稳定性的影响，分别测试配制液的pH为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5时，盐酸普罗帕酮注射液成品的质量。由于以上数据可知，配制液的pH在3.5~5.5时，成品的杂质含量远低于控制限度，且优于参比制剂质量；调节配制液pH在3.5~4.0时，成品的pH均符合易要求，证明使用pH调节剂的必要性。
综上所述，本申请所述的盐酸普罗帕酮注射液配方为最优配方，即盐酸普罗帕酮加pH调节剂加注射液用水的配方优于参比制剂处方和盐酸普罗帕酮加注射用水。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不表示是唯一的或是限制本发明。本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的范围情况下，对本发明进行的各种改变或同等替换，均属于本发明保护的范围。
Claims (7)
1.一种盐酸普罗帕酮注射液，其特征在于，所述盐酸普罗帕酮注射液由以下组分组成：盐酸普罗帕酮、酸性的pH调节剂、注射用水。
2.根据权利要求1所述的盐酸普罗帕酮注射液，其特征在于，所述盐酸普罗帕酮含量3.5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的盐酸普罗帕酮注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸。
4.根据权利要求1所述的盐酸普罗帕酮注射液，其特征在于，所述注射液pH为3.5～5.0。
5.一种盐酸普罗帕酮注射液的制备工艺，用于制备权利要求1-4中任意一项的盐酸普罗帕酮注射液，其特征在于：加入处方量80%～95%的注射用水，然后加入处方量的盐酸普罗帕酮，溶解后使用pH调节剂调节配制液的pH值至3.5～4.0，定容至处方量，然后经过滤、灌装、灭菌，即可获得盐酸普罗帕酮注射液。
6.根据权利要求5所述的盐酸普罗帕酮注射液的制备工艺，其特征在于，所述过滤采用的是0.22μm的滤芯，材质为聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯其中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的盐酸普罗帕酮注射液的制备工艺，其特征在于，所述灭菌温度为121℃，灭菌时间为12分钟，F0值≥12。
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