CN117940160A - α-烯醇酶拮抗剂在治疗纤维化疾病中的用途 - Google Patents

α-烯醇酶拮抗剂在治疗纤维化疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本公开内容涉及有效量的α‑烯醇酶(烯醇酶‑1，ENO‑1)拮抗剂在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。ENO‑1拮抗剂显著减弱体重下降及肺重量增加以及肺纤维化病变与肺胶原沉积。同时，ENO‑1拮抗剂显著降低细胞迁移以及初代小鼠肺肌纤维母细胞中胶原与TGF‑β的分泌。

Description

α-烯醇酶拮抗剂在治疗纤维化疾病中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月20日提交的美国临时申请号63/235,486的权益，出于所有目的将其通过引用并入本文。
发明背景
发明领域
本公开内容为纤维化疾病及结缔组织疾病的领域。更具体而言，本公开内容系有关α-烯醇酶(烯醇酶-1，ENO-1)拮抗剂用于治疗和/或预防纤维化疾病，特别是特发性肺纤维化的用途。
背景技术
纤维化疾病涉及在修复性或反应性过程中于器官或组织中形成过量的纤维结缔组织。此类纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化和纤维增殖性疾病。
ENO-1为一种多功能蛋白，首先被发现作为醣解作用途径的关键酵素。在正常情况下，ENO-1在胞质液中表达。然而，ENO-1亦被发现在许多癌细胞的细胞表面上(以作为血纤维蛋白溶酶原受体)和活化型血液细胞(例如，嗜中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)的细胞表面上表达。已知上调血纤维蛋白溶酶原受体蛋白可诱导尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化系统的级联反应并造成细胞外基质降解。
发明内容
本公开内容涉及一种靶向ENO-1的α-烯醇酶(烯醇酶-1，ENO-1)拮抗剂及其用途，其中所述ENO-1拮抗剂具有与ENO-1的结合能力，例如人ENO-1抗体，以作为抗原结合结构域，以便中和ENO-1的生物作用。ENO-1拮抗剂可结合至游离的ENO-1蛋白及细胞表面上的ENO-1蛋白，且在纤维化疾病的治疗中具有重要应用前景。
根据本公开内容的某些实施方式，纤维化疾病或失调可为任何由ENO-1蛋白的异常活化或表达引起的情况。此类疾病的实例包括肝纤维化、肠纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、表皮纤维化、内皮纤维化、肌肉纤维化、肌腱纤维化、软骨纤维化、心脏纤维化、胰纤维化、肺纤维化、子宫纤维化、神经系统纤维化、睾丸纤维化、阴茎纤维化、卵巢纤维化、肾上腺纤维化、动脉纤维化、静脉纤维化、结肠纤维化、肠(例如，小肠)纤维化、胆道纤维化、软组织(例如，纵隔或腹膜后腔)纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、眼纤维化、胃纤维化或其组合。
根据本公开内容的某些实施方式，纤维化疾病或失调可包括特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化和纤维增殖性疾病。在一个优选的实施方式中，纤维化疾病或失调可包括特发性肺纤维化、肺高血压、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肾纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化或全身性硬化症。
根据本公开内容的某些实施方式，ENO-1拮抗剂可为抗ENO-1抗体或其结合片段。根据本公开内容的某些实施方式，ENO-1拮抗剂可为抗ENO-1嵌合抗原受体(CAR)，其包含抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和信号传导结构域；其中抗原结合结构域至少为抗ENO-1抗体的一部分。
根据本公开内容的某些实施方式，抗原结合结构域可包含SEQ ID NO:1(GYTFTSCVMN)、SEQ ID NO:2(YINPYNDGTKYNEKFKG)、SEQ ID NO:3(EGFYYGNFDN)、SEQ IDNO:4(RASENIYSYLT)、SEQ ID NO:5(NAKTLPE)和SEQ ID NO:6(QHHYGTPYT)中所示的氨基酸序列。优秀地，抗体可包含具有三个互补区的重链可变结构域，其包含HCDR1(GYTFTSCVMN；SEQ ID NO:1)、HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)和HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ IDNO:3)；以及具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含LCDR1(RASENIYSYLT；SEQ ID NO:4)、LCDR2(NAKTLPE；SEQ ID NO:5)和LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ ID NO:6)。
根据本公开内容的其他实施方式，抗原结合结构域可包含SEQ ID NO:7(GYTFTSXVMN，其中X为除了半胱氨酸以外的任何氨基酸)、SEQ ID NO:2(YINPYNDGTKYNEKFKG)、SEQ ID NO:3(EGFYYGNFDN)、SEQ ID NO:4(RASENIYSYLT)、SEQ IDNO:5(NAKTLPE)和SEQ ID NO:6(QHHYGTPYT)中所示的氨基酸序列。优选地，抗体可包含具有三个互补区的重链可变结构域，其包含HCDR1(GYTFTSXVMN，其中X为除了半胱氨酸以外的任何氨基酸；SEQ ID NO:7)、HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)和HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ ID NO:3)；以及具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含LCDR1(RASENIYSYLT；SEQID NO:4)、LCDR2(NAKTLPE；SEQ ID NO:5)和LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ ID NO:6)。
根据本公开内容的某些实施方式，铰链区可包含CD8α铰链区(TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT RGLDFACD；SEQ ID NO:8)；任选地，跨膜结构域可包含CD8α跨膜区(IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT；SEQ ID NO：9)和/或CD28跨膜区(FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV；SEQ ID NO:10)；任选地，信号传导结构域可包含CD3ζ(RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPE MGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDG LYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR；SEQ ID NO：11)；任选地，信号传导结构域可进一步包含4-1BB、CD28的细胞内区、DAP10、OX 40或其组合；任选地，抗ENO-1CAR可进一步包含信号肽；任选地，信号肽可具有IgGκ轻链信号肽、CD8α信号肽、GM-CSF信号肽、HSA信号肽、IgG重链信号肽、IgG轻链信号肽、CD33信号肽、IL-2信号肽或胰岛素信号肽。
根据本公开内容的某些实施方式，抗ENO-1CAR可包含信号肽、抗ENO-1抗体、CD8α铰链区、CD8α跨膜区、4-1BB和CD3ζ。
根据本公开内容的某些实施方式，ENO-1拮抗剂可为特异性结合至ENO-1的免疫偶联物，其包含：通式Ab-(L-D)m(I)，其中Ab为抗ENO-1抗体或其结合片段，L为接头或直接键，D为治疗剂或标签，且m为1至12的整数。优选地，抗体可为单克隆抗体。优选地，抗体可为小鼠抗体、人抗体、嵌合抗体、人源化抗体或其抗体片段。
根据本公开内容的某些实施方式，治疗剂可包含抗纤维化剂、免疫调节剂、放射性同位素及毒素。优选地，ENO-1拮抗剂可与至少一种具有已知抗纤维化活性的治疗活性剂组合使用，所述治疗活性剂选自吡非尼酮或受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，例如尼达尼布、索拉非尼及其他RTKI，或血管收缩素II型(AT1)受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或任何易于干扰TGF-β与BMP活化途径的抗纤维化化合物，其包括潜伏TGF-β复合物的活化剂，例如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGF3受体I型(TGFBRI)或II型(TGFBRII)及其配体，例如TGF3、活化素、抑制素、Nodal、抗穆勒氏荷尔蒙、GDF或BMP，辅助共受体(亦称为III型受体)，或SMAD依赖性经典途径的成分，其包括调节性或抑制性SMAD蛋白，或SMAD非依赖性或非经典途径的成员，其包括MAPK信号传导的各种分支，TAK1信号传导途径、Rho样GTPase信号传导途径、磷脂酸肌醇-3激酶/AKT途径、TGF-β诱导的EMT过程或经典与非经典刺猬蛋白(Hedgehog)信号传导途径，其包括Hh配体或目标基因，或任何WNT的成员，或Notch途径，其易于影响TGF-β信号传导。
根据本公开内容的某些实施方式，ENO-1拮抗剂可通过口服、肠胃外、口颊、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内或脑室内途径，或通过注射至关节中施用。
根据本公开内容的某些实施方式，受试者是哺乳动物。在一个优选的实施方式中，受试者是人。
根据本公开内容的某些实施方式，ENO-1拮抗剂可为核酸，例如DNA或RNA，其被设计成递送至细胞中并表达为肽的细胞内蛋白。举例而言，ENO-1拮抗剂可为能转录及转译为例如抗ENO-1抗体或其结合片段的核酸。此外，核酸可具有或不具有分泌信号肽，使得由核酸转录及转译的蛋白或肽可为分泌型、非分泌型或其组合。根据本公开内容的某些实施方式，核酸可经由任何已知方法或媒介递送至受试者，例如病毒载体、聚合物或脂质体。根据本公开内容的某些实施方式，核酸可用已知修饰的核苷酸置换，例如伪UTP、1-Me伪UTP、5-甲氧基UTP、N1-乙基伪UTP、5-甲基CTP或N4-乙酰基-CTP，以提高表达效率。
相较于现有技术，本发明具有下列有利的效果。根据本公开内容，体内与体外实验证明了ENO-1拮抗剂(例如，ENO-1mAb HuL217)的抗纤维化功效和抗发炎功效。即，ENO-1拮抗剂为纤维化疾病(例如，IPF)的潜在疗法。
本领域技术人员将理解，药学上有效量取决于许多因素，例如患者状况、年龄、疾病状态、施用途径等，且此类有效量可在常规实践中基于这些因素确定，而无需进行过多的实验。
本公开发明的其他方面将由于下列描述而变得显而易见。
附图说明
图1显示人纤维化肺及博来霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化鼠科模型肺中ENO-1的过度表达。详细内容描述于实施例2中。
图2显示HuL217在博来霉素诱导的肺纤维化鼠科模型中减弱体重下降及肺重量增加的体内抗纤维化功效。详细内容描述于实施例3中。
图3显示ENO-1mAb HuL217在博来霉素诱导肺纤维化鼠科模型的肺切片中减少阿希克夫分数(Ashcroft score)及发炎分数的体内抗纤维化功效。详细内容描述于实施例3中。
图4显示ENO-1mAb HuL217在博来霉素诱导的肺纤维化鼠科模型中降低肺胶原及支气管肺泡灌洗液中的TGF-β的体内抗纤维化功效。详细内容描述于实施例3中。
图5显示ENO-1mAb HuL217在博来霉素诱导的肺纤维化鼠科模型中减少肺肌纤维母细胞(α-SMA阳性)的体内抗纤维化功效。详细内容描述于实施例3中。
图6显示ENO-1mAb HuL217在博来霉素诱导的肺纤维化鼠科模型中减少肺单核细胞与肺嗜中性粒细胞募集的体内抗发炎功效。详细内容描述于实施例3中。
图7显示ENO-1mAb HuL217在降低TGF-β刺激的初代小鼠与人肺纤维母细胞迁移的体外抗纤维化功效。详细内容描述于实施例4中。
图8显示ENO-1mAb HuL217在降低TGF-β1刺激的初代人正常纤维母细胞中的胶原、TGF-β1及VEGF分泌的体外抗纤维化功效。详细内容描述于实施例4中。
图9显示ENO-1mAb HuL217在降低初代人IPF纤维母细胞中的胶原、TGF-β1及VEGF分泌的体外抗纤维化功效。详细内容描述于实施例4中。
具体实施方式
一般定义
除非另有指明，否则本发明的实践将采用分子生物学、微生物学、重组DNA及免疫学的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。此类技术在文献中充分解释。参见，例如，Molecular Cloning A Laboratory Manual，第2版，由Sambrook、Fritsch及Maniatis编辑(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)；DNA Cloning，第I卷与第II卷(D.N.Glover编辑，1985)；Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney，Alan R.Liss,Inc.，1987)；Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press，1986)；B.Perbal，A PracticalGuide To Molecular Cloning(1984)；论文，Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.，N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller与M.P.Calos编辑，1987，Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology，第154卷与第155卷(Wu等编辑)，Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer与Walker编辑，Academic Press，London，1987)；Antibodies:A Laboratory Manual，由Harlow andLane所著(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988)；以及Handbook OfExperimental Immunology，第I-IV卷(D.M.Weir与C.C.Blackwell编辑，1986)。
术语“抗体”与“免疫球蛋白”在最广义上可互换使用，包括单克隆抗体(例如，全长或完整单克隆抗体)、多株抗体、单价、多价抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体，只要其等表现出所需的生物活性)，且亦可包括某些抗体片段(如本文更详细的描述)。抗体可为嵌合的、人的、人源化的和/或亲和力成熟的。
术语“可变”意指可变结构域的某些部分在抗体的序列中有很大差异，并用于每一特定抗体对其特定抗原的结合及特异性。然而，可变性并非均匀地分布在抗体的可变结构域中。其集中在三个部分，称为轻链与重链可变结构域的互补决定区(CDR)或高度可变区。可变结构域的更高度保留部分称为框架(FR)。原始重链与轻链的可变结构域各包含四个FR区，主要采用β折迭构形，由三个CDR连接，其形成连接β折迭结构的圈环，且在一些情况下形成β折迭结构的一部分。每条链中的CDR由FR区紧密相连，并与来自另一链的CDR一起协助形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第五版，National Institute of Health，Bethesda，Md.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，例如以抗体依赖性细胞毒性的抗体参与。
抗体可为全长抗体或可包含具有抗原结合部分的抗体的一个片段(或多个片段)，包括但不局限于Fab、F(ab')2、Fab'、F(ab)'、Fv、单链Fv(scFv)、二价scFv(bi-scFv)、三价scFv(tri-scFv)、Fd、dAb片段(例如，Ward等，Nature，341:544-546(1989))、CDR、双抗体、三抗体、四抗体、线性抗体、单链抗体分子，以及由抗体片段形成的多特异性抗体。本发明亦包括通过使用重组方法或合成接头连接抗体片段而产生的单链抗体。Bird等，Science，1988，242:423-426。Huston等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85:5879-5883。
如本文所用，“治疗”意指试图改变欲治疗的个体或细胞的自然过程的临床介入，并可用于预防或在临床病理学过程中进行。治疗的所需效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、预防或减少发炎和/或组织/器官损伤、降低疾病进展速度、改善或缓解疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施方式中，本公开内容的抗体用于延迟疾病或失调的发展。
“个体”或“受试者”为脊椎动物。在某些实施方式中，脊椎动物为哺乳动物。哺乳动物包括但不局限于，农场动物(例如，牛)、运动动物、宠物(例如，猫、狗和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方式中，脊椎动物为人。
“有效量”意指在必要的剂量与时间段内有效达到所需治疗或预防结果的量。然而，本公开内容的物质/分子的“有效量”可根据例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及物质/分子的能力等因素而变，以引发个体所需的反应。有效量亦为物质/分子的任何毒性或有害作用通过治疗上有益效果所抵消的量。在一个实施方式中，抗ENO-1抗体的有效量范围为1-1000mg/kg，优选为5-100mg/kg，更优选为10-50mg/kg，例如5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg。
本文中使用的术语“治疗剂”意指抑制或防止细胞功能和/或导致细胞破坏的物质。该术语旨在包括抗纤维化剂、放射性同位素(例如，211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、60C，以及镏-177、锶-89及钐(153Sm)的放射性同位素)、免疫调节剂，以及毒素，例如细菌、真菌、植物或动物源的小分子毒素或酵素上活性毒素，包括其合成类似物及衍生物。
“纤维化病症”、“纤维增殖性病症”、“纤维化疾病”、“纤维增殖性疾病”、“纤维化失调”以及“纤维增殖性失调”可互换使用以意指病症、疾病或失调，其特征为纤维母细胞的增殖失调或活性失调，和/或胶原组织的病理性累积或过度累积。典型上，任何此类疾病、失调或病症皆可通过施用具有抗纤维化作用的化合物进行治疗。纤维化疾病包括但不局限于，特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性疾病。
本文中使用的术语“特发性肺纤维化”意指一种慢性、进行性且通常致命的肺部疾病，其被认为是慢性发炎过程的结果。
本文中使用的术语“抗纤维化剂”意指已知具有抗纤维化作用的物质。本术语旨在包括吡非尼酮或受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，例如尼达尼布、索拉非尼及其他RTKI，或血管收缩素II型(AT1)受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或任何易于干扰TGF-β与BMP活化途径的抗纤维化化合物，其包括潜伏TGF-β复合物的活化剂，例如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGF3受体I型(TGFBRI)或II型(TGFBRII)及其配体，例如TGF3、活化素、抑制素、Nodal、抗穆勒氏荷尔蒙、GDF或BMP，辅助共受体(亦称为III型受体)，或SMAD依赖性经典途径的成分，其包括调节性或抑制性SMAD蛋白，或SMAD非依赖性或非经典途径的成员，其包括MAPK信号传导的各种分支，TAK1信号传导途径、Rho样GTPase信号传导途径、磷脂酸肌醇-3激酶/AKT途径、TGF-β诱导的EMT过程或经典与非经典刺猬蛋白(Hedgehog)信号传导途径，其包括Hh配体或目标基因，或任何WNT的成员，或Notch途径，其易于影响TGF-β信号传导。
本公开内容的药物可局部或全身施加。本公开内容的药物亦可以组合或与辅因子一起供应。若本公开内容的药物正常存在于目标位置中，则可以足以恢复正常水平的量施用，或其等可以使目标位置的水平升至高于正常水平的量施用。
本公开内容的药物可从外部来源供应至目标位置，或其等可通过目标位置中的细胞或与目标位置相同的生物体中的细胞在体内制造。
本公开内容的药物可为任何生理上合适的制剂。其可通过注射、局部、吸入、口服或任何其他有效方式施用于生物体。
上述阻断或抑制过度纤维化形成与维持的相同药物及方法亦可用于阻断或抑制不适当的纤维化形成。举例而言，其可治疗或预防发生在肝、肾、肺、心脏与心包膜、眼睛、皮肤、口、胰腺、胃肠道、大脑、乳房、骨髓、骨骼、生殖泌尿道、肿瘤或伤口中的病症。
一般而言，其可治疗或预防由包括但不局限于类风湿性关节炎，狼疮，致病性纤维化，纤维化疾病，纤维化病变(例如日本血吸虫(Schistosoma japonicum)感染后形成的那些)，放射损伤，自体免疫性疾病，莱姆病，化疗引起的纤维化，HIV或感染引起的局灶性硬化症，由于脊柱手术疤痕、腹部黏连术后疤痕及纤维囊性形成造成的背部手术综合症。
本公开内容的实施方式涉及包含ENO-1抗体的抗体-药物偶联物及其在治疗纤维化疾病中的用途。ENO-1为多功能蛋白，其被发现表达在许多癌细胞的细胞表面上以作为血纤维蛋白溶酶原受体以及表达在活化的造血细胞上，例如嗜中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞。因此，基于针对ENO-1的抗体的ADC可为适用的诊断剂和/或治疗剂。
然而，治疗性抗体的快速内化或缺乏ADCC活性可能造成抗体无效以及抗性。因此，需要增强以抗ENO-1为主的治疗剂的疗效。一种方法为将有效负载与抗ENO-1抗体偶联(即，抗体-药物偶联物)。
根据本公开内容的实施方式，抗ENO-1抗体或其结合片段可与药物、诊断剂或治疗剂偶联。因此，本文中所用的术语“抗体-药物偶联物(ADC)”可指与有效负载(其可为药物、诊断剂或治疗剂)偶联的抗体部分(其可为全抗体或其结合片段)。示例性ADC如WO 2021/228044A1中所述，其内容通过引用整体并入本文。
治疗纤维化疾病的方法
本公开内容提供治疗纤维化疾病(例如，特发性肺纤维化(IPF))的方法。本方法一般而言涉及向有此需要的受试者施用有效量的α-烯醇酶(烯醇酶-1，ENO-1)拮抗剂。
在一些实施方式中，在本方法中使用的ENO-1拮抗剂可包括，但不局限于：
(1)抗ENO-1抗体或其结合片段；
(2)抗ENO-1嵌合抗原受体(CAR)，其包含抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和信号传导结构域；其中抗原结合结构域至少为抗ENO-1抗体的一部分；
(3)特异性结合至ENO-1的免疫偶联物，其包含：通式Ab-(L-D)m(I)，其中Ab为抗ENO-1抗体或其结合片段，L为接头或直接键，D为治疗剂或标签，且m为1至12的整数；或
(4)抗ENO-1抗体或其结合片段或抗ENO-1CAR的核酸，其被递送至细胞中并表达为细胞内抗ENO-1抗体或其结合片段或抗ENO-1CAR。
本公开内容的实施方式将用下列具体实施例说明。本领域技术人员将理解，这些实施例仅用于说明，且可能进行其他修正及改变而不背离本公开内容的范围。
实施例
实施例1.抗ENO-1抗体的制备
根据本公开内容的实施方式，产生抗ENO-1抗体的一般方法包括获得产生针对ENO-1的单克隆抗体的杂交瘤。产生单克隆抗体的方法为本领域已知，在此将不详述。简言之，以抗原(ENO-1)配合适当的佐剂挑战小鼠。随后，收获免疫小鼠的脾细胞并与杂交瘤融合。使用任何已知的方法，例如ELISA，可鉴定出具有ENO-1抗原结合能力的阳性克隆。在一个实施方式中，抗ENO-1抗体为HuL217。
抗体-药物偶联物(ADC)可特异性靶向ENO-1。这些ADC可使用任何特异性结合至ENO-1的抗体。举例而言，本发明的ADC可使用小鼠或人源化抗ENO-1抗体，或其scFv或Fab片段。示例性抗ENO-1抗体，例如HuL217，可包含具有三个互补区的重链可变结构域，其包含HCDR1(GYTFTSCVMN；SEQ ID NO:1)、HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)和HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ ID NO:3)，以及具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含LCDR1(RASENIYSYLT；SEQ ID NO:4)、LCDR2(NAKTLPE；SEQ ID NO:5)和LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ IDNO:6)。另一示例性抗ENO-1抗体可包含具有三个互补区的重链可变结构域，其包含HCDR1(GYTFTSXVMN，其中X为除了半胱氨酸以外的任何氨基酸；SEQ ID NO:7)、HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)和HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ ID NO:3)，以及具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含LCDR1(RASENIYSYLT；SEQ ID NO:4)、LCDR2(NAKTLPE；SEQID NO:5)和LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ ID NO:6)。
根据本公开内容的实施方式，抗体可为小鼠抗体。或者，抗体可为嵌合抗体(例如，与小鼠可变区偶联的人恒定区)或人源化抗体(例如，移植在人免疫球蛋白的框架区上的小鼠CDR)或完全地人抗体。
单克隆抗体可通过以下被人源化：从杂交瘤获得CDR序列并将CDR序列克隆至人框架序列中以产生人源化抗体。可使用本领域已知的任何用于鉴定CDR序列的常用方法。本发明的CDR区用Kabat编号格式进行识别。首先，产生抗ENO-1的杂交瘤(例如，小鼠杂交瘤)。此杂交瘤可以标准方案产生，以产生单克隆抗体。随后，使用例如试剂，分离杂交瘤的总RNA。随后，使用例如第一链cDNA合成试剂盒(Superscript III)和寡(dT20)引物或Ig-3’恒定区引物，从总RNA合成cDNA。
随后，从cDNA克隆免疫球蛋白基因的重链与轻链可变区。举例而言，通过PCR，使用小鼠Ig-5’引物组(Novagen)，从小鼠杂交瘤cDNA扩增抗ENO-1mAb的VH与VL可变区。使用CloneJetTM PCR克隆试剂盒(Ferments)，PCR产物可直接克隆至适用的载体(例如，pJET1.2载体)中。pJET1.2载体包含致死插入，且仅在所需基因被克隆至该致死区中时才能在选择条件下存活。这促进重组群落的筛选。最终，从重组群落中筛选出所需的克隆，将这些克隆的DNA分离并测序。可在国际ImMunoGeneTics信息系统(IGMT)网站上分析免疫球蛋白(IG)核苷酸序列。
抗体表达和纯化
针对抗体产生，分离的克隆可在任何适用的细胞中表达。作为一实例，F293细胞(Life technologies)以抗ENO-1mAb表达质体转染并培养7天。使用蛋白A亲和力管柱(GE)，从培养基中纯化抗ENO-1抗体。使用本领域已知的程序或根据制造商的说明，用Bio-Rad蛋白试验试剂盒测定蛋白浓度，并用12％SDS-PAGE分析。
实施例2.人和小鼠纤维化肺中ENO-1的过度表达
在此实施例中，以ENO-1免疫组织化学(IHC)染色确定ENO-1是否在纤维化肺中异常表达。在图1A中，福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肺组织样品购自商业来源。三个正常人肺FFPE组织切片获自BioChain Institute,Inc.(Newark，CA，USA)和USBiomax(Derwood，MD，USA)。三个人纤维化肺FFPE切片获自OriGene Technologies(Rockville，MD，USA)。发现在人纤维化肺中而非正常肺中的ENO-1表达升高。定量结果显示于图1B中。
博来霉素诱导的肺纤维化C57BL/6小鼠为人纤维化疾病特发性肺纤维化最常用的实验模型。7至9周大的雄性C57BL/6小鼠以气管内方式给予单剂的博来霉素(3mg/kg)。在21天后，收获肺以进行ENO-1IHC染色。图1C说明相较于假实验组，ENO-1在博来霉素组(BLM)中的小鼠肺部有过度表达。定量结果显示于图1D中。
实施例3.ENO-1抗体的IPF疾病模型
在博来霉素诱导的肺纤维化C57BL/6小鼠中评估HuL217的作用。7至9周大的雄性C57BL/6小鼠以气管内方式给予单剂的博来霉素(3mg/kg)。将小鼠随机分成三组，分别为假实验组4只小鼠、博来霉素+载体7只小鼠，或博来霉素+HuL217组7只小鼠。将博来霉素的挑战日定为第0天。HuL217组的小鼠在第1、7、13及19天进行静脉注射。结果说明，相较于博来霉素组，以HuL217治疗能减弱：体重下降、肺重量增加(图2)、阿希克夫分数、发炎分数(图3)，以及肺胶原含量与支气管肺泡灌洗液(BALF)中TGF-β的量(图4)。此外，通过HuL217治疗，减少了博来霉素诱导小鼠肺中肌纤维母细胞的累积(图5)。为了研究HuL217的抗发炎作用，使用流式细胞术，分析了在BALF中单核细胞与嗜中性粒细胞募集进入肺的情形。图6证实HuL217(在博来霉素注射前2小时进行静脉注射)在第4天减少单核细胞与嗜中性粒细胞募集进入博来霉素诱导小鼠的肺中。
实施例4.ENO-1抗体对肺纤维母细胞的体外作用
初代小鼠肺纤维母细胞分离自雄性C57BL/6小鼠，且初代人肺纤维母细胞购自Lonza(London，UK)。两种细胞皆用TGF-β处理以诱导迁移。图7证实HuL217剂量依赖性地降低TGF-β处理的初代肺纤维母细胞的迁移能力。通过使用分离自正常(NHLF)或IPF患者(DHLF-IPF)的初代人肺纤维母细胞，进一步证实HuL217的体外抗纤维化作用。HuL217可剂量依赖性地降低TGF-β刺激的NHLF(图8)或DHLF-IPF(图9)中胶原、TGF-β1及VEGF的分泌。
总之，在博来霉素小鼠中，HuL217显著减弱体重下降、减弱肺重量增加、以及减少肺纤维化病变与肺胶原沉积。升高的TGF-β与单核细胞的量在支气管肺泡灌洗液中亦下降。HuL217可显著降低初代小鼠肺肌纤维母细胞的细胞迁移及胶原与TGF-β分泌。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术与科学术语以及任何缩写具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的相似或等效的用于沟通信息的任何组合物、方法、试剂盒和工具可用于实施本发明，但本文描述了用于沟通信息的优选的组合物、方法、试剂盒和工具。
本文引用的所有参考文献在法律允许的全部范围内皆通过引用并入本文。这些参考文献的讨论仅旨在总结其作者的结论。未承认任何参考参考文献(或任何参考文献的部分)是相关现有技术。申请人保留质疑任何引用的参考文献的准确性与相关性的权利。

Claims (23)

1.有效量的α-烯醇酶(烯醇酶-1，ENO-1)拮抗剂在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述ENO-1拮抗剂是抗ENO-1抗体或其结合片段。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述ENO-1拮抗剂是包含抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和信号传导结构域的抗ENO-1嵌合抗原受体(CAR)；其中所述抗原结合结构域至少是抗ENO-1抗体的一部分。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗原结合结构域包含SEQ ID NO:1(GYTFTSCVMN)、SEQ ID NO:2(YINPYNDGTKYNEKFKG)、SEQ ID NO:3(EGFYYGNFDN)、SEQ IDNO:4(RASENIYSYLT)、SEQ ID NO:5(NAKTLPE)和SEQ ID NO:6(QHHYGTPYT)中所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求3所述的用途，所述抗原结合结构域包含SEQ ID NO:7(GYTFTSXVMN，其中X为除了半胱氨酸以外的任何氨基酸)、SEQ ID NO:2(YINPYNDGTKYNEKFKG)、SEQ ID NO:3(EGFYYGNFDN)、SEQ ID NO:4(RASENIYSYLT)、SEQ ID NO:5(NAKTLPE)和SEQ ID NO:6(QHHYGTPYT)中所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的用途，其中所述铰链区包含CD8α铰链区(TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT RGLDFACD；SEQ ID NO:8)；
任选地，所述跨膜结构域包含CD8α跨膜区(IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT；SEQ ID NO：9)和/或CD28跨膜区(FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV；SEQ ID NO:10)；
任选地，所述信号传导结构域包含CD3ζ(RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPE MGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDG LYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR；SEQ ID NO：11)；
任选地，所述信号传导结构域还包含4-1BB、CD28的细胞内区、DAP10、OX 40或其组合；
任选地，所述抗ENO-1CAR还包含信号肽；
任选地，所述信号肽包含IgGκ轻链信号肽、CD8α信号肽、GM-CSF信号肽、HSA信号肽、IgG重链信号肽、IgG轻链信号肽、CD33信号肽、IL-2信号肽或胰岛素信号肽。
7.根据权利要求3-5中任一项所述的用途，其中所述抗ENO-1CAR包含信号肽、抗ENO-1抗体、CD8α铰链区、CD8α跨膜区、4-1BB和CD3ζ。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述ENO-1拮抗剂是特异性结合至ENO-1的免疫偶联物，其包含：
通式Ab-(L-D)m(I)，
其中Ab为抗ENO-1抗体或其结合片段，L为接头或直接键，D为治疗剂或标签，且m为1至12的整数。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体是单克隆抗体。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体是小鼠抗体、人抗体、嵌合抗体、人源化抗体或其抗体片段。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述治疗剂包含抗纤维化剂、免疫调节剂、放射性同位素和毒素。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗纤维化剂包含吡非尼酮(pirfenidone)或受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，例如尼达尼布(Nintedanib)、索拉非尼(Sorafenib)及其他RTKI，或血管收缩素II型(AT1)受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或任何易于干扰TGF-β与BMP活化途径的抗纤维化化合物，其包括潜伏TGF-β复合物的活化剂，例如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGF3受体I型(TGFBRI)或II型(TGFBRII)及其配体，例如TGF3、活化素、抑制素、Nodal、抗穆勒氏荷尔蒙、GDF或BMP，辅助共受体(亦称为III型受体)，或SMAD依赖性经典途径的成分，其包括调节性或抑制性SMAD蛋白，或SMAD非依赖性或非经典途径的成员，其包括MAPK信号传导的各种分支，TAK1信号传导途径、Rho样GTPase信号传导途径、磷脂酸肌醇-3激酶/AKT途径、TGF-β诱导的EMT过程或经典与非经典刺猬蛋白(Hedgehog)信号传导途径，其包括Hh配体或目标基因，或任何WNT的成员，或Notch途径，其易于影响TGF-β信号传导。
13.根据权利要求8所述的用途，其中所述标签包含诊断剂或成像剂。
14.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体包含
具有三个互补区的重链可变结构域，其包含
HCDR1(GYTFTSCVMN；SEQ ID NO:1)，
HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)，和
HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ ID NO:3)；以及
具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含
LCDR1(RASENIYSYLT；SEQ ID NO:4)，
LCDR2(NAKTLPE；SEQ ID NO:5)，和
LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ ID NO:6)。
15.根据权利要求8所述的用途，其中所述抗体包含
具有三个互补区的重链可变结构域，其包含
HCDR1(GYTFTSXVMN，其中X为除了半胱氨酸以外的任何氨基酸；SEQ ID NO:7)，
HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG；SEQ ID NO:2)，和
HCDR3(EGFYYGNFDN；SEQ ID NO:3)；以及
具有三个互补区的轻链可变结构域，其包含
LCDR1(RASENIYSYLT；SEQ ID NO:4)，
LCDR2(NAKTLPE；SEQ ID NO:5)，和
LCDR3(QHHYGTPYT；SEQ ID NO:6)。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述ENO-1拮抗剂是递送至细胞中的核酸并表达为细胞内蛋白或肽。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述ENO1拮抗剂是分泌型、非分泌型或其组合。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述ENO-1拮抗剂通过病毒载体、聚合物和/或脂质体递送。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性疾病。
20.一种治疗纤维化疾病的方法，其包括：
向有此需要的受试者施用有效量的α-烯醇酶(烯醇酶-1，ENO-1)拮抗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性疾病。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的ENO-1拮抗剂，其用于治疗纤维化疾病。
23.根据权利要求22所述的ENO-1拮抗剂，其中所述纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、肺高血压、肺纤维化、气肿、非酒精性脂肪性肝炎、胰纤维化、肠纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化、关节纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常性间质性肺炎(UIP)、心肌内膜纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、进行性大块型纤维化(煤工尘肺症并发症)、肾因性全身性纤维化、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/全身性硬化症、神经纤维瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病肾病变、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、辐射诱导性纤维化、子宫肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、C型肝炎(HCV)感染、慢性器官移植排斥反应、皮肤纤维化状况、瘢痕疙瘩、杜普宜特朗氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性疾病。
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