CN117965401B - 鼠李糖乳酪杆菌afy01及其产品在炎症性结肠癌中的应用 - Google Patents
鼠李糖乳酪杆菌afy01及其产品在炎症性结肠癌中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于微生物领域，具体涉及鼠李糖乳酪杆菌AFY01及其产品在炎症性结肠癌中的应用。本发明提供了一株鼠李糖乳酪杆菌AFY01，所述的AFY01的保藏编号为CGMCC No.27362。所述的AFY01能有效缓解结肠癌小鼠体重减轻、肠道炎症水肿导致的结肠缩短，降低小鼠结肠系数，降低内脏指数和降低小鼠肠道肿瘤的发生，改善肠道炎症，促进肠道肿瘤细胞凋亡来减缓结肠癌发展。扩大了菌种资源，为肠癌的预防及治疗提供技术支持。
Description
技术领域
本发明属于微生物领域，具体涉及鼠李糖乳酪杆菌AFY01及其产品在炎症性结肠癌中的应用。
背景技术
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，结肠癌的发病机制复杂多样，包括环境和饮食因素、个人习惯、家族性和遗传性等。而慢性炎症也被公认为多种癌症的重要危险因素，且肠道慢性炎症的程度与肠道肿瘤的发生呈正相关，对炎症相关性结肠癌的发展具有促进作用。为探究结肠癌的病理机制，模拟人类结肠癌病理进程，开发了多种结肠癌实验动物模型，其中，氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）/硫酸葡聚糖钠（dextransodium sulfate，DSS）模型是一种方法简单且可重复性高的结肠癌动物模型。作为一种致癌物，AOM能够引发肿瘤的形成，而DSS则是一种类似肝素的多糖，可对结肠上皮细胞造成损伤，从而导致肠道炎症的发生。AOM/DSS模型的主要特点在于其建模的高精度和短周期，肠道肿瘤的发展可以在短至10周内发生。此外，AOM/DSS 诱导的肿瘤组织病理学能对人类结肠癌的发生和发展过程进行高度模拟。
结肠癌的病理生理机制复杂，其发展是一个多阶段的过程，而核因子κB（NF-κB）信号通路在结肠癌的病理生理中发挥着关键作用，影响肿瘤的起始、进展和转移。当前证据表明，NF-κB作为炎症和癌症的主要联系，其介导的转录在结肠癌的发生发展中起关键作用。NF-κB信号通路的激活推动了结肠癌中促炎性肿瘤微环境的建立，并调控细胞增殖、细胞凋亡、转移、血管生成、耐药性和炎症相关靶基因的表达。同时，NF-κB被认为是一种主要的抗凋亡因子，不仅能够激活抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL），也会使促凋亡蛋白（Bid、Bax、Bak）的表达失活，降低半胱天冬氨酸酶（caspases）的活性，进而抑制结肠癌细胞凋亡。
目前，结肠癌患者常用的治疗药物包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和雷替曲塞，但它们通常伴随着一定的副作用。大量证据表明阿司匹林对癌症，特别是结肠癌具有预防作用。然而，临床研究发现，阿司匹林会引起一系列胃肠道副作用，尤其会导致上消化道的损伤，包括消化不良、消化性溃疡出血、甚至死亡。而相比于具有多种副作用的药物治疗。
植物乳杆菌作为乳酸菌的一大类别，广泛存在于发酵乳制品、肉类及蔬菜中，同时其作为人体胃肠道内的益生菌群，对人体健康具有极大的促进作用。鼠李糖乳酪杆菌作为一类可食用乳酸菌菌种，存在于人体及环境中，在影响结肠癌发生发展的同时，对正常细胞及机体提供一定保护作用。鼠李糖乳酪杆菌能通过调节免疫、调节细胞应激反应、抑制炎症、调节细胞增殖、凋亡、焦亡及转移来直接干预结肠癌的发生发展。
专利CN117264814A提供一种对消化道疾病具有预防治疗效果的鼠李糖乳酪杆菌，其保藏号为CGMCC No.27365。该菌株对胃酸和胆盐具有耐受性，可以缓解抗生素诱导的小鼠腹泻。该菌株对DSS诱导结肠炎小鼠的预防作用。该菌株还能缓解AOM/DSS诱导结肠癌小鼠。
鉴于结肠癌的高发病率和死亡率，开发更多的更安全有效的益生菌具有重大的临床应用意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一株鼠李糖乳酪杆菌AFY01，所述的AFY01能有效干预化学诱导剂AOM/DSS建立小鼠炎症相关性结肠癌模型，对结肠癌具有良好的治疗效果，为开发针对结肠癌的益生菌提供筛选候选菌株。
一方面，本发明提供了一株鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）AFY01，保藏编号为CGMCC No. 27362。
又一方面，本发明提供了前述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01的培养方法，包括将鼠李糖乳酪杆菌AFY01接种于培养基上进行培养；所述的培养基包括但不限于MRS培养基。
又一方面，本发明提供了前述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01在制备预防、治疗和/或辅助治疗肠癌的产品中的应用。
具体地，所述的产品包括但不限于：鼠李糖乳酪杆菌AFY01的发酵液、发酵液上清、发酵液沉淀、活菌和/或死菌。
进一步具体地，所述的发酵液是指将菌种接种于培养基，培养一段时间的液体。
进一步具体地，所述的发酵液上清是指发酵液经离心后的上层的澄清液体；内含细菌生长繁殖过程丰富的代谢产物及一部分菌体碎片，细菌分泌的酸性物质及细菌素对有害菌有拮抗、杀灭作用；细菌分解食物后的氨基酸，以及合成的维生素都在培养液内，还包括细菌分泌的对人体有用的酶；而部分的菌体成分对人体也有免疫促进作用。
进一步具体地，所述的发酵液沉淀是指离心出来的液体沉淀，包括游离的蛋白，残留的菌体，破碎的细胞，培养基质的残渣，主要就是蛋白，细胞内的基质。
进一步具体地，所述的活菌也称活性菌群，可在肠道内定植、繁衍，有利于增加有益菌的数。
进一步具体地，所述的死菌已经失去生命活力的微生物，无法进行生长和繁殖，由生产过程导致益生菌失去活力，如高温处理或过度干燥。
具体地，所述的肠癌为小肠癌、结肠癌和/或直肠癌。
优选地，所述的肠癌为结肠癌。
又一方面，本发明提供了一种预防、治疗和/或辅助治疗肠癌的产品，所述的产品包括前述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01。
具体地，所述的产品为药物，所述的药物中包括鼠李糖乳酪杆菌AFY01的发酵液、发酵液上清、发酵液沉淀、活菌和/或死菌。
进一步具体地，所述的药物中包括鼠李糖乳酪杆菌AFY01的活菌；所述的活菌数不低于1×108CFU/kg。
优选地，所述的药物中鼠李糖乳酪杆菌AFY01的活菌数为1×108CFU/kg-1×1012CFU/kg。
进一步优选地，所述的药物中鼠李糖乳酪杆菌AFY01的活菌数为1×108CFU/kg-1×109CFU/kg，如1×108CFU/kg、2×108CFU/kg、3×108CFU/kg、4×108CFU/kg、5×108CFU/kg、6×108CFU/kg、7×108CFU/kg、8×108CFU/kg、9×108CFU/kg等，该数值范围内的其他点值均可选择。
进一步具体地，所述的药物还包括药学上可接受的辅料。
更进一步具体地，所述的药学上可接受的辅料选自润湿剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、抑菌剂、悬浮剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、甜味剂以及香料中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述药学上可接受的辅料为选自乳糖、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油中的至少一种。
进一步具体地，所述的药物的剂型可以是粉剂、片剂、胶囊或丸剂。
具体地，所述的产品为食品，所述的食品中包括鼠李糖乳酪杆菌AFY01的发酵液、发酵液上清、发酵液沉淀、活菌和/或死菌。
进一步具体地，所述的食品包括食品上可接受的辅料。
更进一步具体地，所述的食品学上可接受的辅料选自润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述食品学上可接受的辅料为选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油中的至少一种。
进一步具体地，所述的食品包括但不限于：茶果汁、饼干、饮、咖啡、汽水、饮料、蛋糕、面包、月饼、乳制品、奶制品、糖果和/或巧克力。
具体地，所述的产品为保健品，所述的食品中包括鼠李糖乳酪杆菌AFY01的发酵液、发酵液上清、发酵液沉淀、活菌和/或死菌。
进一步具体地，所述的保健品包括保健品中可接受的辅料。
更进一步具体地，所述的辅料选自填充剂、 胶囊壳材料、溶剂、稳定剂、赋味剂、甜味剂、色素一种或两种以上的组合。
优选地，所述的填充剂选自淀粉、玉米粉、葡萄中的至少一种；
所述的胶囊壳材料选自明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇中的至少一种；
所述的溶剂选自水、酒精、甘油、乙醇中的至少一种；
所述的稳定剂选自抗氧剂、防腐剂中的至少一种；
所述的赋味剂选自天然香料、人工香精中的至少一种；
所述的甜味剂选自天然甜味剂、人工甜味剂中的至少一种；
所述的色素选自天然色素、人工色素中的至少一种。
本发明所取得的技术效果：
（1）LR-AFY01能有效缓解小鼠体重病理性减轻的现象。
（2）LR-AFY01可以有效缓解肠道炎症水肿导致的结肠缩短，降低小鼠结肠系数，降低内脏指数和降低小鼠肠道肿瘤的发生。
（3）LR-AFY01能有效改善由AOM/DSS引起的结肠组织的病理损伤。
（4）LR-AFY01可显著地降低结肠癌小鼠体内促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，下调NF-κB和iNOS的表达，缓解炎症的病理状态。
（5）LR-AFY01可显著下调结肠组织中促炎因子IκBβ、p65、p50、p52和抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-x L的mRNA表达，上调促凋亡因子Bid和caspase-8的mRNA表达。
保藏说明：
菌株名称：AFY01；
保藏编号：CGMCC No. 27362；
分类命名：鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）；
保藏日期：2023年05月17日；
保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
附图说明
图1为鼠李糖乳酪杆菌AFY01基因组DNA扩增产物的凝胶电泳结果，其中M从上到下依次为5000bp，3000bp，2000bp，1000bp，750bp，500bp，250bp，100bp。
图2为鼠李糖乳酪杆菌AFY01的革兰氏染色镜检图。
图3为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠体重的影响。
图4为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠结肠组织的影响，其中，（A）为结肠长度；（B）为内脏（结肠）指数；（C）为结肠系数；（D）为结肠肿瘤数目；小写字母不同表示差异显著（P<0.05）。
图5为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠结肠组织病理学的影响。
图6为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠血清炎症细胞因子水平的影响，其中（A）为IL-1β；（B）为IL-6；（C）为TNF-α；（D）为NF-κB；（E）为iNOS。
图7为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠结肠炎症细胞因子水平的影响，其中（A）为IL-1β；（B）为IL-6；（C）为TNF-α；（D）为NF-κB；（E）为iNOS。
图8为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠结肠组织炎症因子mRNA相对表达量的影响，其中（A）为IκBβ相对表达量；（B）为p65相对表达量；（C）为p50相对表达量；（D）为p52相对表达量；小写字母不同表示差异显著（P<0.05）。
图9为鼠李糖乳酪杆菌AFY01对小鼠结肠组织细胞凋亡相关因子mRNA相对表达量的影响，其中A为Bid相对表达量；B为 Bcl-2相对表达量；C为Bcl-xL相对表达量；D为caspase-8相对表达量；小写字母不同表示差异显著（P<0.05）。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明的鼠李糖乳酪杆菌AFY01简称为LR-AFY01或AFY01。
实施例1 鼠李糖乳酪杆菌AFY01的分离纯化及鉴定
采自新疆阿勒泰地区自然发酵酸奶，吸取40mL自然发酵酸奶放入无菌离心管中，置于食品采样箱内，放于实验室4oC 冰箱保存备用。
1.1分离与鉴定
1.1.1分离纯化
分别取1 mL自然发酵酸奶样品，用无菌生理盐水进行10倍梯度稀释至10-6，然后取10-4、10-5、10-63个梯度的菌液100 μL进行平板涂布（MRS培养基），37oC培养24-48 h，观察并记录菌落形态。挑取平板上不同形态的菌落进行划线分离，经37oC培养48 h后，再次挑取平板上不同形态的单菌落进行划线分离，如此重复2至3次，直至得到形态一致的纯的单菌落。
所述的MRS培养基的配方为：蛋白胨10.0g/L，牛肉膏10.0g/L，酵母5.0g/L，葡萄糖20.0g/L，乙酸钠5.0g/L，柠檬酸氢二胺2.0g/L，吐温-80 1.0 mL/L，磷酸氢二钾2.0g/L，七水硫酸镁0.2g/L，七水硫酸锰0.05g/L，其余为蒸馏水。
1.1.2 DNA提取
将已纯的疑似目标菌株接种于MRS肉汤中，37oC培养18-24 h后，采用细菌基因组DNA提取试剂盒进行DNA提取。将提取完成的DNA做好编号，放于-20oC冰柜保藏备用。
1.1.3基因组DNA的PCR扩增及琼脂糖凝胶电泳检测
提取完的DNA进行PCR扩增，其中上游引物27F(SEQ ID NO. 1：5'－AGA GTTTGATCCTGGCTC AG－3' ）1μL、下游引物1495R（SEQ ID NO. 2：5'－CTA CGGCTACCTTGTTACGA－3'）1 μL，2 ×Taq plus Buffer 12.5 μL、模板DNA 1 μL，用无菌dd H2O 将体系补足至25 μL。并以无菌超纯水替代模板DNA作为阴性对照。扩增条件为：94oC 5 min ；94oC 30 s，55oC 30 s，72oC 1 min，共29个循环，最后72oC延伸5 min。
然后取5 μL扩增产物进行琼脂糖凝胶电泳检测，琼脂糖浓度为1.5%，电泳条件为110 V，45 min。将检测成功的PCR产物送往深圳华大基因股份有限公司有限公司进行测序，测序成功的序列使用NCBI中的BLAST( Basic Local Alignment Search Tool) 程序进行比对分析。
1.2体外抗性筛选
1.2.1耐受0.3%胆盐的能力
在MRS-THIO培养基（含0.2%巯基乙酸钠的MRS肉汤）中添加猪胆盐使其浓度为0.3%，121oC灭菌15 min，将活化好的5 mL菌种以2％(v/v)的接种量分别接入不含胆盐（0.0%）的MRS-THIO培养基和含0.3%胆盐的MRS-THIO培养基中，以空白培养基（未接菌的MRS-THIO培养基）为对照，37oC培养24 h后，分别测定上述不同浓度培养基的OD600nm值，按公式（1）计算菌株对胆盐的耐受力：
1.2.2人工胃液耐受性试验
人工胃液的配制：人工胃液由0.2% NaCl和0.35%胃蛋白酶组成，按照对应的质量体积比分别称取试验所需NaCl和胃蛋白酶进行配制，用1 mol/L的HCl将配制好的人工胃液pH调整为3.0，再用0.22 μm的滤膜过滤除菌备用。
在超净工作台中吸取5 mL培养好的含菌培养基于10 mL无菌离心管中，经3000 r/min离心10 min，弃去上层培养基并收集菌体，加入等体积（5 mL）无菌生理盐水混匀制成菌悬液，然后取1 mL菌悬液与9 mL pH 3.0的人工胃液混匀，此时取1 mL上述混合液作为人工胃液处理0 h的样品，剩余9 mL混合液置于恒温水浴摇床（37oC，150 r/min）中培养3 h。0 h和3 h的样品分别经10倍梯度稀释，选择合适梯度采用平板涂布的方法测定活菌数，在MRS固体培养基上37 ℃培养48 h，按公式2计算存活率（%）。
1.3结果与分析
1.3.1 PCR扩增产物测序及凝胶电泳结果
琼脂糖凝胶电泳检测结果见图1。
1.3.2 Gene Bank分析菌株的种属
经BLAST程序比对分析表明，分离纯化后的菌株鉴定为鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）。
1.3.3乳酸杆菌体外抗性结果
由表1可知，发酵乳杆菌AFY01具有较高人工胃液中存活率和较强的耐受胆盐能力。
表1发酵乳杆菌AFY01在pH 3.0 人工胃液及0.3%胆盐中的存活率
实施例2
2.1材料与试剂
菌株分离自新疆阿勒泰地区牧民家中自然发酵酸乳，保藏于中国微生物菌种保藏委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No. 27362。
氧化偶氮甲烷（AOM），西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司（Sigma-Aldrich）；葡聚糖硫酸钠（DSS），美国MP生物医疗公司（MP Biomedicals LLC）；阿司匹林肠溶片（批准文号 国药准字HJ20160685，条码：6924147659034），拜耳医药保健有限公司；白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、NF-κB、诱导型NO合酶（iNOS）ELISA试剂盒，上海酶联生物科技有限公司；无核酸酶水（RNase-Free water），北京索莱宝科技有限公司；实时定量PCR扩增的预混合溶液（qPCR SYBR Green Master Mix） ，上海翊圣生物科技有限公司；RNA提取液（TRIzol Reagent）、第一链cDNA合成试剂盒（RevertAid FirstStrand cDNA Synthesis Kit）， 美国赛默飞世尔科技公司（Thermo Fisher Scientific），其余试剂均为国产生化试剂或分析纯。
2.2仪器与设备
6D45415正置显微镜，日本奥林巴斯仪器有限公司；Bioprep-24生物样品均质仪、Nano-300微量分光光度计，杭州奥盛仪器有限公司；A200梯度PCR仪，杭州朗基科学仪器有限公司；VLBL0TD1多功能酶标仪、实时荧光定量PCR仪（StepOnePlus Real-Time PCRSystem），赛默飞世尔科技（苏州）有限公司。
2.3实验方法
2.3.1动物实验设计
从湖南斯莱克景达实验动物有限公司[动物资格许可证编号：SCXK (湘) 2019–0004]购买C57BL/6小鼠（SPF级，雄性，6周龄），在恒温恒湿的环境中适应性喂养7天后随机分为5组：正常组、模型组、阿司匹林组、LR-AFY01低浓度（LR-AFY01L）组和LR-AFY01高浓度（LR-AFY01H）组。实验过程中小鼠自由摄食、饮水，实验造模第一天对模型组、阿司匹林组、LR-AFY01组按照10 mg/kg的浓度进行氧化偶氮甲烷（AOM）腹腔注射，并分别在第2周、第5周、第8周喂饲2.5% DSS水溶液。正常组小鼠不做特殊处理，每日灌胃无菌生理盐水；模型组小鼠每日灌胃无菌生理盐水；阿司匹林组小鼠按67 mg/kg灌胃阿司匹林溶液；LR-AFY01L组和LR-AFY01H组小鼠分别按1×108CFU/kg和1×109CFU/kg的剂量灌胃LR-AFY01菌悬液，持续10周。在实验过程中观察各组小鼠状态，每周称量并记录小鼠的体重。造模结束后，通过眼球取血并脱脊椎处死小鼠，解剖取小鼠结肠组织待测。
所述的菌悬液制备方法为：以2%的接种量（100μL）接种P2代菌种至5mL MRS培养基中36℃恒温培养16小时后进行梯度稀释，并计算原液浓度，随后按照需要将浓度稀释为1×108CFU/kg和1×109CFU/kg剂量，所述的稀释使用的稀释剂为蒸馏水。
2.3.2脏器指数和结肠系数测定
取实验小鼠结肠组织称重，通过以下公式计算小鼠脏器指数，脏器指数=内脏重量（g）/小鼠体重（g）×100。同时测量小鼠结肠长度并观察肠道肿瘤发生情况，计算小鼠的结肠系数，结肠系数=结肠重量（mg）/结肠长度（cm）。
2.3.3结肠组织病理学观察
将长度约0.5cm的结肠组织浸入4%多聚甲醛固定溶液中48 h，用乙醇脱水后包埋在石蜡中，用切片机切成约2-3μm的切片，利用苏木精和伊红（hematoxylin and eosin, H&E）染色并固定在载玻片上，即制成小鼠结肠病理组织切片，在正置显微镜下观察形态变化。
2.3.4小鼠血清和结肠组织中炎症相关因子水平测定
将收集小鼠全血样本于4℃下，4000 r/min离心10 min获得血清。根据酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）试剂盒说明书，测定小鼠血清和结肠组织中IL-6、IL-1β、TNF-α、NF-κB和iNOS的水平。
2.3.5小鼠结肠组织中炎症和细胞凋亡通路相关基因的表达水平测定
称取小鼠结肠组织50mg，通过TRIzol试剂提取总RNA，并按照cDNA合成试剂盒中提供的说明将RNA逆转录为cDNA，使用微量光度计测定RNA和cDNA的浓度和纯度。使用StepOnePlus Real-Time PCR系统在以下条件下进行扩增40个循环：95°C持续15秒，60°C变性30秒，95°C持续15秒，60°C持续60秒，95°C变性15秒。以Eef2为内参基因，按2−△△Ct法计算各基因的相对表达强度。表2为本实验中用到的引物序列。
表2 引物序列
2.4数据分析
所有数据均表示为平均值±标准偏差（mean ± SD），采用IBM SPSS 27.0中的one-way ANOVA进行显著性分析，GraphPad 9.3.1用于绘图，图表中不同字母的a-d表示经Duncan多量程检验差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5结果与分析
2.5.1 LR-AFY01对小鼠体重
在本发明造模过程中观察到正常组小鼠体格健康，进食饮水均正常，无腹泻及便血，而其余4组小鼠出现不同程度的大便不成形、便血、甚至脱肛等症状，同时出现活动能力下降，毛色稀疏欠光泽，体重下降等情况。如图3所示，正常组小鼠体重呈递增趋势，其余4组在每次喂饲DSS水溶液后，小鼠体重均呈下降趋势，且各组小鼠体重均具有显著差异（P<0.05），而经阿司匹林和LR-AFY01干预后，小鼠体重病理性减轻的趋势得到明显缓解。
2.5.2 LR-AFY01对小鼠结肠长度、内脏指数，结肠系数和肠道肿瘤的影响
由图4中的（A）显示，正常组小鼠结肠长度为6.65±0.31 cm，模型组为4.87±0.37cm，阿司匹林组为5.77±0.29 cm，LR-AFY01L和LR-AFY01H组分别为5.22±0.27 cm和5.79±0.37 cm。其中，模型组小鼠结肠长度与正常组相比明显缩短（P<0.05），而LR-AFY01干预可缓解小鼠结肠的缩短，结果具有显著性差异（P<0.05），其发挥的作用效果与阿司匹林组接近。同时，图4中的（B）和（C）表示，正常组、阿司匹林组、LR-AFY01H组和LR-AFY01L组的内脏（结肠）指数和结肠系数依次增加，都显著低于模型组（P<0.05）。
由图4中的（D）显示，正常组小鼠未见肠道肿瘤，模型组、阿司匹林组和LR-AFY01组结肠段可见数个大小不一的肿瘤，其中以模型组肿瘤数最多（9.5±0.85个），阿司匹林组、LR-AFY01L组和LR-AFY01H组明显减少，分别为3.4±0.52、6.9±0.88和3.5±0.53个。由此可知，LR-AFY01可以有效缓解肠道炎症水肿导致的结肠缩短，降低小鼠结肠系数，降低内脏指数和降低小鼠肠道肿瘤的发生。
2.5.3 LR-AFY01对小鼠结肠组织病理学的影响
由H&E染色分析可知（图5），正常组小鼠的结肠组织黏膜上皮细胞完整，隐窝正常，腺体排列整齐，无溃疡；模型组小鼠的肠道受到大量炎症细胞浸润，出现多处坏死病灶和隐窝脓肿；阿司匹林组炎症细胞浸润程度较低，隐窝结构破坏少；LR-AFY01组虽可见轻微的炎症浸润，但隐窝结构相对完整，相较于低浓度的LR-AFY01，高浓度的LR-AFY01更大程度地改善了由AOM/DSS引起的结肠组织的病理损伤。
2.5.4 LR-AFY01对小鼠血清和结肠组织炎症细胞因子水平的影响
本发明评估了LR-AFY01的抗肿瘤活性是否与其促炎细胞因子的表达有关，利用ELISA实验分析了小鼠血清和结肠组织中IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB和iNOS的表达水平。根据图6中的（A）-（C）、图7中的（A）-（C）显示，经AOM/DSS造模后，模型组小鼠血清和结肠中IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著升高，阿司匹林和LR-AFY01可有效降低其表达，且LR-AFY01H组血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显低于LR-AFY01L组（P<0.05），表明高浓度的LR-AFY01可更显著地降低结肠癌小鼠血清中促炎细胞因子水平。
图6中的（D）和图7中的（D）显示，模型组小鼠血清和结肠组织中的NF-κB浓度最高，正常组、阿司匹林组和LR-AFY01组小鼠血清中的NF-κB浓度均低于模型组，且存在显著差异（P<0.05）。图6中的（E）和图7中的（E）显示，iNOS在模型组小鼠血清和结肠组织中的高表达，正常组、阿司匹林组和LR-AFY01组小鼠血清中的iNOS浓度均低于模型组，且存在显著性差异（P<0.05）。本发明的数据揭示了AOM/DSS的处理可诱导小鼠体内促炎细胞因子和一氧化氮合酶的高表达，同时激活NF-κB炎症通路，引起机体内持续的炎症反应。而实验菌株LR-AFY01的灌胃处理可有效降低结肠癌小鼠体内促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，下调NF-κB和iNOS的表达，缓解炎症的病理状态，小鼠血清和结肠组织中的结果一致。
2.5.5 LR-AFY01对小鼠结肠组织中炎症通路相关因子的mRNA表达水平的影响
在本发明中，实时荧光定量PCR被用于分析小鼠结肠组织中IκBβ、p65，p50和p52的mRNA表达水平，结果显示（图8），模型组小鼠结肠组织中IκBβ、p65、p50和p52的mRNA表达水平最高，阿司匹林组和LR-AFY01组均显著降低（P<0.05），且高浓度LR-AFY01灌胃组的效果与阿司匹林接近。
2.5.6 LR-AFY01对小鼠结肠组织中细胞凋亡通路相关因子的mRNA表达水平的影响
由图9中的（A）表明，和正常组相比，促凋亡因子Bid在模型组中低表达，在阿司匹林组和LR-AFY01组中的相对表达量均有所增加，差异具有显著性（P<0.05）。同时，图9中的（B）和（C）表明抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-x L在模型组中高表达，而在阿司匹林组和LR-AFY01组中的表达明显降低（P<0.05）。图9中的（D）显示，相较于正常组，模型组小鼠在AOM/DSS的诱导下，结肠组织caspase-8的mRNA相对表达水平显著降低（P<0.05），而阿司匹林和LR-AFY01的干预可显著改善因小鼠患癌导致的caspase-8的mRNA低表达，且与模型组相比，LR-AFY01高、低浓度组的caspase-8mRNA水平均具有显著差异（P<0.05）。当前的实验结果表明，LR-AFY01可显著上调促凋亡因子Bid和caspase-8的表达水平，同时降低抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-x L的表达。
2.6结论
本实验通过AOM/DSS诱导的小鼠炎症相关结肠癌模型，从小鼠体质量和脏器指数、结肠指数和肠道肿瘤数、结肠组织病理学分析、血清和结肠组织炎症相关细胞因子分析、结肠组织NF-κB和细胞凋亡信号通路相关基因表达分析等五个方面，对分离自新疆传发酵酸乳的LR-AFY01干预炎症相关性结肠癌的效果和作用机制进行了深入研究。实验结果表明，LR-AFY01显著改善小鼠因患癌导致的体重下降、脏器指数升高、结肠缩短和肠道指数升高的症状，有效减少患癌小鼠的肠道肿瘤发生率，改善结肠组织病理损伤（P<0.05）。同时，LR-AFY01的干预还显著降低小鼠血清和结肠组织中炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB和iNOS的表达水平（P<0.05）。此外，LR-AFY01还可在基因层面显著下调结肠组织中促炎因子I κBβ、p65、p50、p52和抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-x L的mRNA表达，上调促凋亡因子Bid和caspase-8的mRNA表达（P<0.05）。本研究首次提示了LR-AFY01在干预小鼠炎症相关性结肠癌发生发展中发挥的显著效果，揭示了其通过改善肠道炎症，促进肠道肿瘤细胞凋亡来发挥减缓结肠癌发展的具体机制。为LR-AFY01对肠道的健康功能性提供了科学证据，为从饮食方面对结肠癌的预防和辅助治疗提供更多的科学依据，未来可从临床方面进行深入研究。
对比例
参照实施例2中的2.3实验方法测定小鼠结肠组织中细胞凋亡通路相关基因Bcl-2和Bcl-x L的表达水平测定，设置如下对比例，对比例与实施例2的区别及检测结果见下表3：
表3
以上结果表明经鼠李糖乳酪杆菌AFY05（CGMCC No .27365）干预后的小鼠结肠组织细胞凋亡因子Bcl-2和Bcl-x L的mRNA相对表达量的下调程度不如本发明的LR-AFY01高浓度（LR-AFY01H）组，并且Bcl-2和Bcl-x L的mRNA相对表达量均显著高于本发明的LR-AFY01低浓度（LR-AFY01L）组。
Claims (7)
1.一株鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）AFY01，其特征在于，保藏编号为CGMCC No. 27362。
2.权利要求1所述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01的培养方法，其特征在于，包括将鼠李糖乳酪杆菌AFY01接种于培养基上进行培养；所述的培养基包括MRS培养基。
3.权利要求1所述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01在制备预防、治疗和/或辅助治疗炎症性结肠癌的产品中的应用；所述的产品包含鼠李糖乳酪杆菌AFY01的发酵液和/或活菌。
4.一种预防、治疗和/或辅助治疗炎症性结肠癌的产品，其特征在于，所述的产品包括权利要求1所述的鼠李糖乳酪杆菌AFY01。
5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述的产品为药物，所述的药物中鼠李糖乳酪杆菌AFY01的活菌数不低于1×108 CFU/kg。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述的药物中鼠李糖乳酪杆菌AFY01的活菌数为1×108 CFU/kg-1×1012CFU/kg。
7.根据权利要求4-6任一项所述的产品，其特征在于，所述的药物还包括药学上可接受的辅料。
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