CN117940167A - 作为蛋白酶体刺激剂以用于改善的靶向蛋白降解的双功能分子及其作为靶向强化降解剂（tarbod）的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于治疗和/或预防由蛋白酶体系统对蛋白降解不足造成的疾病或症状的分子、药物组合物和方法。特别地，本申请涉及一种双特异性结合分子，其中该化合物是蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的有效刺激剂。
Description
技术领域
本申请涉及用于治疗和/或预防由蛋白酶体系统对蛋白降解不足造成的疾病或症状的分子、药物组合物和方法。特别地，本申请涉及一种双特异性结合分子，其中该化合物是蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的有效刺激剂。
背景技术
靶向蛋白降解(TPD)，通过劫持内源蛋白降解机制来诱导致病蛋白的损耗或减少，提供了新的治疗选择。TPD具有靶向限制当前药物研发努力的不可成药蛋白组的潜力，因为仅需结合剂来招募靶标蛋白，以进行降解，而非高亲和力抑制剂。
细胞中主要的蛋白降解通路是泛素-蛋白酶体系统(UPS)。该系统涉及多聚泛素和降解蛋白底物的蛋白网络。称为泛素的小蛋白对蛋白进行降解标记。该标记反应经称为泛素连接酶的酶催化。一旦蛋白被单个泛素分子标记，会成为其他连接酶附着额外泛素分子的信号。结果就是由蛋白酶体结合的多聚泛素链，使其降解所标记的蛋白。
降解过程由26S蛋白酶体执行，其由19S调节颗粒(19S RP)和20S核心颗粒(20SCP)构成。20S CP负责水解活性，将蛋白降解为较短的肽，并由19S RP调控，19S RP识别泛素化的底物、移除泛素、并协调底物进入用于催化核心颗粒，以进行降解。
单独的20S CP可以在非泛素依赖型系统(UIPS)中接收和降解蛋白。在该情况下，蛋白不被泛素化，且必须足够无序，以进入催化核心，而无需经19S RP变性。已经表明UIPS在对细胞胁迫期间氧化受损蛋白的降解中发挥重要作用。
衰老是伴随着所有组成型大分子(核酸、脂质和蛋白)的渐进式损伤累积的自然过程。由于非折叠、错误折叠或聚集蛋白的量增加，蛋白中损伤的累积引起蛋白质稳态的缺失(反之亦然)，并进而引起衰老和/或衰老相关的疾病。
已经表明，在衰老和衰老相关疾病，帕金森症、和阿尔茨海默症的过程中，蛋白酶体和溶酶体会失调。关于蛋白酶体，众所周知的是，其可以经由基因操纵或经由天然或化学物质处理而活化，最终引起生命周期的延长或衰老相关疾病的进程减速。最近发现，小分子例如AM-404(AM)、AM-404衍生物(TRC-1)、乌苏酸(UA)、和咪康唑(MO)可促进20S CP的刺激，引起无序蛋白更快速的降解(参见，例如Coleman,Rachel A,et al.；Protein degradationprofile reveals dynamic nature of 20S proteasome small moleculestimulation.2021,636-644,RSC Chem.Biol.2,doi:10.1039/D0CB00191K)。在生化蛋白酶体活性检测中，MO和AM404呈现出最高的刺激活性，将20S CP活性比基底对照水平增加400％多(在25μM时)。
Njomen和Tepe(Proteasome Activation as a New Therapeutic Approach ToTarget Proteotoxic Disorders.J Med Chem.2019；62(14):6469-6481.doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00101)对当前用于增加蛋白酶体活性的方法、基因操纵、翻译后修饰和小分子蛋白酶体激动剂，该领域所面对的挑战，以及除衰老和神经退行性疾病以外的应用进行了综述。与20S、或与20S以及26S蛋白酶体两者相互作用的分子，通过两个主要机制发挥作用，即(1)开门者：经引起20S蛋白酶体α环开门的变构作用而促使底物进入催化口袋的分子；(2)刺激剂：经由增强一个或多个催化位点中底物结合和/或降解的变构作用而促进20S和/或26S介导的降解的分子。最在先报道的20S激动剂中，有三萜类白桦脂酸，报道称其特异性地增强20S蛋白酶体的CT-L活性。不幸的是，改善活性的化学修饰使得蛋白酶体抑制剂具有复杂的结构活性关系(SAR)。
WO 2018/064589制备了用于靶向蛋白降解的双功能化合物，其作用为将靶向蛋白招募至功能性突变的E3泛素连接酶，例如功能性突变的cereblon蛋白，引起靶向蛋白的泛素化以及之后的蛋白酶体降解。
WO 2017/011371涉及MDM2结合化合物，包括含有该结合化合物的双功能性化合物，其可用作靶向泛素化的调节剂。
WO 2021/034627A1涉及一系列用于治疗由不正常的泛素-蛋白酶体系统(UPS)调控造成的疾病的化合物和方法，其中该化合物是UPS中20S核心颗粒(CP)的有效刺激剂。
Tomoshige S等人(Discovery of Small Molecules that Induce theDegradation of Huntingtin.Angew Chem Int Ed Engl.2017Sep 11；56(38):11530-11533.doi:10.1002/anie.201706529.Epub 2017Aug 9.PMID:28703441)公开了两种杂合小分子(1和2)，经连接泛素连接酶(细胞凋亡蛋白抑制物1，cIAP1)的配体与针对mHtt聚合物的探针而得到，预计这些化合物将cIAP1招募至mHtt，引起泛素-蛋白酶体系统的选择性降解。
与上述相对的是，当前分子均独立于泛素化而起作用。Coleman RA等人(Proteindegradation profile reveals dynamic nature of 20S proteasome small moleculestimulation.RSC Chem Biol.2021Jan 5；2(2):636-644.doi:10.1039/d0cb00191k.PMID:34458805；PMCID:PMC8341874)讨论到，已发现小分子可刺激蛋白酶体的20S核心颗粒(CP)，以降解蛋白。他们使用无标签定量蛋白组学分析，评估了两种刺激剂对HEK-293T细胞中全部细胞蛋白组的效果，以更宽泛地了解它们的影响力。
近来已开发出经小分子引发靶向蛋白降解的其他技术。嵌合小分子，例如蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和特异性非基因IAP依赖型蛋白消除剂(SNIPER)，以及E3调节剂例如沙利度胺，劫持用于泛素化的细胞元件，使泛素化的蛋白经受蛋白酶体降解。这激励了产业界和学术界的药物开发，因为“不可成药靶标”现在可以通过靶向蛋白降解而降解(NaitoM,Ohoka N,Shibata N,Tsukumo Y.Targeted Protein Degradation by Chimeric SmallMolecules,PROTACs and SNIPERs.Front Chem.2019Dec 10；7:849.doi:10.3389/fchem.2019.00849.PMID:31921772；PMCID:PMC6914816)。PROTAC由经由短接头与E3配体连接的靶标蛋白配体构成，使得PROTAC可以作用为使E3靠近特定细胞蛋白的桥接化合物。E3复合物与靶标蛋白的并置，促使泛素从E3复合物逐渐转移到靶标蛋白，从而标记蛋白，以经由蛋白酶体而降解。
WO 2020/041331A1公开了这类蛋白水解靶向嵌合体(protac)化合物，其具有E3泛素连接酶结合活性，可靶向α-突触核蛋白，以治疗神经退行性疾病。公开的是双功能性化合物，其一端包含Von Hippel-Lindau、cereblon、细胞凋亡蛋白抑制剂或小鼠双微体同系物2配体，其与各E3泛素连接酶结合，在另一端包含与靶标蛋白结合的部分。使靶标蛋白位于泛素连接酶附近，以实现靶标蛋白的降解(和抑制)。待治疗的疾病或病症是与α-突触核蛋白积聚和聚合相关的α-突触核蛋白病或神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默症、痴呆、路易体或多系统萎缩痴呆，特别是帕金森症。
尽管已发展出用于优化传统口服小分子抑制剂的经验准则如五规则(C.A.Lipinski,et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1997,23,3)，并在过去几十年中进行了改进，优化大分子如PROTAC的生物可得性仍处于初期。优化分子量很可能在700和1200gmol-1之间的五规则以外的化合物，以用于临床应用，是巨大的挑战，因为很多针对小分子抑制剂建立的原则不能转化至大分子。由于仅有很少的设计指南，PROTAC优化仍不是一个简单的过程。
发明内容
需要开发更多介导不需要(undesired)蛋白的蛋白酶体降解的高效选择性分子，如果它们可以变得可用于治疗和/或预防不需要蛋白和蛋白积聚发挥作用的疾病。本申请的目的是提供能够用作预防和治疗可通过诱导和/或刺激蛋白酶体降解而治疗/预防的病症和疾病的有效药物，特别是衰老相关疾病，例如神经疾病。当研读本申请的当前说明书时，其他目的和有益之处对于本领域技术人员将变得明晰。
在本申请的第一个方面，上述目的通过根据通式B-L-S的可改善细胞蛋白酶体对蛋白靶标分子降解的分子及其药学上可接受的盐而实现，其中B表示至少一种与靶标分子结合或促使与靶标分子结合的结合部分，S表示至少一种刺激蛋白酶体降解的(结合)部分，以及L表示适当连接该至少一种结合部分与该至少一种刺激蛋白酶体降解的部分的至少一种接头部分。
发现本文所述的分子是出乎意料的特异性降解靶标分子的高效蛋白酶体诱导剂/刺激剂。发现本文所述的分子，在降解靶标分子时，对蛋白酶体活性具有协同效应。具体地，本文提供的分子(B-L-S)，与单独的S相比，对蛋白酶体降解展现出相同或甚至增加的刺激。因而，令人惊讶地和出乎意料地，经L与B连接时，S的活性保留，或甚至增强。
因而，当前的发明人提供诱导和/或刺激哺乳动物患者或受试者例如人的细胞中的与积聚的不需要蛋白，特别是积聚的病理蛋白相关的疾病和不受欢迎病症中的蛋白酶体的分子。在由本申请大体结构表示的分子的情况下，以非泛素依赖方式高效诱导和/或进一步刺激靶标分子的蛋白酶体。优选地，根据本申请的分子是双特异性的。
本申请具体地涉及本文命名为TARBOD(靶向强化降解剂)的技术。
特别优选的是根据本申请的的分子，其选自根据式I-XXVIII中任一的化合物及其药学上可接受的盐。
在本申请的第二个方面，上述目的通过用于制备本申请分子的方法而实现，该方法包括适当地将至少一种结合部分(B)经至少一种接头部分(L)而与至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)连接。在优选实施方式中，方法还包括在与至少一种接头部分(L)连接前，识别出至少一种结合部分(B)和/或至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)的步骤，即，涉及在本申请分子的化学和/或酶促制备前，对于合适组分的预选。
在本申请的第三个方面，上述目的通过药物组合物而实现，该药物组合物包含至少一种本申请的分子或其药物上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或缓冲剂。
在本申请的第四个方面，上述目的通过本申请分子或本申请药物组合物在预防和/或治疗哺乳动物受试者例如人中疾病或病症的用途而实现。要治疗或预防的疾病或病症优选自，由不需要的靶标蛋白分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
在本申请的第五个方面，上述目的通过一种在哺乳动物受试者例如人中治疗或预防疾病或病症的方法而实现，该方法包括向需要该治疗或预防的受试者施用有效量的本申请分子或本申请药物组合物，其中要治疗或预防的疾病或病症选自，由不需要靶标蛋白分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
在本申请的第六个方面，上述目的通过本申请分子或本申请药物组合物在优选哺乳动物细胞例如人细胞中改善蛋白酶体功能的用途而实现。
在本申请的第七个方面，上述目的通过本申请分子或本申请药物组合物在优选哺乳动物细胞例如人细胞中移除不需要靶标蛋白分子的用途而实现。
本申请的方法和用途可以在体内和/或体外执行。
令人惊讶地发现，本申请的分子可作为蛋白酶体诱导剂。它们是有效的，且相比于其他蛋白酶体相关处理选项，呈现出很多有利之处。与所测试的现有技术分子(例如，咪康唑)相比，本申请的改进之处在于，对于本文所述分子是高效的蛋白酶体刺激剂/诱导剂(参见以下实施例)的意外观测数据。本申请的分子(B-L-S)，与单独S实现的对蛋白酶体降解的刺激相比，展现出对蛋白酶体降解相同或者甚至增加的刺激。基于这些结果，明显的是，这些分子在本文公开的靶标分子相关疾病中将是有活性的。此外，在涉及不需要靶标蛋白分子的、或由不需要靶标蛋白分子造成的疾病模型中的特定活性是可预期的，疾病模型为例如由积聚的病理蛋白造成的疾病、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。通过示例性应用的方式，显示出根据式I-XXVIII的分子是令人惊讶地有效的，例如是协同性地有效的(参见以下实施例)。
大体而言，本申请提供改善-甚至强化-细胞蛋白酶体对靶标蛋白分子的降解的分子。根据本申请，分子包含至少B、L和S部分，其可以根据式子B-L-S进行复合和/或结合。
所述的组分可以因而化学结合和/或形成复合体，即涉及两种或更多种组分基于共价键以外的其他物理作用例如电荷、原子作用等松散联结而形成的分子实体。
令人惊讶地，根据本申请例如根据式I-XXVIII的分子，显示为出乎意料之外的高效蛋白酶体诱导剂/刺激剂，甚至是协同有效的。不愿为理论所束缚，较强的作用似乎至少部分地由三种组分B、L和S的空间排布(特别是B与S之间主要由接头L(例如以(PEG)3-5结构的形式)控制的相当紧密的分子距离)引起，或与其相关(参见实施例，特别是式I-XXVIII)。似乎是接头越长(例如(PEG)5结构)，刺激越大。
L表示至少一种接头部分，其适当连接至少一种结合部分与至少一种刺激蛋白酶体降解的部分，L优选自支链或非支链的化学接头化合物、支链或非支链的接头氨基酸序列、可切割的支链或非支链接头化合物、和标记过的支链或非支链接头化合物，特别是聚乙烯接头序列，例如(PEG)3。
基于聚乙二醇(PEG)的接头是最常见的用于生物分子化学交联的类型，因而是优选的。另外可选的是XTEN、PAS、和GQAP氨基酸接头，其通过在序列上引入反应性残基而用作用于交联生物分子的“重组PEG接头”(Thomas Kjeldsen,et al.Dually Reactive LongRecombinant Linkers for Bioconjugations as an Alternative to PEG ACS Omega2020 5(31),19827-19833DOI:10.1021/acsomega.0c02712；and Podust,V.N.；etal.Extension of in vivo half-life of biologically active molecules by XTENprotein polymers.J.Controlled Release 2016,240,52–66,DOI:10.1016/j.jconrel.2015.10.038)。另一可选的是聚肌氨酸(PSar)的结合物(Yali Hu,etal.Polysarcosine as an Alternative to PEG for Therapeutic Protein ConjugationBioconjugate Chemistry 2018 29(7),2232-2238DOI:10.1021/acs.bioconjchem.8b00237)。优选地，合适的接头基于上述B与S之间的大小/距离需求而选择，且应当在体内几乎没有、或没有免疫原性。L可以更加优选地选自(PEG)2-(PEG)5及其支链衍生物。
在一个实施方式中，L是长度为约0.1nm-约2.5nm的接头。在优选实施方式中，L是长度为约0.3nm-约1.8nm的接头。在本申请分子的背景下，接头起到空间排布B和S的作用。这可以通过任何类型的展现出合适接头长度的接头而实现。在本申请的背景下，“约”将包括给定值的+/-10％。
在上述式子中，B表示至少一种与靶标分子结合或促进与靶标分子结合的结合部分。因而，B的目的基本是结合、或附着于靶标分子，该靶标分子(与普通引入相比更加高效地)引入到蛋白酶体降解过程。靶标分子，在本申请的背景下，基本是可以通过蛋白酶体降解而在细胞中减少或移除的任何不需要分子。因而，优选地，靶标分子是与不想要的疾病或病症相关或造成不想要的疾病或病症的蛋白分子、以及在移除后对各受试者或患者提供健康益处的分子。更加优选的靶标分子实例选自积聚的病理蛋白、朊病毒蛋白、β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白病、雌激素受体α(ERα)、雄激素受体(AR)、亨廷顿蛋白、共济失调蛋白、甲硫氨酸氨肽酶-1(MetAP-2)、细胞维甲酸结合蛋白I、细胞维甲酸结合蛋白II(CRABP-II)、α1抗胰蛋白酶、视紫红质、晶体蛋白、转甲状腺素、淀粉样蛋白、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CTFR)、超氧化物歧化酶1(SOD1)、反式激活应答DNA结合蛋白-43(TDP-43)、融合肉瘤蛋白(FUS)、和胰岛淀粉样多肽(IAPP)，优选其中靶标分子选自胞外蛋白。
在本申请的背景下，至少一种结合部分(B)可以是任何与靶标分子结合或促进与靶标分子结合的适当分子。各个结合部分为本领域技术人员所知，且在文献中公开。优选的是选自对上述靶标分子特异的抗体或其特异结合片段、与靶标分子特异结合的蛋白组、特异结合肽、天然或非天然的结合核酸、以及与靶标分子特异结合的小分子中的结合部分，具体实例是AMYVID(氟[18F]贝他呲)、TAUVID(氟[18F]妥西吡)、和硫黄素。
结合部分和接头部分记载于例如Hyun等人(Chemical-Mediated TargetedProtein Degradation in Neurodegenerative Diseases Life 2021,11(7),607)。以下提供合适结合部分的其他实例，其得自现有技术。
Tau蛋白结合部分的实例如下。
α-突触核蛋白结合部分的实例如下。
1-苄基-3-(3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)吲哚-2-酮
亨廷顿蛋白结合部分的实例如下。
c-Myc结合部分的实例如下。
朊病毒蛋白结合部分的实例如下。
化合物55
转甲状腺素蛋白(TTR)结合部分的实例如下。
DNA结合蛋白-43(TDP-43)结合部分的实例如下。
结合部分B可以使用现有技术和本文实施例中公开的已有方法融合至接头部分L。
在一个实施方式中，B是上述示例的结合部分或其衍生物。
在本申请的背景下，在上述式子中，S表示作为20S蛋白酶体激活剂/刺激剂/强化剂的至少一种刺激蛋白酶体降解的(结合)部分(S)。即，S(本文也称为“刺激剂”)与20S蛋白酶体结合并强化/刺激/活化20S蛋白酶体的蛋白水解活性。各个化合物和部分为本领域技术人员所知，并公开于文献中(Trader DJ；et al.Establishment of a Suite of AssaysThat Support the Discovery of Proteasome Stimulators.Biochim.Biophys.Acta,Gen.Subj2017,1861,892–899；and Coleman and Trader RSC Chem.Biol.,2021,2,636)。刺激蛋白酶体降解的刺激剂或部分选自至少一种以非泛素依赖方式刺激降解的化合物，刺激蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的化合物例如咪康唑(MO)、AM-404(AM)、AM-404衍生物TRC-1、和乌苏酸(UA)，及其其他衍生物(参见Coleman and Trader RSC Chem.Biol.,2021,2,636)。
在一个实施方式中，S是根据下式的咪康唑衍生物。
刺激蛋白酶体的其他部分公开于例如WO 2021/034627A1。WO 2021/034627A1公开咪康唑和咪康唑衍生物。
在一个实施方式中，S是WO 2021/034627A1权利要求1-10中任一记载的蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的刺激剂。在一个实施方式中，S是选自WO 2021/034627A1表1中记载的MDX1和MDX2的蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的刺激剂。
在WO 2021/034627A1权利要求1-10中任一和表1中记载的蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的刺激剂，意在属于本申请的说明书。
此外，通过结合19S RP以泛素依赖方式增强蛋白酶体降解的化合物，可以并入双功能化合物中。蛋白酶体刺激部分可以具有一些特性，例如是小分子或肽。
已经显示出本申请的分子以非E3泛素连接酶依赖方式和非泛素依赖方式在体外设定中刺激蛋白酶体活性。不愿受任何理论的束缚，预测这些分子也在体内介导泛素化靶标蛋白的蛋白酶体降解，然而并不需要泛素化以进行靶标降解。
如上所述，根据本申请的分子显示为出乎意料之外的高效蛋白酶体诱导剂/刺激剂，甚至为协同有效的。因而优选的是根据本申请的分子，其中该分子协同地刺激/改善本文公开的靶标蛋白分子的降解(参见以下)。与所测试的现有技术化合物相比(包括未示出的数据)，本申请的改进依赖于对于本文所述化合物是高效蛋白酶体诱导剂/刺激剂的意外观测结论(参见以下实施例)。
根据本申请通式的分子，在优选实施方式中，包含咪康唑作为蛋白酶体刺激剂(Coleman and Trader RSC Chem.Biol.,2021,2,636)、作为接头的(PEG)3、和特定靶标结合剂(此处，硫黄素、或氟妥西吡、或氟贝他呲)。本文所述化合物设计成，将目标蛋白递送至降解用蛋白酶体，并同时强化蛋白酶体的活性。
根据本申请通式的分子可以进行修饰，以创造出分子的也包括在本申请范围内的衍生物。该修饰可以在本文所述本申请方法的额外优选步骤中发生，其中，例如，在所选化合物的存在和缺失下分析蛋白的降解之后，该化合物如本文所述进行进一步化学修饰，并再次分析其作用。该“一轮修饰”可以在所有方法中执行一次或多次，以优化化合物的效果，例如，以改善其对于靶标蛋白的特异性。通常而言，分子的所有部分可以进行修饰(即，B、S)，不太优选接头(L)。
该方法也称为“定向进化”，因为其涉及众多包括修饰和选择在内的步骤，其中在优化其特定特性，例如其结合活性，其活化、抑制或调节活性方面的能力的“进化”过程中选择结合化合物。该修饰也可以在进行额外测试以证实或验证从第一轮筛选中所选或所筛选的修饰化合物的效果之前在电脑里进行模拟。各个软件程序在领域内已知，且本领域技术人员方便可得。
修饰还可以通过多种领域内已知的方法进行，方法包括，但不限于，引入新的侧链或交换功能基团等，例如引入卤素，特别是F、Cl或Br，引入低级烷基，优选具有1-5个碳原子等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、或异戊基，低级烯基，优选具有2-5个碳原子，低级炔基，优选具有2-5个碳原子，或者通过引入例如选自NH2、NO2、OH、SH、NH、CN、芳基、杂芳基、COH或COOH基团中的基团。
本申请还包括本申请分子的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指本申请分子的药学上可接受的有机或无机盐。这可以包括无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、和硝酸盐，或者有机酸的加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐(palmoate)和硬脂酸盐。示例性的盐还包括草酸盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硫酸氢盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、唾液酸盐、酸性柠檬酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸酯、谷氨酸盐、乙磺酸盐、和苯磺酸盐。对于药学上可接受的盐的其他实例，可以参考Gould(1986,Int JPharm 33:201-217)。
最优选的是根据本申请的分子，其选自下列根据式I-XXVIII中任一的化合物、及其药学上可接受的盐和衍生物。
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根据本申请的其他方面，本申请的分子优选为双特异性的，即，具有靶标分子结合剂(B)(或对于多个相同靶标分子的结合剂)、和刺激蛋白酶体降解的结合部分(S)。然而，在另一实施方式中，本申请的分子还可以包含至少一种与蛋白酶体19S亚基结合的部分。因而，在这些情况下，L通常是支链接头分子。
根据本申请的另一方面，提供包含本申请分子、以及药学上或治疗学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。优选地，药物组合物包含药学上有效量的本申请分子。
术语“药学上或治疗学上可接受的赋形剂或载体”是指不干扰活性成分的效力或生物活性、且对待施用的宿主(可以是人或动物)无毒性的固体或液体填料、稀释剂、或封装物质。基于特定的施用途径，可以使用多种药学上可接受的载体，例如本领域熟知的那些。非限制性例子包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、蔬菜油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸缓冲液、乳化剂、等渗盐水、和无热原水。药学上可接受的载体或赋形剂也包括稀释剂(填料、膨胀剂，如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠)、结合剂(例如，PVP、HPMC)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)、助流剂(例如，胶体SiO2)、溶剂/助溶剂(例如，水性溶剂、丙二醇、甘油)、缓冲剂(例如，柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯(Me、Pr和Bu)、BKC)、抗氧化剂(例如，BHT、BHA、抗坏血酸)、润湿剂(例如，聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯)、增稠剂(例如，甲基纤维素、或羟乙基纤维素)、甜味剂(例如，山梨糖醇、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜)、矫味剂(例如，薄荷、柠檬油、奶油硬糖等)、保湿剂(例如，丙烯、乙二醇、甘油、山梨糖醇)。其他合适的药学上可接受的赋形剂记载于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,MackPublishing Co.,New Jersey(1991)和Bauer et al.,Pharmazeutische Technologic,5thEd.,Govi-Verlag Frankfurt(1997)。本领域技术人员知道本申请分子的合适配方，将能够容易地根据例如药学组合物的配方和施用途径而选择合适的药学上可接受的载体或赋形剂。
所有合适的施用模式均包括在本申请中。例如，药物组合物作为药物的施用可以经口、皮下、直接静脉、缓慢静脉输注、连续静脉输注、静脉内或硬膜外患者自控镇痛(PCA和PCEA)、肌内、鞘内、硬膜外、脑内、腹膜内、经皮、局部表面、颊、舌下、经粘膜、吸入、关节内、鼻内、直肠或经眼途径，滥用威慑和耐滥用配方、无菌溶液、混悬液和肠胃外使用缓释注射剂(depot)等，以立即释放、持续释放、延迟释放、受控释放、延长释放等施用。药物可以配制成分隔开的剂量单位，可以通过任何药物领域熟知的任何方法进行制备。本申请的药物组合物可以使用本领域已知的方式进行配制，以在施用至哺乳动物后提供有效成分的快速、持续或延后的释放。
除上述本申请分子外，药物组合物可以包含两种或多种本申请的分子以及其他治疗有效物质，取决于待治疗的疾病或病症。
本申请的药物组合物的剂量可以根据施用途径、待施用的受试者、靶标疾病及其严重程度、年龄、性别、体重、个体差异和疾病状态来进行适当选择。给药可以一天内重复多次。
根据本申请，受试者或患者可以优选自哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、兔、山羊、绵羊、马、骆驼、羊驼、牛、猴、农场动物、竞技动物、和宠物、以及人。
根据本申请的另一方面，提供一种用于制备本申请分子的方法，包括经至少一种接头部分(L)而将至少一种结合部分(B)适当地连接至至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)。对应的化学为本领域技术人员所知，并在领域内和当前实施例中记载。
优选的是用于制备本申请分子的方法，还包括在连接至至少一种接头部分(L)之前识别至少一种结合部分(B)和/或至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)的步骤。因而，方法包括筛选步骤，以识别出合适的结合剂(例如通过筛选小分子库、DNA编码库、肽库、片段库、抗体库)和/或刺激蛋白酶体降解的部分(例如通过筛选小分子库、DNA编码库、肽库、片段库、抗体库)。已经发现小分子可刺激蛋白酶体的20S核心颗粒(CP)，以降解蛋白，例如α-突触核蛋白(R.A.Coleman and D.J.Trader,A sensitive high-throughput screeningmethod for identifying small molecule stimulators of the core particle of theproteasome,Curr.Protoc.Chem.Biol.,2018,10(4),e52,DOI:10.1002/cpch.52.)，且各筛选方法可以方便地适应于本申请。优选地，筛选化学小分子的库。
筛选步骤也可以加至该方法，以识别出本申请的改进分子，其中首先分子例如通过添加或除去化学基团例如添加–COOH而化学修饰，之后测试活性以及其他药理学特性(例如，稳定性、半衰期或溶解性)。这些优化的分子在之后用于制备本申请的分子。
优选地，本申请的方法可以适用于自动化，且优选以自动化和/或高通量形式进行。通常而言，这涉及芯片和对应机械装置例如机器人的使用。在识别结合剂和刺激剂，和/或筛选的情况下，特别优选自动化。
此外提供本文定义的本申请分子在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗症状和/或疾病的用途。适于根据本申请相关方面进行治疗的症状和/或疾病，是以存在和/或积聚不需要(通常为蛋白)分子且该分子可以经蛋白酶体降解从细胞中减少或移除为特征的病症和/或疾病。
本申请还包括本申请分子作为蛋白酶体降解的诱导剂/刺激剂的用途。本申请还包括本申请分子或本申请药物组合物在改善蛋白酶体功能中的用途。本申请还包括本申请分子或本申请药物组合物在移除不需要靶标蛋白分子中的用途。用途可以是美容用途和/或体内和/或体外例如体外检测。
修饰或改变的蛋白酶体降解已经显示为与神经退行性疾病相关，展现为蛋白聚合体的积聚，例如阿尔茨海默症、帕金森症、多聚谷氨酰胺疾病、和肌肉疾病、和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
因而，本申请的分子可用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗疾病或病症，疾病或病症选自，由不需要靶标蛋白分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
“治疗”或“医治”是指任何对于哺乳动物中疾病或病症的治疗，包括，预防或防止疾病或病症，即，使得疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即，停止或抑制临床症状的发展；和/或缓解疾病，即，使得临床症状倒退。“改善”是指预防、减轻或缓和受试者的状态，或改善状态；压力改善是对抗负面的压力。改善包括，但不需要完全康复或彻底防止压力。改善特别包括根据本申请经由蛋白酶体降解而移除不需要的蛋白。
根据本申请的分子优选地用于在哺乳动物例如人中预防和/或治疗疾病或病症，疾病或病症选自与下列靶标分子(括号内)相关的蛋白病。阿尔茨海默症(淀粉样蛋白、tau)、额颞痴呆(tau)、进行性核上性麻痹(tau)、皮克氏病(tau)、帕金森症(α-突触核蛋白)、路易体痴呆(α-突触核蛋白)、多系统萎缩(α-突触核蛋白)、肌萎缩侧索硬化症(SOD1、TDP-43、FUS)、亨廷顿病(亨廷顿蛋白)、脊髓小脑共济失调(共济失调蛋白)、朊病毒病(朊病毒)、囊性纤维化(CTFR)、α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1抗胰蛋白酶)、II型糖尿病(IAPP)、视网膜色素变性(视紫红质)、白内障(晶体蛋白)、淀粉样变性病(淀粉样蛋白、转甲状腺素)、和结蛋白相关心肌病(晶体蛋白)。
靶标分子可以有利地选自胞外蛋白，因为20S蛋白酶体可以位于生物体的循环系统(胞外)中。该用途不适用于其他分子例如PROTAC的情况。
另外优选的是根据本申请的分子的用途，其中该预防和/或治疗包括至少两种本申请用途分子的结合，和/或与至少一种用于该不需要蛋白相关疾病或病症的其他药学活性物质的组合。
要理解的是，当前的分子和/或包含当前分子的药物组合物可用于人患者的施用。术语“施用/给药”是指单独治疗剂或与另一治疗剂组合的施用。因而，可以展望本申请的药物组合物可在联合疗法途径中采用，即，用于与可能在本申请方法背景下有益的其他药物和/或任何其他治疗剂的联合施用中。然而，其他药物和/或任何其他治疗剂可以与本申请用途的分子分开施用，如果需要的话，只要它们与当前(用途)分子共同作用(即，直接地和/或间接地，优选协同地)。
在其另一个方面，本申请提供一种在哺乳动物受试者例如人中治疗或预防疾病或病症的方法，包括向需要该治疗或预防的受试者施用有效量的本申请分子或本申请药物组合物，其中要预防或预防的疾病或病症选自，由不需要靶标蛋白分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
对于上述用途的分子，根据本申请施用的药物组合物的剂量可以基于施用途径、待施用的受试者、靶标疾病及其严重程度、年龄、性别、体重、个体差别和疾病状态而进行适当选择。给药可以一天内重复多次。
根据本申请，哺乳动物受试者或患者可以优选地选自小鼠、大鼠、猫、狗、兔、山羊、绵羊、马、骆驼、羊驼、牛、猴、农场动物、竞技动物、宠物、以及人。
除上述本申请分子外，施用的药物组合物可以包含两种或更多种本申请的分子、以及其他治疗有效物质。在本方法中，该用途的分子可以提供和/或施用为如上所讨论的合适药物组合物。分子可以单独施用、或与其他有效分子或化合物-例如已知的治疗上述病症和/或疾病的药物-组合施用，其中在后面这种情况中，观察到有利的加成、扩大或优选为协同的效果。
令人惊讶地发现，本申请的分子显示为出乎意料之外有效的、甚至协同有效的蛋白酶体诱导剂/刺激剂。因而，优选本申请的分子，其中，如本文所公开的，该分子协同地刺激/改善靶标蛋白分子的降解。与所测试的现有技术化合物相比(包括未示出的数据)，本申请的改进基于对于本文所述化合物是高效的蛋白酶体诱导剂/刺激剂的意外观测(参见以下实施例)。
不愿受任何理论的束缚，认为本申请的分子通过用结合部分B结合其靶标蛋白并将该靶标蛋白递送至蛋白酶体以进行降解而起作用。同时，本申请的分子刺激蛋白酶体的活性。它们的作用模式不依赖于靶标的泛素化，因而，在概念上不同于现有技术中公开的依赖E3泛素连接酶结合和泛素化的双功能分子。
在一个实施方式中，本申请提供根据通式B-L-S的分子、或其药学上可接受的盐，
其中，
B表示至少一种与蛋白靶标分子结合或促使与蛋白靶标分子结合的结合部分，
S表示至少一种刺激蛋白酶体降解的部分，且
L表示至少一种适当连接该至少一种结合部分与该至少一种刺激蛋白酶体降解的部分的接头部分。
在一个实施方式中，S是以非E3连接酶依赖方式刺激蛋白酶体降解的部分。在一个实施方式中，S是以非泛素依赖方式刺激蛋白酶体降解的部分。在一个实施方式中，S是以非E3连接酶依赖方式和非泛素依赖方式刺激蛋白酶体降解的部分。
在一个实施方式中，S是刺激蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的部分。
在一个实施方式中，S是将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性在基底活性基础上刺激至少50％的部分。在优选实施方式中，S是将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性在基底活性基础上刺激至少100％的部分。
S的蛋白酶体活性可以使用纯化的蛋白酶体20S CP测定，其中蛋白酶体20S CP的浓度为5nM，S的浓度为0.5、5和25μM。S在不同浓度与蛋白酶体20S CP、以及活性探针(例如，标记的蛋白或人工底物)孵育，可以在例如37℃持续1h。DMSO或任何其他合适的试剂可以用作测定基底活性的对照。活性探针的降解作为读数，可以通过任何合适的方式测定。如果在所测试的3个S浓度中的一个达到效果，则算实现蛋白酶体活性的某个％的刺激。
在一个实施方式中，B-L-S将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性在基底活性基础上刺激至少50％。在优选实施方式中，B-L-S将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性在基底活性基础上刺激至少100％。在更优选的实施方式中，B-L-S将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性在基底活性基础上刺激至少200％。
B-L-S的蛋白酶体活性可以使用纯化的蛋白酶体20S CP进行测定，其中蛋白酶体20SCP的浓度为5nM，B-L-S的浓度为0.5、5和25μM。不同浓度的B-L-S与蛋白酶体20S CP、以及活性探针(例如，标记的蛋白或人工底物)孵育，可以在例如37℃持续1h。DMSO或任何合适试剂可以用作测定基底活性的对照。活性探针的降解作为读数，可以通过任何合适的方式测定。如果在所测试的3个B-L-S浓度中的一个达到效果，则算实现蛋白酶体活性的某个％的刺激。
在上述检测的背景下，认为蛋白酶体的基底活性为100％。例如，因而，在基底活性基础上刺激50％是指150％活性。
在一个实施方式中，本申请分子B-L-S将蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性刺激到至少与单独S相同的程度。在一个实施方式中，相比于单独的S，本申请的分子B-L-S对蛋白酶体20S CP的蛋白酶体活性展现出增强的刺激。在一个实施方式中，与单独S引起的蛋白酶体刺激相比，由B-L-S引起的蛋白酶体刺激增加至少10％、至少30％、至少50％、或甚至至少100％。
B-L-S的蛋白酶体活性可以使用纯化的蛋白酶体20S CP进行测定，其中蛋白酶体20SCP的浓度为5nM，B-L-S的浓度为0.5、5和25μM。B-L-S与蛋白酶体20S CP、以及活性探针的孵育，可以在例如37℃持续1h。在0.5、5和25μM浓度的单独S用作测定B-L-S相对于S活性的对照。活性探针的降解作为读数，可以通过任何合适的方式测定。如果相比于对应浓度的S而在所测试的3个B-L-S浓度中的一个达到效果，则算实现蛋白酶体活性的某个％的刺激。
在一个实施方式中，蛋白酶体20S CP是人蛋白酶体的20S CP。
在一个实施方式中，L是长度0.1nm-2.5nm的接头。在优选实施方式中，L是长度0.3nm-1.8nm的接头。在本申请分子的背景下，接头起到空间排布B和S的作用。这可以通过任何类型的呈现合适接头长度的接头而实现。
与靶标蛋白分子结合或促使与靶标蛋白分子结合的结合部分(B)可以如本文任意实施方式中所定义的。
刺激蛋白酶体降解的部分(S)可以入本文任意实施方式中所定义的。
附图说明
本申请将参照附图在以下实施例中进一步描述，然后，本申请不限于此。出于本申请的目的，本文中引用的所有文献通过引用的方式全部并入。
在附图中，图1示出本申请分子的功能和结构的示意性概述。
图2示出组I化合物的基于体外蛋白酶体刺激的功能性测试结果。生化检测用纯化的人20S蛋白酶体进行。化合物与20S蛋白酶体孵育1h，蛋白酶体活性用TAS-1探针测定。DMSO样本用作对照(虚线)。
图3示出组I化合物在HEK293细胞中的蛋白酶体活性检测结果。化合物给药1.5h，蛋白酶体活性用Me4BodipyFLAhx3L3VS活性探针测定，DMSO样本用作对照(虚线)。
图4示出组I化合物在HEK293细胞中的细胞毒性检测结果。化合物给药24h，活性用CellTiter-Glo测定，DMSO样本用作对照(虚线)。
图5示出组II化合物的基于体外蛋白酶体刺激的功能性测试结果。生化检测用纯化的人20S蛋白酶体进行。化合物与20S蛋白酶体孵育1h，蛋白酶体活性用TAS-1探针测定。DMSO样本用作对照(虚线)。
图6示出组II化合物在HEK293细胞中降解a-突触核蛋白的功能检测结果。在a-突触核蛋白转染48h后，化合物于25μM与50μM环己酰亚胺一起给药3h，使用蛋白印迹法确定总的a-突触核蛋白。DMSO样本用作对照(虚线)。
图7示出组II化合物在细胞中刺激蛋白酶体的功能检测结果。对于在HEK293细胞中的蛋白酶体活性，化合物给药1.5h，蛋白酶体活性用Me4BodipyFLAhx3L3VS活性探针测定。DMSO样本用作对照(虚线)。
图8示出组II化合物在HEK293细胞中的细胞毒性检测结果。化合物给药24h，活性用CellTiter-Glo测定。DMSO样本用作对照(虚线)。
图9示出组II化合物在HEK293细胞中降解tau的功能检测结果。在tau转染48h后，化合物于25μM与30μM环己酰亚胺一起给药16h，(蛋白印迹法)确定总的tau。DMSO样本用作对照(虚线)。优选的化合物DT-001显示出明显的tau降解改善。
具体实施方式
实施例
在本申请的背景下，制备(合成)以下分子，并进行测试。作为优选实施方式的分子包含，作为蛋白酶体刺激剂的咪康唑(Trader DJ,RSC Chemical Biology,2021)、作为优选接头的x选自3-5的(PEG)x、和特定靶标结合剂(此处为硫黄素、或氟[18F]妥西吡、或氟[18F]贝他呲)。此处所述的化合物，设计成将目标蛋白递送至蛋白酶体，以进行降解，同时强化蛋白酶体活性。
本申请还通过以下实施例和合成方案进一步说明，其不应当被解读为将该公开的范围或宗旨限制于本文所述的特定流程。要理解的是，提供实施例来阐明某些实施方式，而不意在限制本公开的范围。将理解的是，可以做出对于本领域技术人员而言明显的多种其他实施方式、修饰及其等同物，而不脱离本申请的宗旨和/或所附权利要求的范围。
本申请的化合物可以通过有机合成领域已知的方法进行制备。在所有方法中，要理解的是，当根据化学基本原则有必要时，可以对于敏感或反应性基团采用保护基团。保护基团根据有机合成的标准方法进行操作(T.W.Green and P.G.M.Wuts(2014)ProtectiveGroups in Organic Synthesis,5th edition,John Wiley&Sons)。可以使用对本领域技术人员明显的方法，在化合物合成的方便阶段，去掉这些基团。
除非另外指明，所有试剂和溶剂均得自商业来源，使用时无需额外纯化。用于合成本申请化合物的所有起始材料、构建组分、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂，市售可得，或可以经本领域技术人员已知的有机合成方法而制备。化学名称使用CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v20.1生成。
温度以摄氏度给出。如果未另行提及，所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mmHg-100nm Hg(＝20-133毫巴)之间。
所使用的简称为领域内常规的那些。
分析详情
所有水分敏感的反应均在氩氛下在烤箱干燥的玻璃器皿中进行。TLC分析使用玻璃背薄层硅胶色谱板(250μm厚度，F-254指示剂)上进行。HPLC数据使用在反向柱(Agilent Eclipse XDB-C18)中的制备型Agilent HPLC系统(Agilent Technologies1200Series)、以及分析型Agilent HPLC系统(Agilent 1260Infinity system，EclipsePlus C185μm，4.6x 150mm柱)获得。样本用UV灯于210nm进行检测。各个合成分子的身份和纯度经LC/MS(Agilent 1260Infinity II，a Zorbax Eclipse Plus C18柱，2.1x50 mm，3.5-微米，附于Agilent 6129四极质谱仪)证实。使用硅胶(Fluka：硅胶10l 60，0.063-0.2mm)和具体实施例中所指的合适溶剂进行层析色谱。
I.a-突触核蛋白降解分子
该组的分子由作为活化剂的咪康唑、作为配体的(PEG)x、以及作为靶标结合剂的硫磺素及其衍生物构成。因而，这些化合物设计成，以增强的蛋白酶体活性促进a-突触核蛋白的降解。
1.咪康唑(刺激剂)
2.(PEG)x-接头序列
3.核黄素-靶标结合剂
核黄素(ThT)是用于检测与单体、寡聚体以及原纤维(得自a-突触核蛋白)结合的蛋白聚合体，防止蛋白聚合，和延长生命周期的荧光染料(Alavez,S.,Vantipalli,M.,Zucker,D.et al.Amyloid-binding compounds maintain protein homeostasis duringageing and extend lifespan.Nature 472,226–229(2011).https://doi.org/10.1038/ nature09873；Romani M,Sorrentino V,Oh CM,Li H,de Lima TI,Zhang H,Shong M,Auwerx J.NAD+boosting reduces age-associated amyloidosis and restoresmitochondrial homeostasis in muscle.Cell Rep.2021Jan 19；34(3):108660.doi:10.1016/j.celrep.2020.108660.PMID:33472069；PMCID:PMC7816122)。
组I：本申请的化合物
组I的化合物大体合成如下。
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化合物1：2-(4-溴代苯基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑
向50ml圆底烧瓶注入4-溴代苯甲醛(2g，12.89mmol)和2-氨基-5-甲氧基苯硫酚(2.38g，12.89mmol)，之后注入DMSO(12mL)。混悬液简单地用空气起泡，之后加热至175℃，开放于空气，搅拌2h。在完成反应后，将混合物倒入冰水中，沉淀产物，产物经抽滤过滤收集，用水清洗以除去DMSO，得到固体题述化合物(4g，96％)。固体用于下一步，无需进一步纯化。
化合物2：4-(6-)甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N-甲苯胺
将2-(4-溴代苯基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1g，3.12mmol)、30％水性甲胺溶液(5eq)、铜粉(20mg，0.2eq)的混合物密封在30mL螺纹管中，并在油浴中于120℃搅拌17h。在反应期间，大多数铜粉溶解。反应混合物之后冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)来提取芳基胺。分离有机层，并用乙酸乙酯提取两次水性层。将合并的提取物在无水硫酸钠上干燥，在减压下除去溶剂，得到粗产物，其经硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到题述化合物。
化合物3：2-(4-(甲基氨基)苯基)6-羟基苯并[d]噻唑
在氩气中，向无水二氯甲烷(20mL)中的4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-N-甲苯胺(200mg，0.7mmol)注入BBr3(1M于DCM中，2.3mL，2.3mmol)。反应混合物在室温搅拌16h。用水结束反应，pH用NaOH溶液调整为7-8，并用DCM提取。合并的提取物用无水硫酸钠进行干燥，在减压下除去溶剂，得到棕色固体的题述化合物(70mg，36％)。粗产物无需进一步纯化而使用。
化合物4a-d：PEG化苯并噻唑的基本合成流程
在氩气中，向25ml圆底烧瓶注入于THF-DMF(4:1v/v)中的2-(4-(甲基氨基)苯基)6-羟基苯并[d]噻唑(1eq)、BocNH-(PEG)n-CH2CH2OT(1.2eq)、Cs2CO3(3eq)，60℃加热2h，或直至起始材料消耗完。在真空中除去溶剂，用水清洗，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH 95/5)纯化。产物溶解在TFA和DCM(50/50)的混合物中，搅拌2h。将DCM加至反应混合物，之后加入NaHCO3饱和液来中和TFA。使用DCM对水性层提取两次，使用无水硫酸钠干燥合并的提取物，过滤，在减压下除去溶剂，得到对应的去Boc保护的产物4(a-d)，其无需进一步纯化而使用。
化合物5：4-((1-(2,4-二氯代苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸
在氩氛中，向明火干燥的500ml圆底烧瓶注入1-(2,4-二氯代苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(5g，19.45mmol)。向烧瓶添加无水THF(65ml)，之后加入10ml无水DMF。搅拌混合物，用冰浴冷却至0℃。在搅拌5min后，在正压氩气中，向烧瓶分次加入NaH(3eq，60％乳剂)。在添加所有NaH后，使反应混合物于冰浴搅拌45min；之后除去冰浴，反应混合物再搅拌15min。将圆底烧瓶再次置于冰浴，将溶于无水THF(10ml)的甲基4-(溴代甲基)苯甲酸酯(1.05eq，4.68g)在30min时间里逐滴加至反应混合物。将反应混合物于室温搅拌过夜。在完成后，用饱和NH4Cl溶液结束反应，用DCM提取水性层。用无水硫酸钠干燥合并的提取物，在减压下除去溶剂。在高度真空下，除去残留DMF。向上述粗产物加入THF(30ml)，之后逐滴加入30mlLiOH水溶液(5eq)。反应混合物搅拌2h直至完成。完成后，在真空中除去THF，pH调节至5.5，在该pH点产物沉淀为白色固体。产物经重力或真空抽滤而过滤，用饱和NH4Cl清洗。粗产物从H2O-EtOH重结晶，得到题述化合物。
化合物BT-DS-(001-004)：酰胺偶联的大体过程
在8ml小瓶中添加4-((1-(2,4-二氯代苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸(10mg，1eq)、HOBt水合物(2eq)、EDC盐酸盐(1.2eq)，之后加入DCM(1ml)和DIPEA(4eq)。内容物搅拌5min，并向小瓶中加入4(a-d)(1.1eq)。搅拌反应混合物，直至完成，向反应混合物加入NH4Cl的饱和溶液。水性层用DCM提取3次；合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物在反向HPLC上用水-乙腈(带0.1％TFA)纯化。冻干产物(产物的TFA盐)用NaHCO3饱和溶液中和，用DCM或乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到题述化合物。
在上述酰胺偶联过程后，制备以下化合物。
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组I化合物：
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图2-4示出组I化合物的功能检测结果，图2基于体外蛋白酶体刺激。生化检测用纯化的人20S蛋白酶体进行。化合物与20S蛋白酶体孵育1h，蛋白酶体活性用TAS-1探针测定。DMSO样本用作对照。图3示出组I化合物在HEK293细胞中的蛋白酶体活性检测结果。化合物给药1.5h，蛋白酶体活性用Me4BodipyFLAhx3L3VS活性探针测量，DMSO样本用作对照。图4示出组I化合物在HEK293细胞中的细胞毒性检测结果。化合物给药24h，用CellTiter-Glo检测活性，DMSO用作对照(虚线)。本申请的化合物比起单独的活化剂(MO)是更好的刺激剂，特别当它们具有较长接头例如(PEG)4-5时。特别地，降解剂DS001和DS003(与DMSO和MO相比)在降解a-突触核蛋白中显示出明显的改善，参见图6。涉及HEK293细胞的数据表明，使用不同接头长度的化合物均展现出效用。
II.Tau降解剂和蛋白酶体超级强化剂
该组的分子由作为活化剂的咪康唑、作为配体的(PEG)x、以及作为靶标结合剂的氟[18F]妥西吡及其衍生物构成。因而，这些化合物设计成，以增强的蛋白酶体活性促进tau的降解。
1.咪康唑(刺激剂)
2.(PEG)x-接头序列
3.氟[18F]妥西吡-靶标结合剂
氟[18F]妥西吡(Chun-Fang Xia,et al.[18F]T807,a novel tau positronemission tomography imaging agent for Alzheimer's disease,Alzheimer's&Dementia,Volume 9,Issue6,2013,Pages 666-676,ISSN 1552-5260,https://doi.org/10.1016/j.jalz.2012.11.008)是FDA批准的监测tau蛋白水平的PET试剂(礼来产品Tauvid)。Tauvid在体内与tau结合，且优先结合与阿尔茨海默症病理相关的突变tau形式(David T.Jones,et al.In vivo 18F-AV-1451tau PET signal in MAPT mutationcarriers varies by expected tau isoforms,Neurology Mar2018,90(11)e947-e954；DOI:10.1212/WNL.0000000000005117)。
组II：本申请的化合物
组II的化合物大体合成如下。
化合物6：3-(4-(4-硝基吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇
3-溴-4-硝基吡啶(2g，4.93mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-1-醇(2.44g，1.1eq)、Na2CO3(2.62g，2.5eq)和Pd(PPh3)4(569mg，0.05eq)的1,4-二氧杂环乙烷(40mL)和H2O(10mL)溶液，110℃搅拌16h。之后，用NH4Cl饱和溶液结束反应，用DCM提取。合并的提取物用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到黄色液体的题述粗化合物，其用于下一步骤，而无需纯化。
化合物7：3-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯基)-4-硝基吡啶
在250ml圆底烧瓶中，加入3-(4-(4-硝基吡啶-3-基)苯基)丙-1-醇(2.54g，1eq)的DCM(35mL)溶液。接下来，加入咪唑(1.34g，2eq)、TBDPSCl(5.4g，2eq)、和三乙胺(4.11ml，3eq)，混合物于室温搅拌过夜。在完成后，用NH4Cl饱和溶液结束反应。得到的混合物用DCM提取，合并的有机相用浓盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(0–5％ MeOH，于DCM中)纯化，得到题述化合物(1.7g，两个步骤中为34％收率)。
化合物8：7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
3-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯基)-4-硝基吡啶(1.7g，3.42mmol)的P(OEt)3(30mL)溶液，在100ml 3颈圆底烧瓶中，110℃搅拌3h。在用TLC证明完成后，烧瓶冷却至50℃，使用短程蒸馏装置蒸馏出过量的P(OEt)3。残余物在硅胶层析上使用1-5％MeOH的DCM液纯化，得到题述化合物(700mg，44％)。
化合物9：叔丁基7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]
吲哚-5-羧酸酯
于25℃，向搅拌中的7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(600mg，1.29mmol)和DMAP(97.8mg,0.6eq)的DCM溶液，加入Et3N(0.67ml，3.7eq)和(Boc)2O(704.5mg，2.5eq)。反应混合物于室温搅拌过夜，用NH4Cl饱和溶液结束反应。所得的混合物用DCM提取，合并的有机相用浓盐水清洗两遍，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(0–5％ MeOH，于DCM中)纯化，得到题述化合物(463mg，64％)。
化合物10：叔丁基7-(3-羟基丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
于0℃，向搅拌中的叔丁基7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯((155mg，0.274mmol))的THF溶液，逐滴加入TBAF(1.0M于THF中，0.411mL，1.5eq)。反应物静置，升温至室温，搅拌2h。用醋酸(0.1mL)结束反应。混合物在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(0–5％MeOH，于DCM中；0.5％三乙胺)纯化，得到题述化合物(50mg，55％)。
化合物11：3-(5-(叔丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)丙酸
向搅拌中的叔丁基7-(3-羟基丙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(62mg，0.19mmol，1eq)的DCM(3ml)溶液，添加NaHCO3(32mg，2eq)和戴斯-马丁高碘烷(161.13mg，2eq)，搅拌30min。在完成后，向其加入水，所得的混合物用DCM提取；合并的有机相用浓盐水清洗，在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩，得到粗醛。上述残余物溶解在THF(1mL)和t-BuOH(0.5ml)中。在另一小瓶中，加入H2O(0.5ml)、NaClO2(5eq)、NaH2PO4.H2O(5eq)和H2-O2(1.5eq)。水溶液之后在室温与粗醛混合。在约1h后，结束反应。混合物用DCM提取，合并的有机相用浓盐水清洗，在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩。残余物用快速柱层析(2–5％ MeOH，于DCM中)纯化，得到题述化合物(55mg，两个步骤为85％)。
化合物12a-d：PEG化咪康唑衍生物的基本合成程序
在20ml小瓶子中加入4-((1-(2,4-二氯代苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸(100mg，1eq)、HOBt水合物(2eq)、EDC盐酸盐(1.2eq)，之后加入DCM(5ml)和DIPEA(4eq)。内容物搅拌5min，之后向小瓶加入各个氨基Boc保护的接头(1.1eq)。搅拌反应混合物，直至完成，向反应混合物加入NH4Cl的饱和溶液。水性层用DCM提取3次；合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。残余物在硅胶上用DCM中的1-5％MeOH纯化。粗产物溶解在50％TFA的DCM溶液，搅拌2h，除去Boc保护基团。使用氩气射流除去TFA-DCM，之后向反应混合物加入DCM，之后加入NaHCO3饱和溶液来中和TFA。水性层用DCM提取3次；合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到题述化合物。
化合物BT-DT-(001-004)：酰胺偶联的大体程序
在8ml小瓶中添加3-(5-(叔丁氧基羰基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)丙酸(10mg，1eq)、HOBt水合物(2eq)、HBTU(1.2eq)，之后加入DCM(1ml)和DIPEA(4eq)。内容物搅拌30min(活化步骤)，之后向小瓶中加入化合物12(a-d)(1.1eq)。搅拌反应混合物，直至完成。在完成后，向反应混合物加入NH4Cl的饱和溶液。水性层用DCM提取3次；合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗分子溶解于50％TFA的DCM溶液，搅拌2h，除去Boc保护基团。使用氩气射流除去TFA-DCM，之后向反应混合物加入DCM，之后加入NaHCO3饱和溶液来中和TFA。水性层用DCM提取3次；合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。化合物在二氧化硅上用0-8％MeOH的DCM液纯化，如果需要的话，得到题述化合物。
在上述酰胺偶联过程后，制备以下化合物。
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组II化合物
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图5示出组II化合物基于体外蛋白酶体刺激的功能测试结果。生化检测用纯化的人20S蛋白酶进行。化合物与20S蛋白酶体孵育1h，蛋白酶体活性用TAS-1探针测定。DMSO样本用作对照(虚线)。本申请的化合物是比单独活化剂(MO)更好的刺激剂，特别是当它们具有较长的接头例如(PEG)4-5时。图7示出组II化合物在细胞中刺激蛋白酶体的功能检测结果。对于在HEK293细胞中的蛋白酶体活性，化合物给药1.5h，蛋白酶体活性用Me4BodipyFLAhx3L3VS活性探针测量。DMSO样本用作对照(虚线)。图8示出组II化合物在HEK293细胞中的细胞毒性结果。化合物给药24h，用CellTiter-Glo检测活性。DMSO样本用作对照(虚线)。图9示出组II化合物在HEK293细胞中降解tau的功能检测结果。在tau转染48h后，化合物在25μM与30μM环己酰亚胺一起给药16h，测定总tau(蛋白印迹)。DMSO样本用作对照(虚线)。优选的化合物DT-001示出明显的tau降解改善。涉及HEK293细胞的数据表明，使用不同接头长度的化合物均展现出效用。
III.淀粉样蛋白降解剂和蛋白酶体超级强化剂
该组的分子由作为活化剂的咪康唑、作为配体的(PEG)x、以及作为靶标结合剂的氟[18F]贝他呲及其衍生物构成。因而，这些化合物设计成，以增强的蛋白酶体活性促进β-淀粉样蛋白的降解。
1.咪康唑(刺激剂)
2.(PEG)x-接头序列
3.氟[18F]贝他呲-靶标结合剂
氟[18F]贝他呲(Wei Zhang,et al.18F-labeled styrylpyridines as PETagents for amyloid plaque imaging,Nuclear Medicine and Biology,Volume 34,Issue 1,2007,Pages 89-97,ISSN 0969-8051,https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2006.10.003)是FDA批准的监测β-淀粉样蛋白水平的PET试剂(礼来产品-Amyvid)。Amyvid在体内与β-淀粉样蛋白结合(John Lister-James,et al.Florbetapir F-18:A Histopathologically Validated Beta-Amyloid Positron Emission TomographyImaging Agent,Seminars in Nuclear Medicine,Volume 41,Issue 4,2011,Pages 300-304,ISSN 0001-2998,https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2011.03.001)。
组III：本申请的化合物
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可以用纯化的人20S蛋白酶体，如本文之前所述的，对这些化合物进行生化检测。化合物可以与20S蛋白酶体孵育1h，蛋白酶体活性用例如TAS-1探针测定。DMSO样本可以用作对照。预期本申请的化合物是比单独活化剂(MO)更好的刺激剂。对于测量HEK293细胞中的蛋白酶体活性，化合物给药1.5h，蛋白酶体活性用例如Me4BodipyFLAhx3L3VS活性探针测定。DMSO样本可以用作对照。可以在HEK293细胞中进行组III化合物的细胞毒性检测。化合物例如给药24h，例如用CellTiter-Glo测定活性。DMSO样本可以用作对照。作为组III化合物的功能检测，可以测定HEK293细胞中的β-淀粉样蛋白的降解。在β-淀粉样蛋白转染例如48h后，化合物可以在25μM与30μM环己酰亚胺一起给药16h，可以确定总的β-淀粉样蛋白。DMSO样本可以用作对照。预期化合物显示出明显的β-淀粉样蛋白降解改善。
本申请的化合物是比单独活化剂(S)更好的刺激剂，特别是当它们具有较长接头例如(PEG)5时。
Claims (16)
1.一种根据通式B-L-S的分子及其药学上可接受的盐，其改善细胞蛋白酶体对蛋白靶标分子的降解，
其中，
B表示与靶标分子结合或促使与靶标分子结合的至少一种结合部分，
S表示至少一种刺激蛋白酶体降解的部分，且
L表示适当连接所述至少一种结合部分与所述至少一种刺激蛋白酶体降解的部分的至少一种接头部分，
其中所述至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)选自以非泛素依赖方式刺激降解的化合物、刺激蛋白酶体20S核心颗粒(CP)的化合物、咪康唑及其衍生物。
2.如权利要求1所述的分子，其中所述靶标分子选自积聚的不需要的蛋白、积聚的病理蛋白、朊病毒蛋白、β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白、雌激素受体α(ERα)、雄激素受体(AR)、亨廷顿蛋白、共济失调蛋白、甲硫氨酸氨肽酶-1(MetAP-2)、细胞维甲酸结合蛋白I、细胞维甲酸结合蛋白II(CRABP-II)、α1抗胰蛋白酶、视紫红质、晶体蛋白、转甲状腺素、淀粉样蛋白、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CTFR)、超氧化物歧化酶1(SOD1)、反式激活应答DNA结合蛋白-43(TDP-43)、融合肉瘤蛋白(FUS)、和胰岛淀粉样多肽(IAPP)。
3.如权利要求1或2所述的分子，其中所述与靶标分子结合或促使与靶标分子结合的至少一种结合部分(B)选自对所述靶标分子特异的抗体或其特异结合片段、与所述靶标分子特异结合的蛋白组、结合肽、天然或非天然核酸如核酸适配体、以及与所述靶标分子特异结合的小分子、氟[18F]贝他呲、AMYVID、TAUVID、和硫黄素。
4.如权利要求1-3中任一项所述的分子，其中所述适当连接所述至少一种结合部分与所述至少一种刺激蛋白酶体降解的部分的至少一种接头部分(L)选自支链或非支链化学接头化合物、支链或非支链接头氨基酸序列、可切割的支链或非支链接头化合物、和经标记的支链或非支链接头化合物，特别是聚乙烯接头序列，例如(PEG)3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的分子，选自根据式I-式XXVIII中任一的化合物、及其药学上可接受的盐和衍生物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的分子，其中所述分子是双特异性的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的分子，其中所述分子协同地改善所述蛋白靶标分子的降解。
8.如权利要求1-5和7中任一项所述的分子，还包含至少一种与蛋白酶体19S亚基结合的部分。
9.一种用于制备权利要求1-8中任一项所述的分子的方法，包括将所述至少一种结合部分(B)，经所述至少一种接头部分(L)，适当地连接至所述至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)。
10.如权利要求9所述的方法，还包括在连接至所述至少一种接头部分(L)之前，识别所述至少一种结合部分(B)和/或所述至少一种刺激蛋白酶体降解的部分(S)的步骤。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的或由权利要求9或10制备的分子、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或缓冲剂。
12.如权利要求1-8中任一项所述的分子或权利要求11所述的药物组合物，其用于在哺乳动物受试者例如人中预防和/或治疗疾病或症状。
13.如权利要求12所述用途的分子或药物组合物，其中要治疗或预防的疾病或病症选自由不需要的蛋白靶标分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
14.权利要求1-8中任一项所述的分子或权利要求11所述的药物组合物在改善蛋白酶体功能中的用途。
15.权利要求1-8中任一项所述的分子或权利要求11所述的药物组合物在移除不需要的蛋白靶标分子中的用途。
16.一种在哺乳动物受试者例如人中治疗或预防疾病或病症的方法，包括向需要该治疗或预防的受试者施用有效量的如权利要求1-8中任一项所述的分子或如权利要求11所述的药物组合物，其中要治疗或预防的疾病或病症选自由不需要的蛋白靶标分子造成的疾病或病症、由积聚的病理蛋白造成的疾病或病症、蛋白构象病、α-突触核蛋白病、tau蛋白病、与α-突触核蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与tau蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、与β-淀粉样蛋白积聚或聚合相关的神经退行性疾病、帕金森症、阿尔茨海默症、痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、朊病毒病、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、II型糖尿病、视网膜色素变性、白内障、淀粉样变性、结蛋白相关心肌病、多系统萎缩、癌症、乳癌、前列腺癌、癌肿瘤转移、和衰老。
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