KR20240046502A - 섬유성 질환 치료에 있어서 알파-에놀라제 길항제의 이용 - Google Patents
섬유성 질환 치료에 있어서 알파-에놀라제 길항제의 이용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 섬유성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 유효량의 알파-에놀라제(에놀라제-1, ENO-1) 길항제의 이용에 관한 것이다. ENO-1 길항제는 체중 감소 및 폐 중량 증가뿐 아니라 폐의 섬유증 병변 및 콜라겐 침착을 현저히 약화시켰다. 또한, ENO-1 길항제는 원발성 마우스 폐 근섬유아세포에서 세포 이동 및 콜라겐과 TGF-β의 분비를 유의하게 감소시켰다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 63/235,486호의 이익을 주장하며, 상기 미국 가출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 섬유성 질환(fibrotic diseases) 및 결합조직 장애(connective tissue disorders) 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 섬유성 질환, 특히 특발성 폐섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한 알파-에놀라제(alpha-enolase)(에놀라제-1, ENO-1) 길항제의 이용에 관한 것이다.
섬유성 질환은 회복 또는 반응 과정에서 기관 또는 조직에 과도한 섬유성 결합조직이 형성되는 것을 수반한다. 이러한 섬유성 질환에는, 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증, 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변증, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부의 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증, 및 섬유 증식성 장애기 포함된다.
ENO-1은 해당과정 경로(glycolysis pathways)의 주요 효소로서 처음 발견된 다중 기능성 단백질이다. 정상적인 조건 하에서, ENO-1은 세포질 내에서 발현된다. 그러나, ENO-1은 플라스미노겐 수용체로서 많은 암세포들의 세포 표면 및 호중구, 림프구 및 단핵구와 같은 활성화된 조혈 세포에서도 발현되는 것으로 밝혀졌다. 플라스미노겐 수용체 단백질의 상향 조절은 유로키나제 플라스미노겐 활성화 시스템의 연속 반응을 유도하여 세포외 기질 분해를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 ENO-1을 표적으로 하는 알파-에놀라제(에놀라제-1, ENO-1) 길항제 및 이의 이용에 관한 것이며, 상기 ENO-1 길항제는 ENO-1의 생물학적 효과를 중화시키기 위한 항원 결합 구조 도메인으로서, ENO-1, 예를 들어 인간 ENO-1 항체에 대한 결합 능력을 갖는다. 상기 ENO-1 길항제는 유리 ENO-1 단백질 및 세포 표면 상의 ENO-1 단백질에 결합할 수 있고, 섬유성 질환의 치료에 중요한 응용 가능성을 가지고 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 섬유성 질환 또는 장애는 ENO-1 단백질의 비정상적인 활성화 또는 발현으로부터 발생하는 임의의 상태일 수 있다. 그러한 질환들의 예로는, 간, 장, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 음경, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 창자(예로서, 소장), 담도, 연조직(예로서, 종격동 또는 후복막), 골수, 관절, 눈, 위의 섬유증 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 섬유성 질환 또는 장애는 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압증, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증, 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증 및 섬유증식성 장애를 포함할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 섬유성 질환 또는 장애는 특발성 폐섬유증, 폐고혈압증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 신장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증 또는 전신경화증을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, ENO-1 길항제는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에 따르면, ENO-1 길항제는 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 막횡단 도메인 및 신호전달 도메인을 포함하는 항-ENO-1 키메라 항원 수용체(CAR)일 수 있고; 상기 항원 결합 도메인은 항-ENO-1 항체의 적어도 일부이다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호: 1(GYTFTSCVMN), 서열번호: 2(YINPYNDGTKYNEKFKG), 서열번호: 3(EGFYYGNFDN), 서열번호: 4(RASENIYSYLT), 서열번호: 5(NAKTLPE) 및 서열번호: 6(QHHYGTPYT)에 나타낸 아미노산 서열들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체는 HCDR1(GYTFTSCVMN; 서열번호: 1), HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; 서열번호: 2) 및 HCDR3(EGFYYGNFDN; 서열번호: 3)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인; 및 LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4), LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5) 및 LCDR3(QHHYGTPYT; 서열번호: 6)의 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예들에 따르면, 상기 항원 결합 도메인은 서열번호: 7(GYTFTSXVMN, 여기서 X는 시스테인을 제외한 임의의 아미노산임), 서열번호: 2(YINPYNDGTKYNEKFKG), 서열번호: 3(EGFYYGNFDN), 서열번호: 4(RASENIYSYLT), 서열번호: 5(NAKTLPE) 및 서열번호: 6(QHHYGTPYT)에 나타낸 아미노산 서열들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체는 HCDR1(GYTFTSXVMN, 여기서 X는 시스테인을 제외한 임의의 아미노산임; 서열번호: 7), HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; 서열번호: 2) 및 HCDR3(EGFYYGNFDN; 서열번호: 3)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인; 및 LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4), LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5) 및 LCDR3(QHHYGTPYT; 서열번호: 6)의 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 힌지 영역은 CD8 알파 힌지 영역(TTTPAPPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD; 서열 번호 8)을 포함할 수 있고; 임의로, 상기 막횡단 도메인은 CD8 알파 막횡단 영역(IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT; 서열번호: 9) 및/또는 CD28 막횡단 영역(FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV; 서열번호: 10)을 포함할 수 있으며; 임의로, 상기 신호전달 도메인은 CD3 제타(RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR; 서열번호: 11)를 포함할 수 있고; 임의로, 상기 신호전달 도메인은 4-1BB, CD28의 세포내 영역, DAP10, OX 40 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있고; 임의로, 항-ENO-1 CAR은 신호 펩타이드를 더 포함할 수 있으며; 임의로, 상기 신호 펩타이드는 IgG 카파 경쇄 신호 펩타이드, CD8 알파 신호 펩타이드, GM-CSF 신호 펩타이드, HSA 신호 펩타이드, IgG 중쇄 신호 펩타이드, IgG 경쇄 신호 펩타이드, CD33 신호 펩타이드, IL-2 신호 펩타이드, 또는 인슐린 신호 펩타이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 항-ENO-1 CAR은 신호 펩타이드, 항-ENO-1 항체, CD8 알파 힌지 영역, CD8 알파 막횡단 영역, 4-1BB, 및 CD3 제타(zeta)를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 ENO-1 길항제는 Ab-(LD)m(I)의 일반식을 포함하는 ENO-1에 특이적으로 결합하는 면역접합체일 수 있다: 여기서, Ab는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편이고, L은 링커 또는 직접 결합이며, D는 치료제 또는 표지이고, m은 1 내지 12의 정수이다. 바람직하게는, 상기 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체는 마우스 항체, 인간 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 항체 단편일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 치료제는 항섬유화제, 면역조절제, 방사성 동위원소 및 독소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 ENO-1 길항제는, 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKI)들, 예를 들어 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI들, 또는 안지오텐신 II(AT1) 수용체 차단제들, 또는 CTGF 억제제, 또는 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포 표면 인테그린, TGF3 수용체 유형 I(TGFBRI) 또는 유형 II(TGFBRII) 및 이들의 리간드들, 예로서, TGF3, 액티빈, 인히빈, 노달, 항-미즐레리안 호르몬(anti-Mijllerian hormone), GDF 또는 BMP, 보조 공-수용체(유형 III 수용체라고도 함)와 같은 잠재성 TGF-β 복합체의 활성화제들을 포함하는 TGF-β와 BMP-활성화 경로들을 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물, 또는 조절 또는 억제 SMAD 단백질들을 포함하는 SMAD-의존성 표준 경로의 구성요소들, 또는 MAPK 신호전달의 다양한 가지들, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나제/AKT 경로, TGF-β-유도성 EMT 과정 또는 Hh 리간드 또는 표적 유전자들을 포함하는 표준 및 비표준 헤지호그 신호전달 경로를 포함하는 SMAD-독립적 또는 비표준 경로들의 구성원들, 또는 WNT 경로 또는 TGF-β 신호전달에 영향을 미치기 쉬운 Notch 경로들의 임의의 구성원들로부터 선택되는 공지의 항섬유화 활성을 갖는 적어도 하나의 치료 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 ENO-1 길항제는 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 주입(insufflation), 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 척수강내 또는 뇌실내 경로로 투여되거나, 관절내주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 치료 대상은 포유동물이다. 바람직한 일 구체예에서 상기 대상은 인간이다.
본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 ENO-1 길항제는 세포 내로 전달되어 세포내 단백질 또는 펩타이드로서 발현되도록 설계된 핵산, 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있다. 예를 들어, 상기 ENO-1 길항제는, 예를 들어 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편으로 전사되고 번역될 수 있는 핵산일 수 있다. 또한, 상기 핵산에는 분비 신호 펩타이드가 있거나 없을 수 있어, 상기 핵산으로부터 전사되고 번역된 단백질 또는 펩타이드가 분비되거나, 분비되지 않거나, 또는 두 경우의 조합일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 핵산은 임의의 공지된 방법 또는 매체, 예를 들어 바이러스 벡터, 중합체 또는 리포솜을 통해 대상에게 전달될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에 따르면, 상기 핵산은, 발현 효율을 향상시키기 위해, 공지의 변형된 뉴클레오타이드들, 예를 들어 의사(Pseudo) UTP, 1-메틸 의사 UTP, 5-메톡시 UTP, N1-에틸 의사 UTP, 5-메틸 CTP 또는 N4-아세틸-CTP로 치환될 수 있다.
본 발명은, 종래 기술과 비교하여 다음과 같은 유익한 효과들을 갖는다. 본 발명에 따르면, 생체내 및 시험관내 실험들에 의해 본 발명의 ENO-1 길항제, 예를 들어 ENO-1 mAb HuL217의 항섬유화 효능 및 항염증 효능이 입증되었다. 즉, 본 발명의 ENO-1 길항제는 섬유성 질환, 예를 들어 IPF에 대한 잠재적 치료법이다.
당 분야의 기술자는 약학적 유효량이 환자 상태, 나이, 질병 상태, 투여 경로 등과 같은 많은 요인들에 따라 달라지며, 그러한 유효량은 과도한 실험 없이 일반적인 실시 과정에서 상기한 요인들에 기초하여 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기의 설명으로 명백해질 것이다.
도 1은 인간 섬유성 폐 및 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 쥐 모델의 폐에서 ENO-1의 과발현을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 2에 설명되어 있다.
도 2는 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 쥐 모델에서 체중 감소 및 폐 중량 증가를 감소시키는 데 있어서 HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 3은 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 쥐 모델의 폐 절편에서 애쉬크로프트(Ashcroft) 점수 및 염증 점수를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 4는 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 기관지폐포 세척액 내의 TGF-β 및 폐 내 콜라겐을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 5는 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 폐의 근섬유아세포(α-SMA 양성)를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 6은 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 폐 내 단핵구 및 호중구 동원(recruitment)을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항염증 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 7은 TGF-β로 자극된 일차 마우스 및 인간 폐 섬유아세포의 이동을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
도 8은 TGF-β1로 자극된 일차 인간 정상 섬유아세포에서 콜라겐, TGF-β1 및 VEGF 분비를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
도 9는 일차 인간 IPF 섬유아세포에서 콜라겐, TGF-β1 및 VEGF 분비를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
도 2는 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 쥐 모델에서 체중 감소 및 폐 중량 증가를 감소시키는 데 있어서 HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 3은 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 쥐 모델의 폐 절편에서 애쉬크로프트(Ashcroft) 점수 및 염증 점수를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 4는 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 기관지폐포 세척액 내의 TGF-β 및 폐 내 콜라겐을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 5는 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 폐의 근섬유아세포(α-SMA 양성)를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 6은 블레오마이신-유발 폐섬유증의 쥐 모델로부터의 폐 내 단핵구 및 호중구 동원(recruitment)을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 생체내 항염증 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 3에 설명되어 있다.
도 7은 TGF-β로 자극된 일차 마우스 및 인간 폐 섬유아세포의 이동을 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
도 8은 TGF-β1로 자극된 일차 인간 정상 섬유아세포에서 콜라겐, TGF-β1 및 VEGF 분비를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
도 9는 일차 인간 IPF 섬유아세포에서 콜라겐, TGF-β1 및 VEGF 분비를 감소시키는 데 있어서 ENO-1 mAb HuL217의 시험관내 항섬유화 효능을 나타낸다. 상세 내용은 실시예 4에 설명되어 있다.
일반 정의
본 발명의 실시는, 달리 명시되지 않는 한, 당 분야의 기술 내에 있는 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상적인 기술들을 사용할 것이다. 그러한 기술들은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Antibodies: A Laboratory Manual, by Harlow and Lane s (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988); 및 Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986) 참조.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 가장 넓은 의미로 상호교환적으로 사용되며, 단일클론 항체(예로서, 전장 또는 온전한 단일클론 항체), 다클론 항체, 1가 항체, 다가 항체, 다중특이적 항체(예로서, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이중특이적 항체)를 포함하고, 또한 임의의 항체 단편들(본 명세서에서 더 자세히 기재됨)도 포함할 수 있다. 항체는 키메라, 인간, 인간화 및/또는 친화도 성숙형일 수 있다.
"가변"이라는 용어는 가변 도메인들의 특정 부분들이 항체들 사이에서 서열이 광범위하게 다르다는 사실을 의미하고, 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 대해 사용된다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 고르게 분포되지 않는다. 이는, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인들 모두에서 상보성 결정 영역(CDR)들 또는 초가변 영역들이라고 불리는 3개의 세그먼트들에 집중되어 있다. 가변 도메인들의 보다 고도로 보존된 부분들을 프레임워크(FR)라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인들은 각각 4개의 FR 영역을 포함하고, 3개의 CDR로 연결된 베타 시트 구조를 가져서, 상기 베타 시트 구조를 연결하는 루프를 형성하며, 경우에 따라서는 상기 베타 시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬의 CDR들은 FR 영역들에 의해 서로 근접하게 함께 유지되고, 다른 사슬의 CDR들과 함께 항체들의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991) 참조). 불변 도메인들은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관여하지 않지만, 항체-의존성 세포 독성에 항체가 참여하는 것과 같은 다양한 이펙터 기능들을 나타낸다.
상기 항체들은 전장일 수 있거나, Fab, F(ab')2, Fab', F(ab)', Fv, 단일 사슬 Fv(scFv), 2가 scFv(bi-scFv), 3가 scFv(tri-scFv), Fd, dAb 단편(예를 들어, Ward et al, Nature, 341: 544-546 (1989)), CDR, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체들을 포함하는, 항원-결합 부분을 갖는 항체의 단편(또는 단편들)을 포함할 수 있다. 또한, 재조합 방법 또는 합성 링커를 사용하여 항체 단편들을 연결함으로써 생성된 단일 사슬 항체도 본 발명에 포함된다. Bird et al. Science, 1988, 242:423-426. Huston et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85:5879-5883.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 경과를 변경하려는 시도의 임상적 개입을 의미하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질병의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질병의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 염증 및/또는 조직/기관 손상의 예방 또는 감소, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 예후의 차도 또는 개선이 포함된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 항체들은 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 데 사용된다.
"개인" 또는 "대상"은 척추동물이다. 특정 구체예들에서, 상기 척추동물은 포유동물이다. 포유류에는 농장 동물(예로서, 소), 스포츠 동물, 애완동물(예로서, 고양이, 개, 및 말), 영장류, 생쥐 및 쥐가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예들에서, 상기 척추동물은 인간이다.
"유효량"은 원하는 치료 결과 또는 예방 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 및 기간의 관점에서 효과적인 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 물질/분자의 "유효량"은 개인의 질병 상태, 나이, 성별과 체중, 및 개인에게서 원하는 반응을 유도하는 물질/분자의 능력과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 또한, 상기 유효량은 물질/분자의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. 일 구체예에서, 항-ENO-1 항체의 유효량은 1-1000mg/kg, 바람직하게는 5-100mg/kg, 보다 바람직하게는 10-50mg/kg의 범위, 예를 들어 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100mg/kg이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료제"는 세포의 기능을 억제 또는 방지하고/또는 세포의 파괴를 유발하는 물질을 의미한다. 이 용어는 항섬유화제, 방사성 동위원소들(예로서, 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 60C, 및 루테튬-177, 스트론튬-89 및 사마륨(153Sm)의 방사성 동위원소들), 면역조절제, 및 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소들 또는 효소 활성 독소들과 같은 독소 및 그의 합성 유사체들 및 유도체들을 포함하는 것으로 의도된다.
"섬유성 상태(fibrotic condition)", "섬유증식 상태", "섬유성 질환", "섬유증식성 질환", "섬유증 장애" 및 "섬유증식 장애"는 섬유아세포의 조절되지 않은 증식 또는 활성 및/또는 콜라겐 조직의 병리학적 또는 과도한 축적에 의해 특징화되는 상태, 질병 또는 장애를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 전형적으로, 임의의 그러한 질병, 장애 또는 상태는 항섬유증 효과를 갖는 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다. 섬유성 질환에는 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐 질환, 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증 , 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증 또는 섬유 증식성 장애가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다..
본 명세서에서 사용된 용어 "특발성 폐섬유증"은 만성 염증 과정의 결과인 것으로 생각되는 만성적이고 진행성이며 일반적으로 치명적인 폐 장애를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항섬유화제"는 항섬유화 효과가 있는 것으로 알려진 물질을 의미한다. 이 용어는, 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKI)들, 예를 들어 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI들, 또는 안지오텐신 II(AT1) 수용체 차단제들, 또는 CTGF 억제제, 또는 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포 표면 인테그린, TGF3 수용체 유형 I(TGFBRI) 또는 유형 II(TGFBRII) 및 이들의 리간드들, 예로서, TGF3, 액티빈, 인히빈, 노달, 항-미즐레리안 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공-수용체(유형 III 수용체라고도 함)와 같은 잠재성 TGF-β 복합체의 활성화제들을 포함하는 TGF-β와 BMP-활성화 경로들을 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물, 또는 조절 또는 억제 SMAD 단백질들을 포함하는 SMAD-의존성 표준 경로의 구성요소들, 또는 MAPK 신호전달의 다양한 가지들, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나제/AKT 경로, TGF-β-유도성 EMT 과정, 또는 Hh 리간드 또는 표적 유전자들을 포함하는 표준 및 비표준 헤지호그 신호전달 경로를 포함하는 SMAD-독립적 또는 비표준 경로들의 구성원들, 또는 WNT 경로 또는 TGF-β 신호전달에 영향을 미치기 쉬운 Notch 경로들의 임의의 구성원들을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 의약들은 국소적으로 또는 전신적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 의약들은 또한 보조인자와 조합하여 또는 이와 함께 공급될 수 있다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 의약이 표적 위치에 정상적으로 존재하는 경우 정상 수준을 회복하기에 충분한 양으로 투여될 수 있거나, 또는 표적 위치에서 정상 수준보다 높은 수준으로 높이는 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 의약들은 외인성 공급원으로부터 표적 위치에 공급될 수 있거나, 표적 위치의 세포들 또는 상기 표적 위치와 동일한 유기체 내의 세포들에 의해 생체내에서 제조될 수 있다.
본 발명의 의약들은 임의의 생리학적으로 적합한 제제일 수 있다. 이는 주사, 국소, 흡입, 경구 또는 기타 효과적인 수단을 통해 유기체에 투여될 수 있다.
또한, 과도한 섬유증 형성 및 유지를 억제하거나 저해하기 위해 상기한 동일한 의약들 및 방법론들을 사용하여 부적절한 섬유증 형성을 억제하거나 저해할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 의약들은, 간, 신장, 폐, 심장 및 심낭, 눈, 피부, 입, 췌장, 위장관, 뇌, 유방, 골수, 뼈, 비뇨생식기, 종양 또는 상처에서 발생하는 상태를 치료하거나 예방할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 의약들은, 류마티스 관절염, 루푸스, 병원성 섬유증, 섬유화 질환, 일본 주혈흡충 감염 후 형성된 것과 같은 섬유성 병변, 방사선 손상, 자가면역 질환, 라임병, 화학 요법 유발 섬유증, HIV 또는 감염-유발성 국소 경화증, 척추 수술 흉터로 인한 허리 실패 증후군, 수술 후 복부 유착 흉터 및 섬유낭성 형성을 포함하나 이들에 제한되지는 않는 상태들로부터 유발된 섬유증을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 구체예들은 ENO-1 항체들을 함유하는 항체-약물 접합체 및 섬유성 질환 치료에서의 그의 이용에 관한 것이다. ENO-1은 플라스미노겐 수용체로서 많은 암세포의 세포 표면과 호중구, 림프구, 단핵구와 같은 활성화된 조혈 세포들에서 발현되는 것으로 밝혀진 다중 기능성 단백질이다. 따라서, ENO-1에 대한 항체들에 기반한 ADC는 유용한 진단 제제 및/또는 치료 제제가 될 수 있다.
그러나, 치료용 항체의 빠른 내재화 또는 부족한 ADCC 활성으로 인해 항체가 효과가 없을 뿐만 아니라 내성이 생길 수도 있다. 따라서, 항-ENO-1 기반 치료제의 치료 효능을 향상시킬 필요가 있다. 한 가지 접근법은 페이로드를 항-ENO-1 항체와 결합시키는 것이다(즉, 항체-약물 접합체).
본 발명의 구체예들에 따르면, 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편은 약물, 진단제, 또는 치료제에 결합될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 "항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)"(ADC)는 페이로드(약물, 진단제 또는 치료제일 수 있음)에 결합된 항체 부분(전체 항체 또는 그의 결합 단편일 수 있음)을 의미할 수 있다. 예시적인 ADC는 WO2021/228044 A1에 기술된 바와 같으며, 이의 내용은 그 전체가 참고문헌으로서 본원에 통합된다.
섬유증 질환을 치료하는 방법
본 발명은 섬유성 질환, 예를 들어 특발성 폐섬유증(IPF)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 유효량의 알파-에놀라제(에놀라제-1, ENO-1) 길항제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 상기 방법에 사용되는 ENO-1 길항제는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다:
(1) 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편;
(2) 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 막횡단 도메인, 및 신호전달 도메인을 포함하는 항-ENO-1 키메라 항원 수용체(CAR); 여기서, 상기 항원 결합 도메인은 항-ENO-1 항체의 적어도 일부임;
(3) 일반식 Ab-(LD)m (I)을 포함하는 ENO-1에 특이적으로 결합하는 면역접합체, 여기서 Ab는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편이고, L은 링커 또는 직접 결합이고, D는 치료제 또는 표지이고, m은 1 내지 12의 정수임; 또는
(4) 세포들 내로 전달되어 세포내 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편 또는 항-ENO-1 CAR로서 발현되는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편 또는 항-ENO-1 CAR의 핵산.
본 발명의 구체예들은 다음의 특정 실시예들을 통해 설명될 것이다. 당 분야의 기술자는 하기의 실시예들이 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 개시의 범위를 벗어나지 않고 다른 수정 및 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다.
실시예
실시예 1. 항-ENO-1 항체의 제조
본 발명의 구체예들에 따르면, 항-ENO-1 항체를 생산하는 일반적인 방법은 ENO-1에 대한 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마를 얻는 것을 포함한다. 단일클론 항체를 생산하는 방법들은 당 분야에 알려져 있으므로, 여기서는 자세히 설명하지 않는다. 간단히 말하면, 마우스에게 적절한 보조제와 함께 항원(ENO-1)을 접종한다. 그런 다음, 면역화된 마우스의 비장 세포들을 수확하여, 하이브리도마와 융합시켰다. 양성 클론들은, ELISA와 같은 알려진 방법을 사용하여 ENO-1 항원에 결합하는 그들의 능력을 확인할 수 있다. 일 구체예에서, 항-ENO-1 항체는 HuL217이다.
항체-약물 접합체(ADC)들은 ENO-1을 특이적으로 표적화할 수 있다. 이들 ADC는 ENO-1에 특이적으로 결합하는 임의의 항체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 청구된 발명의 ADC들은 마우스 또는 인간화 항-ENO-1 항체, 또는 그의 scFv 또는 Fab 단편을 사용할 수 있다. 예시적인 항-ENO-1 항체, 예를 들어 HuL217은 HCDR1(GYTFTSCVMN; 서열번호: 1), HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; 서열번호: 2) 및 HCDR3(EGFYYGNFDN)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인, 및 LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4), LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5) 및 LCDR3(QHHYGTPYT; 서열번호: 6)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 항-ENO-1 항체는 HCDR1(GYTFTSXVMN, 여기서 X는 시스테인을 제외한 임의의 아미노산임; 서열번호: 7), HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; SEQ ID NO: 2) 및 HCDR3(EGFYYGNFDN; 서열번호: 3)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인, 및 LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4), LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5) 및 LCDR3(QHHYGTPYT, 서열번호:: 6)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 항체들은 마우스 항체일 수 있다. 대안적으로, 상기 항체들은 키메라 항체(예를 들어, 마우스 가변 영역에 커플링된 인간 불변 영역) 또는 인간화 항체(예를 들어, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역에 이식된 마우스 CDR들) 또는 완전 인간 항체일 수 있다.
단일클론 항체는. 하이브리도마로부터 CDR 서열들을 얻고. 싱기 CDR 서열들을 인간 프레임워크 서열들 내로 클로닝하여 인간화 항체를 생산함으로써 인간화될 수 있다. CDR 서열들을 확인하기 위해 당 분야에 공지된 임의의 일반적인 방법들이 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 CDR 영역들은 Kabat 번호 체계로 식별된다. 먼저, 항-ENO-1의 하이브리도마(예를 들어, 마우스 하이브리도마)가 생성되었다. 이러한 하이브리도마는 단일클론 항체를 생산하기 위한 표준 프로토콜을 사용하여 생성될 수 있다. 그런 다음, 예를 들어 TRIzol® 시약을 사용하여 상기 하이브리도마의 전체 RNA를 분리하였다. 그런 다음, 예를 들어 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Superscript III) 및 올리고(dT20) 프라이머 또는 Ig-3' 불변 영역 프라이머를 사용하여 상기 전체 RNA로부터 cDNA를 합성하였다.
이어서, 면역글로불린 유전자들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역들을 상기 cDNA로부터 클로닝하였다. 예를 들어, 항-ENO-1 mAb의 VH 및 VL 가변 영역들은 마우스 Ig-5' 프라이머 세트(Novagen)를 사용하여 PCR에 의해 마우스 하이브리도마 cDNA들로부터 증폭되었다. PCR 생성물은 CloneJetTM PCR 클로닝 키트(Ferments)를 사용하여 적합한 벡터(예로서, pJET1.2 벡터) 내로 직접 클로닝될 수 있다. 상기 pJET1.2 벡터는 치명적인 삽입부들이 포함되어 있으며, 원하는 유전자가 이 치명적인 영역 내로 클로닝될 때만 선별 조건에서 살아남을 것이다. 이는, 재조합 콜로니들의 선택을 용이하게 한다. 마지막으로, 원하는 클론들에 대해 재조합 콜로니들을 스크리닝하고, 해당 클론들의 DNA들을 분리하여 서열들을 분석하였다. 면역글로불린(IG) 뉴클레오타이드 서열들은 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템(IGMT) 웹사이트에서 분석될 수 있다.
항체 발현 및 정제
항체 생산을 위해, 단리된 클론들이 임의의 적합한 세포들에서 발현될 수 있다. 예를 들어, F293 세포들(Life Technologies)를 항-ENO-1 mAb 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 7일 동안 배양하였다. 항-ENO-1 항체는 단백질 A 친화성 컬럼(GE)을 사용하여 배양 배지로부터 정제되었다. 단백질 농도는 Bio-Rad 단백질 분석 키트로 결정하고, 당 분야에 공지된 절차를 사용하거나 제조사의 지침에 따라 12% SDS-PAGE로 분석할 수 있다.
실시예 2. 인간 및 마우스 섬유증 폐에서 ENO-1의 과발현
본 실시예에서, ENO-1 면역조직화학(IHC) 염색을 사용하여 ENO-1이 섬유증 폐에서 비정상적으로 발현되는지 여부를 결정하였다. 도 1A에서, 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 폐 조직 샘플들은 상업용 공급원으로부터 구입하였다. 3개의 정상 인간 폐 FFPE 조직 절편들은 BioChain Institute, Inc.(뉴어크, 캘리포니아주, 미국) 및 US Biomax(더우드, 메릴랜드주, 미국)에서 입수하였다. 3개의 인간 섬유증 폐 FFPE 슬라이드는 OriGene Technologies(록빌, 메릴랜드주, 미국)로부터 입수하였다. ENO-1 발현은 인간 섬유증 폐에서 증가하는 반면, 정상 폐에서는 증가하지 않은 것으로 밝혀졌다. 정량적 결과를 도 1B에 나타내었다.
인간 섬유성 질환인 특발성 폐섬유증에 대해 가장 일반적으로 사용되는 실험 모델인 C57BL/6 마우스에서의 블레오마이신-유발 폐섬유증. 7 내지 9주령 수컷 C57BL/6 마우스들에게 블레오마이신(3mg/kg)을 단일 회로 기관 내 투여하였다. 21일 후, ENO-1 IHC 염색을 위해 폐를 채취하였다. 도 1C는, 모의 그룹과 비교하여, 블레오마이신 그룹(BLM)에서 ENO-1이 과발현된다는 것을 보여준다. 정량적 결과를 도 1D에 나타내었다.
실시예 3. ENO-1 항체의 IPF 질병 모델
HuL217은 C57BL/6 마우스들의 블레오마이신-유발 폐섬유증에서 평가되었다. 7 내지 9주령 수컷 C57BL/6 마우스들에게 블레오마이신(3mg/kg)을 단일회 투여로 기관 내 투여하였다. 마우스들을 모의 그룹에 4마리의 마우스, 블레오마이신＋비히클 그룹 또는 블레오마이신＋HuL217 그룹에 각각 7마리의 마우스로 무작위로 3개의 그룹으로 나누었다. 블레오마이신 접종일을 0일로 설정하였다. HuL217 그룹의 마우스들을 제1, 7, 13 및 19일에 정맥 주사하였다. 그 결과, 블레오마이신 그룹과 비교하여, HuL217로 치료하면 체중 감소와 폐 체중 증가(도 2). 애쉬크로프트 및 염증 점수(도 3), 및 기관지 폐포 세척액(BALF) 내 폐 콜라겐 함량 및 TGF-β 수준(도 4)을 약화시킬 수 있음을 입증하였다. 또한, 블레오마이신-유발 마우스의 폐 내 근섬유아세포의 축적은 HuL217 처리에 의해 감소되었다(도 5). HuL217의 항염증 효과를 조사하기 위해, 유세포 분석기를 사용하여 BALF에서 단핵구와 호중구의 폐 내 동원(recruitment)을 분석하였다. 도 6은 HuL217(블레오마이신 주사 2시간 전에 정맥 주사)이 제4일에 블레오마이신-유발 마우스의 폐 내로의 단핵구와 호중구 동원을 감소시켰다는 것을 입증하였다.
실시예 4. 폐 섬유아세포에 대한 ENO-1 항체의
시험관 내
효과
원발성 마우스 폐 섬유아세포는 수컷 C57BL/6 마우스로부터 분리되었고, 일차 인간 폐 섬유아세포는 Lonza(런던, 영국)로부터 구입하였다. 두 세포 모두 TGF-β로 처리하여 이동을 유도하였다. 도 7은 HuL217이 TGF-β로 처리된 원발성 폐 섬유아세포의 이동 능력을 용량-의존적으로 감소시킨 것을 나타내었다. HuL217의 시험관내 항섬유화 효과는 정상(NHLF) 또는 IPF 환자(DHLF-IPF)로부터 분리된 원발성 인간 폐 섬유아세포를 사용하여 추가로 입증되었다. HuL217은 TGF-β 시뮬레이션된 NHLF(도 8) 또는 DHLF-IPF(도 9)에서 용량-의존적으로 콜라겐, TGF-β1 및 VEGF의 분비를 감소시킬 수 있었다.
요약하면, 블레오마이신 마우스에서, HuL217은 체중 감소 및 폐 중량 증가뿐 아니라 폐의 섬유증 병변 및 콜라겐 침착을 현저하게 약화시켰다. 또한, BALF에서는 증가된 양의 TGF-β 및 단핵구도 감소하였다. HuL217은 일차 마우스 폐 근섬유아세포에서 세포 이동 및 콜라겐과 TGF-β의 분비를 현저하게 감소시킬 수 있었다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들 및 두문자어들은 본 발명 분야의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 균등한 정보를 전달하기 위한 임의의 조성물, 방법, 키트 및 수단이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있지만, 정보 전달을 위한 바람직한 조성물들, 방법들, 키트들 및 수단들이 본 명세서에 기술되어 있다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 법이 허용하는 전체 범위까지 참고문헌으로서 본 명세서에 통합된다. 이러한 참고문헌들에 대한 논의는 단지 해당 저자들의 주장을 요약하기 위한 것이다. 어느 참고문헌(또는 어느 참고문헌의 일부)이 선행 기술과 관련이 있다고 인정되는 것은 아니다. 본 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성과 타당성에 대해 이의를 제기할 권리를 보유한다.
Claims (23)
- 섬유성 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 유효량의 알파-에놀라제(에놀라제-1, ENO-1) 길항제의 이용.
- 제1항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편인, 이용. - 제1항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는 항원 결합 도메인, 힌지 영역, 막횡단 도메인 및 신호전달 도메인을 포함하는 항-ENO-1 키메라 항원 수용체(CAR)이고; 상기 항원 결합 도메인은 항-ENO-1 항체의 적어도 일부인, 이용. - 제3항에 있어서,
상기 항원 결합 도메인은 서열번호: 1(GYTFTSCVMN), 서열번호: 2(YINPYNDGTKYNEKFKG), 서열번호: 3(EGFYYGNFDN), 서열번호: 4(RASENIYSYLT), 서열번호: 5(NAKTLPE) 및 서열번호: 6(QHHYGTPYT)에 나타낸 아미노산 서열들을 포함하는, 이용. - 제3항에 있어서,
상기 항원 결합 도메인은 서열번호: 7(GYTFTSXVMN, 여기서 X는 시스테인을 제외한 임의의 아미노산임), 서열번호: 2(YINPYNDGTKYNEKFKG), 서열번호: 3(EGFYYGNFDN), 서열번호: 4(RASENIYSYLT), 서열번호: 5(NAKTLPE) 및 서열번호: 6(QHHYGTPYT)에 나타낸 아미노산 서열들을 포함하는, 이용. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 CD8 알파 힌지 영역(TTTPAPPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD; 서열 번호 8)을 포함하고;
임의로, 상기 막횡단 도메인은 CD8 알파 막횡단 영역(IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT; 서열번호: 9) 및/또는 CD28 막횡단 영역(FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV; 서열번호: 10)을 포함하며;
임의로, 상기 신호전달 도메인은 CD3 제타(RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR; 서열번호: 11)를 포함하고;
임의로, 상기 신호전달 도메인은 4-1BB, CD28의 세포내 영역, DAP10, OX 40 또는 이들의 조합을 더 포함하며;
임의로, 상기 항-ENO-1 CAR은 신호 펩타이드를 더 포함하고;
임의로, 상기 신호 펩타이드는 IgG 카파 경쇄 신호 펩타이드, CD8 알파 신호 펩타이드, GM-CSF 신호 펩타이드, HSA 신호 펩타이드, IgG 중쇄 신호 펩타이드, IgG 경쇄 신호 펩타이드, CD33 신호 펩타이드, IL-2 신호 펩타이드, 또는 인슐린 신호 펩타이드를 포함하는, 이용. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-ENO-1 CAR은 신호 펩타이드, 항-ENO-1 항체, CD8 알파 힌지 영역, CD8 알파 막횡단 영역, 4-1BB, 및 CD3 제타를 포함하는, 이용. - 제1항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는, 다음을 포함하는, ENO-1에 특이적으로 결합하는 면역접합체인, 이용:
일반식 Ab-(LD)m(I),
상기 식에서, Ab는 항-ENO-1 항체 또는 그의 결합 단편이고, L은 링커 또는 직접 결합이며, D는 치료제 또는 표지이고, m은 1 내지 12의 정수이다. - 제8항에 있어서,
상기 항체는 단일클론 항체인, 이용. - 제8항에 있어서,
상기 항체는 마우스 항체, 인간 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 항체 단편인, 이용. - 제8항에 있어서,
상기 치료제는 항섬유화제, 면역조절제, 방사성 동위원소 및 독소를 포함하는, 이용. - 제8항에 있어서,
상기 항섬유화제는, 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKI)들, 예를 들어 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI들, 또는 안지오텐신 II(AT1) 수용체 차단제들, 또는 CTGF 억제제, 또는 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포 표면 인테그린, TGF3 수용체 유형 I(TGFBRI) 또는 유형 II(TGFBRII) 및 이들의 리간드들, 예로서, TGF3, 액티빈, 인히빈, 노달, 항-미즐레리안 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공-수용체(유형 III 수용체라고도 함)와 같은 잠재성 TGF-β 복합체의 활성화제들을 포함하는 TGF-β와 BMP-활성화 경로들을 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물, 또는 조절 또는 억제 SMAD 단백질들을 포함하는 SMAD-의존성 표준 경로의 구성요소들, 또는 MAPK 신호전달의 다양한 가지들, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나제/AKT 경로, TGF-β-유도성 EMT 과정, 또는 Hh 리간드 또는 표적 유전자들을 포함하는 표준 및 비표준 헤지호그 신호전달 경로를 포함하는 SMAD-독립적 또는 비표준 경로들의 구성원들, 또는 WNT 경로 또는 TGF-β 신호전달에 영향을 미치기 쉬운 Notch 경로들의 임의의 구성원들을 포함하는, 이용. - 제8항에 있어서,
상기 표지는 진단제 또는 이미징제를 포함하는, 이용. - 제8항에 있어서,
상기 항체는 다음을 포함하는, 이용:
HCDR1(GYTFTSCVMN; 서열번호: 1),
HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; 서열번호: 2), 및
HCDR3(EGFYYGNFDN; 서열번호: 3)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인; 및
LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4),
LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5), 및
LCDR3(QHHYGTPYT; 서열번호: 6)의 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인. - 제8항에 있어서,
상기 항체는 다음을 포함하는, 이용:
HCDR1(GYTFTSXVMN, 여기서 X는 시스테인을 제외한 임의의 아미노산임; 서열번호: 7),
HCDR2(YINPYNDGTKYNEKFKG; 서열번호: 2), 및
HCDR3(EGFYYGNFDN; 서열번호: 3)을 포함하는 3개의 상보성 영역을 갖는 중쇄 가변 도메인; 및
LCDR1(RASENIYSYLT; 서열번호: 4),
LCDR2(NAKTLPE; 서열번호: 5), 및
LCDR3(QHHYGTPYT; 서열번호: 6)의 3개의 상보성 영역을 갖는 경쇄 가변 도메인. - 제1항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는 세포 내로 전달되어 세포내 단백질 또는 펩타이드로서 발현되는, 이용. - 제16항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는 분비되거나, 분비되지 않거나, 또는 이들 두 경우의 조합인, 이용. - 제16항에 있어서,
상기 ENO-1 길항제는 바이러스 벡터, 중합체 및/또는 리포솜을 통해 전달되는, 이용. - 제1항에 있어서,
상기 섬유성 질환은, 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압증, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증, 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증 또는 섬유증식성 장애를 포함하는, 이용. - 유효량의 알파-에놀라제(에놀라제-1, ENO-1) 길항제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 섬유성 질환을 치료하기 위한 방법.
- 제20항에 있어서,
상기 섬유성 질환은, 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압증, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증, 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증 또는 섬유증식성 장애를 포함하는, 방법. - 섬유성 질환을 치료하는데 이용되는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 ENO-1 길항제.
- 제22항에 있어서,
상기 섬유성 질환은, 특발성 폐섬유증(IPF), 폐고혈압증, 폐섬유증, 폐기종, 비알코올성 지방간염, 췌장 섬유증, 장 섬유증, 심장 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 간질성 폐질환, 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 일반 간질성 폐렴(UIP), 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증(석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 신성 전신 섬유증, 크론병, 노년기 심근경색증, 피부경화증/전신경화증, 신경섬유종증, 헤르만스키-푸들락 증후군, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 비대성 심근병증(HCM), 고혈압 관련 신장병, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 방사선 유발 섬유증, 자궁 평활근종(섬유종), 알코올성 간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 간경변, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 만성 장기 이식 거부, 피부 섬유증 상태, 켈로이드 흉터, 듀피트렌 구축, 엘러스-단로스 증후군, 수포성 표피 이영양증, 구강 점막하 섬유증 또는 섬유증식성 장애를 포함하는, ENO-1 길항제.
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