CN117982466A - 一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴及其制备方法 - Google Patents
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴及其制备方法，属于敷贴的技术领域。所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料包括以下组分：利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺、乳化剂、抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水、柠檬酸；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯混合而成。通过对壳寡糖进行改性，可增强其对细菌细胞膜的破坏能力，烟酰胺可破坏细菌生物膜的结构及表面活性；通过丁香酚改性壳寡糖，从而显著提高其抑菌活性。
Description
技术领域
本发明属于敷贴的技术领域，涉及一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴及其制备方法。
背景技术
麻醉用敷贴一般需要采用抗菌成分，以抑制和消灭细菌；在现有配方中，适量的羟苯甲酯和羟苯丙酯能起到抑菌的效果，但过量的羟苯甲酯和羟苯丙酯则会对人体产生危害。具体表现为：羟苯甲酯和羟苯丙酯对皮肤没有明显伤害，但仍具有一定的皮肤致敏性和刺激性，对于皮肤较为敏感的患者使用的话，就容易导致皮肤出现皮炎、皮肤发痒、发红等症状。
壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、病毒的生长繁殖。目前认为其可能的机制有三：一是由于壳聚糖的多聚阳离子，易于真菌细胞表面带负电荷的基团作用，从而改变病原菌细胞膜的流动性和通透性；二是干扰DNA的复制与转录；三是阻断病原菌代谢。近年来，有许多研究者提出壳聚糖通过诱壳聚糖具有促进血液凝固的作用，可用作止血剂。壳聚糖还可用于伤口填料物质，具有灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物、不易脱水收缩等作用。但壳聚糖作为抑菌材料，其应用过程中仍存在若干挑战：壳聚糖的分子量与脱乙酰度对其抑菌性能具有显著影响，降低分子量在一定程度上能提高其抑菌效果；然而，尽管壳聚糖具备一定的杀菌活性，但与常规抑菌材料相比，其稳定性较差、单独使用时抑菌活性相对较低，使用量大，成本较高，难以满足实际生产需求。
丁香酚（4-烯丙基-2-甲氧基苯酚）是从桃金娘科丁香属植物提取的天然酚类化合物，是丁香精油中主要的抑菌成分，作为植物源天然防腐抗菌剂，其抑菌谱广，兼备抗氧化性，但其不溶于水、易挥发、稳定性差，直接应用难以保证其抗菌功能得到充分发挥。
烟酰胺为烟酸（维生素B3/烟酸，Niacin）的酰胺化合物，是一种水溶性维生素。烟酰胺可以为来自天然物质的提取物，也可以为由公知方法合成的物质。除了促进血液循环作用、改善皮肤粗糙作用以外，还已知有抑制黑色素生成作用、美白效果，并且烟酰胺具有抑制细菌生长的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴及其制备方法，通过对壳寡糖进行改性，可增强其对细菌细胞膜的破坏能力，但需与其他物质协同应用。首先，烟酰胺可破坏细菌生物膜的结构及表面活性；最后，通过丁香酚改性壳寡糖，从而显著提高其抑菌活性，代替了部分羟苯甲酯和羟苯丙酯，并采用天然抗菌成分，减少对皮肤产生刺激。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5-6份、丙胺卡因5-6份、烟酰胺0.5-0.8份、乳化剂10-12份、抗菌剂0.3-0.4份、透明质酸钠1.5-2.0份、果胶粉1.5-2.0份、卡波姆0.25-0.33份、去离子水76-80份、柠檬酸0.8-1.0份；
所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4-5：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；羟苯甲酯，作为一种中性且无刺激性的抗菌剂，其最佳作用范围在pH3-6之间，此时其性质最为稳定。然而，当pH值超过8时，羟苯甲酯将逐渐水解，导致其抑菌作用减弱。与羟苯丙酯相比，羟苯甲酯的抗菌作用稍显逊色。羟苯丙酯则表现为无色晶体或白色晶体粉末形态，同样具备抗菌作用。值得一提的是，羟苯丙酯的毒性极低，易于在人体内水解，其抗菌作用可在pH1-8的广泛范围内发挥，从而弥补了羟苯甲酯和壳聚糖仅在酸性环境下抗菌作用的不足。因此，羟苯甲酯与羟苯丙酯的联合使用可产生协同作用，提升整体的抗菌效果。
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；所述丙酮的用量为混合液体积的2倍。
作为本发明的一种优选技术方案，所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆934和卡波姆PES中一种或多种；所述透明质酸钠的分子量为130万道尔顿。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤1）中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：120mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为12-18kDa；所述超声处理的条件为在频率35-45KHz、功率280-300W下、超声20-30min；超声波，作为一种机械波，能激发介质内部粒子振动，进而催生强烈的局部微小压力波动。这种波动对介质施加显著的剪切力，导致介质中的大分子物质发生破碎或变形。另一方面，壳聚糖仅能在偏酸环境中溶解，这一特性极大地限制了其在中性和碱性条件下的抑菌应用。壳聚糖的分子量和脱乙酰度是影响其抑菌性能的关键因素，适当降低分子量可在一定程度上提升其抑菌效果。因此，在本发明方案中，通过超声处理增加壳聚糖分子的运动，促进其在酸中溶解，增加其与双氧水的接触，使得大分子量的壳聚糖在双氧水的氧化降解作用下，以超声波为辅，促进壳聚糖的降解，降低其分子量并生成更为均一的壳寡糖（即A料），进而显著提高其抗菌性能。另外，小分子量的壳寡糖在酸性溶液中的溶解效果更好，增加了壳寡糖与丁香酚的接触几率，利于后面接枝丁香酚的进行。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤2）中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.0-3.8g：20mL。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤3）中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在40-45℃下、反应4-6h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；在本发明方案中，硝酸铈铵需要合适温度才能满足反应所需的键解离能，引发壳寡糖分子中活性基团产生自由基，但温度过高时，反应体系中的副反应增多，反应功能基数量减少，抑制了主反应的进行，导致丁香酚接枝率下降；本发明通过采用合适的反应温度40-45℃，使得壳寡糖接入了较多的丁香酚，进而提高壳寡糖的分子活性和稳定性。
作为本发明的一种优选技术方案，在硝酸铈铵引发壳寡糖和丁香酚接枝过程中，首先硝酸铈铵使得壳寡糖的羟基或胺基碳原子上产生初级自由基，再引发丁香酚的碳碳双键断裂进行接枝。
作为本发明的一种优选技术方案，在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：5-8g：3.2-4.2g：0.6-0.8g。
本发明公开了一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料。
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤S1中，所述加热搅拌的条件为在60-70℃、搅拌30-45min。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤S2中，所述加热搅拌的条件为在60-70℃、搅拌30-45min。
作为本发明的一种优选技术方案，在步骤S3中，所述均质的条件为在150-200MPa压力、均质3-5min。
本发明的有益效果：
（1）本发明通过烟酰胺上的吡啶环结构的引入，提高敷料的脂溶性，另外，烟酰胺吡啶环结构的引入，而脂溶性物质可以穿过细胞膜，烟酰胺能够影响细胞壁的结构，抑制细菌的生长和生物膜形成，能够加速改性壳寡糖渗透吸收，进而提高改性壳寡糖和羟苯甲酯/羟苯丙酯组合的抗菌性能。
（2）本发明通过透明质酸钠和烟酰胺协同作用促进表皮细胞的增殖与分化过程，有助于加快改性壳寡糖的渗透吸收，同时能消除氧自由基，防止过度氧化，此外，透明质酸钠提高了敷料液体的黏度，延长了敷料在创面上的作用时间，从而增强了治疗效果。
（3）丁香酚的改性作用增强了壳寡糖的分子活性，使其更易与细菌的细胞壁结合，从而破坏细菌的结构，达到更强的抗菌效果；本发明通过丁香酚改性制得改性壳寡糖，增加了壳寡糖的稳定性，又烟酰胺促进其渗透，通过协同增效机制，增强敷料的稳定性、渗透性和抗菌性，并减少对皮肤的刺激性。
（4）本发明通过对壳寡糖进行改性，可增强其对细菌细胞膜的破坏能力，但需与其他物质协同作用。首先，烟酰胺可破坏细菌生物膜的结构及表面活性；最后，通过丁香酚改性壳寡糖，从而显著提高其抑菌活性。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为实现预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合实施例，对依据本发明的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如下。
实施例1：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5份、丙胺卡因5份、烟酰胺0.5份、乳化剂10份、抗菌剂0.3份、透明质酸钠1.5份、果胶粉1.5份、卡波姆0.25份、去离子水76份、柠檬酸0.8份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：120mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为12kDa；所述超声处理的条件为在频率35KHz、功率280W下、超声20min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.0g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在40℃下、反应4h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：5g：3.2g：0.6g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在60℃、搅拌30min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在60℃、搅拌30min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在150MPa压力、均质3min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
实施例2：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5.2份、丙胺卡因5.2份、烟酰胺0.56份、乳化剂10.4份、抗菌剂0.32份、透明质酸钠1.6份、果胶粉1.6份、卡波姆0.27份、去离子水77份、柠檬酸0.84份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4.2：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：122mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为13kDa；所述超声处理的条件为在频率37KHz、功率284W下、超声22min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.2g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在41℃下、反应4.4h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：6g：3.4g：0.64g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在62℃、搅拌33min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在62℃、搅拌33min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在160MPa压力、均质3.4min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
实施例3：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5.4份、丙胺卡因5.4份、烟酰胺0.62份、乳化剂10.8份、抗菌剂0.34份、透明质酸钠1.7份、果胶粉1.7份、卡波姆0.28份、去离子水77.6份、柠檬酸0.88份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4.4：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：124mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为14kDa；所述超声处理的条件为在频率39KHz、功率288W下、超声24min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.3g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在42℃下、反应4.8h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：6.5g：3.6g：0.68g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在64℃、搅拌36min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在64℃、搅拌36min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在170MPa压力、均质3.8min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
实施例4：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5.6份、丙胺卡因5.6份、烟酰胺0.68份、乳化剂11.2份、抗菌剂0.36份、透明质酸钠1.8份、果胶粉1.8份、卡波姆0.3份、去离子水78.4份、柠檬酸0.92份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4.6：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：126mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为16kDa；所述超声处理的条件为在频率41KHz、功率292W下、超声26min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.5g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在43℃下、反应5.2h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：7g：3.8g：0.72g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在66℃、搅拌39min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在66℃、搅拌39min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在180MPa压力、均质4.2min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
实施例5：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5.8份、丙胺卡因5.8份、烟酰胺0.74份、乳化剂11.6份、抗菌剂0.38份、透明质酸钠1.9份、果胶粉1.9份、卡波姆0.31份、去离子水79份、柠檬酸0.96份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4.8：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：128mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为17kDa；所述超声处理的条件为在频率43KHz、功率296W下、超声28min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.6g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在44℃下、反应5.6h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：7.5g：4g：0.76g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在68℃、搅拌42min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在68℃、搅拌42min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在190MPa压力、均质4.6min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
实施例6：
一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因6份、丙胺卡因6份、烟酰胺0.8份、乳化剂12份、抗菌剂0.4份、透明质酸钠2.0份、果胶粉2.0份、卡波姆0.33份、去离子水80份、柠檬酸1.0份；所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆980；所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比5：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；其中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：130mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为18kDa；所述超声处理的条件为在频率45KHz、功率300W下、超声30min；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；其中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.8g：20mL；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖；其中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在45℃下、反应6h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL；
在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：8g：4.2g：0.8g；
所述敷料的制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；其中，所述加热搅拌的条件为在70℃、搅拌45min；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；其中，所述加热搅拌的条件为在70℃、搅拌45min；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；其中，所述均质的条件为在200MPa压力、均质5min；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
对比例1：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例1不使用羟苯甲酯，混合酯为羟苯丙酯，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例2：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例2不使用羟苯丙酯，混合酯为羟苯甲酯，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例3：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例3不使用改性壳寡糖，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例4：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例4使用壳寡糖代替改性壳寡糖，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例5：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例5使用丁香酚代替改性壳寡糖，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例6：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例6的步骤1）不进行超声处理，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例7：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例7的步骤3）加热反应的温度为30℃，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例8：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例8的步骤3）加热反应的温度为55℃，其余组分、制备步骤和参数均一致。
对比例9：
与实施例4相比，不同之处在于，对比例9不使用烟酰胺，其中，抗菌剂为1.04份，其余组分、制备步骤和参数均一致。
采用伤口常见菌种（金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠杆菌ATCC25922、白念珠菌ATCC14053）作为实验菌种。将活化的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白念珠菌接种于普通肉汤培养基琼脂平板上，37℃培养24h，用营养肉汤适当稀释菌体，加入本发明实施例1-6和对比例1-9的敷贴，常温下孵育90min，分别取50μL用于平板涂布，37℃下倒置培养24h，观察菌落生长情况，以无菌水替代敷贴做空白对照，计算各实施例与对比例的抑菌率，结果见表1：
；
从表1测试结果可知，实施例1-6与对比例1-9相比，本发明实施例1-6制得的敷贴的抗菌效果显著优于对比例1-9。
由实施例1-6与对比例1-2相比，结合表1分析可知，羟苯甲酯较羟苯丙酯弱，羟苯甲酯与羟苯丙酯的联合使用可产生协同作用，使其在酸性环境具有显著抗菌效果，并在中性或碱性环境也具备抗菌能力，进而提升整体的抗菌效果。
由实施例1-6与对比例3-8相比，结合表1分析可知，通过超声处理增加壳聚糖分子的运动，促进其在酸中溶解，增加其与双氧水的接触，使得大分子量的壳聚糖在双氧水的氧化降解作用下，以超声波为辅，促进壳聚糖的降解，降低其分子量，提高其抗菌性能，然后通过硝酸铈铵引发壳寡糖和丁香酚接枝，丁香酚的改性作用增强了壳寡糖的分子活性，增加了壳寡糖的稳定性，使其更易与细菌的细胞壁结合，从而破坏细菌的结构，达到更强的抗菌效果。
由由实施例1-6与对比例9相比，结合表1分析可知，烟酰胺上的吡啶环结构的引入，提高敷料的脂溶性，另外，烟酰胺吡啶环结构的引入，而脂溶性物质可以穿过细胞膜，烟酰胺能够影响细胞壁的结构，抑制细菌的生长和生物膜形成，结合通过丁香酚改性制得改性壳寡糖，增加了壳寡糖的稳定性，又烟酰胺促进其渗透，通过协同增效机制，增强敷料的稳定性、渗透性和抗菌性，并减少对皮肤的刺激性。
综上，羟苯甲酯与羟苯丙酯联合使用，在酸性环境中具有显著抗菌效果，在中性或碱性环境中也具备抗菌能力。本发明通过引入烟酰胺吡啶环结构提高敷料脂溶性，影响细胞壁结构，抑制细菌生长和生物膜形成，加速改性壳寡糖渗透吸收，提高抗菌性能。透明质酸钠与烟酰胺协同作用促进表皮细胞增殖与分化，加快改性壳寡糖渗透吸收，消除氧自由基，防止过度氧化，提高敷料液体黏度，延长作用时间，增强治疗效果。超声处理增加壳聚糖分子运动，促进其溶解，与双氧水接触，降低分子量并生成更均一的壳寡糖，提高抗菌性能。丁香酚改性壳寡糖，增强壳寡糖分子活性，增强其破坏细菌结构能力，达到更强抗菌效果。本发明通过丁香酚改性制得改性壳寡糖，增加稳定性，烟酰胺促进其渗透，增强敷料稳定性、渗透性和抗菌性，减少对皮肤刺激性。壳寡糖改性可增强对细菌细胞膜的破坏能力，需与其他抗菌物质协同作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简介修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，所述敷贴包括胶布基层、敷料吸附层和保护膜，所述敷料吸附层上吸附有敷料，其特征在于，所述敷料按重量份数包括以下组分：
利多卡因5-6份、丙胺卡因5-6份、烟酰胺0.5-0.8份、乳化剂10-12份、抗菌剂0.3-0.4份、透明质酸钠1.5-2.0份、果胶粉1.5-2.0份、卡波姆0.25-0.33份、去离子水76-80份、柠檬酸0.8-1.0份；
所述抗菌剂由改性壳寡糖和混合酯按质量比4-5：1混合而成；所述混合酯由羟苯甲酯和羟苯丙酯按质量比2：1混合而成；
所述改性壳寡糖的制备方法包括以下步骤：
1）将壳聚糖与酸溶液搅拌混合，加入双氧水并进行超声处理后，得到A料；
2）将丁香酚加入至乙醇中并搅拌均匀后，得到B料；
3）在惰性氛围下，将A料和B料混合后，加入硝酸铈铵溶液，加热反应后，加入丙酮进行沉淀后，过滤取固体，洗涤后加入去离子水溶解，透析后进行冷冻干燥，即得改性壳寡糖。
2.根据权利要求1所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，其特征在于：所述乳化剂为乳化剂HCO40；所述卡波姆为卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆934和卡波姆PES中一种或多种；所述透明质酸钠的分子量为130万道尔顿。
3.根据权利要求1所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，其特征在于：在步骤1）中，所述酸溶液由醋酸、柠檬酸和去离子水按质量比3g：1g：120mL混合而成；所述壳聚糖的分子量为12-18kDa；所述超声处理的条件为在频率35-45KHz、功率280-300W下、超声20-30min。
4.根据权利要求1所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，其特征在于：在步骤2）中，所述丁香酚和乙醇的用量比为3.0-3.8g：20mL。
5.根据权利要求1所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，其特征在于：在步骤3）中，所述惰性氛围为氮气气氛；所述加热反应的条件为在40-45℃下、反应4-6h；所述洗涤的条件为采用甲醇洗涤4次；所述透析的时间为3d；所述硝酸铈铵溶液的浓度为0.02g/mL。
6.根据权利要求1所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴，其特征在于：在改性壳寡糖的制备方法中，所述壳聚糖、酸溶液、双氧水、丁香酚和硝酸铈铵溶液的用量比为10g：350mL：5-8g：3.2-4.2g：0.6-0.8g。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将利多卡因、丙胺卡因、烟酰胺和乳化剂混合后，加热搅拌后，得到混合料A；
S2、将抗菌剂、透明质酸钠、果胶粉、卡波姆、去离子水和柠檬酸搅拌并保温后，得到混合料B；
S3、将混合料A和混合料B混合后进行均质后，得到敷料；
S4、将敷料吸附层贴于胶布基层上，将敷料均匀涂抹在敷料吸附层上，在敷料吸附层上覆盖保护膜，得到敷贴。
8.根据权利要求7所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述加热搅拌的条件为在60-70℃、搅拌30-45min。
9.根据权利要求7所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述加热搅拌的条件为在60-70℃、搅拌30-45min。
10.根据权利要求7所述的一种含有透明质酸钠的表面麻醉用敷贴的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述均质的条件为在150-200MPa压力、均质3-5min。
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