CN117940124A - Sting激动剂的生物标志物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本披露内容涉及鉴定、选择、监测癌症患者和/或用STING激动剂治疗癌症患者的方法。

Description

STING激动剂的生物标志物及其使用方法
本申请要求2021年9月9日提交的名称为“BIOMARKERS FOR STING AGONISTS ANDMETHODS OF USING THE SAME[STING激动剂的生物标志物及其使用方法]”的美国临时申请号63/261,048的权益和优先权，将该临时申请的内容通过援引以其全文明确并入本文。
先天性免疫系统提供针对感染性病原体的第一道防线。研究已显示干扰素基因刺激因子(STING)蛋白通过响应于细胞内双链DNA、细胞内病原体和线粒体损伤而经由NFk-B和IRF3转录途径两者介导I型干扰素(IFNα和IFNβ)的产生来在此应答中发挥核心作用(Ishikawa等人(2008)Nature[自然]455:674-678；Burdette等人(2013)Nat.Immunol.[自然免疫学]14:19-26；Zhong等人(2008)Immunity[免疫]29:538-550；Sun等人(2009)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国科学院院刊]106:8653-8658)。先天性免疫系统在促肿瘤免疫和抗肿瘤免疫中也发挥作用(Rakoff-Nahoum等人(2009)Nat.Rev.Cancer[自然综述：癌症].9:57-63；Rakoff-Nahoum等人(2008)Biochemistry[生物化学](Mosc[莫斯科]).73:555-561)。已证明STING激动剂在肿瘤微环境中的肿瘤内施用可以通过环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)途径启动抗肿瘤免疫T细胞应答(Woo等人(2014)Immunity[免疫].41:830-842；Deng等人.(2014)Immunity[免疫].41:843-852)。因此，STING及其激活已兴起为肿瘤学的有前途的治疗性靶标。
癌细胞核和线粒体容易以双链(ds)DNA的形式将基因组内容物释放到胞质溶胶中。此dsDNA被环状GMP-AMP合酶(cGAS)识别，该合酶在结合dsDNA时发生构象变化，从而促进环状Gp(2′,5′)Ap(3′,5′)(cGAMP)的产生。STING(也称为跨膜蛋白173或TMEM173)是这样的跨膜蛋白，该跨膜蛋白在结合环状二核苷酸(CDN)诸如cGAMP时发生构象变化，从而充当癌细胞和抗原呈递细胞两者中CDN的直接传感器(Shih等人(2018)Biophys.J.[生物物理杂志]114(1):32-39)。CDN对STING的激活与许多促炎细胞因子和趋化因子(诸如INFβ)的下游产生以及抗病毒基因(诸如I型IFN和IFN刺激基因(ISG))的诱导相关联。
STING典型地由N末端跨膜区、包含二聚化结构域的C末端区和羧基末端尾部组成。STING变体已经演变至区分由哺乳动物环状GMP-AMP合酶产生的非经典CDN与主要由细菌产生的常规(3’-5’)CDN(Burdette等人(2011)Nature[自然]478:515-518；Corrales等人(2015)Cell Rep.[细胞复制]11:1018-1030；Diner等人(2013)Cell Reports[细胞报告]3:1355-1361)。
作为潜在的治疗剂的STING激动剂已有报道，并且主要由CDN类似物或非核苷酸基小分子激动剂组成。合成或天然来源的CDN类似物通过将STING锁定在活性构象中起作用(Motedayen等人(2020)J.Clin.Med.[临床医学杂志]9,3323)。多种STING激动剂正在临床试验中，包括ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊曲诺昔(idronoxil)、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891、TAK-676、DMXAA、FAA、CMA、α-倒捻子素(Mangostin)、BNBC、DSDP、diABZI、二环苯甲酰胺、苯并噻吩、MSA 2、SR-717、MAVU-104、TTI-10001、SRCB-0001、CRD 5500、ALG-031048、JNJ-‘6196、IACS-8803、IACS-8779、NZ IO STING、OX-401、SITX-799、STACT-TREX1、XMT-2056、ONM-500、MV-626、PF 06928215、DN-15089、HH18202、STI-001和E7766或其药学上可接受的盐。E7766是来自大环桥接STING激动剂(MBSA)新颖类别的CDN类似物。STING激动剂已被评价或考虑用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、上呼吸消化道癌、乳腺癌、结直肠癌和/或肿瘤(包括淋巴瘤)。也已对STING激动剂评价与另外的疗法，例如抗PD-1抗体组合的情况，诸如PCT/US2019/034933(公开为WO 2019/232392A1)中所述的治疗方案，将该专利通过援引并入本文。
尽管STING激动剂在各种临床前模型中具有确立的抗肿瘤效应，但许多早期临床研究未能证明类似的抗肿瘤功效(Meric-Bernstam等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]2019,37,2507-2507；Harrington等人，Ann.Oncol.[肿瘤学年鉴]2018,29,viii712)。STING激动剂开发面临的挑战之一是参与cGAS-STING途径的蛋白质的人类遗传变异效应及其介导抗肿瘤应答的能力。已发现先天性免疫受体中的单核苷酸变体(SNV)减少1型干扰素和细胞因子的产生(Yi等人PloS one[公共科学图书馆期刊]8.10(2013):e77846)。因此，在治疗前对患者进行基因分析可能对于鉴定可以对STING激动剂应答更佳并且因此从治疗中获益的患者是有利的。
本披露内容涉及基于癌症患者的基因型鉴定、选择、监测该患者和/或用STING激动剂治疗该患者的方法。在一些实施例中，本披露内容涉及确定患者的基因型以鉴定适于用STING激动剂治疗的癌症患者的方法。在一些实施例中，向被鉴定为适于用STING激动剂治疗的患者施用治疗有效量的STING激动剂，诸如E7766或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，还向被鉴定为适于用STING激动剂治疗的患者施用另外的疗法，诸如检查点抑制剂。
在一些实施例中，本披露内容提供了治疗患者的癌症的方法，这些方法包括向该患者施用治疗有效量的STING激动剂，该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10I775V(rs4129009)的参考DNA序列。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物在制造用于治疗该患者的癌症的药物中的用途。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物用于治疗该患者的癌症的用途。在一些实施例中，该治疗包括向该患者施用治疗有效量的STING激动剂，该患者携带：(i)TMEM173V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。
在一些实施例中，本披露内容提供了治疗患者的癌症的方法，这些方法包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)向该患者施用治疗有效量的STING激动剂。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物在制造用于治疗该患者的癌症的药物中的用途。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物用于治疗该患者的癌症的用途。在一些实施例中，该治疗包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)向该患者施用治疗有效量的STING激动剂。
在一些实施例中，本披露内容提供了鉴定适于用STING激动剂治疗的癌症患者的方法，这些方法包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)将该患者鉴定为适于用STING激动剂治疗。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物在制造用于鉴定适于用STING激动剂治疗的癌症患者的组合物中的用途。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物用于鉴定适于用STING激动剂治疗的癌症患者的用途。在一些实施例中，该鉴定包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)将该患者鉴定为适于用STING激动剂治疗。
在其他实施例中，本披露内容提供了用于在治疗患者的癌症中使用的STING激动剂。在一些实施例中，该治疗包括向该患者施用治疗有效量的该STING激动剂，该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。
在一些实施例中，本文描述的方法和用途包括从该患者获得生物样品，并且从该样品中确定该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型。在一些实施例中，该生物样品包括颊样品、血液样品和/或肿瘤样品。在一些实施例中，该生物样品通过颊拭子、静脉切开术和/或肿瘤活检从该患者获得。在一些实施例中，治疗决策，例如是否施用STING激动剂诸如E7766或其药学上可接受的盐是基于该样品中是否存在单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的确定。
在一些实施例中，该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型通过DNA变体测试确定。在一些实施例中，该DNA变体测试包括下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)和/或焦磷酸测序。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs4129009是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs4129009是参考的。
在一些实施例中，该患者患有或疑似患有上呼吸消化道的癌症。在一些实施例中，该癌症包括唇癌、颊粘膜癌、口底癌、口腔癌、硬腭癌、舌根癌、口腔舌癌、扁桃体癌、口咽癌、唾液腺癌、胆囊癌、食管癌、胃癌和/或胆道癌。在一些实施例中，该癌症包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施例中，该癌症包括食管癌。在一些实施例中，该癌症是复发性癌症。在一些实施例中，该癌症是转移性癌症。
在一些实施例中，该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766或其药学上可接受的盐、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊屈诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891、TAK-676、DMXAA、FAA、CMA、α-倒捻子素、BNBC、DSDP、diABZI、二环苯甲酰胺、苯并噻吩、MSA-2、SR-717、MAVU-104、TTI-10001、SRCB-0001、CRD 5500、ALG-031048、JNJ-‘6196、IACS-8803、IACS-8779、NZ-IO-STING、OX-401、SITX-799、STACT-TREX1、XMT-2056、ONM-500、MV-626、PF-06928215、DN-15089、HH18202和/或STI-001。在一些实施例中，该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766或其药学上可接受的盐、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊屈诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891和/或TAK-676。在一些实施例中，该STING激动剂包括E7766的二铵盐。
在一些实施例中，将该STING激动剂肿瘤内施用至该患者。在一些实施例中，将该STING激动剂经由肿瘤内注射施用至该患者。在一些实施例中，将该注射施用至实体瘤中，例如，其中该肿瘤具有至少1厘米的长轴直径。在一些实施例中，将该注射施用至淋巴结中，例如，其中该淋巴结具有至少1.5厘米的短轴直径。在一些实施例中，将该STING激动剂全身性施用。在一些实施例中，将该STING激动剂经由静脉内输注施用至该患者。在一些实施例中，将该STING激动剂经由皮下施用至该患者。
在一些实施例中，将该STING激动剂与至少一种另外的疗法组合施用至该患者。在一些实施例中，该至少一种另外的疗法包括施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施例中，该检查点抑制剂靶向PD1、PDL1和/或CTLA4。在一些实施例中，该检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(PD1)抑制剂。在一些实施例中，该PD1抑制剂包括抗PD1抗体。在一些实施例中，该抗PD1抗体包括派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和/或斯巴达珠单抗(spartalizumab)。在一些实施例中，该PD1抑制剂包括抗PDL1抗体。在一些实施例中，该检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4途径(CTLA4)抑制剂。在一些实施例中，该CTLA4抑制剂包括抗CTLA4抗体。在一些实施例中，该抗CTLA4抗体包括伊匹木单抗(ipilimumab)。
在一些实施例中，将该STING激动剂与至少一种另外的疗法组合施用至该患者。在一些实施例中，将该另外的疗法在该STING激动剂的施用之前施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法与该STING激动剂的施用同时地施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法在该STING激动剂的施用之后施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法肿瘤内施用至该患者。在一些实施例中，将该另外的疗法经由肿瘤内注射施用至该患者。在一些实施例中，将该注射施用至实体瘤中，例如，其中该肿瘤具有至少1厘米的长轴直径。在一些实施例中，将该注射施用至淋巴结中，例如，其中该淋巴结具有至少1.5厘米的短轴直径。在一些实施例中，将该另外的疗法全身性施用。在一些实施例中，将该另外的疗法经由静脉内输注施用至该患者。
在一些实施例中，与治疗前肿瘤的生长相比，用STING激动剂(例如，本文描述或通过援引并入本文的任何示例性STING激动剂)的治疗减少或抑制该患者的该肿瘤的生长。在一些实施例中，与治疗前肿瘤的大小相比，治疗减小该患者的该肿瘤的大小。在一些实施例中，与治疗前肿瘤的大小相比，治疗将该患者的该肿瘤的大小减小约5％、10％、15％、20％或更多。在一些实施例中，与治疗前肿瘤的大小相比，治疗将该患者的该肿瘤的大小减小约20％或更多。在一些实施例中，与治疗前一种或多种相同蛋白质的表达或活性相比，治疗增加或减少该患者中至少一种蛋白质的表达或活性。在一些实施例中，该至少一种蛋白质包括细胞因子和/或趋化因子。在一些实施例中，该至少一种蛋白质包括IFNα、IFNβ、IFNγ、IP-10、MCP-1、MIP-1b、IL-6和/或TNFα。
附图说明
图1示出了携带参考/杂合TLR6 S249和/或参考TLR10I775与尼安德特人相关STING1 rs7447927的组合的患有上呼吸消化道(口腔、口咽、食管、胃、胆道)肿瘤患者的预期寿命的风险比图。
图2A-B示出了首次施用STING激动剂化合物1之后患者中的循环细胞因子水平。
图3示出了来自施用第一剂量的STING激动剂化合物1的患者的白细胞中基因表达的变化。
具体实施方式
以下详细描述和实例说明了本披露内容的某些实施例。本领域技术人员将认识到，本披露内容的范围涵盖许多变化和修改。因此，某些实施例的描述不应视为限制本披露内容的范围。
为了更容易理解本披露内容，在整个详细描述中定义了某些术语。除非本文另有定义，否则与本披露内容结合使用的所有科学和技术术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
本文引用的所有参考文献(包括但不限于已公开和未公开的专利申请、授权专利和文献资料)通过援引并入本文，并由此成为本说明书的一部分。在引用的参考文献与本文的披露内容冲突的情况下，应以本说明书为准。
除非上下文另有明确说明，否则如本文所用，单词的单数形式也包括复数形式；作为实例，术语“一个、一种(a、an)”和“该(the)”应理解为单数或复数。举例来说，“一个要素”意指一个或多个要素。除非具体上下文另外指明，否则术语“或”应意指“和/或”。
如本文所用，术语“药剂”是指化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如，抗体)、由生物材料制成的提取物或者其组合或缀合物。术语“治疗剂”是指能够提供治疗性益处，例如调节生物过程和/或提供生物活性的药剂。在一些实施例中，药剂是STING激动剂。
术语“STING激动剂”是指可以直接作用于STING或cGAS-STING途径的上游或下游组分以提供激动剂效应的药剂。此类激动剂效应可以包括增加CDN诸如cGAMP的浓度。在一些实施例中，STING激动剂是通过将STING锁定在活性构象中来增加STING激活的合成或天然存在的CDN类似物。在一些实施例中，STING激动剂间接增加STING激活，例如通过防止ENPP1降解cGAMP。在一些实施例中，STING激动剂增加cGAS-STING途径中STING下游的细胞因子(例如，INFβ)的浓度。在一些实施例中，STING激动剂增加抗病毒基因(例如，INF)的表达。
用STING激动剂治疗患者可以导致生物应答。在一些实施例中，生物应答是肿瘤生长速率或肿瘤体积的减小。在一些实施例中，生物应答是癌症症状的减少。在一些实施例中，STING激动剂能够结合人类STING或其功能变体或片段并且提供激动剂效应，诸如增加或增强STING活性和/或稳定循环STING(例如，人类STING)。在一些实施例中，STING激动剂能够结合cGAS-STING途径中的上游或下游分子，以提供激动剂效应。在一些实施例中，STING激动剂是小分子。在一些实施例中，STING激动剂是生物分子，诸如抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，STING激动剂是抗体和小分子的缀合物。
如本文所用，“功能性变体”或“片段”在本文中是指这样的肽或核酸，该肽或核酸与母体多肽或核酸的不同之处在于一个或多个氨基酸或核酸缺失、取代或添加，但保留了母体分子的一种或多种特定功能或生物活性。核酸取代包括单核酸被不同核酸置换的改变。此类取代可以归类为“同义变体”，在这种情况下，由核酸序列编码的氨基酸残基不因取代而变化。取代可以归类为“错义变体”，在这种情况下，由核酸序列编码的氨基酸残基因取代而变化。也涵盖在该术语内的变体当关于多核苷酸或多肽使用时是指分别地与参考多核苷酸或多肽相比(例如，与野生型多核苷酸或多肽相比)，在一级、二级或三级结构上可以变化的多核苷酸或多肽。
如本文所用，“E7766”是指大环桥接STING激动剂(MBSA)，如Kim等人，ChemMedChem.[医药化学]2021年6月7日；16(11):1740-1743和PCT/US2020/040515(公开为WO 2021003279A1)中所述，将这些文献通过援引并入本文。结构在下面示出：
E7766也称为(1R,3R,15E,28R,29R,30R,31R,34R,36R,39S,41R)-29,41-二氟-34,39-双(硫烷基)-2,33,35,38,40,42-六氧杂-4,6,9,11,13,18,20,22,25,27-十氮杂-34k5,39k5-二磷八环[28.6.4.13,36.128,31.04,8.07,12.019,24.023,27]四十二烷-5,7,9,11,15,19,21,23,25-壬烯-34,39-二酮。如果此化学名称与上文给出的结构之间存在任何差异，则以上文给出的结构为准。作为E7766的二铵盐的化合物1具有780.7的分子量。在本文报告的这些实例中，使用了化合物1，即二铵盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指经联邦管制机构或洲政府审批通过或可由其审批通过，或在美国药典或其他普遍公认药典中列出以用于动物且更特别地用于人。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是保持其所加成至的母体化合物的所需生物活性且不赋予非所需毒理学效应的盐。此类盐的实例是：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；以及与有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等)形成的盐；和(b)由元素阴离子(如氯、溴和碘)形成的盐。参见例如Haynes等人，"Commentary:Occurrence ofPharmaceutically Acceptable Anions and Cations in the Cambridge StructuralDatabase[评论：剑桥结构数据库中药学上可接受的阴离子和阳离子的存在],"J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，第94卷，第10期(2005)，和Berge等人，"Pharmaceutical Salts[药用盐]",J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，第66卷，第1期(1977)，将这些文献通过援引并入本文。
“药物赋形剂”是指诸如辅助剂、载体、pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、防腐剂等的物质。
“药物组合物”是指这样的制剂，该制剂呈准许施用活性成分且随后提供一种或多种活性成分的预期生物活性和/或实现治疗效果的形式，且不含对应施用配制品的患者具有不可接受毒性的另外组分。药物组合物可以是无菌的。
例如STING激动剂，例如E7766或其药学上可接受的盐的“有效量”是足以进行具体陈述的目的(例如，在向患者施用之后产生治疗效果，诸如减小肿瘤生长速率或肿瘤体积、减少癌症症状或治疗功效的某些其他指标)的量。术语“治疗有效量”是指例如STING激动剂，例如E7766或其药学上可接受的盐有效提供所需的治疗效果，诸如治疗患者的疾病或病症的量。在癌症的情况下，治疗有效量的STING激动剂，例如E7766或其药学上可接受的盐可以可测量地改变(例如，增加或减少)癌症的一个或多个临床测量参数(例如，由STING调控的一种或多种表型和/或生物标志物)，减少癌细胞数量，减小肿瘤大小，抑制(例如，减缓或停止)肿瘤转移，抑制(例如，减缓或停止)肿瘤生长和/或缓解一种或多种症状。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内实现所需预防结果的有效量。典型地，由于预防剂量在疾病之前或在疾病早期阶段时用于患者中，所以预防有效量将小于治疗有效量。
如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”或“治疗性”(和语法上相关的术语)是指疾病的任何后果的任何改善，诸如延长的存活期、延缓疾病进展(例如肿瘤体积生长延缓或减少)、改善(例如，肿瘤体积减小)、较低发病率和/或由替代性治疗模式引起的副作用减轻。治疗操作(treatment act)涵盖但不需要疾病或其症状或后果的完全根除。治疗可以是指将一种或多种药剂，例如STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)施用至患者，例如癌症患者。治疗可以用于预防、治愈、愈合、减轻、缓解、更改、补救、改善、缓和、改良或影响疾病、疾病的一种或多种症状或后果或患疾病的倾向性，例如癌症。
术语“样品”和“生物样品”是指来自受试者或患者(例如，人类患者)的任何生物样本。示例性生物样品包括但不限于细胞、组织和体液，诸如血液、血清、血浆、肠液，以及粪便、器官和静脉的样品。生物样品通常代表从同一来源采集的任何其他样品，并且可以储存，使得储存的样品在生物学上保持与收集时的样品等同。在一些实施例中，该生物样品包括颊样品、血液样品和/或肿瘤样品。在一些实施例中，该生物样品通过颊拭子、静脉切开术和/或肿瘤活检从患者获得。
在一些实施例中，生物应答在患者中或在来自患者的样品中检测或监测。如本文所用，术语“生物应答”是指在施用药剂，诸如STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)或与其接触之后患者(或样品)中的应答。生物应答可以包括与例如细胞信号转导或信号转导(例如，蛋白激酶的磷酸化)、基因转录、蛋白质表达、毒性、细胞因子释放、细胞增殖、细胞运动性或形态、细胞生长停滞和/或细胞死亡(例如细胞凋亡)相关的任何应答。
如本文所用，术语“细胞因子”是指由细胞产生的影响其他细胞介导免疫应答的功能的任何分子。如本文所用，术语“趋化因子”是指诱导趋化性和/或特异性影响细胞迁移至感染/炎症位点的一类细胞因子。示例性细胞因子和/或趋化因子包括但不限于IFNα、IFNβ、IFNγ、IP-10、MCP-1、MIP-1b、IL-6和/或TNFα。
如本文所用，术语“基因”是指包含编码多肽的开放阅读框的核酸分子。天然等位基因变型典型地可以导致给定基因的核苷酸序列的1％-5％变异。可以通过对许多不同个体的目的基因进行测序来鉴定替代性等位基因。这可以容易地通过使用本领域已知的方法进行。
如本文所用，“等位基因”是指两条染色体之一上针对基因座的核酸序列。
如本文所用，术语“野生型等位基因”、“参考等位基因”或“标准等位基因”是指人类群体中最常发现的等位基因的核酸序列。在一些实施例中，如果两个等位基因都是野生型，则认为患者对于基因座是“参考的”。
如本文所用，“野生型”和“WT”可以在本文中互换用于指野生型等位基因、基因、基因座或基因产物。
如本文所用，术语“等位基因变体”或“变体”是指非野生型等位基因、基因、基因座或基因产物。
如本文所用，“DNA变体测试”是指使用DNA测序确定等位基因的序列并且与野生型等位基因进行比较，或相对于野生型序列直接检测给定参考序列中改变的核苷酸的存在。在一些实施例中，DNA变体测试包括下一代测序(NGS)的使用。在一些实施例中，DNA变体测试包括聚合酶链反应(PCR)的使用。在一些实施例中，DNA变体测试包括焦磷酸测序的使用。其他DNA测序方法是本领域已知的，并且可以使用。
如本文所用，“基因型”是指针对受试者中特定基因座存在的两个等位基因。
如本文所用，“单核苷酸变体”(SNV)是与参考等位基因的不同之处在于在特定基因组位置处的单核苷酸的等位基因变体。在一些实施例中，单核苷酸变体可以通过参考标号(参考SNP(rs))来标识。
如本文所用，如果患者对于基因座具有两个相同的野生型等位基因，则称该患者对于该基因座中的等位基因是“参考的”。
如本文所用，如果患者对于基因座具有两个不同的等位基因并且其中一个等位基因是野生型等位基因，则称患者对于基因座中的等位基因是“杂合的”。
如本文所用，如果患者对于基因座具有两个相同的非野生型等位基因，则称该患者对于该基因座中的等位基因是“纯合的”。
如本文所用，术语“人类STING基因”(STING基因也称为“TMEM173”)是指包含编码人类STING或其任何功能变体或片段的开放阅读框的核酸分子(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型基因，否则涵盖变体及片段)。如本文所用，“野生型人类STING基因”包含SEQ ID NO:2的核苷酸序列或由其组成。
人类STING基因的等位基因变体包含非SEQ ID NO:2的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类STING基因的等位基因变体包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类STING的等位基因变体可以包含参考序列TMEM173(rs7447927)或由其组成。
如本文所用，术语“人类STING”是指人类干扰素基因刺激因子(STING)蛋白的任何天然形式。该术语涵盖全长人类STING，以及可以由细胞处理产生的任何形式的人类STING。该术语还涵盖人类STING的功能变体或片段，包括但不限于保持人类STING的一种或多种生物功能的等位基因变体、剪接变体及同种型(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型蛋白质，否则涵盖变体及片段)。
如本文所用，术语“野生型人类STING”是指在人类STING基因座处发现的野生型等位基因的基因产物。如本文所用，野生型人类STING由SEQ ID NO:2的核苷酸序列编码。如本文所用，野生型人类STING是SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
如本文所用，术语“人类STING的等位基因变体”是指在人类STING基因座处发现的非野生型等位基因的基因产物并且涵盖人类STING的所有等位基因变体。人类STING的示例性等位基因变体描述于Patel和Lin((2019)Genes&Immunity[基因与免疫]20:82-89)中，将该文献关于此类变体的披露内容和序列通过援引并入本文。人类STING的示例性等位基因变体包括但不限于HAQ(R71H-G230A-R293Q)、AQ(G230A-R293Q)、Q293和H232(Patel和Lin(2019)Genes&Immunity[基因与免疫]20:82-89)。在一些实施例中，人类STING的等位基因变体是同义变体。在一些实施例中，人类STING的同义变体可以由TMEM173(rs7447927)编码。
示例性STING序列在表1中列出。
如本文所用，术语“人类TLR6基因”(TLR6基因也称为“TLR6”)是指包含编码人类Toll样受体6蛋白或其任何功能变体或片段的开放阅读框的核酸分子(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型基因，否则涵盖变体及片段)。如本文所用，“野生型人类TLR6基因”包含SEQ ID NO:6的核苷酸序列或由其组成。
人类TLR6基因的等位基因变体包含非SEQ ID NO:6的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类TLR6基因的等位基因变体包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类TLR6基因的等位基因变体可以包含参考序列TLR6(rs5743810)或由其组成。
如本文所用，术语“人类TLR6”是指人类TLR6蛋白的任何天然形式。该术语涵盖全长人类TLR6，以及可以由细胞处理产生的任何形式的人类TLR6。该术语还涵盖人类TLR6的功能变体或片段，包括但不限于保持人类TLR6的一种或多种生物功能的等位基因变体、剪接变体及同种型(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型蛋白质，否则涵盖变体及片段)。
如本文所用，术语“野生型人类TLR6”是指在人类TLR6基因座处发现的野生型等位基因的基因产物。如本文所用，野生型人类TLR6由SEQ ID NO:6的核苷酸序列编码。如本文所用，野生型人类TLR6是SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
如本文所用，术语“人类TLR6的等位基因变体”是指在人类TLR6基因座处发现的非野生型等位基因的基因或基因产物并且涵盖人类TLR6的所有等位基因变体。在一些实施例中，人类TLR6是包含S249P突变的人类TLR6的等位基因变体。在一些实施例中，包含S249P突变的人类TLR6的等位基因变体包含SEQ ID NO:7。在一些实施例中，人类TLR6的等位基因变体可以由TLR6(rs5743810)编码。
示例性TLR6序列在表2中列出。
如本文所用，术语“人类TLR10基因”(TLR10基因也称为“TLR10”)是指包含编码人类Toll样受体10蛋白或其任何功能变体或片段的开放阅读框的核酸分子(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型基因，否则涵盖变体及片段)。在一些实施例中，野生型人类TLR10基因包含SEQ ID NO:10的核苷酸序列或由其组成。
人类TLR10基因的等位基因变体包含非SEQ ID NO:10的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类TLR10基因的等位基因变体包含SEQ ID NO:12的核苷酸序列或由其组成。在一些实施例中，人类TLR10基因的等位基因变体可以包含参考序列TLR10(rs4129009)或由其组成。
如本文所用，术语“人类TLR10”是指人类TLR10蛋白的任何天然形式。该术语涵盖全长人类TLR10蛋白，以及可以由细胞处理产生的任何形式的人类TLR10。该术语还涵盖人类TLR10的功能变体或片段，包括但不限于保持人类TLR10的一种或多种生物功能的等位基因变体、剪接变体及同种型(即，除非上下文指明该术语仅用于指野生型蛋白质，否则涵盖变体及片段)。
如本文所用，术语“野生型人类TLR10”是指在人类TLR10基因座处发现的野生型等位基因的基因产物。如本文所用，野生型人类TLR10由SEQ ID NO:10的核苷酸序列编码。如本文所用，野生型人类TLR10是SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
如本文所用，术语“人类TLR10的等位基因变体”是指在人类TLR10基因座处发现的非野生型等位基因的基因或基因产物并且涵盖人类TLR10的所有等位基因变体。在一些实施例中，人类TLR10是包含I775V突变的人类TLR10的等位基因变体。在一些实施例中，包含I775V突变的人类TLR10的等位基因变体包含SEQ ID NO:11。在一些实施例中，人类TLR10的等位基因变体可以由TLR10(rs4129009)编码。
示例性TLR10序列在表3中列出。
如果两种或更多种多肽中的残基在多肽结构中占据相似的位置，则称这些残基“对应”。两种或更多种多肽中的相似位置可以通过基于氨基酸序列或结构相似性比对多肽序列来确定。本领域技术人员理解，可能有必要在任一序列中引入空位以产生令人满意的比对。除非另外指明，否则参考野生型人类STING(SEQ ID NO:1)中的氨基酸编号指定残基位置。例如，人类STING(例如，人类STING的等位基因变体)可以包含对如从SEQ ID NO:1的N末端编号的位置232处精氨酸的修饰。在此实例中，SEQ ID NO:1的位置232处的精氨酸指示为“R232”。如果SEQ ID NO:1的位置232处的精氨酸被例如组氨酸置换，则位置232处的组氨酸修饰指示为“R232H”。
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术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换用于指任何动物，诸如任何哺乳动物，包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿动物等。在一些实施例中，受试者或患者是哺乳动物。在一些实施例中，受试者或患者是人。
如本文所用，“肿瘤内施用”和“肿瘤内注射”可互换用于意指将药剂直接递送至肿瘤组织。
如本文所用，“长轴直径”意指例如使用CT/MRI和/或摄影术根据改良的实体瘤应答评价标准(RECIST)1.1如在最长轴上测量的肿瘤长度。在一些实施例中，向患有实体瘤的患者施用STING激动剂，其中实体瘤的长轴直径大于或等于1cm。在一些实施例中，向患有淋巴瘤的患者施用STING激动剂，其中淋巴瘤的长轴直径大于或等于1cm。
如本文所用，“短轴直径”意指例如使用CT/MRI和/或摄影术根据改良的实体瘤应答评价标准(RECIST)1.1如在短轴上测量的肿瘤长度。在一些实施例中，向患有淋巴结病变的患者施用STING激动剂，其中淋巴结的短轴直径大于或等于1.5cm。
如本文所用，“组合”施用或“共同施用”意指在患者罹患疾病或病症(例如，癌症)期间将两种或更多种不同治疗递送至患者。例如，在一些实施例中，在患者已诊断患有疾病或病症之后及在疾病或病症已治愈或消除之前，递送两种或更多种治疗。在一些实施例中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始的时仍存在，以使得存在重迭。在一些实施例中，第一治疗及第二治疗同时开始。这些类型的递送在本文中有时称为“同时”、“并行”或“伴随”递送。在其他实施例中，至少一个剂量的一种治疗的递送在第二治疗的剂量递送开始之前结束。此类型的递送在本文中有时称为“连续”或“依序”递送。在一些实施例中，将STING激动剂单独地或与至少一种另外的疗法组合施用至患者。在组合治疗的一些实施例中，该至少一种另外的疗法包括施用检查点抑制剂。在一些实施例中，STING激动剂和检查点抑制剂同时施用。在一些实施例中，STING激动剂和检查点抑制剂依序施用。在任一情况下，两种治疗在时间上应充分接近地施用以便提供所需治疗性效果。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”是指抑制免疫检查点途径中的一种或多种，由此允许更广泛的免疫活性的任何治疗剂，包括任何小分子化合物、抗体、核酸分子或多肽或其任何片段、或其任何缀合物。免疫检查点是限制免疫应答的活性的信号传导途径。抑制免疫检查点途径可能导致免疫应答增加。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向PD1、PDL1和/或CTLA4。
如本文所用，术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”可互换使用，并且以单数或复数形式表示，是指已经历恶性转化的细胞，该恶性转化使它们对宿主生物体是致病的。通过完善建立的技术诸如组织学检查，可以容易地将原代癌细胞与非癌细胞区分开来。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原代癌细胞，还包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。癌症可以表现为实体瘤，例如通过诸如计算机断层摄影(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、X射线、超声或体格检查触诊等程序基于肿瘤块可检测到的肿瘤，和/或由于可从患者获得的样品中一种或多种癌症特异性抗原的表达而可检测到的肿瘤。肿瘤可以是血液学(或造血或血液相关)恶性肿瘤，例如源自血细胞或免疫细胞的癌症，该癌症可以被称为液体肿瘤。血液恶性肿瘤的具体实例包括白血病；浆细胞恶性肿瘤；淋巴瘤等。在一些实施例中，人类受试者在治疗之前已经或并行地诊断患有癌症。在一些实施例中，本文描述的癌症可以是任何实体瘤和/或血液恶性肿瘤。在一些实施例中，该癌症包括上呼吸消化道的癌症。在一些实施例中，该癌症包括唇癌、颊粘膜癌、口底癌、口腔癌、硬腭癌、舌根癌、口腔舌癌、扁桃体癌、口咽癌、唾液腺癌、胆囊癌、食管癌、胃癌和/或胆道癌。在一些实施例中，该癌症包括头颈部鳞状细胞癌(例如，唇癌、颊粘膜癌、口底癌、口腔癌、硬腭癌、舌根癌、口腔舌癌、扁桃体癌和/或口咽癌)。在一些实施例中，该癌症包括食管癌。在一些实施例中，该癌症是复发性癌症。在一些实施例中，该癌症是转移性癌症。
如本文所用，“上呼吸消化道的癌症”包括呼吸道的器官和组织以及消化道的上部部分的癌症。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症是指唇癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括口部癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括舌癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括鼻癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括喉癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括声带癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括食管癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括气管癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括胃癌。在一些实施例中，上呼吸消化道的癌症包括胆道癌。
如本文所用，“头颈部鳞状细胞癌”或“HNSCC”包括唇癌、颊粘膜癌、口底癌、口腔癌、硬腭癌、舌根癌、口腔舌癌、扁桃体癌和/或口咽癌。
在一些实施例中，“复发性”癌症是指在无法检测到癌症的一定时段之后重现的癌症。
在一些实施例中，“转移性”癌症是从原发位点扩散至人体中另一个地方的癌症。
治疗方法和用途
在各种实施例中，本文描述的方法和用途包括从该患者获得生物样品，并且从该样品中确定该患者的基因型是否包含单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009。在一些实施例中，该生物样品包括颊样品、血液样品和/或肿瘤样品。在一些实施例中，该生物样品通过颊拭子、静脉切开术和/或肿瘤活检从该患者获得。在一些实施例中，治疗决策，例如是否施用STING激动剂诸如E7766或其药学上可接受的盐是基于该样品中是否存在单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的确定。在一些实施例中，基于来自该样品的基因分型向患者施用包括STING激动剂(例如，单独的或与至少一种另外的药剂诸如检查点抑制剂组合)的治疗。单核苷酸变体、检测方法和患者选择
在一些实施例中，本文描述的方法和用途包括从患者获得生物样品，并且从该样品中确定该患者在TMEM173和TLR6中的基因型、在TMEM173和TLR10中或在所有三个基因中的基因型组合，以便确定例如用STING激动剂的治疗决策。在一些实施例中，评价该基因型包括检查单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009。在一些实施例中，该生物样品包括颊样品、血液样品和/或肿瘤样品。在一些实施例中，该生物样品通过颊拭子、静脉切开术和/或肿瘤活检从该患者获得。此类样品可以根据本领域技术人员已知的方法获得。
在一些实施例中，该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型通过DNA变体测试确定。在一些实施例中，该DNA变体测试包括下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)和/或焦磷酸测序。
在一些实施例中，评价患者样品中的基因型包括确定该样品对于TMEM173是参考的(即，在两个等位基因上为野生型或标准的)、变体的(在两个等位基因上为非野生型)还是杂合的(一个野生型等位基因和一个变体等位基因)。在一些实施例中，评价患者样品中的基因型包括确定该样品对于TLR6是野生型、变体还是杂合的。在一些实施例中，评价患者样品中的基因型包括确定该样品对于TLR10是野生型、变体还是杂合的。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在和TLR6的rs5743810基因型的存在或不存在。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在和TLR10的rs4129009基因型的存在或不存在。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在、TLR6的rs5743810基因型的存在或不存在以及TLR10的rs4129009基因型的存在或不存在。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在和TLR6的rs5743810基因型的存在或不存在。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在和TLR10的rs4129009基因型的存在或不存在。在一些实施例中，评价该样品包括确定TMEM173的rs7447927基因型的存在或不存在、TLR6的rs5743810基因型的存在或不存在以及TLR10的rs4129009基因型的存在或不存在。
在一些实施例中，野生型TMEM173等位基因包含SEQ ID NO:2或由其组成。在一些实施例中，人类TMEM173基因的等位基因变体(TMEM173 V48V)包含非SEQ ID NO:2的任何序列(例如SEQ ID NO:3或4)或由其组成。在一些实施例中，野生型TLR6等位基因包含SEQ IDNO:6或由其组成。在一些实施例中，人类TLR6基因的等位基因变体(TLR6 S249P)包含非SEQID NO:6的任何序列(例如SEQ ID NO:8)或由其组成。在一些实施例中，野生型TLR10等位基因包含SEQ ID NO:10或由其组成。在一些实施例中，人类TLR10基因的等位基因变体(TLR10I775V)包含非SEQ ID NO:10的任何序列(例如SEQ ID NO:12)或由其组成。在一些实施例中，变体包含下表4中指出的那些中的任一种。
表4.TMEM173、TLR6、TLR10的单核苷酸变体
基因(参考SNP) 参考 变体
TMEM173(rs7447927) C G、T
TLR6(rs5743810) T C
TLR10(rs4129009) A G
表5.TMEM173、TLR6、TLR10合子性(Zygosity)-示例性治疗标准
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在一些实施例中，患者基于该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型而是用于治疗的候选者，如表5中所述。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs4129009是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs4129009是参考的。
在一些实施例中，本披露内容提供了治疗患者的癌症的方法，这些方法包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)向该患者施用治疗有效量的STING激动剂。在一些实施例中，本披露内容提供了治疗患者的癌症的方法，这些方法包括向该患者施用治疗有效量的STING激动剂，该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物在制造用于治疗该患者的癌症的药物中的用途。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物在制造用于治疗该患者的癌症的药物中的用途。在一些实施例中，本披露内容提供了患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型作为生物标志物用于治疗该患者的癌症的用途。在一些实施例中，该治疗包括：(a)确定该患者携带：(i)TMEM173V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且(b)向该患者施用治疗有效量的STING激动剂。
在各种实施例中，可以将该STING激动剂在药物组合物中施用。该药物组合物可以包含第二药剂，例如至少一种检查点抑制剂。在一些实施例中，该至少一种检查点抑制剂在第二药物组合物中，该第二药物组合物与该STING激动剂或包含该STING激动剂的药物组合物同时或依序施用。在一些实施例中，该至少一种检查点抑制剂在第二药物组合物中，该第二药物组合物与该STING激动剂或包含该STING激动剂的药物组合物分开(例如，在不同的临床访视时)施用。
治疗性化合物
在各种实施例中，本文所披露的方法包括向有需要的患者，例如被鉴定为适于根据本文所披露的方法用STING激动剂治疗的患者施用STING激动剂或包含STING激动剂的药物组合物。在一些实施例中，该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766或其药学上可接受的盐、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊屈诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891、TAK-676、DMXAA、FAA、CMA、α-倒捻子素、BNBC、DSDP、diABZI、二环苯甲酰胺、苯并噻吩、MSA-2、SR-717、MAVU-104、TTI-10001、SRCB-0001、CRD 5500、ALG-031048、JNJ-‘6196、IACS-8803、IACS-8779、NZ-IO-STING、OX-401、SITX-799、STACT-TREX1、XMT-2056、ONM-500、MV-626、PF-06928215、DN-15089、HH18202和/或STI-001。在一些实施例中，该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766或其药学上可接受的盐、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊屈诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891和/或TAK-676。在一些实施例中，该STING激动剂包括E7766或其药学上可接受的盐，诸如其二铵盐。
在一些实施例中，本文所披露的方法包括向有需要的患者结合至少一种另外的药剂，诸如检查点抑制剂或包含检查点抑制剂的药物组合物施用该STING激动剂或包含STING激动剂的药物组合物。在一些实施例中，检查点抑制剂是程序性死亡-1(PD1)途径的抑制剂。程序性细胞死亡1(PD1)途径代表可以通过肿瘤细胞接合以克服活性T细胞免疫监视的免疫控制开关。PD1受体的配体(PDL1和PDL2)组成型地表达或可以在各种肿瘤中诱导。如本文所用，术语“PD1抑制剂”是指PD1和/或PD1途径的任何抑制剂，除非上下文指明该术语明确是指直接作用于PD1受体上的抑制剂。示例性PD1抑制剂包括但不限于抗PD1抗体和抗PDL1抗体。
在一些实施例中，该检查点抑制剂是结合PD-1受体的抗PD1抗体。示例性抗PD1抗体包括但不限于派姆单抗(MK-3475)、纳武单抗和/或斯巴达珠单抗。
在一些实施例中，该检查点抑制剂是抗PDL1抗体。示例性抗PDL1抗体包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。
在其他实施例中，检查点抑制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA4)途径的抑制剂。还称为CD152的CTLA4是下调免疫应答的蛋白质受体。CTLA4在调控性T细胞中组成型地表达，但在激活之后仅在常规T细胞中上调。
如本文所用，术语“CTLA4抑制剂”是指CTLA4和/或CTLA4途径的任何抑制剂，除非上下文指明该术语明确是指直接作用于CTLA4上的抑制剂。示例性CTLA4抑制剂包括但不限于抗CTLA4抗体。在一些实施例中，该CTLA4抑制剂包括抗CTLA4抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂靶向PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR和/或KIR(包括可以结合一种或多种检查点抗原靶标上的多于一个表位的多特异性抗体)。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向CTLA4、OX40、CD40和/或GITR。在一些实施例中，检查点抑制剂通过施用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子(例如，抑制性抗CTLA4或抗PD1/PDL1抗体)来靶向。在一些实施例中，检查点抑制剂通过施用靶标的激动剂来靶向；此类别中靶标的实例包括刺激性靶标OX40、CD40和/或GITR。在一些实施例中，该检查点抑制剂是针对OX40、CD40和/或GITR的激动剂抗体。针对OX40的激动剂抗体可以具有双重作用，即抑制调控性T细胞遏制，同时增强效应T细胞功能。还已显示激动剂抗GITR抗体使效应T细胞对由调控性T细胞诱导的抑制更具抗性(Karaki等人(2016)Vaccines[疫苗](Basel[巴塞尔])4(4):37)。同样，激动剂CD40抗体展现T细胞依赖性抗肿瘤活性。树突状细胞上CD40的激活增加肿瘤抗原的交叉呈递，并且因此增加激活的肿瘤定向效应T细胞的数目(Ellmark等人(2015)Oncoimmunol[肿瘤免疫学].4(7):e1011484)。
治疗方案
通过激动剂活性，STING激动剂可用于治疗有需要的受试者的癌症，该癌症包括不同类型的癌性生长、致癌性过程、转移性组织或者恶性转化细胞、组织或器官。诸位发明人已发现，STING激动剂可以特别有效于治疗表现出特定基因型，例如以上讨论的那些的患者的癌症。
如本文所用，如果患者将在生物学上、医学上和/或生活质量上受益于治疗，则该患者“适于”或“需要”该治疗。在一些实施例中，适于用STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)治疗的患者是具有包含单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的组合的特定基因型的癌症患者。在一些实施例中，将该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型用作用于预测或确定患者是否可能应答于或受益于用STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)的治疗的生物标志物。在一些实施例中，该患者携带：(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是杂合的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs4129009是参考的。在一些实施例中，该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs4129009是参考的。在一些实施例中，该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型通过DNA变体测试确定。
在一些实施例中，将该STING激动剂肿瘤内施用至该患者。在一些实施例中，将该STING激动剂皮下施用至该患者。在一些实施例中，将该STING激动剂经由肿瘤内注射施用至该患者。在一些实施例中，将该注射施用至实体瘤中，例如，其中该肿瘤具有至少1厘米的长轴直径。在一些实施例中，将该注射施用至淋巴结中，例如，其中该淋巴结具有至少1.5厘米的短轴直径。在一些实施例中，将该STING激动剂全身性施用。在一些实施例中，将该STING激动剂经由静脉内输注施用至该患者。在一些实施例中，本领域技术人员可以选择待施用至该患者的STING激动剂的合适的浓度和给药频率。
在一些实施例中，将该STING激动剂与至少一种另外的疗法组合施用至该患者。在一些实施例中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始的时仍存在，以使得存在重迭。在一些实施例中，第一治疗及第二治疗同时开始。这些类型的递送在本文中有时称为“同时”、“并行”或“伴随”递送。在其他实施例中，至少一个剂量的一种治疗的递送在第二治疗的剂量递送开始之前结束。此类型的递送在本文中有时称为“连续”或“依序”递送。在一些实施例中，将STING激动剂单独地或与至少一种另外的疗法组合施用至患者。在组合治疗的一些实施例中，该至少一种另外的疗法包括施用检查点抑制剂。在一些实施例中，STING激动剂和检查点抑制剂同时施用。在一些实施例中，STING激动剂和检查点抑制剂依序施用。在任一情况下，两种治疗在时间上应充分接近地施用以便提供所需治疗性效果。
在一些实施例中，该至少一种另外的疗法包括施用一种或多种检查点抑制剂。在一些实施例中，该检查点抑制剂靶向PD1、PDL1和/或CTLA4。在一些实施例中，该检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(PD1)抑制剂。在一些实施例中，该PD1抑制剂包括抗PD1抗体。在一些实施例中，该抗PD1抗体包括派姆单抗、纳武单抗和/或斯巴达珠单抗。在一些实施例中，该PD1抑制剂包括抗PDL1抗体。在一些实施例中，该检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4途径(CTLA4)抑制剂。在一些实施例中，该CTLA4抑制剂包括抗CTLA4抗体。在一些实施例中，该抗CTLA4抗体包括伊匹木单抗。
在一些实施例中，该检查点抑制剂是结合PD-1受体的抗PD1抗体。示例性抗PD1抗体包括但不限于派姆单抗(MK-3475)、纳武单抗和/或斯巴达珠单抗。例如，派姆单抗和斯巴达珠单抗两者均是被设计来阻断PD1与其配体PDL1和PDL2之间的相互作用的IgG4/κ同种型的人源化单克隆抗体(Kao和Lou(2019)Head Neck[头颈部]41增刊1:4-18；Naing等人(2020)J Immunother Cancer[癌症免疫疗法杂志]8(1):e000530)。派姆单抗增强来自健康人类供体、癌症患者及灵长类动物的经培养血细胞中的T淋巴细胞免疫应答。还已报导派姆单抗调节白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、干扰素γ(IFNγ)及其他细胞因子的水平。例如，纳武单抗是完全人类IgG4抗PD1单克隆抗体，该抗体破坏PD1受体与其配体PDL1和PDL2的相互作用，从而抑制细胞免疫应答(Guo等人(2017)J Cancer[癌症杂志]8(3):410-6)。在一些实施例中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施例中，抗PD1抗体是斯巴达珠单抗。在一些实施例中，抗PD1抗体是纳武单抗。
在一些实施例中，该检查点抑制剂是抗PDL1抗体。示例性抗PDL1抗体包括但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。例如，阿特珠单抗是IgG1人类化单克隆抗体，据报导该抗体通过靶向多种恶性细胞上的表达PDL1来阻断PD1/PDL1相互作用。此PD1/PDL1途径阻断可以刺激针对肿瘤的免疫防御机制(Abdin等人(2018)Cancers[癌症](Basel[巴塞尔])10(2):32)。在一些实施例中，抗PDL1抗体是阿特珠单抗。
在其他实施例中，检查点抑制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA4)途径的抑制剂。还称为CD152的CTLA4是下调免疫应答的蛋白质受体。CTLA4在调控性T细胞中组成型地表达，但在激活之后仅在常规T细胞中上调。
如本文所用，术语“CTLA4抑制剂”是指CTLA4和/或CTLA4途径的任何抑制剂，除非上下文指明该术语明确是指直接作用于CTLA4上的抑制剂。示例性CTLA4抑制剂包括但不限于抗CTLA4抗体。在一些实施例中，该CTLA4抑制剂包括抗CTLA4抗体。示例性抗CTLA4抗体包括但不限于伊匹木单抗(MDX-010)和替西木单抗(tremelimumab)(CP-675,206)，两者均为完全人类的。伊匹木单抗是血浆半衰期为大约12-14天的IgG1；替西木单抗是血浆半衰期为大约22天的IgG2。参见例如Phan等人(2003)Proc Natl Acad Sci USA.[美国科学院院刊]100:8372-7；Ribas等人(2005)J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]23:8968-77；Weber等人(2008)J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]26:5950-6。在一些实施例中，该抗CTLA4抗体包括伊匹木单抗。
在一些实施例中，检查点抑制剂靶向PD1/PDL1、CTLA4、OX40、CD40、LAG3、TIM3、GITR和/或KIR(包括可以结合一种或多种检查点抗原靶标上的多于一个表位的多特异性抗体)。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向CTLA4、OX40、CD40和/或GITR。在一些实施例中，检查点抑制剂是抑制性抗体或其他类似的抑制性分子(例如，抑制性抗CTLA4或抗PD1/PDL1抗体)。在一些实施例中，检查点抑制剂是针对靶标的激动剂；此类别中靶标的实例包括刺激性靶标OX40、CD40和/或GITR。在一些实施例中，该检查点抑制剂是针对OX40、CD40和/或GITR的激动剂抗体。针对OX40的激动剂抗体可以具有双重作用，即抑制调控性T细胞遏制，同时增强效应T细胞功能。还已显示激动剂抗GITR抗体使效应T细胞对由调控性T细胞诱导的抑制更具抗性(Karaki等人(2016)Vaccines[疫苗](Basel[巴塞尔])4(4):37)。同样，激动剂CD40抗体可以展现T细胞依赖性抗肿瘤活性。树突状细胞上CD40的激活可以增加肿瘤抗原的交叉呈递，并且因此增加激活的肿瘤定向效应T细胞的数目(Ellmark等人(2015)Oncoimmunol[肿瘤免疫学].4(7):e1011484)。
在一些实施例中，将该STING激动剂与至少一种另外的疗法组合施用至该患者。在一些实施例中，将该另外的疗法在该STING激动剂的施用之前施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法与该STING激动剂的施用同时地施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法在该STING激动剂的施用之后施用至该受试者。在一些实施例中，将该另外的疗法肿瘤内或血管内施用至该患者。在一些实施例中，将该另外的疗法经由肿瘤内注射施用至该患者。在一些实施例中，将该注射施用至实体瘤中，例如，其中该肿瘤具有至少1厘米的长轴直径。在一些实施例中，将该注射施用至淋巴结中，例如，其中该淋巴结具有至少1.5厘米的短轴直径。在一些实施例中，将该另外的疗法全身性施用。在一些实施例中，将该另外的疗法经由静脉内输注施用至该患者。在一些实施例中，本领域技术人员可以选择待施用至该患者的另外治疗剂的合适的施用途径、浓度和给药频率。
在一些实施例中，在与一种或多种药剂例如STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)接触之后评价样品中的生物应答，该生物应答使用本文描述或本领域已知的任何示例性测定测量。在一些实施例中，该测定涉及使受试者(例如，患者)、细胞或细胞培养物与STING激动剂(例如，E7766或其药学上可接受的盐)接触并且确定该受试者、细胞或细胞培养物的一种或多种特性在接触之后是否变化。在一些实施例中，变化可以是在RNA表达水平、蛋白质表达水平、蛋白质活性水平、蛋白质修饰(例如，蛋白质磷酸化)水平、一种或多种细胞功能水平、报告信号水平、毒性、细胞因子释放、细胞增殖、细胞运动性或形态、细胞生长、细胞死亡(例如，细胞凋亡)和/或肿瘤生长方面检测。
在一些实施例中，生物应答使用一种或多种测定来检测，以评价蛋白质表达、活性和/或磷酸化水平。在一些实施例中，生物应答使用选自以下的一种或多种测定来检测：激酶或酶活性测定、全细胞与放射性标记的32P-正磷酸盐孵育、二维凝胶电泳、免疫印迹测定(例如，蛋白质印迹)、测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、基于细胞的ELISA测定、细胞内流式细胞术、免疫细胞化学(ICC)、免疫组织化学(IHC)、质谱、多分析物谱分析(例如，磷酸化-蛋白多重测定)和荧光原位杂交(FISH)。在一些实施例中，生物应答通过在一段时间内测量或监测肿瘤生长来检测。
在一些实施例中，生物应答是与施用STING激动剂前患者中一种或多种相同蛋白质的表达或活性相比，患者中至少一种蛋白质的表达或活性的增加或减少。在一些实施例中，生物应答是与STING激动剂接触前来自患者的样品中一种或多种相同蛋白质的表达或活性相比，该样品中至少一种蛋白质的表达或活性的增加或减少。在一些实施例中，具有增加或减少的表达或活性的该至少一种蛋白质包括细胞因子和/或趋化因子。
在一些实施例中，生物应答使用患者的成像来检测。在一些实施例中，生物应答通过在一段时间内测量或监测肿瘤生长来检测。在一些实施例中，生物应答通过使用患者的CT/MRI和/或摄影术测量或监测来检测。在一些实施例中，如果检测到生物应答，则继续治疗。
实例
以下实例提供了本披露内容的说明性实施例。本领域普通技术人员将认识到可以在不改变本披露内容的精神或范围的情况下进行多种修改和变型。此类修改和变型涵盖在本披露内容的范围内。提供的这些实例不以任何方式限制本披露内容。
实例1.在患有晚期实体瘤或淋巴瘤的患者中肿瘤内施用STING激动剂化合物1以及剂量扩展群组。
在患有晚期实体瘤或淋巴瘤的患者中进行1/1b期、开放标签、多中心研究以评估作为单一药剂肿瘤内施用的化合物1的安全性/耐受性和初步临床活性。在剂量递增和剂量扩展部分中，患者将在晚期实体瘤或淋巴瘤中肿瘤内接受化合物1，以评估化合物1的安全性/耐受性概况并且确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。将根据美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版(NCI CTCAE v.5.0)评价毒性。还将评价患者在最后一次剂量的化合物1之后长达90天内不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率。
在剂量扩展部分中，患有黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、乳腺癌、结直肠癌和/或其他肿瘤(包括淋巴瘤)的患者将肿瘤内接受化合物1以确认安全性并且评估化合物1作为单一药剂的初步临床活性。临床活性将通过在用化合物1治疗时的客观应答率(ORR)、应答持续时间(DOR)和疾病控制率(DCR)来评价。还将评价患者在最后一次剂量的化合物1之后长达90天内不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率。
实例2.STING激动剂治疗的生物标志物。
背景：古老(尼安德特人和丹尼索娃人)基因和祖先基因的混合可能调节对自身免疫和癌症的易感性。研究了古老和祖先STING1和TLR基因之间的功能相互作用，以鉴定由STING激动剂疗法可能解决的脆弱点。
方法：来自10,389名癌症患者的基因变体是从TCGA获得的。使用UCSD基因组浏览器v410访问古老序列。使用LDlink v5.0研究连锁不平衡。根据实例1中讨论的程序治疗患者1。还参见ClinicalTrials.gov标识符：NCT04144140，将其通过援引并入本文。
结果：STING1变体在癌症患者中过度表现。常见的V48V(rs7447927-C>G)变体与部分活性HAQ和REF变体的参考等位基因以及与尼安德特人序列中存在的rs13153461处于连锁不平衡。STING1 rs7447927-G还与尼安德特人起源的HLA A*24:02(p<0.001)、A*02:06(p＝0.01)和A*31:01(p＝0.02)相关联。还研究了STING1 rs7447927-G与和降低的幽门螺杆菌流行性相关联的TLR变体(例如，尼安德特人相关TLR10 I775V(rs4129009)和祖先TLR6P249S(rs5743810))之间的上位性的可能性。在32项TCGA传统研究中未鉴定独立预后；然而，在携带参考/杂合TLR6 S249和/或参考TLR10 I775与尼安德特人相关STING1rs7447927-G的组合的上呼吸消化道(口腔、口咽、食管、胃、胆道)肿瘤患者中，合子性是存活期的预测因子。rs7447927-GG相对于GC(4.8年相对于2.7年中值存活期)以及GG相对于CC(4.8年相对于1.8年)的风险比分别为0.71和0.53(N＝713，p＝0.0003)(图1)。
评价了接受STING激动剂的第一名患者(患者1)的初步病例研究。患者1，即一名具有胃食管反流性疾病(GERD)、巴雷特氏(Barrett’s)食管病史以及TLR6 S249、TLR10 I775V和STING1rs7447927-GC的75岁食管癌患者从抗PD1和化学疗法进展并且接受了75μg STING激动剂化合物1的11次肿瘤内注射。患者1在第1天接受第一次注射，之后每周施用3次，以及以3周间隔施用7次。观察到非治疗相关的2级贫血和低钠血症、血清IFN-β和IP10诱导、20％肿瘤大小减小(包括远隔效应)和6.3个月无进展存活期(PFS)益处(图2和3)。

Claims (45)

1.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的STING激动剂，该患者携带：
(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及
(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或
TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。
2.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括：
(a)确定该患者携带：
(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及
(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或
TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且
(b)向该患者施用治疗有效量的STING激动剂。
3.一种鉴定适于用STING激动剂治疗的癌症患者的方法，该方法包括：
(a)确定该患者携带：
(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及
(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或
TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列；并且
(b)将该患者鉴定为适于用STING激动剂治疗。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，该方法进一步包括从该患者获得生物样品，并且从该样品中确定该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型。
5.如权利要求4所述的方法，其中该生物样品包括颊样品、血液样品和/或肿瘤样品。
6.如权利要求4或权利要求5所述的方法，其中该生物样品通过颊拭子、静脉切开术或肿瘤活检获得。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该患者针对单核苷酸变体rs7447927、rs5743810和/或rs4129009的基因型通过DNA变体测试确定。
8.如权利要求7所述的方法，其中该DNA变体测试包括下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)或焦磷酸测序。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是参考的。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs5743810是杂合的。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是参考的。
12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs5743810是杂合的。
13.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是参考的并且对于rs4129009是参考的。
14.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该患者对于rs7447927是杂合的并且对于rs4129009是参考的。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中该癌症包括上呼吸消化道的癌症。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该癌症包括唇癌、颊粘膜癌、口底癌、口腔癌、硬腭癌、舌根癌、口腔舌癌、扁桃体癌、口咽癌、唾液腺癌、胆囊癌、食管癌、胃癌和/或胆道癌。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该癌症包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该癌症包括食管癌。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中该癌症是复发性癌症。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该癌症是转移性癌症。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊曲诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891、TAK-676、DMXAA、FAA、CMA、α-倒捻子素、BNBC、DSDP、diABZI、二环苯甲酰胺、苯并噻吩、MSA-2、SR-717、MAVU-104、TTI-10001、SRCB-0001、CRD 5500、ALG-031048、JNJ-‘6196、IACS-8803、IACS-8779、NZ-IO-STING、OX-401、SITX-799、STACT-TREX1、XMT-2056、ONM-500、MV-626、PF-06928215、DN-15089、HH18202、STI-001及其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中该STING激动剂包括以下中的一种或多种：E7766、ADU-S100、BI 1387446、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、CDK-002、GSK-3745417、伊屈诺昔、SB-11285、IMSA-101、SNX-281、SYNB-1891、TAK-676及其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中该STING激动剂包括E7766的二铵盐。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中将该STING激动剂肿瘤内施用至该患者。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中将该STING激动剂经由肿瘤内注射施用至该患者。
26.如权利要求25所述的方法，其中将该注射施用至实体瘤中，例如，其中该肿瘤具有至少1厘米的长轴直径。
27.如权利要求25所述的方法，其中将该注射施用至淋巴结中，例如，其中该淋巴结具有至少1.5厘米的短轴直径。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中将该STING激动剂与至少一种另外的疗法组合施用至该患者。
29.如权利要求28所述的方法，其中该至少一种另外的疗法包括施用检查点抑制剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中该检查点抑制剂靶向PD1、PDL1和/或CTLA4。
31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中该检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(PD1)抑制剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中该PD1抑制剂包括抗PD1抗体。
33.如权利要求32所述的方法，其中该抗PD1抗体包括派姆单抗、纳武单抗和/或斯巴达珠单抗。
34.如权利要求31所述的方法，其中该PD1抑制剂包括抗PDL1抗体。
35.如权利要求29至30中任一项所述的方法，其中该检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4途径(CTLA4)抑制剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中该CTLA4抑制剂包括抗CTLA4抗体。
37.如权利要求36所述的方法，其中该抗CTLA4抗体包括伊匹木单抗。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中与治疗前肿瘤的生长相比，治疗减少或抑制该患者的该肿瘤的生长。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中与治疗前肿瘤的大小相比，治疗减小该患者的该肿瘤的大小。
40.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中与治疗前肿瘤的大小相比，治疗将该患者的该肿瘤的大小减小至少5％、10％、15％、20％或更多。
41.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中与治疗前肿瘤的大小相比，治疗将该患者的该肿瘤的大小减小至少20％或更多。
42.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中与治疗前一种或多种相同蛋白质的表达或活性相比，治疗增加或减少该患者中至少一种蛋白质的表达或活性。
43.如权利要求42所述的方法，其中该至少一种蛋白质包括细胞因子和/或趋化因子。
44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中该至少一种蛋白质包括IFNα、IFNβ、IFNγ、IP-10、MCP-1、MIP-1b、IL-6和/或TNFα。
45.一种STING激动剂，该STING激动剂用于在治疗患者的癌症中使用，该使用包括向该患者施用治疗有效量的该STING激动剂，该患者携带：
(i)TMEM173 V48V(rs7447927)的参考或杂合DNA序列；以及
(ii)TLR6 S249P(rs5743810)的参考或杂合DNA序列；或
TLR10 I775V(rs4129009)的参考DNA序列。
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