CN117957229A - 酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：R1选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；R2选自H、卤素、OR11、NHR11、烷基、烯基和炔基；R3选自烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH‑烷基、NH‑烯基、NH(CH2)n‑芳基、(CH2)p‑杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、OH、NH2、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、羧基和甲酰胺；R4至R11各自独立地选自烷基、烯基和芳基；和n选自0、1、2、3、4、5和6，p选自0、1、2、3、4、5和6，q选自0、1、2、3、4、5和6，和r选自0、1、2、3、4、5和6；本公开还涉及药物组合物、治疗用途和制备本公开化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月11日提交的G.B.专利申请号2111558.9的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明背景
SRC蛋白及其家族成员是非受体酪氨酸激酶，在多种细胞表面受体调节的信号转导途径中发挥重要作用，从而控制多种细胞事件(包括细胞生长、存活、细胞粘附和迁移)。SRC在癌症中的致癌作用最早于20世纪70年代提出。从那时起，越来越多的证据表明，在许多恶性肿瘤(包括乳腺癌和结直肠癌)中，与疾病相关的SRC激酶活性上调，并且它直接参与癌症转移和化疗耐药机制。尽管该靶点的病因学作用得到了验证，并且三十多年来开发了许多商业药物发现项目，但迄今为止，还没有激酶抑制剂仅凭借其SRC抑制特性而被批准用于治疗癌症。有趣的是，正如L.N；Eadens,M；Messersmith,W.“Current status of SRCinhibitors in solid tumor malignancies”,Oncologist,2011,16,566-578；和Roskoski,R.Jr.“Src protein-tyrosine kinase structure,mechanism,and smallmolecule inhibitors”,Pharmacol.Res.2015,94,9-25中所公开的，所有处于临床(达沙他尼、博舒替尼)或临床开发(沙卡替尼、AZD0424)中的ATP竞争性SRC激酶抑制剂实际上都是具有额外脱靶活性的双重ABL/SRC抑制剂。
虽然缺乏临床疗效而非安全性差是SRC抑制剂未能进入临床的普遍原因，但当前抑制剂的脱靶活性减少了其治疗窗。例如，心脏毒性事件的表现是ABL抑制剂公认的副作用，如Steegmann,J.L.等人在“Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and theirpotential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia”,Leuk.Lymphoma 2012,53,2351-2361中；和Nygaard,H.B.等人在“A phase Ib multipleascending dose study of the safety,tolerability,and central nervous systemavailability of AZD0530(saracatinib)in Alzheimer'sdisease”,AlzheimersRes.Ther.2015,7,35中所示。
此外，多项研究表明ABL在某些癌症中发挥抗癌作用。例如，ABL信号传导通过抑制致癌TGF-β信号传导在乳腺肿瘤发生过程中发挥抗癌作用(Allington,T.M.等人在“Activated Abl kinase inhibits oncogenic transforming growth factor-betasignaling and tumorigenesis in mammary tumors”,FASEB J.2009,23,4231-4243中)。DNA损伤后，ABL被激活，并通过独立于p53的粘附依赖性死亡途径促进细胞凋亡(Truong,T；Sun,G.等人在“Modulation of DNA damage-induced apoptosis by cell adhesion isindependently mediated by p53 and c-Abl”,Proc.Natl Acad.Sci.USA 2003,100,10281–10286中)。这些研究强烈警告不要使用ABL激酶抑制剂治疗某些乳腺癌亚型，也不要与DNA损伤性化疗药物联合使用，特别是在p53突变的转移性肿瘤中。
降低当前抑制剂的药物耐受性的脱靶活性的另一个实例是它们对受体酪氨酸激酶KIT的作用。KIT活性(达沙替尼和博舒替尼靶向的蛋白激酶)的抑制会导致骨髓抑制，这不仅会影响患者对传染病的免疫防御，还会降低免疫系统对抗癌症的能力，正如Galanis等人在Haematologica,2015Mar；100(3):e77–e79.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4349281/中所述。
因此，在癌症治疗中，人们寻求对特定激酶具有高选择性的抑制失调的SRC活性的药物，因为它们不会出现由混杂的SRC激酶抑制剂(达沙替尼、博舒替尼)引起的副作用，例如毒性事件、免疫抑制和促癌作用的表现。
WO 2016/185160公开了用作药物的酪氨酸激酶抑制剂。然而，仍然需要鉴定具有有效抗增殖特性的其他酪氨酸激酶抑制剂，其使用安全并且具有适合治疗不同种类的癌症和SRC相关病症的药代动力学特性。此外，除了活性和选择性的改进之外，此类其他酪氨酸激酶抑制剂还可以具有改进的释放、吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性(LADMET)特性。
发明概述
本公开涉及能够抑制或选择性抑制一种或多种酪氨酸激酶的吡唑并嘧啶化合物。这些化合物可用于治疗多种疾病，包括增殖性疾病，例如癌症、骨、肺、神经障碍和病毒性疾病。
一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、烷基、烯基和炔基；
R3选自烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-烷基、NH-烯基、NH(CH2)n-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、OH、NH2、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、羧基和甲酰胺(carboxamide)；
R4至R11各自独立地选自烷基、烯基和芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C3-8-环烯基和C2-12-炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、C1-12-烷基、C2-12-烯基和C2-12-炔基；
R3选自C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-12-芳基、卤素、C6-12-芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-C1-12-烷基、NH-C2-12-烯基、NH(CH2)n-C6-12-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：C1-12-烷基、卤素、OH、NH2、C1-12-烷氧基、C6-12-芳氧基、C1-12-烷基氨基、C6-12-芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自C1-12-烷基、C2-12-烯基和C6-12-芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C2-4-烯基、C3-6-环烯基和C2-4-炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、C1-4-烷基、C2-4-烯基和C2-4-炔基；
R3选自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-12-芳基、卤素、C6-12-芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-C1-4-烷基、NH-C2-4-烯基、NH(CH2)n-C6-12-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：C1-4-烷基、卤素、OH、NH2、C1-4-烷氧基、C6-12-芳氧基、C1-4-烷基氨基、C6-12-芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自C1-4-烷基、C2-4-烯基和C6-12-芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为C1-4-烷基或C2-4-烯基，优选地其中它为CH3或CH(CH3)2；
R2为H或烷氧基，优选地其中它为Η或OCH3；
R3选自NHCO2-烷基、NHCO-烷基、NH(CH2)n-芳基、NHCONH-烷基、(CH2)p-杂芳基和(CH2)qCO2-烷基，优选地其中它选自NHCO2-tBu、NHCOCH2C(CH3)3、NHCH2苯基、NHCONH-tBu、CH2-(4-甲基-噁唑-2-基)和CH2CO2-tBu；
R4至R11各自独立地为C1-4-烷基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
一方面，本公开涉及式(I)化合物，其中该结构为：
及其药学上可接受的盐。
一方面，本公开涉及式(I)化合物，其中该化合物为结晶或无定形形式。
一方面，本公开涉及药物组合物，其包含至少一种如上所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
一方面，本公开涉及如上所述的化合物，其用于药物。
一方面，本公开涉及包含如上所述的化合物和第二治疗剂的组合。
一方面，本公开涉及向具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物给药式(I)化合物的方法。
一方面，本公开涉及式(I)化合物在制备药物中的用途。
另一方面，本公开涉及制备本文所述化合物的方法。
附图说明
图1描述了(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(506)的代谢物分析。
图2显示化合物506和5a在乳腺癌细胞：MDA-MB-231(n＝3)和MDA-MB-436(n＝2)中的剂量响应曲线。
图3显示化合物506和5a在卵巢癌细胞中的剂量响应曲线。
图4显示化合物506和5a在卵巢癌细胞中的GI50值之间的比较。
图5显示用DMSO(未处理的对照)、506、5a和达沙替尼治疗下的卵巢癌球体照片。
图6描绘化合物5a和8针对MDA-MB-231乳腺癌细胞的剂量响应曲线。
发明详述
本公开涉及能够抑制SRC激酶及其家族成员(LYN、FYN、LCK、HCK、FGR、BLK、FRK和YES)的式(I)的吡唑并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐。优选地，这些化合物相比其他激酶(包括激酶ABL)选择性地抑制SRC及其家族成员。具体地，本公开涉及具有特定取代模式的取代的吡唑并嘧啶化合物。
例如，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、烷基、烯基和炔基；
R3选自烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-烷基、NH-烯基、NH(CH2)n-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、OH、NH2、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自烷基、烯基和芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
在一些实施方案中，其中：
R1为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C2-12-烯基、C3-8-环烯基或C2-12-炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、C1-12-烷基、C2-12-烯基和C2-12-炔基；
R3选自C1-12-烷基、C2-12-烯基、C2-12-炔基、C6-12-芳基、卤素、C6-12-芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-C1-12-烷基、NH-C2-12-烯基、NH(CH2)n-C6-12-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：C1-12-烷基、卤素、OH、NH2、C1-12-烷氧基、C6-12-芳氧基、C1-12-烷基氨基、C6-12-芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自C1-12-烷基、C2-12-烯基和C6-12-芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
在一些实施方案中，其中：
R1为C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C2-4-烯基、C3-6-环烯基或C2-4-炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、C1-4-烷基、C2-4-烯基和C2-4-炔基；
R3选自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-12-芳基、卤素、C6-12-芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-C1-4-烷基、NH-C2-4-烯基、NH(CH2)n-C6-12-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：C1-4-烷基、卤素、OH、NH2、C1-4-烷氧基、C6-12-芳氧基、C1-4-烷基氨基、C6-12-芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自C1-4-烷基、C2-4-烯基和C6-12-芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
在本公开的一个实施方案中，R1为烷基或烯基。
根据本公开的一个实施方案，R1为CH3。根据另一个实施方案，R1为CH(CH3)2。
根据另一个实施方案，R2选自H和烷氧基，更优选地，选自Η和OCH3。
在一个实施方案中，R4至R11各自独立地为烷基。
根据另一实施方案，R3选自NHCO2-烷基、NHCO-烷基、NH(CH2)n-芳基、NHCONH-烷基、(CH2)p-杂芳基和(CH2)qCO2-烷基。
根据一个实施方案，R3选自NHCO2-tBu、NHCOCH2C(CH3)3、NHCH2苯基、NHCONH-tBu、CH2-(4-甲基-噁唑-2-基)和CH2CO2-tBu。
本公开还涉及式(I)化合物，其结构为：
及其药学上可接受的盐。
上述化合物在下文中也称为(4-(4-氨基-1-(2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5a)。
此外，本公开涉及式(I)化合物，其结构为：
及其药学上可接受的盐。
上述化合物在下文中也称为(4-(4-氨基-1-(2-(4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)。
一方面，本公开涉及式(I)化合物，其中该化合物为结晶或无定形形式。
一方面，本公开涉及药物组合物，其包含至少一种如上所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
一方面，本公开涉及如上所述的化合物，其用于药物。
如上所述的化合物可用于治疗具有通过抑制酪氨酸激酶或选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物。
本公开还涉及用于治疗下列疾病的如上所述的化合物：癌症；或病毒感染；或骨质疏松症；或神经障碍；或血管生成依赖性疾病；或肺病；或转移性骨病，或动脉粥样硬化或再狭窄，例如其特征在于血管平滑肌细胞的迁移和过度增殖。
该神经障碍可为阿尔茨海默病。
该癌症可为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、头颈癌和卵巢癌。CNS癌症可为多形性胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，例如髓母细胞瘤组4。
在一些实施方案中，该癌症是具有转移的癌症。在一些实施方案中，该癌症没有转移。
在一些实施方案中，该乳腺癌是三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌(例如对HER2疗法具有抗性)、或雌激素阳性乳腺癌(例如对激素治疗和/或雌激素降解剂例如他莫昔芬或氟维司群具有抗性)。
在一些实施方案中，该癌症是具有YES或SRC基因扩增的癌症。
在一些实施方案中，该肺病是-间质性肺病，例如特发性肺纤维化(IPF)。
本公开还涉及治疗患有选自以下疾病的哺乳动物的方法：癌症、骨质疏松症、神经障碍、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病、动脉粥样硬化或再狭窄，例如其特征在于血管平滑肌细胞的迁移和过度增殖，其中该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的如上所述的化合物。
该神经障碍可为阿尔茨海默病。
该癌症可为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、头颈癌和卵巢癌。CNS癌症可为多形性胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，例如髓母细胞瘤组4。
在一些实施方案中，该癌症是具有转移的癌症。在一些实施方案中，该癌症没有转移。
在一些实施方案中，该乳腺癌是三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌(例如对HER2疗法具有抗性)、或雌激素阳性乳腺癌(例如对激素治疗和/或雌激素降解剂例如他莫昔芬或氟维司群具有抗性)。
在一些实施方案中，该癌症是具有YES或SRC基因扩增的癌症。
在一些实施方案中，该肺病是-间质性肺病，例如特发性肺纤维化(IPF)。
一方面，本公开涉及包含如上所述的化合物和第二治疗剂的组合。
一方面，本公开涉及向具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物给药式(I)化合物的方法。
一方面，本公开涉及向具有选自以下的疾病状态的哺乳动物给药式(I)化合物的方法：癌症、骨质疏松症、神经障碍、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病、动脉粥样硬化或再狭窄(例如其特征在于血管平滑肌细胞的迁移和过度增殖)，其中该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的该化合物。
该神经障碍可为阿尔茨海默病。
该癌症可为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、头颈癌和卵巢癌。CNS癌症可为多形性胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，例如髓母细胞瘤组4。
在一些实施方案中，该癌症是具有转移的癌症。在一些实施方案中，该癌症没有转移。
在一些实施方案中，该乳腺癌是三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌(例如对HER2疗法具有抗性)、或雌激素阳性乳腺癌(例如对激素治疗和/或雌激素降解剂例如他莫昔芬或氟维司群具有抗性)。
在一些实施方案中，该癌症是具有YES或SRC基因扩增的癌症。
在一些实施方案中，该肺病是-间质性肺病，例如特发性肺纤维化(IPF)。
一方面，本公开涉及式(I)化合物在制备药物中的用途。
一方面，本公开涉及式(I)化合物在制备用于治疗具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物的药物中的用途。
一方面，本公开涉及式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：癌症、骨质疏松症、神经障碍、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病、动脉粥样硬化或再狭窄，例如其特征在于血管平滑肌细胞的迁移和过度增殖。
该神经障碍可为阿尔茨海默病。
该癌症可为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、头颈癌和卵巢癌。CNS癌症可为多形性胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，例如髓母细胞瘤组4。
在一些实施方案中，该癌症是具有转移的癌症。在一些实施方案中，该癌症没有转移。
在一些实施方案中，该乳腺癌是三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌(例如对HER2疗法具有抗性)、或雌激素阳性乳腺癌(例如对激素治疗和/或雌激素降解剂例如他莫昔芬或氟维司群具有抗性)。
在一些实施方案中，该癌症是具有YES或SRC基因扩增的癌症。
在一些实施方案中，该肺病是-间质性肺病，例如特发性肺纤维化(IPF)。
另一方面，本发明涉及制备本文所述化合物的方法。
“烷基”在本文中定义为直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，烷基是C1-12-烷基，更优选C1-6-烷基，甚至更优选C1-4-烷基。
“烯基”在本文中定义为含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链基团。优选地，烯基是C2-12-烷基，更优选C2-6-烷基，甚至更优选C2-4-烷基。
“炔基”在本文中定义为含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链基团。优选地，炔基是C2-12-烷基，更优选C2-6-炔基，甚至更优选C2-4-炔基。
“环烷基”在本文中定义为单环烷基环例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或稠合的双环系统例如降冰片烷。优选地，环烷基是C3-8-环烷基，更优选C3-6-环烷基。
“环烯基”在本文中定义为如上文对环烷基所定义的环状基团，但含有一个或多个碳-碳双键。优选地，环烯基是C3-8-环烯基，更优选C3-6-环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指C6-12芳族基团，其可以是苯并稠合的，例如苯基或萘基。
“烷氧基”是其中如上所定义的烷基单键键合至氧的基团。
“芳氧基”是其中如上所定义的芳基单键键合至氧的基团。
“烷基氨基”是其中如上所定义的烷基通过氮连接至分子的其余部分的基团。
“芳基氨基”是其中如上所定义的芳基通过氮连接至分子的其余部分的基团。
“甲酰胺”是具有结构RC(＝O)NR2的羧酸的酰胺。该术语在系统名称形成中用作后缀，表示-C(＝O)NH2基团(包括其碳原子)。
“卤素”或“卤代”在本文中定义为氯、氟、溴或碘。
如本文所用，术语“芳基”是指C4-12芳族基团，其可以是苯并稠合的，例如苯基或萘基。
“杂芳基”在本文中定义为包含一个或多个杂原子(可以相同或不同)例如氧、氮或硫的单环或双环C4-12芳环。合适的杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等；或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
这些基团中的任何一个都可以在任何合适的位置连接至分子的其余部分。
本公开的化合物可以作为盐或酯，特别是药学上和兽医学上可接受的盐或酯存在。
本公开化合物的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱盐。合适的药学上可接受的盐的综述可参见Berge等人,J Pharm Sci,66,1-19(1977)。例如与强无机酸(inorganic acid)例如矿物酸(mineral acid)如氢卤酸(如氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、硫酸、磷酸(硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐)和磺酸形成盐；与强有机羧酸例如未取代或取代(例如被卤素取代)的1至4个碳原子的链烷羧酸例如乙酸形成盐；与饱和或不饱和二羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸形成盐；与羟基羧酸例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸形成盐；与氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸形成盐；与苯甲酸形成盐；或与有机磺酸例如未取代或取代(例如被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸例如甲-或对-甲苯磺酸形成盐。药学上或兽医学上不可接受的盐作为中间体可能仍然有价值。
优选的盐包括例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、新戊酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸和磺酸。
适当时，本公开还包括本公开化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域技术人员将认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可以通过本领域已知的方法分离/制备。
对映异构体的特征在于其手性中心的绝对构型，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-测序规则进行描述。此类惯例在本领域中是众所周知的(例如，参见‘AdvancedOrganic Chemistry’,第3版,ed.March,J.,John Wiley和Sons,New York,1985)。
含有手性中心的本公开化合物可以作为外消旋混合物、对映体富集的混合物使用，或者可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用单一对映体。
本公开的一些化合物可以作为立体异构体和/或几何异构体存在–例如，它们可以具有一个或多个不对称和/或几何中心，因此可以以两种或更多种立体异构和/或几何异构形式存在。本公开考虑了那些抑制剂的所有单一立体异构体和几何异构体及其混合物的用途。权利要求中使用的术语涵盖这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(尽管不一定达到相同的程度)。
本公开内容还包括该试剂或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。本公开的试剂或其药学上可接受的盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子替代的同位素变体。可掺入所述试剂及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。该试剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变体，例如掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化同位素(即3H)和碳-14同位素(即14C)因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即2H)的同位素取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。例如，本公开包括其中任何氢原子已被氘原子替代的通式(I)的化合物。本公开的试剂及其药学上可接受的盐的同位素变体通常可以通过常规操作使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
本公开进一步包括前药形式的本公开化合物，即在体内释放根据通式(I)的活性母体药物的共价键合的化合物。此类前药通常是本公开的化合物，其中一个或多个合适的基团已被修饰，使得该修饰在给药于人类或哺乳动物受试者后可以逆转。这种化学修饰可以并入例如与式(I)化合物的哌啶基团连接的NH基团上。修饰包括产生酰胺或氨基甲酸酯基团。逆转通常通过天然存在于此类受试者中的酶来进行，但也可以将第二药剂与此类前药一起施用以在体内进行逆转。此类修饰的实例包括酰胺或氨基甲酸酯(例如，上述那些中的任一种)，其中该逆转可以通过酰胺羧化酶等进行。其他这样的系统对于本领域技术人员来说是众所周知的。
本公开还包括本公开化合物的溶剂化物形式。权利要求中使用的术语涵盖这些形式。
本公开还涉及各种结晶形式、多晶型形式和无水/水合形式的本公开化合物。在制药工业中众所周知的是，通过稍微改变纯化方法和/或从用于合成制备此类化合物的溶剂中分离的方法，可以以任何此类形式分离化学化合物。
本公开的药物组合物可适合于直肠、鼻、支气管内、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内和皮内)、腹膜内或鞘内给药。优选地，该制剂是口服制剂。该制剂可以方便地以单位剂量形式(即以包含单位剂量、或多个单位剂量或单位剂量的亚单位的离散部分的形式)存在。举例来说，制剂可以是片剂和缓释胶囊的形式，并且可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。
本公开中的用于口服给药的制剂可以呈现为：各自含有预定量的活性剂的离散单位，例如胶囊、胶粒、滴剂、扁囊剂、丸剂或片剂；粉末或颗粒剂；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液；或大丸剂等。优选地，这些组合物每剂含有1至250mg、更优选10-100mg的活性成分。
对于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括媒介物，例如常见的赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油和胶体二氧化硅。还可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要添加着色剂以使剂型易于识别。片剂也可以通过本领域熟知的方法进行包衣。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性剂来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制以提供活性剂的缓慢或受控释放。
适合口服给药的其他制剂包括糖锭(lozenge)，其包含在调味基质中的活性剂，调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；含有在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂的锭剂(pastille)；和含有在合适的液体载体中的活性剂的漱口剂。
其他给药形式包括可以静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内注射的溶液或乳液，并且其由无菌或可灭菌溶液制备。注射剂型每剂量通常含有10-1000mg、优选10-250mg的活性成分。
本公开的药物组合物还可以是栓剂、子宫托、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂或扑粉剂的形式。
透皮给药的另一种方法是使用皮肤贴剂。例如，可以将活性成分掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。活性成分还可以以1至10重量％的浓度掺入由白蜡或白色软石蜡基质以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
本领域普通技术人员无需过度实验即可容易地确定给予受试者的本发明组合物之一的适当剂量。通常，医生将确定最适合个体患者的实际剂量，并且它将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的个体。本文公开的剂量是一般情况的示例。当然，可能存在需要更高或更低剂量范围的个别情况，并且这在本公开的范围内。
根据本公开，可以给药有效量的通式(I)的化合物以抑制与特定病症或疾病有关的激酶。当然，该剂量将根据化合物的给药类型进一步修改。例如，为了达到急性治疗的“有效量”，优选肠胃外给药通式(I)的化合物。尽管肌内推注也是有用的，但静脉内输注该化合物在5％葡萄糖水溶液或生理盐水中的溶液或具有合适赋形剂的类似制剂是最有效的。通常，肠胃外剂量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以将血浆中药物浓度维持在有效抑制激酶的浓度的方式。该化合物可以以达到约0.4至约400mg/kg/天的总日剂量的水平每天给药一至四次。治疗有效的本发明化合物的精确量以及该化合物的最佳给药途径可以由本领域普通技术人员通过将药剂的血液水平与具有治疗效果所需的浓度进行比较而容易地确定。
本公开的化合物还可以以药物浓度足以实现本文公开的一种或多种治疗适应症的方式口服给药于患者。通常，含有该化合物的药物组合物以与患者状况一致的方式以约0.1至约100mg/kg之间的口服剂量施用。优选地，口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当根据本公开给药本公开的化合物时，预计不会出现不可接受的毒理学作用。本公开的化合物可以具有良好的生物利用度，可以在几种生物试验之一中进行测试以确定具有给定药理作用所需的化合物的浓度。
本公开的一种或多种化合物可以与一种或多种其他活性剂例如市面上可获得的现有药物组合给药。在这种情况下，本公开的化合物可以与一种或多种其他活性剂连续、同时或依次给药。
一般来说，药物组合使用可能会更有效。特别地，需要组合治疗以避免主要毒性、作用机制和耐药机制的重叠。此外，还希望以最大耐受剂量给药大多数药物，并且这些剂量之间的时间间隔最小。联合化疗药物的主要优点是它可以通过生化相互作用促进加和或可能的协同效应，并且还可以减少或延迟耐药性的出现。
通过研究测试化合物与已知或推测对治疗特定疾病有价值的药物的抑制活性，可以建议有益的组合。例如，本公开涉及如上所述的化合物在用于鉴定当与该化合物组合时促进抗癌活性的加和和协同活性的化合物的试验中的用途。优选地，该试验是基于高通量细胞的表型筛选。该操作还可用于确定药剂的给药顺序，即在递送之前、同时或之后。这种时序安排可能是本文确定的所有活性剂的特征。
本公开的一方面涉及制备如本文所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(v)将式(II)化合物转化为式(III)化合物；
(vi)将所述式(III)化合物转化为式(IV)化合物；
(vii)将所述式(IV)化合物转化为式(V)化合物；和
(viii)将所述式(V)化合物转化为式(I)化合物。
步骤(i)至(iv)的优选试剂为：(i)TFA:H2O或乙酸；(ii)三乙酰氧基硼氢化钠；(iii)4N HCl的二噁烷溶液；(iv)K2CO3,PPh3,Pd(OAc)2在二噁烷:水(9:1)中。
实施例
实施例1:化合物506代谢物分析
(4-(4-氨基-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物506)公开在WO2016/185160中，并具有下列结构：
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在原代人肝细胞中进行代谢物分析，并使用UPLC-MS/MS平台的Q-T进行分析。在正常细胞培养条件下，将肝细胞在506存在下孵育60分钟和120分钟，并使用AB Sciex6600对处理前后的样品进行分析。分析数据与碎片模式相结合用于量化和鉴定母体化合物和所得代谢物。研究结果如图1所示。
本研究发现的代谢物之一(去甲基化衍生物：60分钟后为10.5％；120分钟后为19％)(4-(4-氨基-1-(2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5a)是在实验室合成的。令人惊讶的是，在癌细胞系中的筛选表明5a保留了母体化合物506的效力和选择性特征(参见下面的数据)。
实施例2:生物活性试验
方法与材料
将细胞在补充有血清(10％胎牛血清)和L-谷氨酰胺(2mM)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)或Roswell Park Memorial Institute(RPMI)培养基中生长，并在Heracell 240i组织培养箱中于37℃和5％CO2下孵育。
细胞活力试验
将细胞(乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-436，以及卵巢癌细胞ES-2、IGROV-1、OVCAR3、OVMANA、OVTOKO和TOV-21G)以2000个细胞/孔接种在含有10％FBS和2mM L-谷氨酰胺的96孔板中的100μl DMEM或RPMI培养基中，并在37℃和5％ CO2的培养箱中孵育48小时。48小时后，从每个孔中吸出培养基并更换为95μl新鲜培养基。将化合物(包括DMSO)在单独的96孔中间板中的DMEM培养基中以20X制备。然后将来自中间板的5μl添加到每个含有细胞的孔中。将未处理的细胞与DMSO(0.1％v/v)一起孵育。5天后，将PrestoBlueTM细胞活力试剂(10μl)添加到每个孔中，并将板孵育60-90分钟。使用荧光板读数器检测荧光发射(激发540nm，发射590nm)。所有条件均针对未处理的细胞(100％)进行归一化，并使用GraphPadPrism软件拟合剂量反应曲线。
球体试验
在第0天将卵巢癌细胞(IGROV-1、OVCAR3、OVMANA、OVTOKO和TOV-21G，由Gourley教授实验室友情捐赠)以每孔2,000个细胞接种在超低粘附圆底96孔板(Costar,7007)中的200μL培养基中。将板离心(1,000g,10min,4℃,加速/减速1/10)并孵育2天，以形成球体。将化合物添加到孔中而不改变培养基(最终DMSO浓度0.1％v/v)，并将该板孵育7天。使用ImageXpress MicroXI平台在治疗当天、治疗后4天和治疗后7天对球体进行成像。以50μM步长拍摄八张Z堆栈图像(40X,亮视野)，并堆叠成单个图像，使用CellProlifer测量球体的大小。计算所有时间点的每个球体的大小，并表示为治疗开始当天球体大小的百分比。
图2显示506和5a在乳腺癌细胞：MDA-MB-231(n＝3)和MDA-MB-436(n＝2)中的剂量响应曲线。
图3显示506和5a在卵巢癌细胞中的剂量响应曲线。
图4显示506和5a在卵巢癌细胞中的GI50值之间的比较。
图5显示用DMSO(未处理的对照)、506、5a和达沙替尼治疗下的卵巢癌球体照片。
图6描绘化合物5a和8针对MDA-MB-231乳腺癌细胞的剂量响应曲线。化合物5a的GI50为16.23nM。化合物8的GI50为12.48nM。
激酶筛选试验
将化合物506、5a和8溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并用测定缓冲液进一步稀释至终浓度为0.5μmol/L。星形孢菌素为阳性对照。用缓冲液(20mmol/L HEPES,0.01％ TritonX-100,5mmol/L DTT,pH 7.5)制备4x底物/ATP/金属(1μmol/mL底物,5μmol/mL ATP,5mmol/L Mg2+)溶液，还用缓冲液(20mmol/L HEPES,0.01％ Triton X-100,1mmol/L DTT,pH 7.5)制备2x激酶溶液。将5μL 4x化合物溶液、5μL 4x底物/ATP/金属溶液和10μL 2x激酶溶液混合，并在聚丙烯384孔微孔板的孔中室温孵育1小时。将70μL终止缓冲液(QuickScoutScreening Assist MSA)添加到孔中。将反应混合物应用于LabChipTM系统，对产物和底物肽峰进行分离和定量。通过根据产物(P)和底物(S)肽的峰高计算的产物比(P/(P+S))来评价激酶反应。将反应对照(完全反应混合物)的读数值设定为0％抑制，将背景(酶(-))的读数值设定为100％抑制，然后计算各测试溶液的抑制百分比(表1)。
表1.激酶筛选(在0.5微摩尔时的抑制％)
| 激酶 | 化合物506 | 化合物5a | 化合物8 |
| ABL | 32.2 | 29.2 | 24.2 |
| BRK | 97.4 | 98.5 | 99.5 |
| EGFR | 46.1 | 46.3 | 58.2 |
| Her4 | 96.7 | 97.6 | 94.9 |
| KDR | 2.9 | 1.7 | -7.3 |
| KIT | 4.4 | 2.8 | 2.7 |
| PDGFRα | 13.5 | 13.6 | 12.2 |
| RET | 3.8 | -0.3 | -2.3 |
| SRC | 101.2 | 101.8 | 97.3 |
| FGR | 100.1 | 100.8 | 100.4 |
| FYNa | 100.5 | 99.4 | 100.2 |
| HCK | 101.3 | 104.6 | 98.7 |
| LCK | 104.0 | 106.9 | 101.3 |
| LYNa | 100.7 | 101.6 | 101.3 |
| YES | 99.7 | 99.7 | 101.9 |
因此，可以看出化合物5a和8相比其他激酶选择性抑制SRC及其家族成员，并且比化合物506更具选择性。
实施例3:化合物的合成
色谱法
柱色谱法是指硅胶色谱法，使用得自Sigma-Aldrich的常规玻璃柱和硅胶(孔径粒径230-400目，40-63μm)手动进行。
分析方法
除非另有说明，1H和13C核磁共振(NMR)光谱使用500MHz Bruker Avance III光谱仪在所述溶剂中在大约室温下进行。在所有情况下，核磁共振数据都与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分之一的形式给出，使用传统的缩写来表示主要峰：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；br，宽峰。薄层色谱在Merck TLC硅胶60F254板上进行；通常为5cm x 10cm。使用254nm紫外光源或高锰酸盐染色剂进行检测。
化合物制备
当没有描述起始材料的制备时，这些是可商购的、文献中已知的、或由本领域技术人员使用标准操作容易获得的。当指出化合物的制备类似于先前的实施例或中间体时，技术人员将理解，反应时间、试剂的当量数和温度可以针对每个具体反应进行修改，并且可能有必要或需要采用不同的后处理或纯化技术。当使用微波辐射进行反应时，所使用的微波是由Biotage提供的Initiator 60。为了保持恒定的温度，实际提供的功率在反应过程中会发生变化。
根据方案1和方案2描述了本发明所选化合物的合成。
方案1.
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1)如先前报道合成。参考文献：Fraser等人Rapid Discovery and Structure–Activity Relationships ofPyrazolopyrimidines That Potently Suppress Breast Cancer Cell Growth via SRCKinase Inhibition with Exceptional Selectivity over ABL Kinase.Journal ofMedicinal Chemistry 2016,59,4697–4710。
1-[2-[4-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3)的合成
将化合物1(500mg,1.33mmol,1.0eq.)加入到20mL微波管中。加入H2O:TFA(1:1)(15mL)，并将混合物于100℃加热1小时，得到醛中间体(化合物2)。将混合物真空浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化即可使用。将醛悬浮于THF(16mL)中。加入甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.59mmol,1.2eq.)，随后加入一滴TFA，并将混合物搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(281mg,1.33mmol,1.0eq.)，并将混合物搅拌过夜。用H2O(10mL)淬灭该反应。加入EtOAc(10mL)，并将水层用饱和的碳酸氢钠溶液调节至碱性pH。将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层合并，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，并将粗品用快速色谱法(DCM:MeOH 85:15)纯化，得到褐色固体的标题化合物(131mg,0.26mmol,产率20％)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.11–3.02(m,3H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.14(t,J＝10.9Hz,2H),1.65(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),1.55(d,J＝12.3Hz,2H),1.44(s,9H).
13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.45,157.35,157.03,155.05,105.05,88.32,81.01,57.67,54.01,45.77,29.87,28.86,28.71.
1-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]乙基]-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4)的合成
将化合物3(137mg,0.28mmol,1.0eq.)溶于二噁烷/HCl 4N(1mL)中。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。添加阳离子交换珠和DCM/MeOH(8:2)(2mL)，并将溶液在室温下轻轻搅拌过夜。将该溶液过滤并将溶剂真空除去，得到褐色固体的标题化合物(89mg,0.22mmol,80％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),4.38(t,J＝6.6Hz,2H),2.96(d,J＝10.7Hz,2H),2.92–2.80(m,1H),2.74(s,2H),2.46(s,3H),2.06–1.86(m,4H),1.40(d,J＝11.4Hz,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ157.65,155.92,153.59,103.00,88.99,55.88,54.99,50.75,45.31,29.15,27.54.
(4-(4-氨基-1-(2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5a)的合成
将化合物4(68mg,0.17mmol,1.0eq.)、4-N-Boc-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(89mg,0.25mmol,1.5eq.)、K2CO3(35mg,0.25mmol,1.5eq.)、PPh3(9mg,0.03mmol,0.2当量)和Pd(OAc)2(2mg,0.008mmol,0.05eq.)加入到20mL微波管中。加入二噁烷:水(9:1)(13mL)，并将该溶液在微波中于120℃加热1小时。将EtOAc(100mL)和水(100mL)加入到该混合物中，并分离有机层。将水层用EtOAc(50mL,X2)洗涤，并合并有机层，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化，得到褐色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,24％)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),4.53(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.11(d,J＝12.4Hz,2H),2.97–2.85(m,3H),2.61(s,3H),2.17(td,J＝12.0,2.3Hz,2H),2.04–1.96(m,2H),1.90(s,3H),1.58–1.40(m,11).
13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.92,156.81,155.58,154.84,150.64,146.39,130.20,128.75,121.83,120.95,111.67,99.08,81.61,57.41,57.31,56.50,52.50,45.47,30.71,29.65,28.62.
方案2.
化合物6的合成
将化合物1(300mg,0.8mmol,1.0eq.)加入到20mL微波管中。加入H2O:TFA(1:1)(15mL)，并将该混合物于100℃加热1小时，得到醛中间体(化合物2)。将混合物真空浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化即可使用。将醛悬浮于THF(6mL)中。加入N-(哌啶-4-基)-N-(丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(289mg,1.2mmol,1.5eq.)，随后加入一滴乙酸，并将该混合物搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg,1.2mmol,1.5eq.)，并将混合物搅拌过夜。将该反应用H2O(10mL)淬灭。加入EtOAc(10mL)，并将水层用饱和的碳酸氢钠溶液调节至碱性pH。将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层合并，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，将粗品用快速色谱法(DCM:MeOH 85:15)纯化，得到褐色固体的标题化合物(121mg,0.23mmol,产率29％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.07(s,2H),4.46(t,J＝6.9Hz,2H),3.01–2.96(m,2H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.10(t,J＝11.3Hz,2H),1.87–1.76(m,3H),1.53–1.41(m,12H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.54,156.14,155.62,154.19,104.09,86.00,79.44,56.89,53.62,53.15,46.16,45.47,30.11,28.79,21.66.
化合物8的合成
将化合物3(100mg,0.19mmol,1.0eq.)溶于二噁烷/HCl 4N(1mL)中。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。添加阳离子交换珠和DCM/MeOH(8:2)(2mL)，并将溶液在室温下轻轻搅拌过夜。过滤该溶液，蒸发后得到化合物7，无需进一步纯化即可使用。将化合物7(80mg,0.19mmol,1.0eq.)、(Boc)NH-bpin(98mg,0.27mmol,1.5eq.)、K2CO3(47mg,0.34mmol,2.0eq.)、PPh3(9mg,0.03mmol,0.2当量)和Pd(OAc)2(2mg,0.008mmol,0.05eq.)加入到20mL微波管中。加入二噁烷:水(9:1)(2.2mL)，并将该溶液在微波中于120℃加热1小时。将EtOAc(100mL)和水(100mL)加入到该混合物中，并分离有机层。将水层用EtOAc(50mL,X2)洗涤，并合并有机层，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化，得到褐色固体的标题化合物(55mg,0.1mmol,55％)。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.08–2.97(m,3H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(tt,J＝11.0,4.1Hz,1H),2.13(td,J＝12.0,2.4Hz,2H),1.87(d,J＝12.3Hz,2H),1.54(s,9H),1.31(qd,J＝12.3,3.8Hz,2H),1.06(d,J＝6.3Hz,6H).
13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.89,156.77,155.45,154.81,150.58,146.36,130.15,128.76,121.83,120.88,111.67,99.12,81.58,57.81,56.49,53.58,52.53,45.70,45.38,32.64,28.63,22.35.
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利出于所有目的通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体且单独地通过引用并入一样。如有冲突，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同物
虽然已经讨论了本公开的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本公开的许多变化对于本领域技术人员来说将变得显而易见。本公开的完整范围应当通过参考权利要求及其等同物的完整范围和说明书以及此类变型来确定。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、反应条件等的数字应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本公开寻求获得的期望性质而变化。
Claims (23)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；
R2选自H、卤素、OR11、NHR11、烷基、烯基和炔基；
R3选自烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、芳氧基、NHCO2R4、NHCONR5R6、NHCOR7、NH-烷基、NH-烯基、NH(CH2)n-芳基、(CH2)p-杂芳基、(CH2)qCO2R8、(CH2)rCOR9和NHSO2R10，其中上述列表中的每个烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选进一步被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、OH、NH2、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、羧基和甲酰胺；
R4至R11各自独立地选自烷基、烯基和芳基；和
n选自0、1、2、3、4、5和6，
p选自0、1、2、3、4、5和6，
q选自0、1、2、3、4、5和6，和
r选自0、1、2、3、4、5和6。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为烷基或烯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为CH3。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为CH(CH3)2。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2选自H和烷氧基，优选选自Η和OCH3。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4至R11各自独立地为烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自NHCO2-烷基、NHCO-烷基、NH(CH2)n-芳基、NHCONH-烷基、(CH2)p-杂芳基和(CH2)qCO2-烷基。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自NHCO2-tBu、NHCOCH2C(CH3)3、NHCH2苯基、NHCONH-tBu、CH2-(4-甲基-噁唑-2-基)和CH2CO2-tBu。
9.式I化合物，其结构为：
及其药学上可接受的盐。
10.式I化合物，其结构为：
及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中该化合物为结晶或无定形形式。
12.组合，其包含权利要求1-11中任一项的化合物和另外的治疗剂。
13.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.药物组合物，其包含权利要求13的组合以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于药物。
16.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物。
17.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗癌症；或病毒感染、或骨质疏松症；或神经障碍；或血管生成；或肺病；或转移性骨病；或动脉粥样硬化；或再狭窄。
18.向具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物给药权利要求1-11中任一项的化合物的方法。
19.向具有选自癌症、骨质疏松症、神经障碍、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病、动脉粥样硬化或再狭窄的疾病状态的哺乳动物给药权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，其中所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的该化合物。
20.权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途。
21.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗具有通过选择性抑制SRC家族激酶而缓解的疾病状态的哺乳动物的药物中的用途。
22.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、骨质疏松症、神经障碍、血管生成依赖性疾病、肺病或转移性骨病、动脉粥样硬化或再狭窄的药物中的用途。
23.制备权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式(II)化合物转化为式(III)化合物；
(ii)将所述式(III)化合物转化为式(IV)化合物；
(iii)将所述式(IV)化合物转化为式(V)化合物；和
(iv)将所述式(V)化合物转化为式(I)化合物
Applications Claiming Priority (3)
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| GB202111558 | 2021-08-11 | ||
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| PB01 | Publication | ||
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