CN117986237A - 川芎嗪衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种结构新颖的川芎嗪衍生物及其组合物，在体外对神经元细胞损伤具有明显的保护作用，同时对体内氧化应激具有明显的抑制作用。同时本发明提供的化合物可以显著降低持久性局部脑缺血造成的脑损伤，显著减少脑梗死面积，抑制脑水肿，没有明显的致畸毒性，适宜开发为保护神经细胞、心血管疾病等多种疾病的药物。
Description
技术领域
本申请涉及药物技术领域，具体涉及一种川芎嗪衍生物及其组合物。该类化合物及其组合物可开发为用于治疗由自由基引起的氧化应激和/或血栓所导致疾病的用途。
背景技术
人的大脑质量仅占体重的～2.0％，但其耗氧量占全身耗氧总量的四分之一左右，是静息状态下单位质量人体组织耗氧量最大的器官。因此，脑组织产生自由基和过氧化物的量更多，与其他器官相比，更容易受到氧化应激的影响。自由基是细胞进行有氧代谢的产物，主要有超氧阴离子自由基、脂氧自由基、一氧化氮自由基、羟基自由基等。自由基具有高度的活性，可以影响生物分子的功能。当神经细胞受自由基影响时，可影响神经细胞的功能，严重的会导致神经退行性疾病，常见的阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)等，均是由氧化应激反应导致的疾病。氧化应激在脑血管疾病中也起着重要的作用，脑血管内皮细胞受损时，可诱发形成动脉硬化斑块，进而导致急性脑血管血栓形成，导致大脑局部供血不足或供血中断，对大脑形成不可逆的损伤。氧化应激也与心血管疾病有密切的关系，如常见的动脉粥样硬化是心血管疾病最主要的发病原因。心肌缺血、心脏收缩机能障碍、心肌梗塞等心血管疾病的病理发病过程中，氧化应激均发挥着重要作用。
抗氧化药物可有效清除自由基，保护神经细胞，阻止神经退行性疾病的发生，进而发挥治疗作用。川芎嗪(TMP，Ligustrazine)是从中药川芎中提取的天然产物，具有抑制血小板聚集、抗血栓等作用，但是川芎嗪脂溶性差、半衰期短，临床上必须频繁给药，容易导致积蓄中毒等不良事件，因此，其临床应用受到很大限制。依达拉奉(Edaravone)是首个被批准的可清除自由的药物，可抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞自由基侵害损伤。
鉴于川芎嗪在临床上作为药物使用时的限制，因此，需要对川芎嗪进行结构修饰，以期获得更为理想的临床药物。
发明内容
本发明提供一种结构新颖的川芎嗪衍生物及其组合物，在体外对神经元细胞损伤具有明显的保护作用，同时对体内氧化应激具有明显的抑制作用。
本发明的另一方面是本发明提供的化合物可以显著降低持久性局部脑缺血造成的脑损伤，同时显著减少脑梗死面积，抑制脑水肿，取得了意想不到的技术效果。
本发明的另一方面是本发明提供的化合物没有明显的致畸毒性，适宜开发为保护神经细胞、心血管疾病等多种疾病的药物。
本发明涉及一种式I-1和I-2的化合物：
包括其异构体、溶剂化物、同位素衍生物、氧化物、及其盐；
其中：
Y1、Y2各自独立地为CH、或N；
R0为
n1为0、或1；
R1、R2、R3各自独立地为氢、氘、或C1-6烷基；
R4为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为
R6为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或
R6为时，R5不为
n2为1、或2；
R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、或一个或多个氢被氘代的C1-6烷基；
L1为氢、
L2各自独立地为氢、且L2为氢时、R6只为
R13为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-12碳环基、C2-12杂环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、炔基、碳环基、杂环基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
R14、R15各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-12碳环基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C3-10杂芳基、或R14、R15相连成环；上述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、-O(C＝O)0R16取代；
R16为C1-6烷基、C3-12碳环基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C3-10杂芳基；上述的烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代。
所述的化合物，具有如下式Ⅱ-1和式Ⅱ-2的结构：
式Ⅱ-1和式Ⅱ-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式Ⅲ-1和式Ⅲ-2的结构：
式Ⅲ-1和式Ⅲ-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式IV-1和式IV-2的结构：
式IV-1和式IV-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式V-1和V-2的结构：
式V-1和式V-2中取代基的定义如式I-1和I-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式Ⅵ-1和Ⅵ-2的结构：
式Ⅵ-1和Ⅵ-2中取代基的定义如式I-1和I-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式VII-1和式VII-2的结构：
式VII-1和式VII-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
所述的化合物，具有如下式VIII-1和式VIII-2的结构：
式VIII-1和式VIII-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
所述的化合物，其具有如下结构：
药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的所述的化合物及其盐与药学上可接受的载体、辅剂、媒介物及其组合物。
所述的化合物及其盐、溶剂化物、异构体、多晶型物在制备治疗自由基引起的相关疾病药物中的用途。
所述的用途，其特征在于，可以用于治疗由自由基引起的氧化应激和/或血栓所导致的疾病。
所述的用途，其特征在于，所述由自由基引起的氧化应激和/或血栓所导致的疾病包括动脉硬化症、老年痴呆症、帕金森氏病、多发性硬化症、或肌萎缩侧索硬化症、心衰、心脏病、脑中风、心肌缺血及缺血再灌注损伤、心肌梗塞、冠心病、或心脏衰竭。
一种治疗对象罹患所述疾病的方法，其特征在于，包括向所述对象给予所述的化合物或所述的药物组合物。
本发明中，为更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。
本文中的术语“一”、“一种”或者类似的术语表示的是包括一种和多种个数的对象，或其混合物，不仅限于一或一种。
本文中的术语“独立地”指具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
本文中的术语“或”或者类似的术语表示特定范围内的任何一个成员或对象，以及多个成员或对象的组合。
本文中的术语“包括”是指包括但不限于，并不限制排除例如其他分类的种类或组合物。
本文中的术语“杂原子”表示氧原子、氮原子、硫原子、磷原子、硼原子、硒原子等。
本文中的术语“氨基”是指具有1个氮原子及0至2个氢原子的官能团。
本文中的术语卤素指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本文中的术语“C1-6烷基”表示至多含有6个碳原子的直链、支链或非支链的饱和或不饱和脂肪烃基，具体的烷基实施例为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲丁基、2,2-二甲丙基等。
本文中的术语“C1-6烷氧基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-O-、-OH基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异戊氧基、环戊氧基、2-甲氧基丁基、2-乙氧丙基、2-羟基丁基等。
本文中的术语“C1-6烷胺基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-N-、-NH、-NH2基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例为甲胺基、乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、环戊胺基、2-甲胺基丁基、2-乙胺基丙基、2-氨基丁基等。
本文中的术语“C3-6烯基”是指碳原子数3～6的分子中含有至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。例如丁烯基、顺-2-戊烯基、反-2-已烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基等。
本文中的术语“C3-6炔基”是指碳原子数3～6的分子中含有至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。例如2-丙炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、环丙乙炔基、2-戊炔基等。
本文中的术语“C3-12碳环基”表示分子中含有3至12个碳原子的饱和或不饱和脂肪环状烃基，具体的实施例为环丙基、环丁基、环戍基、甲基环戊基、环己基、环己烯基、环戊烯基、1,3-环己二烯基等。
本文中的术语“C2-12杂环基”表示分子中含有2至12个碳原子与1至6个杂原子的饱和或不饱和脂肪环基团，可以含有一个环或多个环，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连、螺环等，具体的实施例为环氧乙烷基、吡咯烷基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡喃基、四氢-3-硫酚基、硫化环戊烷基等。
本文中的术语“C6-12芳基”表示分子中含有6至12个碳原子的，至少含有一个芳香环的基团，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例为苯基、萘基、二苯基、α-四氢萘基、茚基、茚满基、本并哒嗪基、3,4-二氢-1H-苯并吡喃基等。
本文中的术语“C3-10杂芳基”表示分子中含有3至10个碳原子的，与1至6个杂原子的芳香族杂环基，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例为噻吩基、咪唑基、惡唑基、异惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉基等。
本发明化合物存在一个或多个手性中心时，包括所有的对映异构体和非对映异构体，或它们的混合物的用途，以及作为活性成分药物组合物的用途。具有双键时，包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)，或它们的混合物的用途，以及作为活性成分药物组合物的用途。
本发明的化合物同时包含其互变异构体，如正离子移变异构、负离子移变异构、双分子质子转变异构、环内互变异构、环-链互变异构、酮式-烯醇式互变异构、酰胺-亚胺酸异构、内酰胺-内酰亚胺异构等。
本文中的术语“溶剂化物”是指合适的溶剂分子渗入或掺入本发明的化合物及其盐的晶格中，通过配位键(如溶剂合金属离子)或以共价键相结合所得的化合物，合适的溶剂如乙酸、乙醇、水、丙酮等。如所述的合适的溶剂分子是水时，可简称为“水合物”。
本文中的术语“同位素衍生物”是指分子中的原子被一个或多个同位素原子取代所得的产物。本文中的“同位素”是指原子序数相同但质子数不同的原子，如2H、3H、17O、18O、18F、13C、15N、36Cl、32P、11B等。同位素取代的化合物可用于对药物代谢、化学反应动力学研究。
本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化为N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的N-氧化物衍生物作为本发明化合物的一部分。
本文中的术语“盐”指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本文中的术语“盐”同时指的是所述的化合物与碱的加成盐，无机碱的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐等。有机胺的盐如二乙胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、哌啶盐等。
本文中的术语“治疗”指的是对所适用的障碍或者一个或者多个病症进行抑制其进展、或者逆转症状的行为，同时亦包含对病症的辅助治疗。
本文中的术语“药学上可接受的载体、辅剂、媒介物及其组合物”是指稀释剂、淀粉、糊精、糖类、甘露醇、微晶纤维素、油类、粘合剂、湿润剂、蒸馏水、乙醇、粘合剂、淀粉浆、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
本文中的术语“治疗有效量”指的是活性成分在0.01％～75％(W/W％)范围内给药，每天以合适的时间间隔，将一至多个剂量形式给予所需个体，在体内可以产生明显的治疗结果。并且，可以通过判断疾病的严重程度、给药对象的年龄、体重等因素起给药量的改变达到预期的治疗效果。
本文中的术语“治疗对象”指的是温血动物，例如人、大鼠、豚鼠、小鼠、沙鼠、兔、狗、猪、羊、猴、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马、黑猩猩等。
本发明提供的化合物及其组合物可以制备成药物制剂通过口服、鼻腔内、口腔内、皮肤表面、静脉注射等多种给药方式对需要治疗的个体进行预防或治疗。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。下述实施例中所用的实验溶剂或试剂如无特殊说明，均通过市场购得，不做进一步纯化，直接使用。
实施例1：化合物CQ-01的制备及特征
化合物S-2：将S-1(5.3g，0.034mol)溶于DCM中，冷却到0℃，分批次加入m-CPBA(6.25g，0.041mol)，加完后室温搅拌16小时。TLC检测反应完成，过滤，滤液倒入饱和碳酸钠水溶液中，调节至pH值为8.0左右，DCM萃取，至水相基本无荧光后合并有机相，干燥浓缩，得到油状物3.0g，直接用于下一步。
化合物S-3：将上一步浓缩物S-2(3.0g)加入甲苯中，室温下加入水合肼，然后升温至110℃反应6小时。TLC检测反应完成，体系降温，过滤，水洗，浓缩干燥后得灰色固体2.8g，MS：m/z＝169.1(M+1)，两步收率：49.0％。
化合物S-4：将化合物S-3(2.8g，0.017mol)溶于甲苯中，加入乙酰乙酸乙酯(5.42g，0.042mol)，加完后升温至回流6小时。TLC检测反应完成，降温，水洗，浓缩除去溶剂后加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到类白色固体：1.0g，MS：m/z＝235.2(M+1)，收率：25.0％。
化合物S-5：将化合物S-4(1.0g，4.27mmol)溶于DCM中，冷却到0-5℃，滴入乙酸酐(0.65g，6.41mmol)，加完后自然升至室温，搅拌16小时。TLC检测反应完成，将体系倒入饱和氢氧化钠水溶液中，调pH值为8.0左右，分液，水相DCM萃取至无荧光，合并有机相后干燥浓缩，柱层析分离(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体0.3g，MS：m/z＝235.1(M+1)，收率：30.27％。
化合物S-6：将化合物S-5(0.3g，1.29mmol)溶于DCM中，冷却到5℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(0.66g，1.55mmol)，加完后自然升至室温，反应6小时。TLC检测反应完成，将体系加入到硫代硫酸钠水溶液中，分液，水相经过DCM萃取后合并有机相，经过饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，柱层析得到0.25g白色固体，MS：m/z＝233.1(M+1)，收率：83.5％，MS：m/z＝233(M+1)。
化合物S-7：将化合物S-6(0.25g，1.08mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(0.24g，3.23mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应8小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体：0.2g，MS：m/z＝288.0(M+1)，收率：64.5％。
化合物CQ-01的合成：将化合物S-7(0.18g，0.63mmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.12g，0.69mmol)，加完后自然升至室温，搅拌12小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.10g白色固体，MS：m/z＝304.3，收率：52.4％。1H NMR(CDCl3)δ7.77(s,1H),6.38(d,J＝6.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),0.99(s,9H)。
实施例2：化合物CQ-04的制备及特征
化合物CQ-04的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应6小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.14g白色固体，MS：m/z＝415.1，收率：33.7％。1H NMR(CDCl3)δ5.35(s,2H),4.88-4.87(m,1H),3.45(s,2H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.25(s,3H),2.00-1.98(m,1H),1.78-1.56(m,4H),1.38-1.25(m,2H),0.94-0.82(m,9H)。
实施例3：化合物CQ-05的制备及特征
化合物CQ-05的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入(+)-新薄荷醇(0.16g，1.00mmol)，加热至回流继续反应16小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.10g白色固体，MS：m/z＝417.2，收率：25.0％。1H NMR(CDCl3)δ5.39(s,2H),4.86-4.85(m,1H),3.47(s,2H),2.63(s,3H),2.52(s,3H),2.23(s,3H),2.02-1.99(m,1H),1.75-1.53(m,6H),1.35-1.26(m,3H),0.91-0.85(m,9H)。
实施例4：化合物CQ-10的制备及特征
化合物CQ-10的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-5(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应6小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌16小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.03g白色固体，MS：m/z＝451.2，收率：6.6％。1H NMR(CDCl3)δ5.33(s,2H),4.85-4.83(m,1H),3.41(s,2H),2.61(s,3H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.72-1.51(m,4H),1.36-1.27(m,2H),0.92-0.85(m,9H)。
实施例5：化合物CQ-11的制备及特征
化合物CQ-11的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-5(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入(+)-新薄荷醇(0.16g，1.00mmol)，加热至回流继续反应8小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌15小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.04g白色固体，MS：m/z＝453.1，收率：8.7％。1H NMR(CDCl3)δ5.33(s,2H),4.81-4.78(m,1H),3.41(s,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.71-1.52(m,6H),1.33-1.25(m,3H),0.90-0.85(m,9H)。
实施例6：化合物CQ-14的制备及特征
化合物CQ-14的合成：将二氯磷酸乙酯(0.16g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-5(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.05g白色固体，MS：m/z＝479.1，收率：11.1％。1H NMR(CDCl3)δ5.35(s,2H),4.89-4.87(m,1H),4.11-4.09(m,2H),3.44(s,2H),2.65(s,3H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.75-1.58(m,4H),1.37-1.26(m,5H),0.96-0.89(m,9H)。
实施例7：化合物CQ-15的制备及特征
采用合成化合物CQ-14的相同的方法合成得0.05g的CQ-15得：MS：m/z＝493.2，1HNMR(CDCl3)δ5.36(s,2H),4.86-4.84(m,1H),4.55-4.53(m,1H),3.43(s,2H),2.66(s,3H),2.54(s,3H),2.26(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.77-1.59(m,4H),1.36-1.25(m,8H),0.96-0.89(m,9H)。
实施例8：化合物CQ-16的制备及特征
中间体S-9的合成：将S-8(14.2g，0.1mol)冰浴条件下加入重新蒸馏过的三溴氧磷中(286.6g，1.0mol)，置于内衬聚四氟乙烯套的高压反应釜中，密闭条件下加热至外温180℃反应96小时，降温至室温，冰浴条件下缓慢加入1000mL冰水，用三乙胺将反应液中和至pH值在7-8之间，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(1000mL×3)，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到3.72g类白色固体，MS：m/z＝265.4，收率：11.0％。
中间体S-10的合成：将S-9(3.6g，13.5mmol)冰浴条件下加入乙酸中(50mL)，冰浴条件下缓慢加入二氧化硒(7.5g，67.5mmol)，敞口条件下加热至回流反应24小时，降温至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物加入冰水(100mL)，碳酸钾中和至pH值在7-8之间，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到2.08g类白色固体，MS：m/z＝279.3，收率：55.1％。
中间体S-11的合成：将化合物S-10(2.0g，7.1mmol)溶于DMF中，加入3-甲基-2-吡唑啉-5-酮(0.7g，7.1mmol)，加入钠氢(0.6g，14.2mmol)，氮气保护下室温反应20小时，加入冰水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到0.97g类白色固体，MS：m/z＝297.0，收率：46.4％。
中间体S-12的合成：将化合物S-11(0.96g，3.2mmol)溶于乙酸中，加入乙二硫醇(0.30g，3.2mmol)与对甲苯磺酸(0.55g，3.2mmol)，氮气保护下室温反应15小时，加入冰水，用碳酸钾中和至pH值在7-8之间，加入用二氯甲烷萃取，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到0.53g类白色固体，MS：m/z＝387.2，收率：43.3％。
中间体S-13的合成：将化合物S-12(0.50g，1.3mmol)溶于无水THF中，降温至-70℃，氮气保护下缓慢加入2.5M的正丁基锂溶液(0.68mL，4.2mmol)，加入完毕后搅拌1小时，加入0.5mL的DMF，继保持-55℃下反应6小时，冷却至室温，加入冰的氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到0.26g类白色固体，MS：m/z＝337.1，收率：60.1％。
中间体S-14的合成：将化合物S-13(0.25g，0.74mmol)溶于甲醇中，降温至0℃，缓慢加入硼氢化钠(14.0mg，0.37mmol)，继续反应2小时，浓缩，残留物加入冰水，用二氯甲烷萃取，所得有机相干燥浓缩，残留物经过柱层析分离得到0.16g类白色固体，MS：m/z＝339.0，收率：64.8％。
中间体S-15的合成：将化合物S-14(0.15g，0.44mmol)溶于丙酮中，降温至0℃，缓慢加入氧化汞(95.0mg，0.44mmol)与氯化汞(119.0mg，0.44mmol)，室温反应21小时，过滤，浓缩，所得残留物经过柱层析分离得到66.7mg类白色固体，MS：m/z＝249.1，收率：61.2％。
化合物CQ-16的合成：将化合物S-15(66.0mg，0.26mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(19.0mg，0.26mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应10小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得到类白色固体。所得固体溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(44.8mg，0.26mmol)，加入完毕后自然升至室温，搅拌16小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到11.6mg类白色固体，MS：m/z＝320.1，收率：13.9％。1H NMR(CDCl3)δ7.69(s,1H),4.69-4.68(m,2H),3.07(s,3H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),1.00-0.97(m,9H)。
实施例9：化合物CQ-19的制备及特征
化合物S-16：将化合物S-3(2.8g，0.017mol)溶于甲苯中，加入氘代乙酰乙酸乙酯(6.78g，0.051mol)，加完后升温至回流10小时。TLC检测反应完成，降温，水洗，浓缩除去溶剂后加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到类白色固体，柱层析分离得类白色固体：0.79g，MS：m/z＝222.4(M+1)，收率：21.1％。
化合物S-17：将化合物S-16(0.75g，3.39mmol)溶于DCM中，冷却到0-5℃，滴入乙酸酐(0.65g，6.41mmol)，加完后自然升至室温，搅拌16小时。TLC检测反应完成，将体系倒入饱和氢氧化钠水溶液中，调pH值为8.0左右，分液，水相DCM萃取至无荧光，合并有机相后干燥浓缩，柱层析分离(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体0.26g，MS：m/z＝235.1(M+1)，收率：32.2％。
化合物S-18：将化合物S-5(0.25g，1.05mmol)溶于DCM中，冷却到5℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(0.53g，1.24mmol)，加完后自然升至室温，反应16小时。TLC检测反应完成，将体系加入到硫代硫酸钠水溶液中，分液，水相经过DCM萃取后合并有机相，经过饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，柱层析得到37.1mg类白色固体，MS：m/z＝236.2(M+1)，收率：15.2％。
化合物S-19：将化合物S-18(0.03g，0.13mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(24.0mg，0.32mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应20小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得9.1mg类白色固体，MS：m/z＝291.1(M+1)，收率：24.2％。
化合物CQ-19的合成：将化合物S-19(29.0mg，0.1mmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(34.3mg，0.2mmol)，加完后自然升至室温，搅拌10小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得6.7mg类白色固体，MS：m/z＝307.1，收率：21.9％。1H NMR(CDCl3)δ7.78(s,1H),6.34(d,J＝6.3Hz,1H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),0.97(s,9H)。
实施例10：化合物CQ-20的制备及特征
化合物CQ-20的合成：将化合物S-17(0.24g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.12g类白色固体，MS：m/z＝418.2，收率：29.0％。1H NMR(CDCl3)δ5.37(s,2H),4.89-4.87(m,1H),3.48(s,2H),2.63(s,3H),2.29(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.76-1.54(m,4H),1.36-1.24(m,2H),0.95-0.87(m,9H)。
实施例11：化合物CQ-22的制备及特征
化合物CQ-22的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-17(0.24g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应10小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应8小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌16小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到25.4mg类白色固体，MS：m/z＝454.1，收率：5.6％。1H NMR(CDCl3)δ5.35(s,2H),4.81-4.78(m,1H),3.43(s,2H),2.64(s,3H),2.25(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.71-1.52(m,4H),1.35-1.28(m,2H),0.93-0.85(m,9H)。
实施例12：化合物CQ-23的制备及特征
化合物CQ-23的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-17(0.24g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入(+)-新薄荷醇(0.16g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌15小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.04g类白色固体，MS：m/z＝456.1，收率：8.8％。1H NMR(CDCl3)δ5.38(s,2H),4.83-4.80(m,1H),3.46(s,2H),2.62(s,3H),2.22(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.73-1.56(m,6H),1.32-1.24(m,3H),0.91-0.85(m,9H)。
实施例13：化合物CQ-25的制备及特征
化合物S-21：将化合物S-20(1.70g，10.0mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环中，加入5mL的水，加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.20g，0.1eq)与N-[2-二(1-金刚烷)磷苯基]吗啉(0.10g，0.1eq)，然后加入碳酸钾(2.76g，20.0mmol)，加入0.5mL水合肼，氮气保护下回流反应16小时，降温至室温，1.0M盐酸调节pH值4.0，再用三乙胺调节为碱性，减压浓缩，残留物加入50mL水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)分离得到淡黄色固体：0.91g，MS：m/z＝167.2(M+1)，收率：55.1％。
化合物S-22：将化合物S-21(1.66g，10.0mmol)溶于20mL乙醇中，加入5mL的乙酸，加入乙酰乙酸乙酯(2.60g，20.0mmol)，氮气保护下回流反应16小时，降温至室温，减压浓缩，所得残留物加入30mL水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)分离得到淡黄色固体：1.2g，MS：m/z＝233.3(M+1)，收率：51.8％。
化合物S-23：将化合物S-22(2.32g，10.0mmol)溶于DCM中，冷却到5℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(4.24g，10.0mmol)，加完后自然升至室温，反应12小时。TLC检测反应完成，将体系加入到硫代硫酸钠水溶液中，分液，水相经过DCM萃取后合并有机相，经过饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，柱层析得到0.97g白色固体，MS：m/z＝231.3(M+1)，收率：42.2％。
化合物S-24：将化合物S-23(0.23g，1.0mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(0.24g，3.23mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应8小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体：0.09g，MS：m/z＝286.4(M+1)，收率：32.0％。
化合物CQ-25的合成：将化合物S-24(0.28g，1.0mmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.24g，1.4mmol)，加完后自然升至室温，搅拌12小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.06g白色固体，MS：m/z＝302.2，收率：20.1％。1H NMR(CDCl3)δ8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.34(s,1H),3.53(s,2H),2.61(s,3H),2.47(s,3H),2.03(s,3H),1.14-1.12(m,9H)。
实施例14：化合物CQ-26的制备及特征
化合物S-25：将化合物S-21(1.66g，10.0mmol)溶于20mL乙醇中，加入5mL的乙酸，加入氘代乙酰乙酸乙酯(2.70g，20.0mmol)，氮气保护下回流反应20小时，降温至室温，减压浓缩，所得残留物加入30mL水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)分离得1.22g淡黄色固体，MS：m/z＝236.2(M+1)，收率：52.0％。
化合物S-26：将化合物S-25(2.35g，10.0mmol)溶于DCM中，冷却到5℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(4.24g，10.0mmol)，加完后自然升至室温，反应12小时。TLC检测反应完成，将体系加入到硫代硫酸钠水溶液中，分液，水相经过DCM萃取后合并有机相，经过饱和食盐水洗涤后干燥浓缩，柱层析得到0.86g类白色固体，MS：m/z＝234.1(M+1)，收率：36.8％。
化合物S-27：将化合物S-26(0.23g，1.0mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(0.24g，3.23mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应8小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体：0.08g，MS：m/z＝291.3(M+1)，收率：28.8％。
化合物CQ-26的合成：将化合物S-27(0.29g，1.0mmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.24g，1.4mmol)，加完后自然升至室温，搅拌20小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到47.1mg类白色固体，MS：m/z＝305.4，收率：15.5％。1H NMR(CDCl3)δ8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.37(s,1H),3.54(s,2H),2.63(s,3H),2.06(s,3H),1.13-1.11(m,9H)。
实施例15：化合物CQ-28的制备及特征
化合物CQ-28的合成：将化合物S-22(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应12小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.06g类白色固体，MS：m/z＝413.3，收率：14.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.47(s,1H),7.41(s,1H),5.10(s,2H),4.33-4.31(m,1H),3.37(s,2H),2.62(s,3H),2.54(s,3H),2.21(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.74-1.53(m,4H),1.34-1.26(m,2H),0.96-0.85(m,9H)。
实施例16：化合物CQ-29的制备及特征
化合物CQ-29的合成：将化合物S-25(0.24g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应20小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.07g类白色固体，MS：m/z＝416.2，收率：16.8％。1H NMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.39(s,1H),5.06(s,2H),4.31-4.29(m,1H),3.33(s,2H),2.60(s,3H),2.20(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.73-1.53(m,4H),1.32-1.25(m,2H),0.97-0.89(m,9H)。
实施例17：化合物CQ-30的制备及特征
化合物CQ-30的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-22(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入右莰醇(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌15小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到43.0mg类白色固体，MS：m/z＝449.1，收率：9.6％。1H NMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.38(s,1H),5.05(s,2H),4.30-4.28(m,1H),3.33(s,2H),2.61(s,3H),2.50(s,3H),2.19(s,3H),1.97-1.92(m,1H),1.73-1.55(m,4H),1.33-1.25(m,2H),0.97-0.86(m,9H)。
实施例18：化合物CQ-31的制备及特征
化合物S-28：将化合物S-23(0.23g，1.0mmol)溶于乙酸乙酯中，加入氘代叔丁胺(0.08g，1.0mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应10小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得0.07g白色固体，MS：m/z＝297.3(M+1)，收率：24.9％。
化合物CQ-31的合成：将化合物S-28(0.07g，0.24mmmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.08g，0.5mmol)，加完后自然升至室温，搅拌24小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到11.6mg白色固体，MS：m/z＝311.2，收率：15.5％。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s,1H),7.83(s,1H),7.31(s,1H),3.51(s,2H),2.64(s,3H),2.46(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例19：化合物CQ-32的制备及特征
化合物M-2的合成：将化合物M-1(70.31g，0.38mol)溶于甲苯(500ml)中，加入对甲苯磺酸(3.27g，0.02mol)、乙二醇(70.75g，1.14eq)，升温至130℃反应10小时，向体系加入500ml水中，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，有机相用饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，得58.18g的M-2的白色油状物，收率66.84％。
化合物M-3的合成：将化合物M-2(10.18g，0.03mol)溶于50ml的DMSO中，加入化合物SM01(3.33g，0.03mol)、叔丁醇钾(8.31g，0.07mol)、碘化亚铜(0.77g，4mmol)、N,N-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺(1.01g，4mmol)后氮气置换三次，升温至110℃反应18小时，反应完毕，向体系加入100ml水中，1N盐酸调pH＝3-4,再用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相加入水洗(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析纯化得到8.64g固体，再用PE：EA＝10:1(50ml)打浆，抽滤得到5.72g黄色固体M-3,MS：m/z＝247.1(M+1)。
化合物M-4的合成：
反应瓶中加入化合物M-3(1g,4.06mmol),体系溶于15ml二氯甲烷(DCM)，加入5ml的三氟乙酸，室温下反应12小时。有机相浓缩至干，柱层析得到0.63g化合物M-4,收率82％，MS：m/z＝203.1(M+1)。
化合物M-5的合成：将化合物M-4(0.6g，2.97mmol)溶于乙酸乙酯中，加入氘代叔丁胺(0.8g，9.79mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应8小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得到白色固体：0.33g，收率：42.0％，MS：m/z＝267.2(M+1)。
化合物CQ-32的合成：将化合物M-5(0.26g，1.0mmmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.16g，1.0mmol)，加完后自然升至室温，搅拌21小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到60.0mg白色固体，MS：m/z＝283.2，收率：21.2％。1H NMR(CDCl3)δ8.14(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.51-7.49(m,2H),3.11(s,2H),2.03(s,3H)。
实施例20：化合物CQ-33的制备及特征
化合物M-6的合成：将化合物M-4(0.6g，2.97mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺(0.7g，9.79mmol)，加入0.1mL醋酸，然后加热至回流，反应12小时。TLC检测完成完成，降温，浓缩除去溶剂，柱层析分离得0.27g白色固体，收率：35.2％，MS：m/z＝258.0(M+1)。
化合物CQ-33的合成：将化合物M-6(0.26g，1.0mmmol)溶于DCM中，冷却到0℃，缓慢加入m-CPBA(0.16g，1.0mmol)，加完后自然升至室温，搅拌25小时。TLC检测反应完全，将体系倒入硫代硫酸钠水溶中，除去过量m-CPBA，分液，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到75.2mg白色固体，MS：m/z＝274.1，收率：27.5％。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.55-7.53(m,2H),3.16(s,2H),2.04(s,3H),1.06-0.99(m,9H)。
实施例21：化合物CQ-34的制备及特征
化合物CQ-34的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物M-7(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入CQ-33(0.27g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应30小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制备液相分离得52.1mg类白色固体，MS：m/z＝454.3，收率：11.5％。1H NMR(CDCl3)δ8.09(s,1H),7.60-7.59(m,2H),7.41-7.39(m,2H),6.56(s,1H),4.33-4.30(m,1H),2.41(s,3H),1.90-1.57(m,5H),1.31-1.27(m,2H),0.97-0.89(m,9H)。
实施例22：化合物CQ-35的制备及特征
化合物CQ-35的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物M-7(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入CQ-32(0.28g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应36小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制备液相分离得61.4mg类白色固体，MS：m/z＝463.3，收率：13.3％。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s,1H),7.63-7.62(m,2H),7.42-7.41(m,2H),6.54(s,1H),4.32-4.30(m,1H),2.43(s,3H),1.91-1.59(m,5H),1.33-1.28(m,2H),0.87-0.85(m,9H)。
实施例23：化合物CQ-37的制备及特征
化合物CQ-37的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物M-7(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入CQ-31(0.31g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应30小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制备液相分离得76.4mg类白色固体，MS：m/z＝491.4，收率：15.6％。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s,1H),7.53(s,1H),7.12(s,1H),6.51(s,1H),4.35-4.33(m,1H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),1.99(s,3H),1.94-1.55(m,5H),1.31-1.25(m,2H),0.88-0.85(m,9H)。
实施例24：化合物CQ-38的制备及特征
化合物CQ-38的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物M-7(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入CQ-01(0.30g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应48小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制备液相分离得51.3mg类白色固体，MS：m/z＝484.3，收率：10.6％。1H NMR(CDCl3)δ8.11(s,1H),6.40(s,1H),4.32-4.30(m,1H),2.61(s,3H),2.44(s,3H),2.02(s,3H),1.97-1.54(m,5H),1.36-1.26(m,2H),1.01-0.92(m,9H),0.90-0.84(m,9H)。
实施例25：化合物CQ-39的制备及特征
化合物CQ-39的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物M-7(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入S-28(0.30g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应40小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制备液相分离得47.7mg类白色固体，MS：m/z＝493.3，收率：9.7％。1H NMR(CDCl3)δ8.08(s,1H),6.36(s,1H),4.29-4.28(m,1H),2.62(s,3H),2.43(s,3H),2.01(s,3H),1.94-1.54(m,5H),1.33-1.25(m,2H),0.89-0.85(m,9H)。
实施例26：化合物CQ-40、CQ-41的制备及特征
化合物CQ-40的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入左旋龙脑(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应8小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到91.3mg类白色固体，MS：m/z＝415.3，收率：22.0％。1H NMR(CDCl3)δ5.37(s,2H),4.87-4.85(m,1H),3.42(s,2H),2.66(s,3H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.76-1.55(m,4H),1.37-1.26(m,2H),0.95-0.84(m,9H)。
化合物CQ-41的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应5小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到100.1mg类白色固体，MS：m/z＝414.0，收率：24.1％。1H NMR(CDCl3)δ5.30(s,2H),3.41-3.39(m,1H),3.23(s,2H),2.60(s,3H),2.47(s,3H),2.19(s,3H),1.71-1.54(m,4H),1.35-1.25(m,2H),0.92-0.83(m,9H)。
实施例27：化合物CQ-42、CQ-43的制备及特征
化合物CQ-42的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-5(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入左旋龙脑(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应15小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌20小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到39.6mg白色固体，MS：m/z＝451.4，收率：8.8％。1H NMR(CDCl3)δ5.31(s,2H),4.83-4.81(m,1H),3.38(s,2H),2.60(s,3H),2.51(s,3H),2.23(s,3H),1.94-1.91(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.33-1.26(m,2H),0.91-0.86(m,9H)。
化合物CQ-43的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-5(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应5小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌20小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到33.2mg白色固体，MS：m/z＝450.1，收率：7.4％。1H NMR(CDCl3)δ5.26(s,2H),3.16(s,2H),2.61(s,3H),2.52(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.16(s,3H),1.72-1.53(m,4H),1.32-1.25(m,2H),0.90-0.85(m,9H)。
实施例28：化合物CQ-44、CQ-45的制备及特征
化合物CQ-44的合成：将化合物S-17(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应6小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到51.2mg类白色固体，MS：m/z＝417.2，收率：12.3％。1HNMR(CDCl3)δ5.27(s,2H),3.40-3.38(m,1H),3.21(s,2H),2.64(s,3H),2.45(s,3H),1.73-1.57(m,4H),1.32-1.25(m,2H),0.89-0.84(m,9H)。
化合物CQ-45的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-17(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应16小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应5小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌24小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到33.2mg白色固体，MS：m/z＝453.3，收率：7.4％。1H NMR(CDCl3)δ5.25(s,2H),3.14(s,2H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),2.30-2.27(m,1H),1.73-1.56(m,4H),1.31-1.25(m,2H),0.91-0.86(m,9H)。
实施例29：化合物CQ-46、CQ-47的制备及特征
化合物CQ-46的合成：将化合物S-22(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应12小时，冷却到0℃，加入左旋龙脑(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应12小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到68.0mg类白色固体，MS：m/z＝413.0，收率：16.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.45(s,1H),7.37(s,1H),5.08(s,2H),4.32-4.31(m,1H),3.34(s,2H),2.61(s,3H),2.56(s,3H),2.19(s,3H),1.97-1.94(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.32-1.25(m,2H),0.93-0.86(m,9H)。
化合物CQ-47的合成：将化合物S-22(0.23g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应12小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应8小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到72.7mg类白色固体，MS：m/z＝412.2，收率：17.7％。1HNMR(CDCl3)7.61-7.60(m,1H),δ7.47(s,1H),7.39(s,1H),5.08(s,2H),4.83(s,2H),3.28-3.26(m,1H),3.13(s,2H),2.64(s,3H),2.53(s,3H),2.22(s,3H),1.74-1.57(m,4H),1.31-1.24(m,2H),0.90-0.85(m,9H)。
实施例30：化合物CQ-48、CQ-49的制备及特征
化合物CQ-48的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-22(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入左旋龙脑(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应10小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌20小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到42.6mg白色固体，MS：m/z＝449.1，收率：9.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.46(s,1H),7.38(s,1H),5.29(s,2H),3.22-3.20(m,1H),3.10(s,2H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.90(m,1H),1.75-1.53(m,4H),1.34-1.25(m,2H),0.92-0.85(m,9H)。
化合物CQ-49的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-22(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应5小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌21小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到38.0mg白色固体，MS：m/z＝448.3，收率：8.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.43(s,1H),7.35(s,1H),5.12(s,2H),3.14(s,2H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.24(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.74-1.57(m,4H),1.32-1.25(m,2H),0.91-0.83(m,9H)。
实施例31：化合物CQ-48、CQ-49的制备及特征
化合物CQ-50的合成：将化合物S-25(0.24g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，氮气保护下缓慢加入三光气(0.30g，1.00mmol)与三乙胺(0.30g，3.00mmol)，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应6小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到0.07g类白色固体，MS：m/z＝414.4，收率：16.8％。1H NMR(CDCl3)δ7.46(s,1H),7.35(s,1H),5.04(s,2H),4.29(s,2H),3.23-3.21(m,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.77-1.54(m,4H),1.33-1.24(m,2H),0.96-0.87(m,9H)。
化合物CQ-51的合成：将4-硝基苯二氯化磷(0.26g，1.00mmol)溶于无水THF中，冷却到0℃，缓慢加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，氮气保护下缓慢加入化合物S-22(0.23g，1.00mmol)的无水THF溶液，加入完毕后置于室温下继续反应15小时，冷却到0℃，加入(R)-(+)-降冰片胺(0.15g，1.00mmol)，加热至回流继续反应4小时，降温至室温，浓缩，加入冰水，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，再次加入THF中，盐酸调节pH值至3.0-4.0，室温搅拌22小时，冷却，水相DCM萃取后合并有机相，干燥浓缩，残留物经过制备液相制备得到36.9mg白色固体，MS：m/z＝451.0，收率：8.2％。1H NMR(CDCl3)δ7.42(s,1H),7.31(s,1H),5.10(s,2H),3.11(s,2H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),2.11-2.10(m,1H),1.75-1.56(m,4H),1.33-1.24(m,2H),0.92-0.84(m,9H)。
实施例32：化合物CQ-52、CQ-53的制备及特征
化合物S-29的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于二氯甲烷中，冷却到0℃，氮气保护下加入2-(叔丁氧羰基)氨基)乙烷-1-磺酸(0.22g，1.00mmol)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，1.00mmol)，再加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，室温下搅拌20小时，水洗，有机相干燥后浓缩，柱层析得123.5mg类白色固体，MS：m/z＝442.2，收率：28.0％。
化合物CQ-52的合成：将化合物S-29(0.10g，0.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却到0℃，氮气保护下加入三氟乙酸(1.0ml)，室温下搅拌15小时，加入三乙胺(3.0ml)，浓缩后柱层析分离得11.0mg类白色固体，MS：m/z＝342.2，收率：14.3％。1H NMR(CDCl3)δ4.65(s,2H),3.22-3.20(m,2H),3.04-3.00(m,4H),2.59(s,3H),2.49(s,3H),1.98(s,3H)。
化合物S-30的合成：将化合物S-5(0.23g，1.00mmol)溶于二氯甲烷中，冷却到0℃，氮气保护下加入2-(叔丁氧羰基)氨基)丙烷-1-磺酸(0.24g，1.00mmol)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，1.00mmol)，再加入三乙胺(0.30g，3.00mmol)，室温下搅拌21小时，水洗，有机相干燥后浓缩，柱层析得121.9mg类白色固体，MS：m/z＝456.1，收率：26.8％。
化合物CQ-53的合成：将化合物S-30(0.10g，0.22mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却到0℃，氮气保护下加入三氟乙酸(1.0ml)，室温下搅拌15小时，加入三乙胺(3.0ml)，浓缩后柱层析分离得13.0mg类白色固体，MS：m/z＝356.0，收率：16.7％。1H NMR(CDCl3)δ4.62(s,2H),3.03-3.01(m,4H),2.62-2.60(m,2H),2.58(s,3H),2.46(s,3H),2.01(s,3H),1.95-1.93(m,2H)。
实施例33：化合物CQ-54的制备及特征
化合物CQ-54的合成：氮气保护下将三光气(0.30g，1.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，加入吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰浴下缓慢加入化合物右莰醇(0.15g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后置于室温反应5小时，降温至0℃，缓慢加入S-29(0.44g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，加入完毕后继续室温反应20小时，反应液水洗，有机相减压浓缩，所得残留物制加入二氯甲烷(10ml)中，氮气保护下加入三氟乙酸(1.0ml)，室温下搅拌15小时，加入三乙胺(3.0ml)，浓缩后制备液相分离得34.9mg类白色固体，MS：m/z＝522.1，收率：6.7％。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s,2H),4.32-4.30(m,1H),3.20-3.18(m,2H),3.02-2.99(m,4H),2.62(s,3H),2.51(s,3H),1.99(s,3H),1.92-1.90(m,1H),1.73-1.52(m,4H),1.33-1.29(m,2H),0.91-0.85(m,9H)。
实施例34：化合物CQ-55的制备及特征
采用合成CQ-54的方法使用S-30合成CQ-55获得30.2mg类白色固体，MS：m/z＝536.3，收率：5.8％。1H NMR(CDCl3)δ4.61(s,2H),4.34-4.33(m,1H),3.04-2.99(m,4H),2.64-2.63(m,2H),2.61(s,3H),2.54(s,3H),1.98(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.74-1.54(m,4H),1.35-1.31(m,2H),0.92-0.86(m,9H)。
实施例35：化合物CQ-56、CQ-57的制备及特征
采用合成化合物CQ-52的方法合成获得：
CQ-56：16.5mg，MS：m/z＝312.0，收率：5.3％。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.48
(m,4H),4.63(s,2H),3.21-2.19(m,2H),3.05-3.03(m,2H),3.01(s,2H),1.94(s,3H)。
CQ-57：24.4mg，MS：m/z＝326.1，收率：7.5％。1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.50
(m,4H),4.60(s,2H),3.03-3.01(m,4H),2.61-2.58(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.93(s,3H)。
实施例36：化合物CQ-58、CQ-59的制备及特征
采用合成化合物CQ-54的方法合成获得：
CQ-58：31.4mg，MS：m/z＝492.3，收率：6.4％。1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.61
(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.68(s,1H),4.69(s,2H),4.31-4.30(m,1H),3.22-3.20(m,2H),3.03-3.01(m,2H),1.93-1.91(m,1H),1.71-1.55(m,4H),1.32-1.27(m,2H),2.24(s,3H),0.89-0.85(m,9H)。
CQ-59：18.7mg，MS：m/z＝506.1，收率：3.4％。1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.62(m,2H),7.34-7.31(m,2H),6.66(s,1H),4.63(s,2H),4.32-4.30(m,1H),3.02-3.00(m,2H),2.59-2.56(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.74-1.56(m,4H),1.30-1.26(m,2H),2.23(s,3H),0.90-0.85(m,9H)。
采用类似的合成方法，制备了下列实施例化合物：
实施例37：化合物对谷氨酸诱导的神经元细胞损伤保护作用测试
取新生乳鼠，75％乙醇溶液对皮肤消毒处理后，手术取出大脑皮层，放置于D-Hank’s溶液中，将组织破碎后加入0.1％的胰蛋白酶溶液(Trypsin Solution)，混合均匀后置于37℃培养箱中消化15分钟。然后加入10％FBS的DMEM溶液终止消化，继续在37℃培养箱中消化10分钟，置于离心管中2000r/p离心10分钟，弃去上清液，加入2.5mL神经元培养基(Neurobasal Medium)，将悬浮液用400目筛网过滤，对上清液进行细胞计数。而后以1×104个/孔的密度接种于96孔板中，置于37℃培养箱中孵育72小时，期间每隔24小时，将培养液弃去，重新加入新鲜的培养液。72小时后，将每孔定容至300μL，每孔给予相应的化合物，保持终浓度为1.0μM，依达拉奉为阳性对照药，每个药物浓度设3个平行孔。30分钟后每孔再给Glu(5μL)和Gly(5μL)，期间观察细胞状态，30min后全量换液，置于孵箱8h后收集培养基(胞外)。再用PBS溶液洗涤两次后，加入300μL双蒸水，然后于-78℃反复冻融3次，然后收集培养液(胞内)，按照标准操作方法测定LDH漏出率。在酶标仪上测定440nm时的各孔吸光度，按照如下式1计算漏出率：
式1：漏出率＝胞外测定值/(胞外测定值+胞内测定值)×100％
然后根据如下式2计算抑制率：
式2：抑制率(％)＝(谷氨酸组漏出率-化合物组漏出率)/(谷氨酸组漏出率-空白对照组漏出率)×100％
计算结果如表1：
表1：化合物在1.0μM浓度下对神经细胞损伤抑制率
结果表明本发明的化合物CQ-01、CQ-04、CQ-17、CQ-26、CQ-32、CQ-58对谷氨酸诱导的神经元细胞损伤具有明显的保护作用，对神经细胞损伤抑制率均在50％以上，高于阳性对照依达拉奉的抑制率，并且，化合物CQ-01、CQ-04、CQ-17、CQ-26、CQ-32、CQ-58对谷氨酸诱导的神经元细胞损伤保护的抑制率是依达拉奉抑制率的1.5倍以上，显示出了良好的在体外保护神经元细胞损伤的作用。
实施例38：化合物对LPS诱导斑马鱼氧化模型的影响
随机选取发育正常的斑马鱼胚胎于置于12孔板中，密度为25只/孔，空白对照组只加入相等体积的缓冲溶液(5.0mM NaCl,0.17mM KCl,0.33mM CaCl2,0.33mM MgSO4)，设置为：空白对照组、模型组、CQ-01组、CQ-04组、CQ-17组、CQ-26组、CQ-32组、CQ-58组、依达拉奉组，每组设置三个复孔。将每孔的水吸干后，每孔加入等量的缓冲溶液。然后向每孔中给予相应的化合物溶液(含2.0％的DMSO助溶)，化合物终浓度为1.0μM，空白对照组、模型组只加入相等体积的缓冲溶液。1小时后每组加入0.5mL的LPS溶液(终浓度为10.0μg/mL)，而后放置于27℃培养箱中继续孵育24小时，将各个孔中的实验溶液转移至新的孔板中，弃去原缓冲溶液，加入新鲜的等体积的缓冲溶液，继续置于37℃培养箱继续培养至3dpf，然后将每孔卵膜除去，每孔加入5.0ml荧光探针(DCHF-DA)检测ROS含量，避光培养1小时。后将胚胎用缓冲溶液清洗三次,加入三卡因麻醉，使用ImageJ分析荧光强度，按照如下式3计算ROS抑制率：
式3：抑制率(％)＝[1-(给药组相对荧光强度/模型组相对荧光强度)]×100％
计算结果如表2：
| 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) | 化合物 | 抑制率(％) |
| 模型组 | 0.0 | CQ-17组 | 71.2 | CQ-58组 | 70.5 |
| CQ-01组 | 77.7 | CQ-26组 | 69.8 | 依达拉奉组 | 51.2 |
| CQ-04组 | 78.4 | CQ-32组 | 69.3 |
数据表明，本发明提供的化合物CQ-01、CQ-04、CQ-17、CQ-26、CQ-32、CQ-58对LPS诱导斑马鱼氧化应激均有明显的抑制作用，比依达拉奉的抑制作用更强，尤其是化合物CQ-01、CQ-04对LPS诱导斑马鱼氧化应激抑制率高50％以上，达到了意想不到的技术效果。
实施例39：化合物CQ-01、CQ-04对梗死大鼠大脑中动脉致持久性局部脑缺血模型的影响
随机选取体重为280±20g的雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只分别为：假手术组、模型组、CQ-01组、CQ-04组、依达拉奉组。将大鼠麻醉后仰卧固定，在颈中部切开2.0cm的切口，分离出右侧动脉并穿入缝线备用。再分离出颈外动脉结扎，在外动脉下方分离出颈内动脉及其旁边分支一根并穿线，于近分叉处结扎。已分离的颈总动脉近心端用动脉夹阻断血流，远心端用缝线轻轻拉起，于颈总动脉上剪一小切口，将一端加热成圆珠状(0.28mm)的尼龙线棒插入小口缓慢推入至前脑动脉(20mm)再往回拉约2mm即至大脑中脑动脉口长约17mm，用缝线结扎固定尼龙线棒。近心端用另一根缝线结扎，取下动脉夹，手术完成正常饲养，自由进水进食。假手术组大鼠只做相应处理，不做结扎处理。2小时后尾静脉注射给药，剂量为：2.0mg/kg，假手术组、模型组只给予等体积的生理盐水，给药后24小时观察大鼠行为指标，按Longa法进行评分，评分标准如表3：
表3：Longa法评分标准
| 行为指标 | 得分 |
| 无神经功能缺陷 | 0分 |
| 瘫痪侧前爪不能完全伸展 | 1分 |
| 行走时向瘫痪侧转圈 | 2分 |
| 行走时向瘫痪侧倾倒 | 3分 |
| 不能自动行走，存在意识丧失现象 | 4分 |
每组大鼠得分的算数平均值作为本组的最终得分，计算结果如表4：
表4：化合物对局部脑缺血大鼠行为能力的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 得分 |
| 假手术组 | -- | 0.0±0.0 |
| 模型组 | -- | 2.49±0.78 |
| CQ-01组 | 2.0 | 0.23±0.11 |
| CQ-04组、 | 2.0 | 0.24±0.10 |
| 依达拉奉组 | 2.0 | 0.70±0.21 |
数据表明，模型组大鼠出现较为明显的行动障碍，说明造模成功。相比模型组，给药组持久性局部脑缺血大鼠行为能力有极其明显改善；相比于依达拉奉，化合物CQ-01组和CQ-04组给药后对于持久性局部脑缺血大鼠行为能力提升的更为明显。
行为评定后，将动物处安乐死，分出右脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，切成厚度均匀的5片，用2.0％氯化三苯基四氨哗(2.0％)染色，正常组织呈红色，梗死部位呈白色，而后计算梗死组织重量占总脑中的百分比。将染色后的脑组织烘干称重以干重、湿重法计算大鼠大脑含水量，计算结果如表5：
表5：化合物对大鼠大脑持久性脑缺血模型的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑梗死范围(％) | 脑含水量(％) |
| 假手术组 | -- | 0 | 77.6±0.9 |
| 模型组 | -- | 23.5±5.4 | 80.2±1.5 |
| CQ-01组 | 2.0 | 14.8±1.8 | 76.3±3.7 |
| CQ-04组 | 2.0 | 11.4±1.0 | 76.2±4.5 |
| 依达拉奉组 | 2.0 | 11.1±1.4 | 78.0±3.9 |
数据表明，模型组大鼠的脑梗死面积较大，含水量较高，说明造模成功。给药后，给药组大鼠的脑梗死面积明显减少，并且含水量降低，同时本发明的化合物CQ-01、CQ-04比依达拉奉更能显著改善大鼠缺血程度，减小脑梗死范围，同时抑制脑水肿的发生，取得了意想不到的有益技术效果。
实施例40：化合物CQ-01、CQ-04的安全性评价
随机挑选发育正常的9hpf野生型斑马鱼胚胎，置于96孔板中，每孔1枚斑马鱼胚胎，20枚胚胎一组，每孔加入100μL样品溶液，保持浓度为1.0μM，空白对照组仅加入等体积的清水。而后置于28℃培养箱中孵育至96hpf，使用体视显微镜下观察并统计鱼胚的存活率和畸形率，结果如下表6：
表6：化合物对斑马鱼胚胎的影响
| 组别 | 浓度(μM) | 存活率(％) | 畸形率(％) |
| 空白对照组 | -- | 0.0 | 0.0 |
| CQ-01组 | 1.0 | 0.0 | 0.0 |
| CQ-04组 | 1.0 | 0.0 | 0.0 |
数据表明，在1.0μM浓度下化合物CQ-01、CQ-04对斑马鱼胚胎至96hpf死亡率为0，畸形率为0，说明化合物CQ-01、CQ-04毒性较小，具有开发为适药物的前景。
通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。
Claims (14)
1.一种式I-1和I-2的化合物：
包括其异构体、溶剂化物、同位素衍生物、氧化物、及其盐；
其中：
Y1、Y2各自独立地为CH、或N；
R0为
n1为0、或1；
R1、R2、R3各自独立地为氢、氘、或C1-6烷基；
R4为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为
R6为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或
R6为时，R5不为
n2为1、或2；
R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、或一个或多个氢被氘代的C1-6烷基；
L1为氢、
L2各自独立地为氢、且L2为氢时、R6只为
R13为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-12碳环基、C2-12杂环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、炔基、碳环基、杂环基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
R14、R15各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-12碳环基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C3-10杂芳基、或R14、R15相连成环；上述的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、-O(C＝O)0R16取代；
R16为C1-6烷基、C3-12碳环基、C2-12杂环基、C6-12芳基、C3-10杂芳基；上述的烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代。
2.权利要求1所述的化合物，具有如下式Ⅱ-1和式Ⅱ-2的结构：
式Ⅱ-1和式Ⅱ-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
3.权利要求1所述的化合物，具有如下式Ⅲ-1和式Ⅲ-2的结构：
式Ⅲ-1和式Ⅲ-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
4.权利要求1所述的化合物，具有如下式IV-1和式IV-2的结构：
式IV-1和式IV-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
5.权利要求1所述的化合物，具有如下式V-1和V-2的结构：
式V-1和式V-2中取代基的定义如式I-1和I-2所定义的。
6.权利要求1所述的化合物，具有如下式Ⅵ-1和Ⅵ-2的结构：
式Ⅵ-1和Ⅵ-2中取代基的定义如式I-1和I-2所定义的。
7.权利要求1所述的化合物，具有如下式VII-1和式VII-2的结构：
式VII-1和式VII-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
8.权利要求1所述的化合物，具有如下式VIII-1和式VIII-2的结构：
式VIII-1和式VIII-2中取代基的定义如式Ⅰ-1或式Ⅰ-2所定义的。
9.权利要求1的化合物，其具有如下结构：
10.药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的化合物及其盐与药学上可接受的载体、辅剂、媒介物及其组合物。
11.如权利要求1～9任一权利要求所述的化合物及其盐、溶剂化物、异构体、多晶型物在制备治疗自由基引起的相关疾病药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，可以用于治疗由自由基引起的氧化应激和/或血栓所导致的疾病。
13.如权利要求11～12所述的用途，其特征在于，所述由自由基引起的氧化应激和/或血栓所导致的疾病包括动脉硬化症、老年痴呆症、帕金森氏病、多发性硬化症、或肌萎缩侧索硬化症、心衰、心脏病、脑中风、心肌缺血及缺血再灌注损伤、心肌梗塞、冠心病、或心脏衰竭。
14.一种治疗对象罹患权利要求12～13所述疾病的方法，其特征在于，包括向所述对象给予权利要求1～9的化合物或权利要求10所述的药物组合物。
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|---|---|---|---|
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| CN117986237A true CN117986237A (zh) | 2024-05-07 |
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| CN202311441792.1A Pending CN117986237A (zh) | 2022-11-01 | 2023-11-01 | 川芎嗪衍生物及其制备方法与用途 |
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2023
- 2023-11-01 CN CN202311441792.1A patent/CN117986237A/zh active Pending
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