CN117986311A - 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 - Google Patents
新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117986311A CN117986311A CN202410106274.2A CN202410106274A CN117986311A CN 117986311 A CN117986311 A CN 117986311A CN 202410106274 A CN202410106274 A CN 202410106274A CN 117986311 A CN117986311 A CN 117986311A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- natamycin
- chromatography
- carboxylic acid
- amount
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- -1 3-amino-3, 6-dideoxy-beta-D-mannopyranosyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- BEVKPUNNUSPVIH-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexacosa-6,8,10,12,18-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCC=CCCCCC=CC=CC=CC=CCCCC(C(O)=O)CCC BEVKPUNNUSPVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 4
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 4
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000000990 heteronuclear single quantum coherence spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000970906 Streptomyces natalensis Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002495 two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法，具体涉及一种用于纯化游霉素的方法、一种全反式多烯两性大环内酯、一种包含所述多烯两性大环内酯的组合物，以及一种用于制备所述多烯两性大环内酯的方法。
Description
本申请是申请日为2019年9月18日的中国专利申请201980052958.6(PCT/EP2019/071899)的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种纯化游霉素的方法、一种全反式多烯两性大环内酯、一种包含所述多烯两性大环内酯的组合物，以及一种制备所述多烯两性大环内酯的方法。
背景技术
游霉素(结构式(I)，匹马菌素(pimaricin)，C33H47NO13，CAS号7681-93-8，(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14E,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环[22.3.1.05,7]二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸)是一种用于治疗眼部周围的真菌感染的全反式环氧多烯两性大环内酯抗真菌药。这包括眼睑、结膜和角膜的感染。游霉素在食品工业中还用作奶酪等乳制品的防腐剂，并且还用作香肠等肉制品和水果的防腐剂。
由于多种原因，例如原子效率的优化、废物的最小化以及避免污染物的不希望的副作用，获得高纯度的天然产生的分子至关重要。特别是对于制药应用，对纯度的要求很高并且游霉素也不例外。
游霉素通过发酵细菌纳塔尔链霉菌(Streptomyces natalensis)产生，然后通常以板状晶体的形式获得产物。与游霉素相关的问题之一涉及其在水性环境中的低溶解度以及产生的事实，即水性制剂为悬浮液形式。游霉素晶体以其原始形式迅速沉淀，这使游霉素悬浮液对用户不友好并且难以均匀分配。WO 2006/045831描述了通过在低或高pH下溶解，然后将pH重新设定为中性以产生小的针状晶体而在水性环境中重结晶。后者的重结晶过程非常适合于工业规模的应用，并通过晶体形态解决游霉素悬浮液的不希望的快速沉降的问题。
进一步地或替代地，关于纯度的改进在理论上可以通过色谱技术来实现。不幸的是，如上所述，(制备)色谱纯化中的主要问题是游霉素在水性环境中的低溶解度。因此，不能达到足够高的浓度，并且因此不可能设计进一步纯化的游霉素的有效方法。尽管在科学文献中已报道了色谱方法，但所有方法均旨在检测和定量各种样品中的游霉素，并且都不具有制备性。因此，这些方法从未公开将更大浓度的游霉素应用于色谱材料，也没有任何暗示表明这将如何实现。实际上，以上文献公开了游霉素的浓度范围为0.02至1m g/L，甚至远低于游霉素在中性pH下在水中的溶解度(约40mg/L)。有可能获得更高浓度的溶解的游霉素，但是这需要加入大量的有机溶剂，例如如WO 2004/105491、WO 95/07998中以及在H.Brik的“Analytical Profiles of Drug Substances”(1981)10,513-561中描述。
同样的问题也阻止游霉素样品中存在的化合物的分离、制备、识别和分析，这些化合物以极低含量出现在游霉素样品中并且迄今仍未检测到，或取决于游霉素的来源或生产过程，甚至可能不存在。获得这些化合物将是进行进一步分析的理想工具，不仅有助于理解和优化游霉素产品，而且在适用时还有助于其生产过程。
本发明通过提供用于色谱纯化方法的游霉素与羧酸的金属盐组合的液体溶液来寻求克服上述问题。此外，本发明涉及分离和识别游霉素中可能存在的迄今未知的痕量化合物。
具体实施方式
贯穿本说明书和所附权利要求，词语“包含(comprise)”、“包括(include)”和“具有(having)”以及诸如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”和“包括(including)”的变体将被包括在内。也就是说，在上下文允许的情况下，这些词语旨在传达可能包含的其他未明确叙述的元素或整数。
冠词“一”和“一个”在本文中用于指代该冠词的语法对象的一个或多于一个(即一个或至少一个)。
在本发明的上下文中，术语“溶液”是指其中一种组分(或组分的混合物)溶解在另一种组分(或组分的混合物)中的组合物。当一种组分(或组分的混合物)没有(完全)，即部分溶解在另一种组分(或组分的混合物)中时，该组合物称为“悬浮液”。例如，将其中游霉素完全溶解的包含999.98g水和0.02g游霉素(即20ppm)的组合物称为游霉素在水中的(20ppm)溶液，而将包含999.8g水和其中游霉素部分溶解的0.2g游霉素(即200ppm)的组合物称为游霉素在水中的(200ppm)悬浮液。在本发明的上下文中，溶液被定义为液体混合物，其在3000rpm下离心至少10min后产生沉淀物和上清液，在除去上清液并干燥后的沉淀物表示不超过离心前起始溶液重量的0.001％。
在第一方面，本发明提供了一种纯化游霉素的方法，所述方法包括将包含粗制游霉素、羧酸的金属盐和水的组合物混合，并将所得混合物进行色谱，从而收集级分并合并包含游霉素的所选级分，其中所述粗制游霉素的量为所述组合物总重的1g至100g/kg，并且其中所述羧酸的金属盐的浓度为0.1mol/L至5mol/L。
在本发明的上下文中，通过色谱纯化游霉素不是简单的。尽管可以设想或已知各种色谱程序，这些是为分析目的而开发的并且涉及以非常低的浓度应用样品。后者对于适应游霉素在中性pH的水性体系中的低溶解度是重要的。对于游霉素的制备级色谱纯化，这些方法不适合，因为游霉素的最大量太低而无法分离定量的量。不存在在水性体系中，即在不包含消极影响色谱分离或甚至消极影响色谱材料本身的组分(如有机溶剂、强酸或强碱)的体系中，在合适的pH值下，以高浓度溶解游霉素的已知的方法。游霉素与高浓度的羧酸的金属盐的结合是已知的，尽管出于不同的目的和/或不是水溶液的形式。例如，CN105342987公开了一种用于治疗口腔溃疡的包含各种组分(包括游霉素和山梨酸钾)的凝胶。在EP 2749166、US 5,738,888、WO 2009/010547和P.Onsberg等人(Sabouradia(1978)16,39-46)中也描述了相同的组合或羧酸的其他金属盐用于控制真菌生长的用途，后者与多达60％的二甲基亚砜结合。
通过施加相对较高浓度的羧酸的金属盐，例如0.1mol/L至10mol/L，或0.5mol/L至5mol/L，或1mol/L至2.5mol/L，游霉素以高浓度，如1g/L至100g/L，或2g/L至75g/L或5g/L至60g/L溶解。在20±2℃下测量的本发明的溶液的pH值是6.0至11，通常是6.5至10，或7.0至9.5。在这样的pH值下，游霉素在水中的溶解度通常低得多，例如，在中性pH值下，其约为0.04g/L(40ppm)。
在一个实施方案中，作为羧酸的金属盐的一部分的金属是碱金属或碱土金属，其实例为钙、锂、镁、钾或钠。实际上，当金属是钾或钠时，可获得良好的结果。
在另一个实施方案中，羧酸包含1至7个碳原子。实例是乙酸、苯甲酸、柠檬酸、甲酸、乳酸、丙酸、山梨酸以及它们的混合物。很好的实例是具有3个碳原子的羧酸，例如乳酸和丙酸，以及具有6个碳原子的羧酸，例如柠檬酸和山梨酸。羧酸可以是具有一个或多个双键的不饱和羧酸。所述双键可以是顺式或反式的。很好的实例是具有两个反式双键的羧酸，如山梨酸。羧酸可包含羟基，例如柠檬酸和乳酸。羧酸可以具有单个羧基官能团，但是也可以具有两个、三个或更多个。
在一个实施方案中，上述混合在升高一定时间的温度下进行。已经发现，不仅游霉素的溶解发生得更快，而且获得游霉素的最终浓度高，并且通常所得溶液显示出改善的稳定性。因此，可以暂时将温度升高至30℃至130℃，或60℃至120℃，或70℃至110℃，持续2至200分钟或3至100分钟，或4至60分钟。
显著地，游霉素在以上获得的溶液中的稳定性高并且即使在长时间段之后，游霉素的浓度也保持在高值。当羧酸是山梨酸时，这种作用最为明显。同样，当金属为碱金属如钾时，这种作用最为明显。因此，本发明的解决方案出乎意料地不需要其他辅助材料，例如像EDTA这样的螯合剂或抗氧化剂来保证现有技术中描述的化学稳定性。
因此，将游霉素与羧酸的金属盐混合产生可有利地应用于制备色谱的高浓度的溶液，该方法在本领域中尚未得到证实或建议。
在另一个实施方案中，可以将二醇加入包含游霉素、羧酸的金属盐和水的组合物中。可以在其他组分混合之前、期间或之后加入二醇。二醇的沸点优选为125℃至300℃或150℃至250℃，并且二醇的量为组合物的总重量的50g/kg至950g/kg。观察到向本发明的溶液中加入二醇导致游霉素的稳定性进一步增强和/或溶解度进一步提高。合适的二醇是二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇或它们的混合物。
羧酸的金属盐与游霉素的比率为0.1(w/w)至50(w/w)，或0.2(w/w)至45(w/w)，或0.5(w/w)至25(w/w)，或1(w/w)至10(w/w)。或者，以摩尔计，羧酸的金属盐与游霉素的比率为0.5(摩尔/摩尔)至250(摩尔/摩尔)，或1(摩尔/摩尔)至100(摩尔/摩尔)，或2.5(摩尔/摩尔)至50(摩尔/摩尔)，或5(摩尔/摩尔)至45(摩尔/摩尔)。
本发明的一个实施方案是使用经过色谱的高浓度游霉素溶液。因此，本发明的色谱方法有利地以前所未有的大规模进行。例如，当分批进行本发明的色谱方法时，施加到色谱材料上的游霉素的量可以是每批1g至10kg，或每批5g至5kg，或每批25g至1kg。在一个实例中，发现可以通过将游霉素进料溶解在高摩尔山梨酸钾中来实现高输入浓度。
术语“制备色谱”涉及分离溶解在流动相中的化合物的混合物的方法，该方法应具有足够的规模以分离有关量的所需化合物。这样的方法是本领域已知的。制备色谱的合适方法是例如吸附色谱，柱色谱。特别优选的分离方法是例如作为间歇模式和连续模式的HPLC(高效液相色谱)、SFC(超临界流体色谱)的那些，例如SMB(模拟移动床色谱)。
如本领域技术人员所公知的，术语“固定相”涉及其上固定有相互作用剂的合适的惰性载体材料。术语“反相”涉及其中烷基链键合到惰性载体材料上的固定相。合适的惰性载体材料优选是大孔的，例如硅胶、交联的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺或氧化锆。硅胶是特别优选的。“反相”固定相的实例是Symmetry C18和Atlantis C18。
术语“流动相”涉及其中溶解待分离的化合物的混合物的溶剂或溶剂的混合物。在根据本发明的制备色谱方法中使用的合适的溶剂是已知在分析色谱中使用的溶剂。通常在“反相”液相色谱法中，使用极性、极性质子或非质子溶剂或它们的混合物。合适的极性溶剂是例如水与甲醇或乙腈的组合。在超临界色谱中，二氧化碳和极性质子溶剂(例如甲醇)的混合物是优选的。
在一个实施方案中，在制备色谱中使用的柱是装填有旨在结合靶分子，并且然后用缓冲液缓慢洗脱它们并收集洗脱液的各个级分的色谱介质的垂直圆柱形管。然后合并含有最纯形式的靶分子的级分以获得所需的纯化度。然而，技术人员知道替代配置是可用的。
第二方面，本发明提供式(II)的(1R,3S,5E,7R,11R,13E,15E,17E,19E,21R,23S,24R,25S)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环[21.3.1]二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸，C33H49NO13或其盐。
已经发现，通过进行本发明的第一方面的方法，可以分离出迄今未知的式(II)的化合物，并且随后进行分析和识别。
在一个实施方案中，本发明提供了包含游霉素和式(II)的化合物的组合物，其中相对于游霉素的量，所述式(II)的化合物的量为0.001-0.1％(w/w)。优选地，在本发明的第一方面的纯化游霉素的方法之后，例如通过冻干、喷雾干燥或去除大量水团的其他手段来分离组合物。因此，第二方面的组合物包含0.001-10％(w/w)的水，或0.002-5％(w/w)的水，或0.005-3％(w/w)的水。换句话说，第二方面的组合物是可通过纯化游霉素的方法获得的组合物，所述方法包括将包含粗制游霉素、羧酸的金属盐和水的组合物混合，并将所得混合物进行色谱，从而收集级分并且合并包含游霉素的所选级分，其中所述粗制游霉素的量为所述组合物的总重量的1g至100g/kg，并且其中所述羧酸的金属盐的浓度为0.1mol/L至5mol/L。该组合物可以进一步提供另一种新组分，即式(III)的(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14Z,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环-[22.3.1.05,7]-二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸，C33H47NO13或其盐。相对于游霉素的量，式(III)的化合物的量为0.001-0.1％(w/w)。
第三方面，本发明提供了制备第二方面的化合物的方法，所述方法包括使游霉素或重结晶游霉素的母液进行色谱，从而收集级分并合并包含所述化合物的所选级分。合并的级分可以被浓缩以分离相应的化合物。可以使用技术人员可用的工具，例如蒸发、冻干以及结晶或沉淀然后过滤来实现浓缩。
本发明的一个实施方案是使用经过色谱的高浓度游霉素溶液。因此，本发明的色谱方法有利地以前所未有的大规模进行。例如，当分批进行本发明的色谱方法时，施加到色谱材料上的游霉素的量可以是每批1g至10kg，或每批5g至5kg，或每批25g至1kg。
本发明的一个实施方案是使重结晶的游霉素的母液进行制备色谱。这样的母液可以例如在游霉素重结晶后获得，如WO 2006/045831中所述。这可以是游霉素在高pH下溶解，然后在中性pH下结晶，或游霉素在低pH下溶解，然后在中性pH下结晶。在制备色谱中使用重结晶的游霉素的母液的优点在于，与游霉素相比，母液中的杂质通常比原始晶体的杂质相对较高，并且肯定比所得晶体的杂质相对较高。因此，使用重结晶的游霉素的母液将导致色谱法后所需化合物的产率更高和/或纯度更高和/或较不复杂的程序。
第四方面，本发明提供了第二方面的化合物或组合物在分析含有游霉素的样品中的用途。当已知尽可能多的或可能的副产物或污染物等时，可以最佳地设计和优化游霉素的生产过程。但重要的是，技术人员不仅已知而且可获得使得他能够始终如一地重复分析程序并获得可靠的结果。本发明的化合物和组合物是熟练的技术人员工具箱的补充，使他能够进一步改进和优化分析程序，并且因此不仅将过程理解而且将产品质量提高到更高水平。这些是现代产品开发中不断的需求。
在一个实施方案中，第二方面的化合物或组合物可以在诸如高效液相色谱、质谱分析、薄层色谱或NMR的分析方法中用作标准和/或参考。可以使用更大数量以确保参考和标准品的恒定可用性和质量。因此，式(II)的化合物，以及式(III)的化合物，在工业上可用于各种目的，从进一步优化游霉素生产到本身潜在的抗真菌活性。该抗真菌活性可以用于各种食品应用中。
参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
常规
HPLC与高分辨率质谱仪的组合(LC-MS)
LC柱： Waters,Symmetry C18
流动相： 溶剂A：50mM乙酸铵缓冲液pH 5.8
溶剂B：乙腈
注射量： 10μL
柱温： 25℃
流速： 1mL/min
MS仪器： LTQ Orbitrap
LC/MS： 全扫描ESI阳性模式
HPLC-UV分馏条件
柱：Dr.Maische,NovoGROM Spherical C18,250x 4.6mm,15μm
流动相： 溶剂A：50mM乙酸铵缓冲液pH 5.8
溶剂B：乙腈
注射量： 100μL
柱温： 25℃
流速： 1.0mL/min
样品温度： 15℃
运行时间30分钟
(min)：
Dionex UltimateDAD-3000(UV单波长)
波长 305nm
带宽 1nm
数据收集率 5Hz
Dionex UltimateDAD-3000(UV 3D)
使用上述条件，通过高分辨率质谱法验证化合物(I)、(II)和(III)的分离。开始收集20个化合物(II)、(III)和游霉素(I)的级分。将收集的级分冻干以分离各个化合物并进一步分析其结构说明。
为了参考的目的，在Bruker Ascend 600光谱仪上记录游霉素(I)的NMR光谱。甲醇用作化学位移参考值(δ＝3.31ppm，49.2ppm)。从1H-13C相关(HSQC)光谱中提取1H和13C化学位移。
实施例1
制备(1R,3S,5E,7R,11R,13E,15E,17E,19E,21R,23S,24R,25S)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)-氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环[21.3.1]二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸(II)
游霉素通过在受控的发酵过程之后，例如如WO 97/29207或其中的参考文献所述，通过纳塔尔链霉菌细菌的培养而产生。将得到的肉汤样品与山梨酸钾水溶液(3M)混合并且搅拌混合物直至所有游霉素都溶解。山梨酸钾水溶液的量使得游霉素的所得浓度为10g/L(w/w，1％)。或者，通过类似的方法，通过将温度升高至40±10℃持续30±20分钟，然后冷却至20±2℃，来促进游霉素的实验溶解。如上文在常规下所述，对所得溶液进行半制备高效液相色谱(用于分馏的HPLC-UV条件)，以分离一定量的化合物(II)。另外，分离包含式(III)的第二化合物的级分。根据下表获得样品。样品的含量用LC-UV测定。
通过质谱(MS)和核磁共振(NMR)阐明化学结构。
实施例2
(1R,3S,5E,7R,11R,13E,15E,17E,19E,21R,23S,24R,25S)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)-氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环[21.3.1]二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸(II)的结构说明
将来自实施例1中获得的包含化合物(II)的级分的所有材料溶解在CD3OD(0.6mL)中。样品可能含有大量甘油，在冷冻干燥期间作为污染物引入。游离脂肪酸的信号也是主要的。NMR光谱在配备有TCI低温探针的在700MHz的质子频率下操作的Bruker Ascend700光谱仪上记录，并在抑制水信号的情况下用300K的探针温度进行测量。在30分钟内以256次扫描获得1D 1H光谱，在3小时内在F1中以8次扫描和800增量记录COZY光谱，在每3小时内在F1维度中以8次扫描和40和100ms的混合时间和800增量记录TOCSY光谱。在55小时内在F1维度中以288次扫描和512增量记录1H-13C相关(HSQC)光谱。
从1H NMR光谱可以清楚地看出游霉素的H9信号缺失。通过将质子碳相关光谱(HSQC)和质子-质子相关光谱(COSY)与游霉素的那些进行比较，可以识别该级分中的化合物。重叠游霉素的HSQC谱图和该级分的HSQC谱图表明，除式(II)的化合物的原子序数5、6、7、8和11处的信号外，大多数信号具有(近)相同的化学位移(注意(II)中的原子5、6、7、8和11分别是(I)中的5、7、8、9和12)。借助于COZY光谱和通过LC/MS给出的分子式(游霉素+2H)，分配上述信号，并得出结论，杂质具有如式(II)中给出的结构。
游霉素(I)在6.06ppm处的H9的特征性双峰消失，而取而代之的是(II)中的H8在2.28和2.50ppm处以两个相互耦合的信号出现。这些化学位移强烈指示CH2基团。此外，游霉素(I)中H8的特征性双峰消失，并且(II)中的H7的质子信号在4.29ppm处识别，这强烈表明是CH(OH)基团。最后，与环氧化物片段一致，发现(I)中的H7和H5分别在3.14和2.82ppm。在分析中，发现这些标记为H6和H5的质子信号均在5.48ppm。在下表中给出与游霉素的化学位移明显不同的质子和碳的化学位移。从1H-13C相关(HSQC)光谱提取这些1H和13C化学位移。由于所有质子信号与其他信号部分重叠，没有给出1H信号的多重性。
表：与通过ACD软件版本4.04预测的位移相比，(II)中的特征性碳和质子的化学位移。
实施例3
(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14Z,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环[22.3.1.05,7]二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸(III)的结构说明
将来自实施例1中获得的包含化合物(III)的级分的所有材料吸附在Sep-Pak柱上。该柱用D2O(1mL)冲洗。接下来，该柱用氮气吹扫。用CD3CN(1mL)以相反的方向洗脱柱。化合物(III)未从柱洗脱，随后用CDCl3/CD3OD 1/1洗脱。将该溶液转移到NMR管中，并通过氮气流进一步浓缩，直到获得0.65mL的体积。加入一滴D2O以改善NMR光谱中的线宽。
NMR光谱在600MHz的1H频率下操作的Bruker DRX 600光谱仪上记录。使用配有梯度线圈的反向探针。除了1H NMR光谱外，还记录COSY、TOCSY和HSQC光谱。对于化学位移预测，使用ACD软件版本4.04。
2D NMR光谱与游霉素(I)的那些的比较表明，化合物(III)与游霉素(I)的区别仅在于双键C14-C15的构型，在化合物(III)中为顺式而在游霉素(I)中为反式。H14的耦合常数的模式与C14-C15上的顺式-双键一致。当比较游霉素(I)和化合物(III)的光谱时，似乎大多数信号具有几乎相同的化学位移，除了C/H 12、13和14的那些。此外，H14的耦合模式与游霉素(I)中的模式非常不同。H14的轻微失真的四重峰由±9Hz的三个耦合常数(顺式耦合的典型值)产生，而反式耦合的振幅通常为12-18Hz。此外，C13的13C化学位移向高场位移6ppm，与反式双键相比，这是与顺式双键相邻的CH2典型的预期高场位移(ACD预测)。下表列出相关质子和碳的化学位移。从结果得出结论，化合物(III)是游霉素(I)的异构体，其在C14和C15之间具有顺式双键。
表：如与通过ACD软件版本4.04预测的位移相比的(III)和游霉素(I)中的特征碳和质子的化学位移
Claims (8)
1.式(II)的(1R,3S,5E,7R,11R,13E,15E,17E,19E,21R,23S,24R,25S)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环-[21.3.1]-二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸或其盐。
2.一种包含游霉素、水和根据权利要求1所述的化合物的组合物，其中水的量为0.001-10％(w/w)，并且其中根据权利要求1所述的所述化合物的量相对于游霉素的量为0.001-0.1％(w/w)。
3.根据权利要求2所述的组合物，所述组合物进一步包含式(III)的(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14Z,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环-[22.3.1.05,7]-二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸或其盐，其中所述式(III)的化合物的量相对于游霉素的量为0.001-0.1％(w/w)。
4.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括使游霉素或重结晶的游霉素的母液进行色谱，从而收集级分，并合并包含根据权利要求1所述的所述化合物的所选级分。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述合并的所选级分被浓缩。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述浓缩是冻干。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述色谱以每批1g至10kg的游霉素进行。
8.根据权利要求1所述的化合物在分析含有游霉素的样品中的用途。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18189251.4 | 2018-08-16 | ||
| EP18189251 | 2018-08-16 | ||
| PCT/EP2019/071899 WO2020035552A1 (en) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | Novel all-trans polyene amphoteric macrolide and process for purifying natamycin |
| CN201980052958.6A CN112543761A (zh) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980052958.6A Division CN112543761A (zh) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117986311A true CN117986311A (zh) | 2024-05-07 |
Family
ID=63294048
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980052958.6A Pending CN112543761A (zh) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 |
| CN202410106274.2A Pending CN117986311A (zh) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980052958.6A Pending CN112543761A (zh) | 2018-08-16 | 2019-08-15 | 新型全反式多烯两性大环内酯及其纯化游霉素的方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11623939B2 (zh) |
| EP (1) | EP3837270A1 (zh) |
| CN (2) | CN112543761A (zh) |
| WO (1) | WO2020035552A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773355B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-03-10 | 湖南省微生物研究院 | 一种多烯大环内酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2631143A (en) * | 1947-07-19 | 1953-03-10 | Olin Mathieson | Purification of antibiotics with water soluble salts of water insoluble carboxylic acids |
| US5591438A (en) | 1990-12-07 | 1997-01-07 | Bio-Technical Resources L.P. | Natamycin recovery |
| PT896627E (pt) | 1996-02-09 | 2003-09-30 | Dsm Nv | Recuperacao de natamicina |
| US5738888A (en) | 1996-06-20 | 1998-04-14 | Thomas J. Lipton Co., Division Of Conopco, Inc. | Beverage preservation |
| US7816332B2 (en) | 2003-06-02 | 2010-10-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Stable aqueous solution of natamycin fungicide |
| AU2005298640B2 (en) | 2004-10-28 | 2010-10-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Stable needle-shaped crystals of natamycin |
| CN100393738C (zh) * | 2005-07-05 | 2008-06-11 | 广州市微生物研究所 | 纳他霉素的提取纯化方法 |
| WO2009010547A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Improved method for the treatment of food, feed and agricultural products with a polyene antifungal compound |
| CN102040638B (zh) * | 2009-10-20 | 2014-06-25 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种高纯度那他霉素的非溶剂制备方法 |
| ES2377933B1 (es) | 2011-11-23 | 2013-02-13 | Betelgeux, S.L. | Composición para el control de la contaminación fúngica y método de uso. |
| CN105062891B (zh) * | 2015-09-24 | 2018-05-08 | 山东佐田氏生物科技有限公司 | 一种提高液态菌剂稳定性的含酶组合物及方法 |
| CN105342987A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-02-24 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 一种凝胶及其制备方法和应用 |
| CN107858387A (zh) * | 2017-12-12 | 2018-03-30 | 山东福瑞达生物科技有限公司 | 一种高溶解度纳他霉素的制备方法 |
-
2019
- 2019-08-15 US US17/267,790 patent/US11623939B2/en active Active
- 2019-08-15 EP EP19759306.4A patent/EP3837270A1/en active Pending
- 2019-08-15 WO PCT/EP2019/071899 patent/WO2020035552A1/en unknown
- 2019-08-15 CN CN201980052958.6A patent/CN112543761A/zh active Pending
- 2019-08-15 CN CN202410106274.2A patent/CN117986311A/zh active Pending
-
2023
- 2023-02-06 US US18/164,743 patent/US20230183285A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112543761A (zh) | 2021-03-23 |
| US20210230207A1 (en) | 2021-07-29 |
| US11623939B2 (en) | 2023-04-11 |
| WO2020035552A1 (en) | 2020-02-20 |
| EP3837270A1 (en) | 2021-06-23 |
| US20230183285A1 (en) | 2023-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1315229C (en) | Chromatographic purification process | |
| CA2499600A1 (en) | Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b | |
| FR2549836A1 (fr) | Procede de preparation du sel de sodium de cefuroxime | |
| US20230183285A1 (en) | Novel all-trans polyene amphoteric macrolide | |
| US20230151045A1 (en) | Novel epoxide polyene amphoteric macrolide and process for purifying natamycin | |
| EP2647643B1 (en) | Procedure for the purification of tiacumicin b | |
| CN112961186A (zh) | 一种磷酸特地唑胺的纯化方法 | |
| Brandaenge et al. | Highly selective re-additions to a masked oxaloacetate. Absolute configurations of fluorocitric acids | |
| CN111793075A (zh) | 一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素c钠盐的制备方法 | |
| US20040138294A1 (en) | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity | |
| EP1968916B1 (en) | Process for the separation of optical isomers of the corey lactone | |
| US10100376B2 (en) | Isoidide manufacture and purification | |
| KR100827898B1 (ko) | 클라불란산의 염의 정제 방법 | |
| Chen et al. | Separation and Purification of Macrolides Using the Ito Multi-Layered Horizontal Coil Planet Centrifuge | |
| RU2662158C2 (ru) | Очистка эпидаунорубицина | |
| EP1724273A1 (en) | Crystalline acetonitrile solvate of cefuroxime acid | |
| Chilina et al. | Synthesis and absolute configuration of the isomers of homoiscitric acid (1-hydroxy-1, 2, 4-butanetricarboxylic acid) and the stereochemistry of lysine biosynthesis | |
| WO2016137835A1 (en) | Isoidide manufacture and purification | |
| Higuchi et al. | Biologically active glycosides from asteroidea, XXII. Glycosphingolipids from the starfish Astropecten latespinosus, I. Structures of three new cerebrosides, astrocerebroside A, B, and C and of related nearly homogeneous cerebrosides | |
| CN111848427A (zh) | L-丙氨酸-2-乙基丁酯盐酸盐的纯化方法 | |
| JPH10182503A (ja) | 有機化合物の分離方法 | |
| KR20110013375A (ko) | 고순도의 펜타마이신 | |
| KR100202279B1 (ko) | 세푸록심 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| KR20050085876A (ko) | 밀베마이신류의 정제법 | |
| CA2454332A1 (en) | Process for the preparation of acitretin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |