CN117980013A - 具有bmp-2递送的骨传导性植入物材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种骨传导性植入物材料组合物，其包含以下或由以下组成：(A)磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：40‑60％w/w的具有75‑95:5‑25的L:G比的PLGA和40‑60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；(B)BMP‑2包封粒料，所述BMP‑2包封粒料包含以下或由以下组成：60‑90％w/w的具有45‑55:55‑45的L:G比的PLGA、10‑30％w/w 2‑羟丙基‑β‑环糊精、5‑15％w/w泊洛沙姆407和BMP‑2，其中所述BMP‑2包封在所述PLGA内；和(C)粘度调节剂，所述粘度调节剂任选地包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成；以及任选的(D)水性载体。本发明进一步涉及相关的方法、治疗和试剂盒。
Description
技术领域
本发明涉及由聚合物粒料形成的骨传导性植入物材料，并且涉及这种材料在骨修复中的用途。
背景技术
在再生医学领域内，有许多刺激和支持组织修复的新临床程序的机会。临床机会的实例包括梗死后心肌再生、脊柱融合中骨生长的诱导、糖尿病足溃疡的愈合以及对由中风引起的损伤的限制或可能逆转。治疗可以促进愈合的组织的实例是脑组织、肝脏组织和胰腺组织等。
组织愈合很重要的一个领域是骨愈合，例如对于患有骨病症的人。骨愈合是身体在外部损伤、感染、手术干预或疾病之后促进骨的修复的生理过程。生理愈合过程可能需要非常长的时段，并且在许多情况下，它无法重建原始的骨特性。为此，加速和改善骨愈合的疗法至关重要。通常，这些疗法有骨传导性、骨诱导性和成骨性方法。在大多数骨传导性方法中，已经尝试了多种替代物，如金、不锈钢、钛、天然/合成聚合物和陶瓷。使用这些材料进行骨重建的主要问题是它们血管化、整合和经历重塑的能力较差。这可能导致植入物在负载下的结构失效或周围骨的病理变化，如在应力遮蔽中所见的。其他问题是炎症性瘢痕形成、邻近组织中的新增殖性反应和感染。由于其高骨诱导性潜力和重塑特征，生物活性替代物已被使用，并产生有前途的结果。这导致了治疗骨病症的组织工程技术(生物增强同种异体移植物、基于细胞的疗法和基于基因的疗法)的发展。组织工程已被定义为将科学原理应用于单独和组合使用生物材料、细胞和因子对活体组织的设计、构建、修饰和生长。它涉及使用骨传导性生物材料支架，其具有成骨细胞群体和骨诱导性生物活性因子。所有这些方法都有可能显著增加我们治疗目前尚不存在有效治疗方法的疾病的能力。
骨传导性植入物可以为血管生成和组织形成提供适当的机械环境、配置和表面化学。再生剂(诸如生长因子)的定位也可以使用骨传导性植入物来实现。使用植入物作为药物或细胞递送系统具有巨大的潜力，但也非常具有挑战性，因为需要根据组织类型定制植入物的孔隙率、强度和降解动力学，同时实现药剂(诸如充当生长因子或细胞的蛋白质)的适当释放动力学。
从广义上讲，骨传导性植入物通常是具有大的互连孔的预先形成的水不溶性基质，或者它们是水凝胶。此类材料被植入至患者体内以增进体内组织修复和/或再生。在植入方面，必须将预先形成的水不溶性基质成形以填充体内的空腔，从而需要了解空腔尺寸并限制可以填充的空腔形状。相比之下，已设计了可以通过注射器直接递送至体内的多种水凝胶材料。凝胶在触发信号(例如温度变化或UV光暴露)后在体内形成。此类系统的优点是，它们可以填充任何形状的空腔，而无需事先了解空腔尺寸。然而，此类水凝胶缺乏大型互连多孔网络，并且因此，药剂从凝胶中的释放受到扩散特性差的限制。
吸收性油灰或吸收性膏是有前途的方法。此领域已在学术和工业上进行了广泛研究，其中诸如C-Graft PuttyTM,的若干种产品已经商业化。此类方法成功的主要障碍是将材料成功递送并保留至所需的作用位点，以及它们在手术之前的延展性。其他重要障碍包括提供另外的生物活性疗法、具有定制的吸收率以及形成具有高水平孔隙率和大孔隙的结构的能力。
WO2008093094和WO2004084968(两者均通过引用并入本文)描述了引用从聚合物粒料(诸如PLGA和PLGA/PEG聚合物共混物)形成组织支架的组合物和方法。此类支架已被开发为能够模制或者注射，然后在组织修复位点原位硬化。多孔结构是通过在粒料之间留出间隙并且任选地进一步提供多孔聚合物粒料来实现的。
腰椎笼(lumbar cage)是椎间融合装置，其旨在用作脊柱固定中的辅助装置，例如用于退行性椎间盘疾病患者的脊柱融合术。这些植入物通常设计用于骨生长和生物固定，并且与骨移植物替代材料一起使用以生长新的骨进行固定。然而，理想的骨移植物替代材料需要具有足够的延展性以便外科医生插入至腰椎笼中，不要太松以免材料脱落并且还需要是骨传导性的，具有支持细胞向内生长并提供BMP-2的控制释放的能力。提供此类材料特性可能具有挑战性。
本发明的目的在于提供用于形成用于在组织修复中使用，例如可以用于腰椎笼中的骨传导性植入物材料的改进的组合物、方法和工艺。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种骨传导性植入物材料组合物，其包含：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-聚合物，以及
-磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述聚合物内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-聚合物，
-2-羟丙基-β-环糊精，
-泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述聚合物内；以及
(C)包括泊洛沙姆407(poloxamer 407)的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
有利地，当将所述骨传导性植入物材料组合物与所述水性载体混合或包含所述水性载体时，其能够形成为延展性油灰，所述延展性油灰例如可以被处理成用于植入的腰椎笼中并且不发生脱落。此外，所述材料提供有益的BMP-2控制释放以增强传导性，同时保持多孔以便细胞向内生长。所述骨传导性植入物材料还具有生物相容性和可生物降解性以便在体内植入并降解。
磷酸钙和磷酸钙包封粒料
磷酸钙可以是骨传导性的。在优选的实施方案中，磷酸钙包括β-磷酸三钙(β-TCP)或由其组成。
磷酸钙(诸如β-TCP)可以通过热熔挤出工艺包封在所述聚合物内。在一个实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)可以以在约40％与约60％w/w之间的量提供在所述磷酸钙包封粒料(粒料(A))中。在另一个实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)可以以在约40％与约55％w/w之间的量提供在磷酸钙包封粒料(粒料(A))中。可替代地，磷酸钙(诸如β-TCP)可以以在约45％与约55％w/w之间的量提供在磷酸钙包封粒料(粒料(A))中。可替代地，磷酸钙(诸如β-TCP)可以以在约40％与约50％w/w之间的量提供在磷酸钙包封粒料(粒料(A))中。在优选的实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)可以以约50％w/w的量提供在磷酸钙包封粒料(粒料(A))中。
有利地，将包封的磷酸钙(诸如β-TCP)的量最佳化以实现其治疗效果、特别是足以增强骨传导性的水平，但也以能够在热熔挤出工艺中适当包封以形成粒料的水平提供。
磷酸钙(诸如β-TCP)可以以尺寸在约0.5μm与约20μm之间的微粒形式提供。在一个实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)以尺寸小于10μm的微粒形式提供。在另一个实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)以尺寸在约1μm与约4μm之间的微粒形式提供。在优选的实施方案中，磷酸钙(诸如β-TCP)以尺寸为约2μm的微粒形式提供。应当理解，对颗粒尺寸的提及是颗粒群体中最大直径的平均尺寸。
有利地，将包封的磷酸钙(诸如β-TCP)的尺寸最佳化以充分避免或减少来自材料的意外释放和在体内引起免疫反应，并且还允许挤出。
在一个实施方案中，将磷酸钙粒料提供为组分A(即磷酸钙未由聚合物包封)。此类包含磷酸钙的粒料可以包含β-TCP或由其组成。磷酸钙粒料(诸如β-TCP粒料)的尺寸可以在约0.5mm与约2.5mm之间。在优选的实施方案中，磷酸钙粒料(诸如β-TCP粒料)的尺寸在约1mm与约2mm之间。尺寸可以是指粒料的最大直径，并且应当理解为粒料群体的平均尺寸。“磷酸钙粒料”可以在本文在其他方面称为“磷酸钙颗粒料”。
有利地，将磷酸钙粒料(诸如β-TCP粒料)最佳化为足够大从而足以在材料中提供大孔性，但又足够小以提供延展性并且在与其他组分混合时形成可接受的油灰。
磷酸钙粒料(诸如β-TCP粒料)可以具有大孔性(具有尺寸>100μm的孔隙)和/或微孔性(具有尺寸<10μm的孔隙)。在优选的实施方案中磷酸钙粒料(诸如β-TCP粒料)可以具有互连多孔性(例如，能够将流体芯吸通过)。
BMP-2
BMP-2可以包括重组BMP-2(rBMP-2)。BMP-2可以包括人BMP-2(hBMP-2)。在优选的实施方案中，BMP-2包括重组人BMP-2(rhBMP-2)或由其组成。
在一个实施方案中，BMP-2以在约0.01％与约1％w/w之间的量提供在BMP-2包封粒料(粒料B)中。在另一个实施方案中，BMP-2以在约0.01％与约0.5％w/w之间的量提供在BMP-2包封粒料(粒料B)中。在另一个实施方案中，BMP-2以在约0.1％与约0.5％w/w之间的量提供在BMP-2包封粒料(粒料B)中。BMP-2可以以0.19％w/w的量提供在BMP-2包封粒料(粒料B)中。在优选的实施方案中，BMP-2可以以约0.2％w/w的量提供在BMP-2包封粒料(粒料B)中。
泊洛沙姆407
BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在约5％与约15％之间的泊洛沙姆407或由其组成。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在约8％与约12％之间的泊洛沙姆407或由其组成。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含约10％泊洛沙姆407或由其组成。
在一个实施方案中，例如在任何水性载体的添加之前将泊洛沙姆407以粉末形式提供。泊洛沙姆407可以是微粉化的粉末。在一个实施方案中，泊洛沙姆的尺寸小于105μm。泊洛沙姆407颗粒中的至少85％可以尺寸小于60μm，优选地尺寸小于53μm。
泊洛沙姆407可以包封在BMP-2包封粒料(粒料B)中。
有利地，与一些增塑剂添加剂(诸如PEG400)相比，泊洛沙姆407有助于BMP-2从粒料中控制释放，并且不显著降低pH值。将泊洛沙姆的水平最佳化至足以增加BMP-2的释放速率的量，但不处于足以干扰热熔挤出工艺的量。进一步有利地，尽管泊洛沙姆407在本领域中可以分类为增塑剂，但其已被证明不降低聚合物(诸如PLGA)的Tg。
聚合物
BMP-2包封粒料(粒料B)的聚合物
在一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)的聚合物包括PLGA聚(丙交酯-共-乙交酯)或由其组成。BMP-2包封粒料(粒料B)的PLGA可以包括PLGA 45:50-55:45或由其组成。在优选的实施方案中，所述PLGA是PLGA 50:50。BMP-2包封粒料的PLGA可以是酸封端的PLGA，诸如PLGA50:50A。
在一个实施方案中，BMP-2包封粒料的PLGA可以是PDLLGA。可替代地，PLGA可以仅包含乳酸的L形式。
将L:G(丙交酯比乙交酯)比例有利地最佳化以用于提供适当的BMP-2释放曲线。
BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在60％与约90％(w/w)之间的PLGA(诸如PLGA50:50)或由其组成。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含在70％与约80％(w/w)之间的诸如PLGA50:50或由其组成。BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在75％与约76％(w/w)之间的诸如PLGA50:50或由其组成。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含约75.5％(w/w)的诸如PLGA50:50或由其组成。
有利地，将PLGA聚合物(诸如60-90％)的量最佳化以实现例如在其他组分诸如环糊精的存在下通过热熔挤出加工的能力。
BMP-2包封粒料(粒料B)的PLGA可以具有在约40kDa与约80kDa MWt之间的分子量。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)的PLGA可以具有在约60kDa与约70KDa MWt之间的分子量。
有利地，将PLGA的分子量最佳化以使得其以提供所需BMP-2释放曲线的所需速率降解。
磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物
在一个实施方案中，磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物包括PLGA聚(丙交酯-共-乙交酯)或由其组成。PLGA可以包括PLGA 75:25至PLGA95:5(75-95:5-25)或由其组成。磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物可以包括PLGA 75:25至PLGA95:5或由其组成。在另一个实施方案中，磷酸钙包封粒料的(粒料A)聚合物可以包括PLGA93-97:7-3或由其组成。在优选的实施方案中，磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物包括PLGA95:5或由其组成。磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物可以包括酯封端的PLGA(诸如PLGA95:5A)或由其组成。
在一个实施方案中，磷酸钙包封粒料的PLGA可以是PDLLGA。可替代地，PLGA可以仅包含乳酸的L形式。
将L:G(丙交酯比乙交酯)比例有利地最佳化以防止过快降解，所述过快降解可能由于降解产物的酸性而引起生物相容性问题。
磷酸钙包封粒料(粒料A)可以包含在约40％与约60％(w/w)之间的PLGA(诸如PLGA95:5)或由其组成。在另一个实施方案中，磷酸钙包封粒料(粒料A)包含在约45％与约55％(w/w)之间的PLGA(诸如PLGA 95:5)或由其组成。磷酸钙包封粒料(粒料A)可以包含在约49％与约51％(w/w)之间的PLGA(诸如PLGA95:5)或由其组成。在优选的实施方案中，磷酸钙包封粒料(粒料A)包含约50％(w/w)PLGA(诸如PLGA95:5)或由其组成。
有利地，将PLGA 95:5聚合物的量(诸如40％-60％)最佳化以实现足够的降解和骨置换水平以及通过热熔挤出加工的能力。
磷酸钙包封粒料(粒料A)的PLGA可以具有在约50kDa与约90kDa MWt之间的分子量。
有利地，将PLGA的分子量最佳化以使得其在体内以所需速率降解。
在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)的聚合物包括PDLLGA 50:50或由其组成并且磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物包括PDLLGA 95:5或由其组成。
在另外的优选实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含约75.5％(w/w)PLGA(诸如PLGA 50:50)或由其组成，并且磷酸钙包封粒料(粒料A)包含约50％(w/w)PLGA(诸如PLGA95:5)或由其组成。
粘度调节剂
BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在约5％与约15％w/w之间的粘度调节剂。粘度调节剂可以包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成。因此，在一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在约5％与约15％w/w之间的泊洛沙姆407。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含在约8％与约12％w/w之间的粘度调节剂(诸如泊洛沙姆407)。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含约10％w/w的粘度调节剂(诸如泊洛沙姆407)。
有利地，将粘度调节剂提供并且最佳化以用于增加BMP-2释放速率，同时还不显著干扰热熔挤出工艺。
BMP-2包封粒料(粒料B)可以不包含增塑剂。在一个实施方案中，泊洛沙姆407不是并且不起增塑剂的作用(例如泊洛沙姆407并非并且不旨在显著降低粒料的玻璃化转变温度(Tg))。
在一个实施方案中，例如在任何水性载体的添加之前将泊洛沙姆407以粉末形式提供。泊洛沙姆407可以是微粉化的粉末。在一个实施方案中，泊洛沙姆的尺寸小于105μm。泊洛沙姆407颗粒中的至少85％尺寸可以小于60μm，优选地尺寸小于53μm。
2-羟丙基-β-环糊精
BMP-2包封粒料(粒料B)可以包含在约10％与约30％w/w之间的2-羟丙基-β-环糊精或由其组成。在一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含在约10％与约20％w/w之间的2-羟丙基-β-环糊精或由其组成。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含在约12％与约15％w/w之间的2-羟丙基-β-环糊精或由其组成。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)包含约14％、更优选地约14.3％w/w的2-羟丙基-β-环糊精或由其组成。
有利地，2-羟丙基-β-环糊精用于在热熔挤出工艺过程中保护BMP-2，并且可以将其最佳化以实现对BMP-2的足够保护并且不显著干扰热熔挤出工艺。2-羟丙基-β-环糊精由于其高溶解度可以有利地有助于BMP-2的释放，从而打开孔隙并且允许水进入。
BMP-2包封粒料(粒料A)和β-TCP包封粒料(粒料B)的其他特征
在一个实施方案中，根据国际专利申请公布号WO2018150166A1(将其通过引用并入本文)中所述的那些，将BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)成型为中空粒料，所述中空粒料诸如具有延伸通过粒料的开放空腔。可以将BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)成型为中空圆柱形粒料。
中空粒料可以包括开放空腔。例如，至少在一端或一侧具有开放的结构的空腔，即不是完全封闭在粒料的结构内的空腔。例如，中空粒料可以具有管状结构，空腔延伸穿过该管状结构。中空管可以在粒料结构的一端或更优选地在其两端开放。中空粒料的截面可以是基本上O形的。本发明还设想呈穿过粒料结构的通道形式的空腔，由此通道可以是基本上沿着其长度开放的，即作为具有基本上O形中空截面的中空管结构的替代形式，中空粒料可以包括C形或U形截面，由此使得中空通道是基本上沿着其长度开放的。在一个实施方案中，中空粒料的结构是管状的并且在两端开放。中空粒料可以包括基本上平行的壁(例如在管的相对壁彼此是基本上平行的意义上)。中空粒料可以不是球形的。中空粒料可以不包括中空微球体(例如具有基本上中空芯的基本上球形的颗粒)或不由其组成。
中空粒料可以是管状的。在一个实施方案中，中空粒料是具有基本上圆形截面的管状的。可替代地，中空粒料可以是任何适当形状的截面，诸如圆形、三角形、方形、半圆形、五边形、六边形、七边形、八边形等。在中空粒料是管状的一个实施方案中，中空粒料的外表面的截面可以是基本上圆形的并且中空粒料的内表面的截面可以是基本上圆形的。在另一个实施方案中，外表面的截面形状可以不同于内表面的截面形状。例如，外表面的截面可以是圆形的，并且内表面的截面可以是方形的，或反之亦然。在中空粒料通过挤出形成的实例中，管样结构的内表面和外表面的截面形状可以由挤出模具的形状决定。
中空粒料可以具有等于或大于其直径的长度。在一个实施方案中，长度大于直径。中空粒料可以具有至少0.5:1、1:1、1:1.5、1:2或1:3的长径比。中空粒料可以具有不超过1:5、1:4、1:3或1:2的长径比。中空粒料可以具有在约0.5:1与约1:5之间的长径比。中空粒料可以具有在约1:1与约1:5之间的长径比。中空粒料可以具有在约0.5:1与约1:5之间的长径比。
在中空聚合物粒料的组合物中，中空粒料的长度可以是均匀的或者组合物中中空聚合物粒料的群体可以相对于彼此在长度上是不规则的。
中空粒料可以具有其最大尺寸在约300μm与约1300μm之间的尺寸。在另一个实施方案中，中空粒料可以具有其最大尺寸在约300μm与约1000μm之间的尺寸。在另一个实施方案中，中空粒料可以具有其最大尺寸在约300μm与约900μm之间的尺寸。中空粒料可以具有其最大尺寸在约600μm与约1300μm之间的尺寸。
中空粒料的外径(即相对外表面之间的距离(例如管的外径)可以在约300μm与约900μm之间。在另一个实施方案中，中空粒料的外径(即相对外表面之间的距离(例如管的外径)可以在约600μm与约900μm之间。在另一个实施方案中，中空粒料的外径(即相对外表面之间的距离(例如管的外径)可以在约300μm与约700μm之间。
中空粒料的壁的厚度可以在约100与200μm之间。在优选的实施方案中，中空粒料的壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约100与约300μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约10与约300μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约20与约300μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约10与约200μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约20与约200μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约10与约100μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约20与约100μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以在约20与约50μm之间。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径可以是约200μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约20μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约40μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约50μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约800μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约100μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约150μm。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的内径(即相对内表面之间的距离(例如管的内径)可以是至少约200μm。此类中空/内腔尺寸允许有利细胞浸润到中空聚合物粒料中。
在一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约400μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约500μm的筛或过滤器。在另一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约400μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约600μm的筛或过滤器。在另一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约400μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约800μm的筛或过滤器。在一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约300μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约500μm的筛或过滤器。在另一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约300μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约600μm的筛或过滤器。在另一个实施方案中，具有所需尺寸的中空聚合物粒料可能无法穿过孔隙尺寸为约300μm的筛或过滤器，但会穿过孔隙尺寸为约800μm的筛或过滤器。
在一个实施方案中，中空聚合物粒料的空腔(或在其他方面为“内腔”)可以是中空聚合物粒料的体积的至少10％。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的空腔可以是中空聚合物粒料的体积的至少20％。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的空腔可以是中空聚合物粒料的体积的至少30％。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的空腔可以是中空聚合物粒料的体积的至少40％。在另一个实施方案中，中空聚合物粒料的空腔可以是中空聚合物粒料的体积的至少50％。此类空腔/内腔体积允许有利细胞浸润到中空聚合物粒料中。
中空聚合物粒料可以是实心的(除了空腔本身)，即中空聚合物粒料的材料可以是没有多孔结构的实心的。可替代地，中空聚合物粒料可以由多孔材料构成，由此使得中空聚合物粒料结构的壁是多孔的。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间。磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间，并且磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间，并且BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间，并且磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间。
在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间，并且
BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间，并且
磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间；并且中空粒料(粒料A和粒料B)的壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间。磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间，并且磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间；并且中空粒料(粒料A和粒料B)的壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间；BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间；并且中空粒料(粒料A和粒料B)的壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间；磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间；并且中空粒料(粒料A和粒料B)的壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度可以在600μm与1300μm之间，并且
BMP-2包封粒料(粒料B)的外径可以在600μm与900μm之间，并且壁的厚度可以在约120μm与170μm之间；并且
磷酸钙包封粒料(粒料A)的外径可以在300μm与700μm之间，并且壁的厚度可以在约120μm与170μm之间。
中空聚合物粒料的尺寸、长度、直径、体积或厚度或其特征可以是指中空聚合物粒料的群体的平均尺寸。在一个实施方案中，中空聚合物粒料的尺寸、长度、直径、体积或厚度或其特征可以是指中空聚合物粒料的最大尺寸、长度、直径、体积或厚度。中空聚合物粒料的尺寸可以由本领域技术人员针对预期应用或所需骨传导性植入物材料的类型有利地选择。例如，使用尺寸较大的中空聚合物粒料可以用于增加孔隙率，其中对于使用较小中空聚合物粒料，中空聚合物粒料之间的间隙可能较大。这种尺寸控制可以提供对药剂释放速率的控制，由此可以通过选择较大的中空聚合物粒料来提供更快的释放速率。例如，当挤出中空聚合物粒料材料时，可以改变牵引(draw-off)速率以将中空聚合物粒料牵拉成较细的直径。另外，形态可能受到温度变化的影响，并且因此冷却时间受到影响。
有利地，将粒料A和/或B的形貌和尺寸最佳化，使得它们足够大以实现所得材料的足够孔隙率并且足够小以产生用于处理并且避免粒料从材料脱落的良好油灰。
水性载体
水性载体可以例如相对于体液是等渗的。在一个实施方案中，水性载体包括盐水或由其组成。在优选的实施方案中，水性载体包括生理盐水或由其组成。
盐水可以包含约0.9％w/v NaCl或由其组成。
水性载体可以是无菌的/灭菌的。
在一个实施方案中，水性载体不包含增塑剂。
组合物
骨传导性植入物材料组合物可以是用于产生骨传导性支架的组合物。
可以将组合物组分(A)、(B)、(C)和任选的(D)一起混合为单一组合物。在一个实施方案中，组合物还包含(D)水性载体。在具有水性载体的实施方案中，组合物可以呈油灰的形式。
BMP-2包封粒料(B)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约10％与约45％w/w之间的量提供。在另一个实施方案中，BMP-2包封粒料(B)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约10％与约30％w/w之间的量提供。在一个实施方案中，BMP-2包封粒料(B)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约20％与约30％w/w之间的量提供。在优选的实施方案中，BMP-2包封粒料(B)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约20％的量提供。在例如其中将磷酸钙粒料提供为组分(A)的一个实施方案中，BMP-2包封粒料(B)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约23％的量提供。
有利地，将BMP-2包封粒料(B)的比例最佳化以实现相对于PLGA的酸降解的足够的剂量和BMP-2的释放曲线。
磷酸钙包封粒料(A)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约10％与约52％w/w之间的量提供。在另一个实施方案中，磷酸钙包封粒料(A)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约25％与约50％w/w之间的量提供。在另一个实施方案中，磷酸钙包封粒料(A)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约35％与约45％w/w之间的量提供。在优选的实施方案中，磷酸钙包封粒料(A)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约40％的量提供。
磷酸钙粒料(A)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约25％与约50％w/w之间的量提供。在另一个实施方案中，磷酸钙粒料(A)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约30％与约40％w/w之间的量提供。在优选的实施方案中，磷酸钙粒料(A)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约35％的量提供
有利地，将磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料(A)的相对比例最佳化以提供具有足够的处理特性的油灰。
在一个实施方案中，将磷酸钙粒料和磷酸钙包封粒料的混合物提供为组分(A)。
粘度调节剂(C)(例如泊洛沙姆407)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约25％与约50％w/w之间的量提供。在另一个实施方案中，粘度调节剂(C)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约35％与约45％w/w之间的量提供。在优选的实施方案中，粘度调节剂(C)以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约40％w/w的量提供。在例如其中将磷酸钙粒料提供为组分(A)的一个实施方案中，粘度调节剂(C)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约42％w/w的量提供。在例如其中将磷酸钙粒料提供为组分(A)的优选实施方案中，粘度调节剂(C)可以以占组合物(在不存在水性载体(D)的情况下)的约40.5％w/w的量提供。
有利地，将粘度调节剂最佳化以在室温(例如约24℃)下胶凝形成油灰，但还处于可溶的水平下。
优选地，组合物适于在与水性载体(D)混合时在受试者中形成骨传导性植入物材料。
组合物在与水性载体(D)混合时可以形成油灰。
水性载体(例如生理盐水)(组分D)可以以0.3至约0.8份比1份磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料(A)、BMP-2包封粒料(B)和粘度调节剂(C)的粉末混合物(v/w)的比率提供。在一个实施方案中，水性载体(例如生理盐水)(组分D)可以以0.5至0.6份比1份磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料(A)、BMP-2包封粒料(B)和粘度调节剂(C)的粉末混合物(v/w)的比率提供。在一个实施方案中，水性载体(例如生理盐水)(组分D)可以以0.6份比1份磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料(A)、BMP-2包封粒料(B)和粘度调节剂(C)的粉末混合物(v/w)的比率提供。在另一个实施方案中，水性载体(例如生理盐水)(组分D)可以以0.4份比1份磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料(A)、BMP-2包封粒料(B)和粘度调节剂(C)的粉末混合物(v/w)的比率提供。
有利地，将水性载体与干粉末组分的相对比例最佳化以完全润湿组合物并且形成油灰，但避免粘度太低和处理特征太差。
组合物可以是无菌的/灭菌的。
组合物可以或可以不固化为固体非延展性支架。
在其中组合物呈油灰形式或固化形式的一个实施方案中，可以将组合物填充在笼(诸如前路腰椎笼)内。前路腰椎笼可以包括El Capitan前路腰椎椎间融合(AnteriorLumbar Interbody Fusion)(ALIF)系统或经椎间孔腰椎椎间融合(TransforaminalLumbar Interbody Fusion)(TLIF)系统。可以将组合物用于任何骨融合手术，例如颈椎前路椎间盘切除及融合(Anterior cervical discectomy and fusion)(ACDF)、经椎间孔腰椎椎间融合(TLIF)、极外侧椎间融合术(extreme lateral interbody fusion)(XLIF)、前路腰椎椎间融合(ALIF)、斜外侧椎间融合(Oblique Lateral Interbody Fusion)(OLIF)、后路腰椎融合(Posterior Lumbar Fusion)(PLF)、枕颈椎融合(OccipitocervicalFusion)(OCF)或颈椎后路融合(posterior cervical fusion)。
在一个实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)包括泊洛沙姆407的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在一个实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
(A)磷酸钙粒料；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)包括泊洛沙姆407的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在另一个实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
(A)40％w/w的磷酸钙包封粒料，所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 95:5(50％w/w)，以及
-磷酸钙(50％w/w)，其中所述磷酸钙包封在所述PDLLGA 95:5内；
(B)20％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA 50:50内；以及
(C)包括40％w/w泊洛沙姆407(粉末)的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在另一个实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
(A)35％w/w的磷酸钙粒料；
(B)23％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA 50:50内；以及
(C)包括42％w/w泊洛沙姆407(粉末)的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在另一个实施方案中，所述组合物包含以下或由以下组成：
(A)37％w/w的磷酸钙粒料；
(B)22％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA 50:50内；以及
(C)41％w/w泊洛沙姆407(粉末)；以及任选地
(D)水性载体。
其他方面
根据本发明的另一个方面，提供了前路腰椎笼，其含有根据本文的本发明的骨传导性植入物材料。
根据本发明的另一个方面，提供了一种对例如患有退行性椎间盘疾病的患者脊柱固定的方法，所述方法包括以下步骤：用根据本文的本发明的骨传导性植入物材料填充腰椎笼并且将所述腰椎笼植入至所述患者中。
可以将腰椎笼植入在患者的两个相邻椎体之间。治疗方法或用途可以包括前路腰椎椎间融合(ALIF)手术。治疗方法或用途可以包括任何脊柱融合手术，诸如颈椎前路椎间盘切除及融合(ACDF)、经椎间孔腰椎椎间融合(TLIF)、极外侧椎间融合术(XLIF)、前路腰椎椎间融合(ALIF)、斜外侧椎间融合(OLIF)、后路腰椎融合(PLF)、枕颈椎融合(OCF)或颈椎后路融合。所述方法或用途可以是在患有L4-S1水平的退行性椎间盘疾病(DDD)的成人患者中的脊柱融合手术中。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本文的本发明的骨传导性植入物材料，用于在骨修复或前路腰椎椎间融合(ALIF)手术中使用。
本发明的骨传导性植入物材料可以用于将螺钉或杆固定至骨中，或者将板固定至骨上。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本文的本发明的骨传导性植入物材料，用于在骨移植中使用。
在骨移植或修复中的用途可以增进来自受试者或来自供体的天然骨的移植。在另一个实施方案中，骨移植可以是用本发明的材料填充受试者的骨，诸如受损骨中的空隙。本发明可以用于任何骨移植融合手术中。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本文的本发明的骨传导性植入物材料，用于在脊柱融合，诸如经椎间孔腰椎椎间融合(TLIF)中使用。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本文的本发明的骨传导性植入物材料，用于诸如在前路腰椎椎间融合(ALIF)手术中作为骨空隙填料使用。
根据本发明的另一个方面，提供了根据本文的本发明的骨传导性植入物材料在用于脊柱固定的腰椎笼中的用途。
本发明可以用于治疗特发性脊柱侧凸、神经肌肉脊柱侧凸、退行性椎间盘疾病、脊椎病变(spondylosis)、脊椎滑脱或任何其他可以通过骨修复、骨移植或骨置换治疗的病状。
根据本发明的另一个方面，提供了2-羟丙基-β-环糊精用于保护BMP-2在包封所述BMP-2的聚合物的热熔挤出工艺中免于热介导的变性的用途。
2-羟丙基-β-环糊精可以与所述BMP-2共同包封在所述聚合物中。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于形成骨传导性植入物材料的试剂盒，所述试剂盒包含：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-聚合物，以及
-β-TCP，其中所述β-TCP包封在所述聚合物内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-聚合物，
-2-羟丙基-β-环糊精，
-泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述聚合物内；以及
(C)包括泊洛沙姆407的粘度调节剂；以及
(D)水性载体。
可以将组分(A)、(B)和(C)保持在单独的包装，诸如小袋中。可以将组分(A)、(B)和(C)中的两种或全部保持在相同包装，诸如小袋中。可以将水性载体(D)单独保持在例如小袋或瓶中，直到其用于与所述组分混合。
所述试剂盒可以包括氧气清除剂和/或干燥剂。本领域技术人员将熟悉足以保持基本上无氧的环境的合适氧气清除剂。氧气清除剂在25±2℃下在7天内可以至少吸收超过20ml氧。可替代地，氧气清除剂在25±2℃下在7天内可以至少吸收超过40ml氧气。示例性氧气清除剂可以包含硅化物、碳氢化物、树脂粉末、活性炭、硅胶和无机添加剂中的一种或多种或全部。
本领域技术人员将熟悉足以保持低含水量的合适干燥剂。干燥剂可以具有在25℃、80％相对湿度下至少＝≥16.5％的吸附能力。干燥剂材料可以包括分子筛。
所述试剂盒可以包括以下或由以下组成：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)包括泊洛沙姆407的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在另一个实施方案中，所述试剂盒可以包括以下或由以下组成：
(A)40％w/w的磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA95:5(50％w/w)，以及
-磷酸钙(50％w/w)，其中所述磷酸钙包封在所述PDLLGA 95:5内；
(B)20％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA 50:50内；以及
(C)包括40％w/w泊洛沙姆407(粉末)的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
在另一个实施方案中，所述试剂盒可以包括以下或由以下组成：
(A)35％w/w的磷酸钙粒料；
(B)23％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA50:50内；以及
(C)包括42％w/w泊洛沙姆407(粉末)的粘度调节剂；以及任选地
(D)水性载体。
根据本发明的另一个方面，提供了一种形成骨传导性植入物材料的方法，所述骨传导性植入物材料包含以下的混合物：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)包括泊洛沙姆407的粘度调节剂；和
(D)水性载体。
可以将组分(A)、(B)和(C)在与(D)水性载体混合之前提供为干混合物。可以将组分(A)、(B)和(C)在与(D)水性载体混合之前灭菌。可以将混合物处理为油灰稠度。
根据本发明的另一个方面，提供了一种根据本文的本发明的骨传导性植入物材料的制造方法，所述方法包括提供并混合组分(A)、(B)和(C)以及任选的(D)。
可以将组分(A)、(B)和(C)在与(D)水性载体混合之前灭菌。
灭菌可以是通过辐照。在一个实施方案中，灭菌通过对包含组分(A)、(B)、(C)和(D)中的一种或多种或全部的密封包装辐照来进行。优选地，密封包装是不透气的。密封包装优选地包含氧气清除剂和/或干燥剂。氧气清除剂和/或干燥剂可以提供在一种或多种可透气包装诸如多孔聚乙烯中，可以与组分(A)、(B)、(C)和(D)中的一种或多种或全部一起密封在不透气包装内。优选地，至少BMP-2包封粒料被保护而在这种包装的辐照过程中免受氧气和/或自由基的影响。
密封包装可以密封在低氧或零氧环境中，诸如氮气环境中。密封包装可以不包含氧气。密封包装可以包含氮气气体(而不是空气)。密封包装可以通过真空包装来密封，例如抽吸至约2毫巴的压力。在一个实施方案中，密封包装包含氧气清除剂和/或干燥剂。
BMP-2包封粒料(B)可以通过热熔挤出(HME)形成。
在一个实施方案中，BMP-2包封粒料(B)通过以下步骤形成：
将以下组分组合形成混合物：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2，以及
将所述混合物在热熔挤出工艺中挤出。
用于βBMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-4％的进给速率。用于BMP-2包封粒料的进给速率可以是约2％。在优选的实施方案中，用于BMP-2包封粒料的进给速率是约2.2％。本领域技术人员将认识到，热熔挤出和造粒参数(诸如进给速率、螺杆转速和造粒机设置)可以经调整以提供根据本文的本发明所需的粒料稠度和尺寸。
用于BMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以具有10-30rpm的螺杆转速。在优选的实施方案中，用于BMP-2包封粒料的螺杆转速是约20rpm。
用于BMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-4％的进给速率和10-30rpm的螺杆转速。用于BMP-2包封粒料的进给速率可以是约2％并且螺杆转速可以是10-30rpm，或更优选地约20rpm。在优选的实施方案中，进给速率是约2.2％并且螺杆转速是约20rpm。
用于BMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以包括造粒机的使用，所述造粒机具有1-6m/min和0.1-2mm、更优选地3m/min和0.6mm的设置。
用于BMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-4％的进给速率和10-30rpm的螺杆转速，造粒机设置为1-6m/min和0.1-2mm、优选地3m/min和0.6mm。用于BMP-2包封粒料的进给速率可以是约2％并且螺杆转速可以是10-30rpm、或更优选地约20rpm，造粒机设置为1-6m/min和0.1-2mm、更优选地3m/min和0.6mm。在优选的实施方案中，用于BMP-2包封粒料的进给速率是约1.8％并且螺杆转速是约20rpm，并且造粒机设置为1-6m/min和0.1-2mm、更优选地3m/min和0.6mm。
用于BMP-2包封粒料的热熔挤出工艺可以包括将组合物通过约50℃-90℃、70℃-110℃、70℃-110℃、70℃-110℃的温度步骤(每个温度代表材料穿过的挤出机的不同步骤/区段)加热并挤出，任选地总时间为10分钟或更少。在一个实施方案中热熔挤出工艺可以包括将组合物通过约60℃、80℃、80℃、80℃的温度步骤(每个温度代表材料穿过的挤出机的不同步骤/区段)加热并挤出，任选地总时间为10分钟或更少。热熔挤出工艺可以不超过110℃和/或可以不超过10分钟。
热熔挤出工艺有利地提供了在足够温度下可以挤出材料的条件，同时避免了对BMP-2的显著热损伤。
磷酸钙包封粒料(A)可以通过热熔挤出(HME)形成。在一个实施方案中，磷酸钙包封粒料(A)可以通过以下方式形成：将40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA和40-60％w/w磷酸钙组合以形成混合物并且将所述混合物在热熔挤出工艺中挤出。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-3％的进给速率。进给速率可以是约2％。在优选的实施方案中，用于磷酸钙包封粒料的进给速率是约1.8％。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以具有10-20rpm的螺杆转速。在优选的实施方案中，用于β-TCP包封粒料的螺杆转速是约15rpm。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-3％的进给速率和10-20rpm的螺杆转速。用于磷酸钙包封粒料的进给速率可以是约2％并且螺杆转速可以是10-20rpm，或更优选地约15rpm。在优选的实施方案中，进给速率是约1.8％并且螺杆转速是约15rpm。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以包括造粒机的使用，所述造粒机具有0.5-5m/min和0.2-2mm、更优选地1.4m/min和1.3mm的设置。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以具有1％-3％的进给速率和10-20rpm的螺杆转速，造粒机设置为0.5-5m/min和0.2-2mm、优选地1.4m/min和1.3mm。用于磷酸钙包封粒料的进给速率可以是约2％并且螺杆转速可以是10-20rpm、或更优选地约15rpm，造粒机设置为0.5-5m/min和0.2-2mm、更优选地1.4m/min和1.3mm。在优选的实施方案中，用于磷酸钙包封粒料的进给速率是约1.8％并且螺杆转速是约15rpm，并且造粒机设置为0.5-5m/min和0.2-2mm、更优选地1.4m/min和1.3mm。
用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以包括将组合物通过约70℃-100℃、100℃-150℃、100℃-150℃、100℃-150℃的温度步骤(每个温度代表材料穿过的挤出机的不同步骤/区段)加热并挤出。在一个实施方案中，用于磷酸钙包封粒料的热熔挤出工艺可以包括将组合物通过约80℃、120℃、120℃、120℃的温度步骤(每个温度代表材料穿过的挤出机的不同步骤/区段)加热并挤出。
热熔挤出工艺有利地提供了足以挤出含有磷酸钙(诸如β-TCP)的聚合物材料的温度，但不使得聚合物材料受损。
所述方法还可以包括将骨传导性植入物材料插入至腰椎笼中。
在一个实施方案中，可以在使用之前将本发明的骨传导性植入物材料(诸如油灰)与自体骨片段混合。例如，可以将自体骨片段与本发明的骨传导性植入物材料混组合且放置于腰椎笼之外。
因此，一个实施方案，本发明的骨传导性植入物材料还可以包含来自待治疗的受试者的自体骨片段。
定义
“自体骨”被认为是从待治疗的患者/受试者取出并且重新植入至同一患者/受试者的另一个部位的供体骨。
泊洛沙姆407属于称为泊洛沙姆的更一般共聚物类别的一种亲水性非离子表面活性剂。泊洛沙姆407是三嵌段共聚物，其由侧接有聚乙二醇(PEG)的两个亲水性嵌段的聚丙二醇的中心疏水性嵌段组成。
环糊精是环状寡糖家族，由通过α-1,4糖苷键连接的葡萄糖亚基的大环组成。环糊精由淀粉通过酶转化产生。典型的环糊精由6-8个吡喃葡萄糖苷单元组成。这些亚基通过1,4糖苷键连接。环糊精具有环形形状，其中环形的较大开口和较小开口分别暴露于溶剂仲羟基和伯羟基。β(β)-环糊精具有7个葡萄糖亚基。
BMP-2(骨形态发生蛋白2)与其他骨形态发生蛋白一样，在骨和软骨的发育中起着重要作用。它参与刺猬通路、TGFβ信号传导通路，以及细胞因子-细胞因子受体相互作用。它还参与心肌细胞分化和上皮向间充质转化。
“油灰”被理解为具有高可塑性的固体材料，质地类似于粘土或生面团。油灰是一种延展性固体材料，例如可用手延展。油灰可以被处理成得以保持的一定形状。
术语“室温”是指从约15℃至约25℃、诸如从约20℃至约25℃的温度。
术语“包封的”、“包封”或“包封在......内”是指将一种物质(诸如BMP-2或磷酸钙)基本上混合在另一种物质(诸如本文所述的聚合物)的材料内和整个材料中。包封可以通过挤出、优选地热熔挤出。包封不描述已表面加载至其他物质(诸如聚合物)中的物质/药剂。将药剂/物质加载至多孔物质(诸如聚合物)的孔隙中并且贯穿所述孔隙也不被视为包封在该物质内。特别地，被包封的物质将与包封物质形成同一材料的一部分。
本领域技术人员应当理解，在给定组合物中提供百分比组分的两个或更多个范围的情况下，所提供的一种组分的百分比将与其他组分的百分比相平衡，使得它们组合总计为不超过100％。
本领域技术人员应当理解，本发明的一个实施方案或方面的任选特征在合适时可以适用于本发明的其他实施方案或方面。
附图说明
现在将仅通过举例的方式参考以下附图更详细地描述本发明的实施方案。
图1、构成LDGraft的三种组分的图形概述。
图2、现场制备用于脊柱融合的LDGraft的图形概述。
图3、通过热熔挤出制造的具有[A]50％w/wβ-TCP含量和[B]60％w/w含量的β-TCP结构粒料的形貌。
图4、[A]彼此紧密相连的中空粒料的形貌。[B]对由粒料内腔引起的互连多孔性的展示。注意-此展示不存在泊洛沙姆407。
图5、用于展示体外降解研究中PLGA5050和PLGA 955的不同降解速率的pH测量。
图6、PLGA5050、PLGA5050+PEG400和PLGA5050+PEG400+P407的流变学迹线，其示出了相对于温度的[A]相移角和[B]损失模量。振荡流变学测试0.1％应变/1Hz。
图7、在冷冻干燥并且加热以模拟LDGraft的制造工艺之后环糊精HPB对BMP-2的结构的影响。
图8、通过HME制造的含有[A]100mM环糊精HPB和[B]50mM环糊精作为赋形剂以保护BMP-2结构的BMP-2结构粒料。
图9、通过C2C12细胞中的ALP表达测量的BMP-2的活性。[A]是从由原料释放的活性BMP-2得到的数据[B]是从自BMP-2支架粒料释放的活性BMP-2得到的数据。
图10、由不正确制造参数导致的次优粒料。[A]对由基于PLGA5050的材料构成的细线材的不完全切割[B]由基于PLGA955/β-TCP的材料构成的破碎粒料[C]由基于PLGA5050的材料构成的分裂粒料。
图11、[A]BMP-2支架粒料和[B]β-TCP支架粒料的最佳粒料形貌
图12、用于LDGraft的粒料制造方法的概述。
图13、用于包装LDGraft的概述。
图14、通过X射线终端灭菌过程中用于保护BMP-2蛋白的三种包装配置。20200202YF是如供应的BMP-2蛋白。LOCBAT0115是在热熔挤出之后从批次提取的BMP-2。按原样：此BMP-2样品在没有保护剂的情况下经历灭菌过程。LC1-3是用于包装的主要配置。
图15、β-TCP颗粒料。对大孔性和微孔性的展示。以下为光学和扫描电子显微镜图像：A：β-TCP颗粒料；B：β-TCP颗粒料：x10；C：β-TCP颗粒料x100；D：β-TCP颗粒料x2000(示出了表面形貌)。
具体实施方式
实施例
1.骨传导性植入物材料“LDGraft”的组合物、制造和参数
表1a-β-TCP支架粒料组合物的实例
表1b.替代性组分A
表2-β-TCP支架粒料组合物的形成
/>
表3-BMP-2支架粒料组合物的组成
/>
表4-BMP-2支架粒料的形成
表5粘度调节剂的组成
表6液体载体的组成
表7用于LDGraft产品的组分A、B、C和D的组成
/>
本领域技术人员将认识到，针对混合物提供的组分的百分比是在加入水性载体(例如组分D)之前相对于干混合物(例如组分A、B和C)的量来计算的。
形貌和孔隙率
图3示出了通过热熔挤出制造的具有[A]50％w/wβ-TCP含量和[B]60％w/w含量的β-TCP结构粒料的形貌。粒料的外观存在明显差异，较高的β-TCP含量致使粒料在造粒工艺过程中碎裂，从而导致小的材料碎片以及粗略切割的粒料，这对最终产品来说并不令人满意，因为由于小块会堵塞开放孔隙，孔隙率会降低。用50％w/wβ-TCP制造的粒料[图3A]未破裂并且具有最大化孔隙率的内腔。
图4进一步展示了当如在LDGraft油灰内粒料彼此紧密相连时材料的多孔性。LDGraft将被包装至椎间脊柱融合笼中，并且泊洛沙姆407将从所述部位渗出，剩余的粒料将提供良好多孔性并且具有类似于图4A中所示的结构。材料通过互连开放孔容易地芯吸流体[图4B]。
由PLGA降解(PLGA 5050相对于PLGA 955)引起的pH下降
在此研究中，通过允许由基于PLGA50:50的材料和基于PLGA95:5的材料制造的紧密相连粒料在略高于其玻璃化转变温度的温度下烧结来制备预成形支架。对于每种支架，将200mg的灭菌粒料与140μl水性载体(1％w/v F127。在0.9％w/v盐水中0.5％w/v)在开放口径注射器中混合以制成膏。
将膏注射至单独的预钻孔的开孔SawboneTM缺陷中，所述缺陷测量直径为6mm并且深度为10mm。使所有材料在湿环境中烧结过夜(50℃-检查)。将具有填充缺陷的Sawbone样品转移至20ml无菌磷酸缓冲盐水(PBS)，并且测量pH值。基于每周，重新测量pH并且用新鲜的置换PBS。
随着PLGA在密封环境中降解，酸降解产物将堆积，从而导致pH的下降。图5清楚地显示，与包含β-TCP结构粒料的PLGA(PLGA955)相比，包含BMP-2结构粒料的PLGA(PLGA5050)以更快速率降解。这确保了活性BMP-2以比整个支架的降解更快的速率释放。
泊洛沙姆407对玻璃化转变温度的影响
图6示出了两种流变学曲线图，[A]是相对于温度的相移角并且[B]是相对于温度的损失模量。测试是具有0.1％应变和1Hz的速度的振荡测试。温度斜坡设定为10℃至80℃，间隔为30秒。
数据显示，相比于PEG400影响，P407对PLGA5050的玻璃化转变温度(Tg)具有较小影响。作为单一增塑剂，PEG400在Tg的降低方面具有重大影响。
Tg以多种方式指示，峰值损失模量给出单一值，而峰值相移角往往高估，并且因此将相移的开始至峰值引述于下表8中。PLGA5050分析证书上注明的Tg是48℃，这在所实现的数据方面给出信心。
表8.通过损失模量和相移角对玻璃化转变温度的测量。
关于HME工艺和BMP-2保护所需的环糊精浓度
活性BMP-2是一种对热、水分和氧自由基敏感的蛋白质，并且因此必须在配制、制造工艺和包装中对其提供尽可能多的保护。图7示出了在使材料经受冷冻干燥(在热熔挤出之前制造工艺的部分)和热(在热熔挤出过程中)的情况下，配制品内不同浓度下的环糊精对BMP-2分子的结构的影响。将BMP-2溶解于1％v/v乙酸±在0与100mM之间的羟丙基β环糊精中。将一个样品在液氮中快速冷冻，冻干72小时，并且然后加热10分钟至90℃以模拟HME条件。对照样品不进行加热或冻干。制备用于非还原性SDS-PAGE的样品，并且通过银染色对凝胶进行染色。
图7显示虽然1mM环糊精HPB为BMP-2分子提供了一些保护，但最大保护(如在约35kDa处没有条带所示的)在50mM下实现并且在100mM下得以保持。
虽然可以考虑使用100mM下的环糊精HPB来保护分子，但此水平的赋形剂干扰LDGraft的制造工艺，导致不良和破碎的粒料，不适于最终产品的形成。
(图8)。
BMP-2释放数据
虽然BMP-2可以通过ELISA方法检测，但这并不能确定分子是否保持活性，并且因此进行一项研究以通过C2C12细胞中的碱性磷酸酶表达确定活性。
保留一些用于HME的冻干原料，并且将其与制造的BMP-2支架粒料一起测试BMP-2释放。在每种情况下，将100mg原料或粒料样品放置至transwell中，所述transwell悬浮在含有C2C12细胞的培养孔内。在定期间隔下，将含有测试样品的transwell转移至新鲜的C2C12细胞。然后对细胞进行ALP测定以确定活性。
图9中的数据已针对BMP-2的标准量(0.2μg/ml)的ALP活性(其活性在每个时间点确定)进行归一化。原料内BMP-2的活性在11天后下降，而在培养物中可以检测到来自PLGA材料的BMP-2释放的活性长达74天。这表明相比于BMP-2保留在原料内，将BMP-2包封至PLGA中具有延长释放和活性的作用。
用于制造参数的数据
热熔挤出是一种连续工艺，并且在“工艺中”改变参数/设置以实现最佳的粒料形状和尺寸。
用于产生LDGraft粒料的所有参数都是相互关联的，并且可以相互影响。这些相互关系中的一些示出于下表9中。图10示出了在制造参数并非最佳的情况下粒料形貌的实例。
图11示出了针对β-TCP支架粒料和BMP-2支架粒料形貌的最佳粒料形貌。
表9在热熔挤出过程中参数的相互依赖性。
/>
制造概述
图12给出了用于LDGraft粒料的制造工艺的概述并且图13示出了包装工艺的概述。
在包装中添加氧气清除剂和干燥剂已显示出可以在使用X射线进行的灭菌工艺过程中进一步保护材料。
BMP-2蛋白需要在整个制造过程(包括最终灭菌)中得到保护。环糊精的添加特别是在制造工艺期间中提供了保护，但已发现引入干燥剂和氧气清除剂的包装配置也有利于对抗最终灭菌所需的辐照影响。
已经试验了多种不同的配置，在图14中示出了三种主要配置(LC)。这些配置简要描述如下：
LC1：将LDGraft材料包装在多孔聚乙烯(HPDE)袋(袋)中，所述多孔聚乙烯袋带有两个氧气清除剂袋，一个在Tyvek袋的任一侧。包括干燥剂袋，并且将所有四种组分在氮气下进一步包装在层压箔袋中。
LC2：这与LC1具有相同的包装配置，但是，在临通过X射线灭菌之前将LDGraft和氧气清除剂在没有干燥剂的情况下在氮气下重新包装新鲜箔袋中。
LC:3此配置具有相同的四个组分，但干燥剂与LDGraft材料分离。同样，将它在氮气下包装至箔袋中。
所使用的氧气清除剂是PharmaKeep KD-20TM(Mitsubishi Gas Chemical CompanyInc.)，其包含硅化物、氢化碳化合物、树脂粉末、活性炭、硅胶和无机添加剂。每一种包装在25±2℃下在7天内吸收超过20ml的氧气。
所使用的干燥剂是MOLSIEVEPHARMA32G G2 68X100 1K/D(Airnov HealthcarePackaging)。材料包括分子筛、非织造聚酯和聚烯烃墨。在25℃、80％相对湿度下吸附能力＝≥16.5％。
图16：此图示出了以下样品的非还原性SDS-PAGE的结果：
20200202YF是所提供的BMP-2蛋白。
LOCBAT0115是在热熔挤出之后从批次提取的BMP-2(即环糊精提供保护免受HME工艺的热量)。
按原样：此样品在没有任何氧气清除剂或干燥剂的情况下经历灭菌工艺。数据显示，所有三种包装配置都有利于保护蛋白质。
骨传导性植入物材料的用途
本发明可以用于以下表中提供的以下疾病/病症、手术或形式中的任一种的治疗。
/>
Claims (33)
1.一种骨传导性植入物材料组合物，其包含以下或由以下组成：
(A)磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)粘度调节剂，所述粘度调节剂任选地包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成；以及任选地
(D)水性载体。
2.根据权利要求1所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述磷酸钙包括β-磷酸三钙(β-TCP)或由β-磷酸三钙组成。
3.根据权利要求1或2所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述磷酸钙以微粒形式提供在尺寸在约0.5μm与约20μm之间的所述磷酸钙包封粒料中；或者
其中粒料组分(A)由尺寸在约0.5mm与约2.5mm之间的磷酸钙粒料组成。
4.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述BMP-2以在约0.01％w/w与约1％w/w之间的量提供在所述BMP-2包封粒料(粒料B)中。
5.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述BMP-2包封粒料(粒料B)的聚合物包括PDLLGA 50:50或由PDLLGA 50:50组成，并且所述磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物包括PDLLGA 95:5或由PDLLGA 95:5组成。
6.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述BMP-2包封粒料(粒料B)的聚合物包括约75.5％(w/w)PLGA或由约75.5％(w/w)PLGA组成，并且所述磷酸钙包封粒料(粒料A)的聚合物包括约50％(w/w)PLGA或由约50％(w/w)PLGA组成。
7.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中将所述BMP-2包封粒料(粒料B)和/或所述磷酸钙包封粒料(粒料A)成型为中空圆柱形粒料。
8.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述BMP-2包封粒料(粒料B)和/或磷酸钙包封粒料(粒料A)的长度在600μm与1300μm之间。
9.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中将组合物组分(A)、(B)、(C)和任选的(D)一起混合为呈油灰形式的单一组合物。
10.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述BMP-2包封粒料(B)以占所述组合物的约10％w/w与约30％w/w之间的量提供。
11.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述磷酸钙包封粒料(A)以占所述组合物的约25％w/w与约50％w/w之间的量提供。
12.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述磷酸钙粒料(A)以占所述组合物的约25％w/w与约50％w/w之间的量提供。
13.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述泊洛沙姆407以占所述组合物的约25％w/w与约50％w/w之间的量提供。
14.根据任一项前述权利要求所述的骨传导性植入物材料组合物，其中所述水性载体(组分D)以0.3至约0.8份比1份所述磷酸钙粒料和/或磷酸钙包封粒料(A)、所述BMP-2包封粒料(B)和所述粘度调节剂(C)的粉末混合物(v/w)的比率提供。
15.一种腰椎笼诸如前路腰椎笼，所述腰椎笼含有根据前述权利要求中任一项所述的骨传导性植入物材料。
16.一种对例如患有退行性椎间盘疾病的患者脊柱固定的方法，所述方法包括以下步骤：用根据权利要求1-14所述的骨传导性植入物材料填充腰椎笼并且将所述腰椎笼植入至所述患者中。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的骨传导性植入物材料，用于在骨修复、骨融合、骨移植中使用或作为骨移植手术中的骨空隙填料使用，所述手术诸如选自以下的手术：颈椎前路椎间盘切除及融合(ACDF)、经椎间孔腰椎椎间融合(TLIF)、极外侧椎间融合(XLIF)、前路腰椎椎间融合(ALIF)、斜外侧椎间融合(OLIF)、后路腰椎融合(PLF)、枕颈椎融合(OCF)或颈椎后路融合。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的骨传导性植入物材料在腰椎笼用于脊柱固定、或用于将螺钉或杆固定至骨中、或将板固定至骨上的用途。
19.2-羟丙基-β-环糊精用于保护BMP-2在包封所述BMP-2的聚合物的热熔挤出工艺中免于热介导的变性的用途。
20.一种用于形成骨传导性植入物材料的试剂盒，所述试剂盒包括：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)粘度调节剂，所述粘度调节剂任选地包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成；以及任选地
(D)水性载体。
21.根据权利要求20所述的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包括氧气清除剂和/或干燥剂。
22.根据权利要求20或21所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括：
(A)40％w/w的磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 95:5(50％w/w)，以及
-磷酸钙(50％w/w)，其中所述磷酸钙包封在所述PDLLGA 95:5内；
(B)20％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA 50:50内；以及
(C)作为粘度调节剂的约40％w/w泊洛沙姆407(粉末)；以及任选地
(D)水性载体。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括：
(A)35％w/w的磷酸钙粒料；
(B)23％w/w的rhBMP-2包封粒料，所述rhBMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-PLGA 50:50(聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(75.5％w/w)，
-2-羟丙基-β-环糊精(14.30％w/w)，
-泊洛沙姆407(微粉化的)(10％w/w)，以及
-rhBMP-2(0.19％w/w)和赋形剂，其中所述rhBMP-2包封在所述PDLLGA50:50内；以及
(C)作为粘度调节剂的42％w/w泊洛沙姆407(粉末)；以及任选地
(D)水性载体。
24.一种形成骨传导性植入物材料的方法，所述骨传导性植入物材料包含以下的混合物：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；以及
(C)粘度调节剂，所述粘度调节剂任选地包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成；以及
(D)水性载体。
25.根据权利要求24所述的方法，其中组分(A)、(B)和(C)在与(D)所述水性载体混合之前提供为干混合物。
26.根据权利要求24或25的方法，其中组分(A)、(B)和(C)以及任选的(D)任选地在与(D)所述水性载体混合之前通过辐照灭菌。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中将所述混合物处理为油灰稠度。
28.一种制造骨传导性植入物材料的方法，所述方法包括提供：
(A)磷酸钙粒料或磷酸钙包封粒料，其中所述磷酸钙包封粒料包含以下或由以下组成：
-40-60％w/w的具有75-95:5-25的L:G比的PLGA，以及
-40-60％w/w磷酸钙，其中所述磷酸钙包封在所述PLGA内；
(B)BMP-2包封粒料，所述BMP-2包封粒料包含以下或由以下组成：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-BMP-2，其中所述BMP-2包封在所述PLGA内；
(C)粘度调节剂，所述粘度调节剂任选地包括泊洛沙姆407或由泊洛沙姆407组成；以及
(D)水性载体；以及
任选地混合组分(A)、(B)和(C)，并且进一步任选地与(D)混合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中将组分(A)、(B)、(C)和(D)中的一种或多种或全部提供在包括氧气清除剂和/或干燥剂的密封包装中。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述密封包装是在氮环境中密封的。
31.根据权利要求24-27中任一项所述的方法或根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述BMP-2包封粒料(B)通过热熔挤出(HME)形成。
32.根据权利要求24-27中任一项所述的方法或根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述BMP-2包封粒料(B)通过以下步骤形成：
将以下组分组合形成混合物：
-60-90％w/w的具有45-55:55-45的L:G比的PLGA，
-10-30％w/w 2-羟丙基-β-环糊精，
-5-15％w/w泊洛沙姆407，以及
-0.01-0.1％w/w BMP-2；以及
将所述混合物在热熔挤出工艺中挤出。
33.根据权利要求24-27、31-32中任一项所述的方法或根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述磷酸钙包封粒料(A)通过热熔挤出(HME)形成。
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