CN117940163A - 用抗light抗体治疗溃疡性结肠炎的方法 - Google Patents

用抗light抗体治疗溃疡性结肠炎的方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及用抗LIGHT抗体治疗溃疡性结肠炎的方法。本公开还涉及在施用抗LIGHT抗体来治疗溃疡性结肠炎之前、期间或之后测定游离LIGHT。

Description

用抗LIGHT抗体治疗溃疡性结肠炎的方法
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技术领域
本公开涉及用抗LIGHT抗体治疗溃疡性结肠炎的方法。本公开还涉及在施用抗LIGHT抗体来治疗溃疡性结肠炎之前、期间或之后测定游离LIGHT。
背景技术
炎症性肠病(IBD)有两种主要形式：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。(Wang等人,The critical role of LIGHT in promoting intestinal inflammation and Crohn’s disease,J.Immunol.,2005:174；8173-82)。IBD(包括CD和UC)的特征是胃肠道的慢性复发性炎症。同上。
UC最常见的表现为便血和腹泻。(Ungaro等人,Ulcerative colitis,Lancet,2017:389；1756-1770)。症状可以包括急迫、失禁、疲劳、排便频率增加、粘液排出、夜间排便和腹部不适。同上。治疗的主要目标是诱导和维持缓解，长期目标是预防残疾、结肠切除术和结直肠癌。同上。缓解的潜在目标是临床症状的消退，定义为直肠出血的停止和排便习惯的改善以及内窥镜愈合。同上。
多种因素(包括遗传、环境和管腔因素以及粘膜免疫失调)都被认为在UC发病机制中发挥作用。同上。在世界范围内，溃疡性结肠炎的发病率和患病率已随着时间的推移而增加。同上。非常需要治疗溃疡性结肠炎的新的和改进的方法。
LIGHT(“与淋巴毒素同源，表现出诱导型表达，并与HSV糖蛋白D竞争与HVEM(疱疹病毒入侵介质)结合，该HVEM是在T淋巴细胞上表达的受体”的首字母缩略词)也称为TNFSF14(肿瘤坏死因子超家族成员14)，是一种重要的调节细胞因子。
LIGHT(TNFSF 14)属于肿瘤坏死因子超家族并且由活化的T细胞、单核细胞-巨噬细胞和其它类型的抗原呈递细胞表达。LIGHT被认为是免疫系统的“主要调节器”之一，并且在控制免疫响应的通讯系统中起着关键作用。LIGHT具有双重作用机制；通过活化T细胞和B细胞以及上调其它炎性细胞因子来发挥其作用。
LIGHT活化两种关键受体，疱疹病毒入侵介质(HVEM)和淋巴毒素β受体(LTβR)，两者均在肺上皮细胞上表达。在感染早期，中性粒细胞和巨噬细胞释放的LIGHT与细胞受体结合，导致炎症细胞浸润，从而释放高水平的TNF和额外的促炎细胞因子。LIGHT在T细胞活化驱动促炎和组织损伤效应中也具有共刺激作用。(Ware,C.F.Advances in experimentalmedicine and biology 647,146-155(2009)；Ware,C.F.Immunological reviews223,186-201(2008))。因此，LIGHT在许多免疫介导的疾病中发挥作用，如克罗恩病、IBD、类风湿性关节炎和纤维化。LIGHT的另一个受体是诱饵受体(被称为DCR3)，其与LIGHT结合并通过与受体结合竞争干扰其活性。(Steinberg,M.W.等人,M.Seminars in immunopathology 31,207-221(2009)；Wroblewski,V.J.等人Biochemical pharmacology 65,657-667(2003))。在过度炎症和细胞因子风暴条件下，DcR3可能会被淹没，从而产生高无DCR3(活性)LIGHT。
LIGHT在粘膜炎症和炎症性肠病(IBD)发病机制中起着重要介质的作用(Cohavy等人,LIGHT expression by mucosal T cells may regulate IFN-gamma expression inthe intestine,J.Immunol.,2004；173(1):251-8；Ware,CF,Network Communications:Lymphotoxins,LIGHT and TNF,Annual Rev.Immunol.,2005:23:787-819；Cohavy等人,LIGHT is constitutively expressed on T and NK cells in the human gut and canbe induced by CD2-mediated signaling,J.Immunol.,2005:174:646-53；Wang等人,Thecritical role of LIGHT in promoting intestinal inflammation and Crohn’sdisease,J.Immunol.,2005:174；8173-82)。人LIGHT基因定位于染色体19p13.3，这是与IBD的发病机制有关的区域。同上。对IBD患者的研究强化了LIGHT在细胞免疫响应期间提供关键促炎信号的概念。LIGHT信使核糖核酸(RNA)在来自小肠发炎区域的活组织检查中上调(Cohavy等人,LIGHT is constitutively expressed on T and NK cells in the humangut and can be induced by CD2-mediated signaling,J.Immunol.,2005:174:646-53)。此外，与健康受试者相比，UC受试者中LIGHT以升高水平存在。(Moraes等人,Systemicinflammatory protein profiles distinguish Irritable Bowel Syndrome(IBS)andUlcerative Colitis,irrespective of inflammation or IBS-like symptoms,Inflammatory Bowel Disease,2020:26:874-884)。此外，LIGHT过度表达会增加小鼠的肠道炎症，并且已证实抗LIGHT抗体减少溃疡性结肠炎小鼠模型中的肠道炎症体征。(Jungbeck等人,Neutralization of LIGHT ameliorates acute dextran sodiumsulphate-induced intestinal inflammation,Immunology,2009:128:451-58；Shaikh等人,Constitutive expression of LIGHT on T cells leads to lymphocyteactivation,inflammation,and tissue destruction,J.Immunol.,2001:167:6330-6337)。在一些模型中，敲除LIGHT(或其配体HVEM)基因引起肠道炎症减少。(Schaer等人,HVEM Signalling Promotes Colitis,PLoS One,2011:6(4):e18495)。
诱饵受体3属于TNF超家族(TNFRSF6B)(Yu等人,A newly identified member oftumor necrosis factor receptor superfamily(TR6)suppresses LIGHT-mediatedapoptosis,J.Biol.Chem.,1999:274(20):13733–6)。其充当诱饵受体，与死亡受体竞争配体结合，并假定在抑制Fas配体(FasL)-和LIGHT-介导的细胞死亡和T细胞活化方面发挥调节作用以及经由中和TNF样配体1A(TL1A)诱导血管生成(Yu等人1999)。最近在儿童发病的IBD患者中观察到DcR3的缺陷变体，这进一步表明DcR3可能通过调节TNF和LIGHT的作用而具有重要的保护作用(Cardinale等人,Targeted resequencing identifies defectivevariants of decoy receptor 3in pediatric-onset inflammatory bowel disease,Genes Immun.2013:10月；14(7):447-52)。
如上所述，LIGHT和DcR3在IBD发病机制中的作用为在有或没有DcR3功能丧失突变的UC患者中研究抗LIGHT单克隆抗体提供了理论依据。
发明内容
本公开包括例如以下实施例中的任一个或组合：
实施例1.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中该抗LIGHT抗体包含重链和轻链，该重链和轻链一起包含选自以下项的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57。
实施例2.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中该有此需要的受试者的利用批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中该抗LIGHT抗体包含重链和轻链，该重链和轻链一起包含选自以下项的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57。
实施例3.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中该抗LIGHT抗体包含重链和轻链，该重链和轻链一起包含选自以下项的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
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e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
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g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
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i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57；
其中抗LIGHT抗体以每14天1.0mg/kg或3.0mg/kg的剂量施用。
实施例4.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中该有此需要的受试者的利用批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中该抗LIGHT抗体包含重链和轻链，该重链和轻链一起包含选自以下项的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57；
其中抗LIGHT抗体以每14天1.0mg/kg或3.0mg/kg的剂量施用。
实施例5.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中抗LIGHT抗体是皮下施用的。
实施例6.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在施用抗LIGHT抗体之前、期间或之后测定游离LIGHT。
实施例7.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该受试者具有升高的游离LIGHT。
实施例8.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
实施例9.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该受试者是成人。
实施例10.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该受试者是儿科受试者。
实施例11.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该抗体包含可变重链(VH)，该VH包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。
实施例12.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该抗体包含可变轻链(VL)，该VL包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。
实施例13.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
实施例14.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中该抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
实施例15.根据实施例1至14中任一项所述的方法，其中抗LIGHT抗体的施用降低受试者的内窥镜Mayo评分。
实施例16.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中抗LIGHT抗体的施用降低受试者的总Mayo评分。
实施例17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中抗LIGHT抗体的施用增加受试者的IBD-Q评分。
实施例18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中抗LIGHT抗体的施用减少受试者中的血清游离LIGHT。
具体实施方式
提供以下定义以便于理解本发明。它们并不旨在以任何方式限制本发明。
定义
出于本发明的目的，“一(a)”或“一(an)”实体是指该实体中的一者或多者；例如，“cDNA”是指一种或多种cDNA或至少一种cDNA。如此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/至少一种”在本文可互换地使用。还应当注意，术语“包含”、“包括”和“具有”可以互换使用。此外，“选自由以下项组成的组”的化合物是指以下列表中的一种或多种化合物，包括两种或更多种化合物的混合物(即组合)。根据本发明，“分离的”或“生物纯的”分子是已经从其天然环境中取出的化合物。因此，术语“分离的”和“生物纯的”不一定反映化合物已纯化的程度。本发明的分离的化合物可以从其天然来源获得，可以使用实验室合成技术来生产，或者可以通过任何此类化学合成途径来生产。
本文的“LIGHT”或“TNFSF 14”是指肿瘤坏死因子超家族的特定成员蛋白，其由活化的T细胞、单核细胞-巨噬细胞和其它类型的抗原呈递细胞表达。“LIGHT”是“与淋巴毒素同源，表现出诱导型表达，并与HSV糖蛋白D竞争与HVEM(疱疹病毒入侵介质)结合，该HVEM是在T淋巴细胞上表达的受体”的首字母缩略词。
本文中的“游离LIGHT”或“游离(活性)LIGHT”是指非结合形式的LIGHT(例如，与DcR3结合的LIGHT)，其是LIGHT的活性形式。在人类中，游离LIGHT被DcR3中和(失活)，DcR3是TNFR超家族的独特可溶性成员，其以高亲和力结合LIGHT并抑制其与两种TNF受体HVEM和LTβR的相互作用。“结合LIGHT”等是指与天然配体结合的LIGHT，任选地其中天然配体是HVEM、LTβR或DcR3。“总LIGHT”等是指游离LIGHT和结合LIGHT的总量。
如本文所用，“升高的游离LIGHT”是指在受试者中检测到的高于正常对照的游离LIGHT水平。本领域技术人员可以根据具体情况来确定正常控制。在一些情况下，正常对照是技术人员商定的行业标准，其是没有LIGHT相关病症的个体的典型水平或水平范围。在一些情况下，正常对照是在某个时间点采集的来自同一个体的LIGHT的参考水平，并且基于在不同的、通常较晚的时间点采集的来自同一个体的样品来确定受试者是否具有升高的LIGHT。
术语“抗体”在本文中以最广泛的意义使用，并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要其表现出所需的抗原结合活性。如本文所用，该术语是指包含至少重链的互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3以及至少轻链的CDR1、CDR2和CDR3的分子，其中该分子能够与抗原结合。术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段，诸如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab'和(Fab')2。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、人抗体以及各种物种诸如小鼠、食蟹猴等的抗体。
术语“重链”是指包含至少重链可变区且具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施例中，重链包含重链恒定区的至少一部分。术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区且具有或不具有前导序列的多肽。
术语“重链可变区”是指包含重链的重链互补决定区(CDR)1、框架区(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施例中，重链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。在一些实施例中，重链CDR1对应于Kabat残基31至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；并且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见例如，Kabat Sequences of Proteinsof Immunological Interest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)。
术语“轻链”是指包含至少轻链可变区且具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施例中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区且具有或不具有前导序列的多肽。术语“轻链可变区”是指包含轻链CDR1、FR2、HVR2、FR3和HVR3的区域。在一些实施例中，轻链可变区还包含FR1和/或FR4。在一些实施例中，轻链CDR1对应于Kabat残基24至34；轻链CDR2对应于Kabat残基50至56；并且轻链CDR3对应于Kabat残基89至97。参见例如，Kabat Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)。
“嵌合抗体”是指一种抗体，其中重链和/或轻链的一部分衍生自特定的来源或物种，而重链和/或轻链的剩余部分衍生自不同的来源或物种。在一些实施例中，嵌合抗体是指包含来自第一物种(诸如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的至少一个可变区和来自第二物种(诸如人、食蟹猴等)的至少一个恒定区的抗体。在一些实施例中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人恒定区。在一些实施例中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区和至少一个人恒定区。在一些实施例中，嵌合抗体的所有可变区来自第一物种并且嵌合抗体的所有恒定区来自第二物种。
“人源化抗体”是指其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已被来自人可变区的相应氨基酸替代的抗体。在一些实施例中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施例中，人源化抗体是Fab、scFv、(Fab')2等。
如本文所用，“人抗体”是指在人中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物(诸如)中产生的抗体以及使用体外方法(诸如噬菌体展示)选择的抗体，其中抗体库基于人免疫球蛋白序列。
术语“前导序列”是指位于多肽N末端的氨基酸残基序列，其促进多肽从哺乳动物细胞分泌。前导序列可以在从哺乳动物细胞输出多肽时被裂解，从而形成成熟蛋白质。前导序列可以是天然的或合成的，并且它们可以与它们所附着的蛋白质异源或同源。
相对于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”被定义为在比对序列并引入缺口(如果必要)以获得最大百分比序列同一性之后，候选序列中与具体肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不将任何保守置换视为序列同一性的一部分。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以通过本领域技术人员已知的各种方式实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在被比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
术语“抑制(inhibition或inhibit)”是指任何事件(诸如蛋白质配体结合)的降低或停止，或者任何表型特征的降低或停止，或者该特征的发生率、程度或可能性的降低或停止。“减少”或“抑制”是与参考相比降低、减少或阻止活性、功能和/或量。抑制或减少不必是完全的。例如，在某些实施例中，“减少”或“抑制”意指引起20％或更大的总体降低的能力。在另一个实施例中，“减少”或“抑制”意指引起50％或更大的总体降低的能力。在又一个实施例中，“减少”或“抑制”意指引起75％、85％、90％、95％或更大的总体降低的能力。
“样品”或“受试者样品”或“生物样品”通常指可以针对特定分子进行测试的样品。样品可以包括但不限于细胞、体液，包括血液、血清、血浆、尿液、唾液、粪便、泪液、胸膜液等。
术语“试剂”和“测试化合物”在本文中可互换使用，并且表示化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或者由生物材料诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制成的提取物。生物大分子包括siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、肽、肽/DNA复合物和任何基于核酸的分子，其表现出调节含有本文所述的核酸的SNP或其编码的蛋白质的活性的能力。通过纳入下文所述的筛选测定来评估药剂的潜在生物活性。
“受试者”可以是哺乳动物。在涉及受试者的任何实施例中，受试者可以是人。在涉及受试者的任何实施例中，受试者可以是牛、猪、猴、羊、狗、猫、鱼或家禽。
本文中的“儿科”受试者是小于18岁的人，而“成人”受试者是18岁或更大。
“治疗(Treatment或treat)”是指治疗性治疗和预防性或防御性措施二者。需要治疗的那些包括已经患有疾患的那些，以及倾向于罹患疾患的那些，或者需要预防疾患的那些。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或减轻、以及缓和(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意味着与未接受治疗的情况下的预期生存期相比，生存期延长。需要治疗的那些包括已经患有病症或疾患的那些，以及倾向于罹患病症或疾患的那些，或者需要预防病症或疾患的那些。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗受试者的疾病或疾患，诸如部分或完全缓解一种或多种症状的药物量。在一些实施例中，有效量是指以必要的剂量和时间段有效实现所需治疗或预防结果的量。
用抗LIGHT抗体治疗溃疡性结肠炎的方法
在一些实施例中，提供了一种治疗患有溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的受试者的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体。在一些实施例中，受试者的利用批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应。在一些实施例中，抗LIGHT抗体以每14天约1.0mg/kg至约3.0mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗LIGHT抗体以每14天1.0mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗LIGHT抗体以每14天3.0mg/kg的剂量施用。在一些实施例中，抗LIGHT抗体是皮下施用的。在一些实施例中，该方法进一步包括在施用抗LIGHT抗体之前、期间或之后测定游离LIGHT。在一些实施例中，受试者具有升高的游离LIGHT。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者是成人。在一些实施例中，受试者是儿科受试者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体的施用减少受试者中的血清游离LIGHT。
Mayo评分是最众所周知的UC疾病活动工具。它是综合工具，评分级别为0至12，并且包括大便频率(评分为0至3)、直肠出血(评分为0至3)、医生的总体评定(评分为0至3)以及乙状结肠镜/内窥镜评估(评分为0至3)。(Peyrin-Biroulet等人,Defining diseaseseverity in inflammatory bowel diseases:current and future directions,Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016:14:348-354；Lewis等人,Use of thenon-invasive components of the Mayo Score to assess clinical response inulcerative colitis,Inflammatory Bowel Disease,2008:14(12):1660-1666)。Mayo评分的若干部分可以单独使用，诸如内窥镜Mayo评分。(Ungaro等人,Ulcerative colitis,Lancet,2017:389；1756-1770)。
患者报告的结果是直接源自患者的关于其健康状况任何方面的测量结果，并且有可能成为UC的治疗终点。多种量表已用于评定患者对该疾病的看法，包括炎症性肠病问卷(IBD-Q)。(Peyrin-Biroulet 2016)。
在一些实施例中，与施用抗LIGHT抗体之前受试者的内窥镜Mayo评分相比或与未施用抗LIGHT抗体的受试者相比，施用抗LIGHT抗体减少了受试者的内窥镜Mayo评分。在一些实施例中，与施用抗LIGHT抗体之前受试者的总Mayo评分相比或与未施用抗LIGHT抗体的受试者相比，施用抗LIGHT抗体减少了受试者的总Mayo评分
在一些实施例中，例如与施用抗LIGHT抗体之前的受试者的IBD-Q评分相比或与未施用抗LIGHT抗体的受试者相比，施用抗LIGHT抗体增加了受试者的IBD-Q评分。在一些实施例中，抗LIGHT抗体的施用使得受试者的IBD-Q评分为170或更高。在一些实施例中，抗LIGHT抗体的施用使得受试者的IBD-Q评分增加至少16分。在一些实施例中，抗LIGHT抗体的施用使得受试者的IBD-Q评分增加至少32分。
抗LIGHT抗体
在一些实施例中，抗LIGHT抗体用于检测/诊断和治疗目的二者，以及用于本文所述的测定。用于检测或诊断目的的抗LIGHT抗体可以与用于治疗目的的抗体不同或相同(甚至在同一受试者中)。
在一些实施例中，可用于治疗目的的抗LIGHT抗体可以包含E1、E13、E63、F19或F23抗体的CDR序列，其提供于WO 2008/027338和US 8,058,402 B2、US 8,461,307B2和US 8,974,787 B2中，该参考文献中的每一者均通过引用并入本文。在一些实施例中，可用于检测/诊断目的的抗LIGHT抗体与用于治疗目的的抗LIGHT抗体不同。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:2、3和4中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:5、6和7中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:2、3和4中的每一者，并且其中轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:5、6和7中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链可变区序列，该重链可变区序列包含SEQID NO:84或与SEQ ID NO:84具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链可变区序列，该轻链可变区序列包含SEQID NO:85或与SEQ ID NO:85具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链可变区序列和轻链可变区序列，该重链可变区序列包含SEQ ID NO:84或与SEQ ID NO:84具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列，该轻链可变区序列包含SEQ ID NO:85或与SEQ ID NO:85具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链序列，该重链序列包含SEQ ID NO:8或与SEQ ID NO:8具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链序列，该轻链序列包含SEQ ID NO:9或与SEQ ID NO:9具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链和轻链二者，该重链包含SEQ ID NO:8或与SEQ ID NO:8具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列，该轻链包含SEQ ID NO:9或与SEQID NO:9具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:10、11和12中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:13、14和15中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:10、11和12中的每一者，并且其中轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:13、14和15中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:16、17和18中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:19、20和21中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:16、17和18中的每一者，并且其中轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:19、20和21中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:22、23和24中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:25、26和27中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:22、23和24中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:25、26和27中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:28、29和30中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:31、32和33中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:28、29和30中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:31、32和33中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:34、35和36中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:37、38和39中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:34、35和36中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:37、38和39中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:40、41和42中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:43、44和45中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:40、41和42中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:43、44和45中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:46、47和48中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:49、50和51中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，其中重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:46、47和48中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列包含SEQ ID NO:49、50和51中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体可以包含US2013/0323240和US 8,524,869 B2中描述的抗体的CDR序列，该参考文献通过引用并入本文。例如，在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:52、53和54中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:55、56和57中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:52、53和54中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:55、56和57中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链可变区序列，该重链可变区序列包含SEQID NO:58或与SEQ ID NO:58具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链可变区序列，该轻链可变区序列包含SEQ IDNO:59或与SEQ ID NO:59具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO:58或与SEQ ID NO:58具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO:59或与SEQ ID NO:59具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链和轻链二者，该重链包含SEQ ID NO:58或与SEQ ID NO:58具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性，该轻链包含SEQ ID NO:59或与SEQ ID NO:59具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体可以包含重链和轻链，该重链和轻链一起包含US2013/0323240的序列表中描述的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列的以下组中的一者：US2013/0323240的SEQ ID NO:18、19、20和SEQ ID NO:38、41、42；US2013/0323240的SEQ ID NO:18、19、21和SEQ ID NO:39、41、42；US2013/0323240的SEQ IDNO:18、19、22和SEQ ID NO:40、41、42；US2013/0323240的SEQ ID NO:23、24、25和SEQ IDNO:43、44、45；US2013/0323240的SEQ ID NO:26、27、28和SEQ ID NO:46、47、48；US2013/0323240的SEQ ID NO:29、30、31和SEQ ID NO:49、50、51；US2013/0323240的SEQ ID NO:32、33、34和SEQ ID NO:52、53、54；以及US2013/0323240的SEQ ID NO:35、36、37和SEQ ID NO:55、50、51。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含WO 2015/107331中描述的18E04、98C07、1C02、1C06、13H04、31A10、98C07、42A02、29C02、14B09、117C06、114F05和62C01抗体的CDR序列，该参考文献也通过引用并入本文。
例如，在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:60、61和62中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:63、64和65中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:60、61和62中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:63、64和65中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:66、67和68中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:69、70和71中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:66、67和68中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:69、70和71中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:72、73和74中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:75、76和77中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:72、73和74中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:75、76和77中的每一者。
在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含重链，该重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:78、79和80中的每一者。在一些实施例中，抗LIGHT抗体包含轻链，该轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ ID NO:81、82和83中的每一者。在一些实施例中，抗体包含重链和轻链，重链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:78、79和80中的每一者，并且轻链包含三个CDR序列，该三个CDR序列分别包含SEQ IDNO:81、82和83中的每一者。
游离LIGHT检测测定
目前大多数可用的测定仅测量总LIGHT，其包括与其受体(包括DcR3)结合的LIGHT。总LIGHT可能无法提供引起疾病的LIGHT(可能是游离的、未结合的LIGHT)水平的准确图像。因此，当方法包括检测游离LIGHT时，可能需要使用测量单独的游离LIGHT的测定。
实例1
存在用于针对评估抗LIGHT单克隆抗体在患有中度至重度活动性克罗恩病的成人中的安全性、耐受性和短期功效的剂量递增、开放标签、信号发现研究的现有临床研究方案，该成人的利用抗TNFα药剂的先前治疗已失败，并且有或没有诱饵受体3(DcR3)的功能丧失突变。抗LIGHT单克隆抗体包含以下6个CDR：具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR；具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR；具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链CDR；具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR；具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR；以及具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链CDR。在一些实施例中，抗LIGHT单克隆抗体具有可变重链(VH)和可变轻链(VL)，该VH具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列，该VL具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列。在一些实施例中，抗LIGHT单克隆抗体具有重链和轻链，该重链具有SEQ IDNO:8的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。该方案正在修订，以纳入利用抗TNFα药剂的先前治疗已失败的溃疡性结肠炎受试者。以下是现有克罗恩病方案的若干部分，它们现在适用于添加到研究中的患有UC的受试者。
研究目标和终点
本研究的主要目标是评估通过SQ注射施用于患有中度至重度活动性CD且利用抗肿瘤坏死因子α(抗TNFα)药剂的先前治疗已失败的成人的抗LIGHT单克隆抗体的安全性和耐受性。
本研究的次要目标是：估计通过SQ注射施用于患有中度至重度活动性CD的成人的抗LIGHT单克隆抗体的血浆浓度；并评估对通过SQ注射施用于患有中度至重度活动性CD的成人的抗LIGHT单克隆抗体的治疗的响应。
研究设计
这是一项1b期、多中心、开放标签、剂量递增、信号发现研究，用于评估抗LIGHT单克隆抗体在患有中度至重度活动性CD的先前抗TNFα治疗已失败的成人中的安全性、耐受性、PK和短期功效。
满足所有资格标准的四名克罗恩病受试者入组2个剂量队列中的每一者。第一队列每14(q14)天SQ接受抗LIGHT单克隆抗体1.0mg/kg。
在第一队列完成后，根据数据监测委员会对累积安全性、耐受性、药代动力学和功效数据的审查，并在决定进入第二队列后，继续剂量递增。如果安全性数据审查允许，则第二队列的估计剂量递增为3.0mg/kg SQ q14天。
每个受试者的参与都包括筛选期，如果需要，则对于正在接受生物治疗或在筛选访视12周内接受过生物治疗的受试者，包括12周的洗脱期。对于需要洗脱的受试者，根据需要，在筛选访视和洗脱期开始之间存在任选1至14天的时间段。除需要洗脱生物聚乙二醇赛妥珠单抗(Cimzia)的受试者外，只有那些在洗脱8周后未检测到生物水平的受试者在确认不可检测水平后才允许进入研究；所有其他受试者(包括接受聚乙二醇赛妥珠单抗[Cimzia]的那些)都需要完成完整的12周洗脱期。洗脱期包括自筛选访视之前接受的最后一个剂量的时间段。不需要生物洗脱期的受试者在筛选时在审查和确认资格后允许进入研究。筛选之后是8周的开放标签治疗期，并在最后一个剂量后约4周进行安全性随访访视。最长学习持续时间为26周。
研究访视发生在筛选时以及第0、7、14、21、28、35、42、49和56天。安全性随访访视发生在第84天。
研究期
该研究包括筛选期、开放标签治疗期和安全性随访访视。1.0mg/kg剂量队列完成下述研究期。在审查安全性数据后，做出决定。
受试者数量
四个受试者入组2个计划剂量队列中的每一者，最多8个研究受试者。在第三个剂量之前提前退出研究的受试者允许被替换。
治疗分配
受试者的第一队列被分配接受1.0mg/kg剂量的抗LIGHT单克隆抗体。在DMC审查第一队列的安全性数据后，并且如果不满足研究停止标准，则受试者将被分配到第二剂量队列。
受试者纳入标准
符合所有以下纳入标准的受试者有资格入组该研究：
1.受试者能够流利地说英语，并为本研究提供了书面知情同意书。
2.受试者为男性或女性，年龄≥18至≤75岁。
3.受试者经由内窥镜检查/结肠镜检查和组织学确认有CD诊断记录。
4.由克罗恩病简化内窥镜评分(SES-CD)的评分为≥7和组织学确认证实，受试者患有中度至重度活动性CD。
5.受试者的利用批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体治疗的治疗失败，对诱导没有初始响应(原发性无响应者)或有初始响应但随后失去响应(继发性无响应者)，如下文所定义。
6.允许受试者接受利用口服皮质类固醇和/或硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)或甲氨蝶呤(MTX)的同时治疗。
7.受试者同意在DcR3基因座进行基因分型。
原发性无响应者定义为利用英夫利昔单抗、阿达木单抗或聚乙二醇赛妥珠单抗的治疗产生不充分的初始响应的受试者。不充分的初始响应症状细节发生在最后一个剂量的诱导疗法后≥2周。定义不充分的初始响应的算法如下所示。被归类为原发性无响应者的受试者满足算法的两个部分。所需的文件包括诱导疗法失败的日期和剂量，以及治疗临床医生记录的有关疾病活动的缺乏响应细节。
以下算法用于对当前或之前利用英夫利昔单抗、阿达木单抗或聚乙二醇赛妥珠单抗的疗法的不充分的初始响应。受试者已接受诱导剂量的英夫利昔单抗(≥5mg/kg的2或3个剂量)、阿达木单抗(160mg的剂量后接≥80mg的剂量，或80mg的剂量后接>40mg的剂量)或聚乙二醇赛妥珠单抗(≥400mg的2或3个剂量)；并且受试者最初对这些诱导剂量没有响应，如存在与克罗恩病活动相关的以下体征或症状中的至少1种所记录的：大便频率没有改善或恶化；日常腹痛没有改善或恶化；与克罗恩病相关的发烧发生、没有改善或恶化；先前不引流的瘘管反复引流或形成新的引流瘘管；直肠出血没有改善或恶化；或者开始或增加止泻药物。
继发性无反应者定义为利用英夫利昔单抗、阿达木单抗或聚乙二醇赛妥珠单抗的治疗产生初始响应随后失去响应的受试者。失去响应细节发生在最后一个剂量的维持疗法后>2周。下面描述了定义失去响应的算法。被归类为继发性无响应者的受试者满足算法的两个部分。所需的文件包括诱导和维持的日期和剂量，初始响应和随后失去响应，包括治疗临床医生记录的有关疾病活动的细节。以下是用于对利用英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗的先前疗法失去响应的算法。受试者对上述剂量的诱导疗法响应，并接受至少2个维持剂量的以下项：英夫利昔单抗(>5mg/kg)、阿达木单抗(剂量>40mg，或如果失败，则为儿科剂量>20mg)或聚乙二醇赛妥珠单抗(>400mg)；并且受试者对这些维持剂量没有响应，如存在与克罗恩病活动相关的以下体征或症状中的至少1种所记录的：大便频率恶化；日常腹痛恶化；与克罗恩病相关的发烧发生或恶化；先前不引流的瘘管反复引流或形成新的引流瘘管；直肠出血恶化；或者开始或增加止泻药物。
受试者排除标准
符合以下排除标准中任一者的受试者没有资格入组该研究：
1.受试者被诊断为溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。
2.受试者在研究期间无法耐受或不愿意接受包括内窥镜检查和活组织检查在内的研究程序。
3.受试者有肠梗阻的体征或症状，其中小肠成像支持梗阻。
4.经研究者确定，受试者患有短肠综合征。
5.受试者目前正在进行功能性结肠造口术或回肠造口术。
6.受试者在筛选前的过去6个月内接受过外科肠切除术，或计划在研究期期间进行任何切除术。
7.研究者认为，临床怀疑存在腹内脓肿。
8.受试者患有并发肠发育不良或筛选前5年内有肠发育不良史。
9.受试者具有已知的、活动性的和/或阳性的艰难梭菌(C.difficile)感染测试。
10.受试者有任何癌症史或任何癌症的当前诊断，不包括已通过手术切除治愈的癌症(例如，非黑色素瘤皮肤癌)。
11.受试者有淋巴组织增生性疾患史，包括淋巴瘤，或任何时候提示淋巴组织增生性疾病的体征和症状。
12.受试者有TB感染史或活动性TB感染，或者在筛选时TB测试呈阳性。
13.受试者患有已知的并发病毒性肝炎或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或者已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
14.受试者已用那他珠单抗治疗。
15.受试者尚未完成他/她的初次接种系列(特别是乙型肝炎、水痘、麻疹/流行性腮腺炎/风疹)，除非有血液滴度记录的免疫力。
16.受试者在基线访视前3个月内接受过任何减毒活疫苗，诸如水痘-带状疱疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗或风疹疫苗。
17.受试者具有以下异常筛选实验室测试结果中的任一者：临床显著的ECG异常；天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)或总胆红素>ULN；血红蛋白<10g/dL；绝对嗜中性粒细胞计数<1500个细胞/mm3，或者；估计肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2。
18.受试者在筛选期间(访视1)或在基线访视入组之前(访视2)具有异常生命体征。
19.受试者怀孕或是哺乳期母亲。
20.受试者性生活活跃且未采取有效避孕措施。
21.受试者有可能会妨碍参与临床研究的药物滥用史。
22.受试者有当前或近期(筛选前6个月内)显著且严重的肾脏、肝脏、血液、胃肠道(CD或上述病症除外)、内分泌、肺、心脏或神经系统疾病史。
23.受试者患有任何其他临床显著的精神或身体病或感染，研究者认为这些病或感染可能会混淆研究结果，因参与而给受试者带来额外风险，或者阻止或阻碍受试者完成研究。
24.就研究者对受试者参与研究的安全性、依从性或适宜性而言存在任何担忧。
受试者的治疗
每个剂量队列中的受试者以单次SQ注射在腹部距离脐部4至10cm的区域接受研究产品，注射部位随着每个后续剂量旋转。抗LIGHT单克隆抗体的剂量在第0、14、28和42天施用。第0天后，在预定的14天间隔的±3天内进行注射。
第一剂量队列中的受试者在整个8周开放标签治疗期内接受1.0mg/kg的抗LIGHT单克隆抗体。在所有受试者完成治疗期及其相关评定之后以及在第二队列入组之前，对该队列的数据进行审查。预计在受试者最后一次访视与累积安全性、耐受性、药代动力学和功效数据的审查之间存在至少2周。
第二剂量队列中的有资格受试者在整个8周开放标签治疗期内接受3.0mg/kg的抗LIGHT单克隆抗体。在所有受试者完成治疗期及其相关评定后，对第二队列的数据进行审查。
允许的疗法
允许受试者接受利用口服皮质类固醇和/或硫唑嘌呤、6-MP或MTX的同时治疗。研究期间不允许受试者增加这些药物的剂量。如果需要增加伴随允许疗法的剂量，则利用提前终止访视程序停止受试者的研究。利用口服皮质类固醇和/或硫唑嘌呤、6-MP或MTX的同时治疗的定义如下：口服皮质类固醇-泼尼松不超过40mg/天，在基线前至少2周剂量稳定；硫唑嘌呤或6-MP–至少2mg/kg/天的硫唑嘌呤剂量，或1至1.5mg/kg/天的6-MP剂量，四舍五入到最接近的可用片剂制剂，或研究者认为受试者最高耐受的剂量，持续基线前至少8周，在基线前至少4周剂量稳定；或研究期间25mg/周的MTX剂量，SQ、肌肉内或口服，持续基线前至少8周，在基线前至少4周剂量稳定。
研究期间允许降低这些疗法的剂量；然而，所有剂量均在上面指定的组合和剂量范围内。这些变化记录在伴随药物eCRF上。
对于在研究入组时使用皮质类固醇的受试者，研究期间的断绝按照以下规则进行：皮质类固醇剂量>20mg，并且每周最大减量率为10mg；10至<20mg，并且每周最大减量率为5mg；或<10mg，并且每周最大减量率为2.5mg。如果需要偏离允许的伴随疗法组合、剂量范围或断绝时间表，则受试者退出研究参与。
禁止的疗法
研究期间禁止伴随使用生物治疗，包括使用阿那白滞素(Amgen)、阿巴西普(/>Bristol-Myers Squibb)或托珠单抗(/>Genentech)。对于筛选访视12周内接受的所有生物治疗，在研究入组之前(访视2)以及在访视1时执行的筛选程序确认资格后，需要最长12周的洗脱期。利用那他珠单抗(/>Biogen)的先前治疗使受试者不能参与。
禁止在筛选前3个月以及研究期间的任何时间接种活病毒或减毒病毒。
随机化和盲法
所有受试者均以开放标签方式接受抗LIGHT单克隆抗体。
研究产物
抗LIGHT单克隆抗体为本研究中使用的研究产品，其具有SEQ ID NO:8的重链序列和SEQ ID NO:9的轻链序列。它以剂型150mg/mL溶液施用。单位剂量为1.0mg/kg或3.0mg/kg。施用途径是在腹部距离脐部4至10cm的区域进行SQ注射，注射部位随着每个后续剂量旋转。它呈无色至微黄棕色溶液。它由sanofi-aventis group制造。
施用
抗LIGHT单克隆抗体通过SQ注射在腹部距离脐部4至10cm的区域施用，注射部位随着每个后续剂量旋转。
研究持续时间
总体研究持续时间为约26周(包括最长14周的筛选[包括最长12周的洗脱，如果需要的话]、56天的开放标签治疗以及最后一个剂量的研究产品后约28天的随访访视)。
计划的研究期顺序和最长持续时间如下：
1.筛选期：约14周
2.洗脱期(如果适用)：自受试者最后一个剂量的生物治疗起最长12周
3.开放标签治疗期：56天(从第0天开始，q14天施用剂量)
4.随访：最后一个剂量的研究产品后28天。每个受试者的最长研究持续时间为约26周。
每个受试者的最长治疗持续时间为约56天，SQ注射从第0天开始，并且每14(±3)天持续一次，直至第42天。
注意：允许延长筛选窗口以适应临床实验室重新测试时间表(不包括内窥镜检查和活组织检查)，但总筛选时间不允许超过16周。
安全性评估
安全性评定包括AE监测、临床实验室测试、生命体征测量、体检(包括体重测量)和12导联ECG参数。在筛选访视时获得人口统计信息以及医疗和用药史。
所有安全评定均记录在相应的eCRF上。
诱饵受体3的基因分型
根据制造商的说明，将两毫升用于基因分型的唾液收集到指定的收集媒介物中。
从每个研究受试者的唾液样本中分离脱氧核糖核酸(DNA)，然后评估编码DcR3蛋白的TNFRSF6B的遗传改变或至少一个DcR3网络基因的改变。所有基因分型均在实验室手册和指南中指定的CLIA认证实验室中进行。任何剩余的DNA样品都会被存储以供将来的生物标志物研究。
LIGHT、细胞因子、RNA测序和流式细胞术探索性分析
收集血液样品以用于探索性分析。探索性分析包括但不限于LIGHT生物标志物、细胞因子(例如，IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和其他探索性细胞因子)、核糖核酸(RNA)测序；外周血白细胞的流式细胞术。
内窥镜与生物学和组织学
所有入组研究的受试者在筛选时以及第56天(访视10)或提前终止时再次接受内窥镜检查与活组织检查。筛选内窥镜检查任选作为用于该方案目的的独立内窥镜检查或作为临床所需的内窥镜检查执行，条件是在内窥镜检查之前完成该研究的同意程序。
内窥镜检查评估使用SES-CD。SES-CD是专为CD开发的简单、易于使用的内窥镜评分系统。它评定4个变量：溃疡大小、溃疡表面百分比、受影响表面百分比以及狭窄的存在，每个变量跨越4个类别，级别为0至3(Daperno M,D’Haens G,Van Assche G等人Development and validation of a new,simplified endoscopic activity score forCrohn’s disease:the SES-CD.Gastroinest Endosc.2004年10月；60(4):505-12)。评估筛选时采集的活组织检查以进行疾病的组织学确认。每个受试者都保留筛选和访视10/ET活组织检查样品以用于评估探索性参数(可能包括但不限于DcR3、LIGHT、HVEM和LTβR)，这些参数可以任选在研究完成后发生。
患者报告的健康状况、腹痛和大便频率评定
所有入组研究的受试者都经由日记(电子或硬拷贝)报告他们对健康、腹痛和大便频率(包括稀便和/或水样便)的每日评定。腹痛按0至3的级别进行评定，值越高表明疼痛严重程度越大。记录大便频率，包括每天稀便和/或水样便的次数，相当于布里斯托大便量表的评分6或7。
稀便被描述为边缘参差不齐的蓬松碎片，即糊状粪便。水样便被描述为水样、无固体碎片(O’Donnell等人,Detection of pseudodiarrhoea by simple clinicalassessment of intestinal transit rate,Br.Med.J.1990；300:439-40)。
生活质量评定-炎症性肠病问卷
IBD-Q是一份32项的问卷，经验证来测量克罗恩病的生活质量。IBD-Q评定肠道功能、情绪状态、全身症状和社会功能的维度(Guyatt等人,A new measure of healthstatus for clinical trials in inflammatory bowel disease,Gastroenterol.,1989:96；804-10)。IBD-Q由所有受试者在筛选时(访视1)、给药前(访视2)以及开放标签治疗期结束或提前终止时(访视10/ET)完成。
下表1提供了本申请中提及的序列。
表1-序列表
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Claims (18)

1.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
(a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
(b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
(c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
(d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
(e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
(f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
(g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
(h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
(i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57。
2.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
(a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
(b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
(c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
(d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
(e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
(f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
(g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
(h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
(i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57。
3.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
(a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
(b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
(c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
(d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
(e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
(f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
(g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
(h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
(i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57；
其中所述抗LIGHT抗体以每14天1.0mg/kg或3.0mg/kg的剂量施用。
4.一种治疗溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的炎症性病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用抗LIGHT抗体，其中所述有此需要的受试者的利用经批准治疗剂量的抗TNFα单克隆抗体的治疗已失败，对诱导没有初始响应或有初始响应但随后失去响应，其中所述抗LIGHT抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链一起包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3氨基酸序列的以下组中的一者：
(a)SEQ ID NO:2、3、4、5、6和7；
(b)SEQ ID NO:10、11、12、13、14和15；
(c)SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21；
(d)SEQ ID NO:22、23、24、25、26和27；
(e)SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33；
(f)SEQ ID NO:34、35、36、37、38和39；
(g)SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45；
(h)SEQ ID NO:46、47、48、49、50和51；以及
(i)SEQ ID NO:52、53、54、55、56和57；
其中所述抗LIGHT抗体以每14天1.0mg/kg或3.0mg/kg的剂量施用。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体是皮下施用的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用所述抗LIGHT抗体之前、期间或之后测定游离LIGHT。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的游离LIGHT。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科受试者。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含可变重链(VH)，所述VH包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含可变轻链(VL)，所述VL包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用降低所述受试者的内窥镜Mayo评分。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用降低所述受试者的总Mayo评分。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用增加所述受试者的IBD-Q评分。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗LIGHT抗体的施用减少所述受试者中的血清游离LIGHT。
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