CN117924404A - 一种基于雷公藤红素的protac化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物、制备方法及应用，涉及PROTAC化合物技术领域。所述制备方法由以下步骤组成：制备中间体、合成；所述制备中间体为，来那度胺与羧酸衍生物在缩合剂存在下，制得中间体；所述合成为，雷公藤红素与中间体在碳酸氢钠存在下，制得基于雷公藤红素的PROTAC化合物。所述基于雷公藤红素的PROTAC化合物、制备方法及应用，能够有效避免雷公藤红素的副作用及毒性，与雷公藤红素相比，PROTAC化合物的抗癌效果更强且毒性更低，能够抑制乳腺癌癌细胞的增殖，并且能够靶向诱导HSP90蛋白降解，可被用作降解剂，具有作为新型抗癌药物的开发前景，有望制备为新型抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及PROTAC化合物技术领域，尤其是涉及一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物、制备方法及应用。
背景技术
癌症是人类第二大死亡原因，严重威胁人类健康。在2020年全球范围内有1930万癌症新发病例，以及1000万癌症死亡病例。我国癌症现状同样令人担忧。据国家癌症中心在2019年1月发布的最新一期全国癌症统计数据显示，2015年我国癌症发病人数约392.9万，死亡约233.8万人，每年癌症所致的医疗花费超过2200亿。癌症已经成为威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。因此，寻找新的抗癌靶标，开发新型抗癌药物成为当务之急。
HSP90（热休克蛋白90）是热休克蛋白家族分类的一种。热休克蛋白是一类在原核和真核生物中都存在的一种蛋白，具有高度的保守性。根据同源程度及分子量的大小，热休克蛋白可分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40小分子HSP及泛素等。其中，HSP90抗体是热休克蛋白家族中重要的一族，在应激时呈高表达，是不少调节蛋白和结构蛋白活化的伴侣分子，参与蛋白的运输、解聚以及保护细胞免受环境压力。HSP90在肿瘤细胞内的含量要比正常细胞多，作为一种分子伴侣，它协助不同种类的癌蛋白（即HSP90的服务蛋白）进行折叠并使之变得稳定、成熟，而HSP90的服务蛋白中拥有大量的诸如激酶和转录因子等信号转导分子，这些分子对于肿瘤的形成和生长发挥着重要作用。HSP90的“客户蛋白”包括如EGFR、Met、Raf-1、IKK、p53等等，这些“客户蛋白”在肿瘤细胞增殖、抗凋亡、迁徙及侵袭相关通路中起到了关键性的作用，因此可以通过抑制HSP90的功能诱导其“客户蛋白”的降解，同时干预多种癌症通路，进而抑制肿瘤的发展。目前，开发靶向HSP90降解剂已历经几十年，有超过30个候选药物进入临床试验。HSP90抑制剂主要有四大类：格尔德霉素(geldanamycin，GA)及其衍生物、根赤壳菌素(radicicol)、新生霉素(novobiocin)以及一类以嘌呤结构为基础的化合物。但由于这些药物存在有治疗效果差、毒性大等原因，阻碍了其临床发展。截止目前，全球还未有HSP90降解剂获批上市。因此，开发具有高活性及低毒性的靶向HSP90降解剂药物成为研究的方向。
蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras，PROTAC）是目前最热门的药物开发技术之一。PROTAC技术不同于传统的小分子抑制剂通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白功能的作用机制，而是直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。PROTAC是一种双功能分子化合物，由三部分组成，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合泛素连接酶E3的配体，通过一段链条Linker连接两者，组成三元复合物。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC技术具有诸多优势：（1）无需与靶蛋白紧密结合，仅需“标记”即可诱导靶蛋白降解；（2）可作用于不可成药靶点；（3）只需催化剂量药物；（4）克服耐药性；（5）高选择性等。基于PROTAC策略开发靶向HSP90降解剂具有重要的价值。
雷公藤红素（Celastrol）是一种天然的木栓烷型五环三萜类化合物，卫矛科植物雷公藤的主要活性成分之一，是目前广受关注的热点天然产物。雷公藤红素具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌化疗增敏以及治疗肥胖等作用。作为一个广谱抗癌天然药物，雷公藤红素对乳腺癌、肺癌、结直肠癌等均具有较好的抗癌作用。研究发现，HSP90是雷公藤红素的有效结合靶点。但雷公藤红素具有较严重的副作用，尤其毒性较强，所以它的临床应用受到严格限制。因此，开发基于雷公藤红素的PROTAC化合物具有重要的研究价值。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物、制备方法及应用，基于雷公藤红素的PROTAC化合物能够有效避免雷公藤红素的副作用及毒性，有效抑制MCF-7乳腺癌癌细胞的增殖，且能够诱导HSP90蛋白降解，可被用作HSP90降解剂；同时，PROTAC化合物的制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，有利于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物，结构如式I所示：
（I）。
其中，X为-(CH2)m-或-(OCH2CH2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数。优选的，m为4或5，n为2。
所述基于雷公藤红素的PROTAC化合物，为以下之一：
；
一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，由以下步骤组成：制备中间体、合成；
所述制备中间体的方法为，在溶剂环境中，来那度胺与羧酸衍生物在缩合剂EDCI和DMAP存在下，发生酰胺缩合反应，制得中间体；
所述羧酸衍生物具有如下结构式：
；
其中，X为-(CH2)m-或-(OCH2CH2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数；
所述合成的方法为，在溶剂环境中，雷公藤红素与中间体在碳酸氢钠存在下，发生成酯反应，制得基于雷公藤红素的PROTAC化合物；
所述基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，合成路线如下：
。
优选的，所述制备中间体中，采用的溶剂为1,4-二氧六环；所述合成中，采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述制备中间体中，羧酸衍生物的摩尔用量至少为来那度胺的1.19倍。
优选的，所述合成中，中间体的摩尔用量至少为雷公藤红素的1.19倍。
一种药物组合物，采用前述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。
一种采用前述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向HSP90降解剂的应用。
一种采用前述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HSP90相关肿瘤疾病药物中的应用。
所述HSP90相关肿瘤疾病，包括有：乳腺癌、肺癌、结直肠癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1）本发明的基于雷公藤红素的PROTAC化合物，能够有效避免雷公藤红素的副作用及毒性，与雷公藤红素相比，PROTAC化合物的抗癌效果更强且毒性更低，能够有效抑制MCF-7乳腺癌癌细胞的增殖，并且能够靶向诱导HSP90蛋白降解，可被用作HSP90降解剂，具有作为新型抗癌药物的开发前景，有望制备成为新型抗肿瘤药物。
2）经试验，本发明的基于雷公藤红素的PROTAC化合物，对人乳腺癌细胞株MCF-7的抑制IC50值可达0.78μM，相比于雷公藤红素所能够达到的1.58μM，PROTAC化合物的抗肿瘤活性增强超过2倍。
3）经试验，本发明的基于雷公藤红素的PROTAC化合物，对大鼠正常肾小球系膜细胞株HBZY-1的毒性均低于雷公藤红素，有效避免雷公藤红素的副作用及毒性。
4）本发明的基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，制得的PROTAC化合物的收率和纯度高，后处理简单，环境友好性佳，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3a）的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3a）的核磁共振碳谱图。
图3为实施例2的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3b）的核磁共振氢谱图。
图4为实施例2的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3b）的核磁共振碳谱图。
图5为实施例3的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3c）的核磁共振氢谱图。
图6为实施例3的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3c）的核磁共振碳谱图。
图7为实施例4的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3d）的核磁共振氢谱图。
图8为实施例4的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3d）的核磁共振碳谱图。
图9为实施例5的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3e）的核磁共振氢谱图。
图10为实施例5的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3e）的核磁共振碳谱图。
图11为实施例6的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3f）的核磁共振氢谱图。
图12为实施例6的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3f）的核磁共振碳谱图。
图13为实施例7的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3g）的核磁共振氢谱图。
图14为实施例7的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3g）的核磁共振碳谱图。
图15为实施例8的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3h）的核磁共振氢谱图。
图16为实施例8的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3h）的核磁共振碳谱图。
图17为实施例9的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3i）的核磁共振氢谱图。
图18为实施例9的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3i）的核磁共振碳谱图。
图19为试验例2中化合物3d对人乳腺癌细胞MCF-7中HSP90蛋白降解作用的检测结果。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3a）的制备方法，其合成路线如下：
；
具体制备方法为：
1）制备中间体
在100mL圆底烧瓶中加入化合物来那度胺（1g，3.86mmol），5-溴戊酸（0.84g，4.64mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI（1.48g，7.69mmol），4-二甲氨基吡啶DMAP（0.94g，7.72mmol），加入50mL 1,4-二氧六环，100℃加热回流0.5h，TLC显示反应完毕后；在真空条件下除去溶剂1,4-二氧六环，然后采用二氯甲烷（20mL×3）萃取，获得萃取液；萃取液经饱和食盐水（20mL×3）洗涤后，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到产物粗品；产物粗品经乙酸乙酯重结晶，得到中间产物2-1，1.38g，产率85%。
2）合成
在100mL圆底烧瓶中加入雷公藤红素（0.5g，1.11mmol），中间产物2-1（0.56g，1.33mmol），碳酸氢钠（0.37g，4.40mmol），加入30mL N,N-二甲基甲酰胺，60℃保温反应24h，TLC显示反应完毕后；采用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，获得萃取液；萃取液采用饱和食盐水（20mL×3）洗涤后，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的产物粗品；将产物粗品通过柱层析纯化（洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1），得到化合物3a，橘黄色粉末，0.49g，产率56%。
化合物3a的核磁数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(s,1H),9.79(s,1H),8.70(d,J=6.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(s,2H),7.03(s,1H),6.20-6.50(m,2H),5.14(d,J=8.8Hz,1H),4.20-4.55(m,2H),3.75-4.02(m,2H),2.82-3.02(m,1H),2.55-2.70(m,1H),2.25-2.45(m,4H),1.98-2.20(m,6H),1.87-1.97(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.55-1.72(m,8H),1.51(s,3H),1.26-1.43(m,5H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H),0.90(d,J=10.0Hz,1H),0.45(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.40,177.86,173.35,171.53,168.35,168.24,163.38,146.85,134.27,133.89,133.58,133.11,129.13,127.32,125.50,120.53,119.42,118.47,117.70,64.16,52.00,46.93,44.93,44.03,42.42,40.27,39.29,38.23,36.44,35.77,34.81,33.26,32.79,31.76,31.70,30.63,30.55,29.81,29.53,28.50,27.99,23.15,22.28,21.86,18.52,10.54.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3a）及应用。
实施例2
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3b）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3b的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为6-溴己酸（0.90g，4.61mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-2；合成步骤中，采用中间体2-2与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3b，橘黄色粉末，0.51g，产率56%。
化合物3b的核磁数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(s,1H),9.79(s,1H),8.73(s,1H),7.88(s,1H),7.51(s,2H),7.06(s,1H),6.40(d,J=4.0Hz,1H),6.34(d,J=5.2Hz,1H),5.17(d,J=5.2Hz,1H),4.30-4.50(m,2H),3.75-3.97(m,2H),2.93(t,1H),2.63(d,J=16.8Hz,1H),2.26-2.44(m,4H),2.19(t,1H),2.09(s,3H),1.87-2.06(m,3H),1.75-1.86(m,1H),1.48-1.70(m,10H),1.28-1.45(m,7H),1.23(s,1H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.87(d,J=13.6Hz,1H),0.46(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.41,177.86,173.35,171.67,171.53,168.33,163.41,146.86,134.34,134.32,133.92,133.67,133.11,129.10,127.31,125.56,120.58,119.38,118.50,117.78,64.41,51.99,46.94,44.93,44.04,42.43,40.26,39.26,38.20,36.43,36.18,34.78,33.32,32.76,31.77,31.68,30.62,30.56,29.79,29.53,28.51,28.22,25.87,25.27,23.14,21.84,18.47,10.54.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3b）及应用。
实施例3
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3c）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3c的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为7-溴庚酸（0.97g，4.64mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-3；合成步骤中，采用中间体2-3与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3c，橘黄色粉末，0.47g，产率52%。
化合物3c的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(d,J=6.0Hz,1H),9.79(d,J=6.8Hz,1H),8.73(s,1H),7.84(t,1H),7.42-7.60(m,2H),7.07(d,J=6.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.36(d,J=6.4Hz,1H),5.13(dd,J=4.4Hz,J=12.8Hz,1H),4.30-4.45(m,2H),3.75-3.95(m,2H),2.92(t,1H),2.55-2.66(m,1H),2.27-2.42(m,4H),2.21(s,1H),2.08(s,3H),1.88-2.06(m,3H),1.76-1.87(m,1H),1.49-1.72(m,10H),1.28-1.45(m,8H),1.18-1.28(m,5H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.88(d,J=13.6Hz,1H),0.47(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.41,177.88,173.35,171.80,171.53,168.35,163.49,146.86,134.30,134.06,133.74,133.11,129.10,127.30,125.64,120.53,119.43,118.52,117.84,64.47,51.99,46.97,44.94,44.05,42.45,40.26,38.26,36.45,36.15,34.78,33.39,32.77,31.76,31.66,30.57,29.81,29.55,28.84,28.81,28.52,28.25,26.00,25.49,23.12,21.82,18.46,10.53.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3c）及应用。
实施例4
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3d）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3d的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为8-溴辛酸（1.03g，4.62mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-4；合成步骤中，采用中间体2-4与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3d，橘黄色粉末，0.47g，产率51%。
化合物3d的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.03(s,1H),9.78(s,1H),8.73(s,1H),7.85(s,1H),7.49(s,2H),7.06(s,1H),6.37(d,2H),5.16(d,J=12.8Hz,1H),4.22-4.50(m,2H),3.75-3.95(d,2H),2.81-3.00(t,1H),2.61(d,1H),2.25-2.42(m,4H),2.18(s,1H),1.87-2.12(m,6H),1.74-1.86(m,1H),1.46-1.71(m,11H),1.25-1.44(m,11H),1.15-1.25(s,3H),0.99-1.15(m,6H),0.82-0.95(m,1H),0.45(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.42,177.87,173.34,171.86,171.52,168.34,168.30,163.44,146.87,134.33,133.94,133.71,133.11,129.10,127.30,125.55,120.52,119.38,118.51,117.80,64.51,51.98,46.94,44.92,44.06,42.43,40.27,38.22,36.46,36.26,34.81,33.43,32.76,31.77,31.67,30.59,30.54,29.83,29.55,29.15,28.97,28.50,28.30,26.13,25.48,23.12,21.80,18.43,10.53.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3d）及应用。
实施例5
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3e）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3e的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为9-溴壬酸（1.10g，4.64mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-5；合成步骤中，采用中间体2-5与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3e，橘黄色粉末，0.50g，产率53%。
化合物3e的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.03(s,1H),9.76(s,1H),8.73(s,1H),7.85(d,J=5.2Hz,1H),7.40-7.55(m,2H),7.06(s,1H),6.36(s,1H),6.33(s,1H),5.15(dd,J=4.0Hz,J=12.4Hz,1H),4.28-4.50(m,2H),3.72-3.95(m,2H),2.85-3.00(m,1H),2.61(d,J=16.0Hz,1H),2.25-2.45(m,4H),2.16(s,1H),2.08(s,3H),1.80-2.04(m,3H),1.72-1.85(m,1H),1.44-1.70(m,11H),1.22-1.40(m,13H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),1.03(s,3H),0.89(d,J=12.0Hz,1H),0.44(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.41,177.84,173.32,171.87,171.50,168.34,168.26,163.45,146.88,134.34,133.91,133.64,133.11,129.08,127.31,125.51,120.51,119.37,118.49,117.75,64.48,51.97,46.95,44.90,44.05,42.42,40.25,38.24,36.47,36.31,34.81,33.43,32.75,31.75,31.67,30.57,30.52,29.83,29.54,29.26,29.08,28.49,28.31,26.15,25.53,23.14,21.78,18.43,10.53.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3e）及应用。
实施例6
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3f）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3f的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为10-溴癸酸（1.16g，4.62mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-6；合成步骤中，采用中间体2-6与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3f，橘黄色粉末，0.46g，产率48%。
化合物3f的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.03(s,1H),9.75(s,1H),8.72(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.05(s,1H),6.35(d,2H),5.16(d,J=11.2Hz,1H),4.20-4.55(m,2H),3.72-3.98(m,2H),2.81-3.02(m,1H),2.62(d,J=15.6Hz,1H),2.25-2.41(m,4H),1.90-2.20(m,7H),1.45-1.75(m,11H),1.15-1.41(m,19H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.75-0.95(m,1H),0.45(s,3H);
13CNMR(101MHz,DMSO-d 6)δ178.40,177.87,173.34,171.88,171.53,168.34,168.15,163.37,146.88,134.31,134.00,133.55,133.11,129.08,127.33,125.59,120.52,119.40,118.49,117.69,64.48,51.98,46.93,44.90,44.07,42.39,38.25,36.47,36.31,34.83,33.43,32.77,31.77,31.68,30.54,29.82,29.55,29.37,29.21,29.13,29.09,28.49,28.26,26.14,25.57,23.13,21.81,18.43,10.53.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3f）及应用。
实施例7
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3g）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3g的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为溴代-一聚乙二醇-羧酸（0.91g，4.62mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-7；合成步骤中，采用中间体2-7与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3g，橘黄色粉末，0.46g，产率43%。
化合物3g的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(s,1H),9.84(s,1H),8.71(s,1H),7.92(s,1H),7.42-7.57(m,2H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),6.39(s,1H),6.30(d,J=5.2Hz,1H),5.15(dd,J=4.0Hz,J=12.8Hz,1H),4.30-4.48(m,2H),3.85-4.10(m,2H),3.67-3.80(m,2H),3.52-3.65(m,2H),2.92(t,1H),2.55-2.70(m,3H),2.25-2.41(m,2H),2.12-2.22(m,1H),1.97-2.12(m,5H),1.85-1.95(m,1H),1.71-1.83(m,1H),1.42-1.70(m,7H),1.22-1.40(m,5H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.01(s,3H),0.85(d,J=10.4Hz,1H),0.43(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.40,177.83,173.32,171.50,169.69,168.45,168.35,163.47,146.86,134.24,133.75,133.67,133.09,129.11,127.28,125.43,120.56,119.43,118.45,117.74,68.45,67.10,63.91,52.00,46.94,44.90,44.02,42.44,40.20,39.28,38.23,37.03,36.42,34.70,33.36,32.67,31.74,31.69,30.57,30.51,29.76,29.49,28.50,23.18,21.79,18.51,10.54.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3g）及应用。
实施例8
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3h）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3h的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为溴代-二聚乙二醇-羧酸（1.12g，4.65mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-8；合成步骤中，采用中间体2-8与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3h，橘黄色粉末，0.44g，产率47%。
化合物3h的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.04(s,1H),9.85(s,1H),8.74(s,1H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.42-7.57(m,2H),7.08(d,J=5.2Hz,1H),6.25-6.47(m,2H),5.17(dd,J=4.4Hz,J=12.8Hz,1H),4.26-4.47(m,2H),3.84-4.05(m,2H),3.72(t,1H),3.47-3.60(m,6H),2.93(t,1H),2.56-2.71(m,3H),2.25-2.41(m,2H),2.17(d,J=8.4Hz,1H),1.88-2.13(m,6H),1.75-1.87(m,1H),1.59-1.75(m,4H),1.45-1.58(m,3H),1.30-1.44(m,4H),1.22-1.27(m,1H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.90(d,J=13.2Hz,1H),0.45(s,3H);
13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ178.41,177.88,173.33,171.51,169.80,168.56,168.31,163.53,146.85,134.19,133.91,133.73,133.13,129.13,127.28,125.46,120.55,119.50,118.47,117.80,70.18,70.14,68.61,67.11,63.99,51.97,46.91,44.93,44.04,42.46,38.31,37.06,36.48,34.72,33.41,32.69,31.75,31.67,30.55,29.80,29.49,28.51,23.16,21.79,18.47,10.54.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3h）及应用。
实施例9
本实施例提供一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3i）的制备方法，其合成路线如下：
；
本实施例中的化合物3i的制备方法与实施例1相同，其区别在于，将制备中间产物步骤中的5-溴戊酸替换为溴代-三聚乙二醇-羧酸（1.32g，4.63mmol），其他反应条件保持不变，制得中间体2-9；合成步骤中，采用中间体2-9与雷公藤红素反应，其他反应条件保持不变，制得化合物3i，橘黄色粉末，0.48g，产率48%。
化合物3i的核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.05(s,1H),9.85(s,1H),8.74(s,1H),7.84(d,J=5.2Hz,1H),7.43-7.60(m,2H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.35(d,J=5.6Hz,1H),5.17(dd,J=4.4Hz,J=12.8Hz,1H),4.28-4.45(m,2H),3.85-4.05(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.45-3.58(m,10H),2.85-3.00(m,1H),2.57-2.68(m,3H),2.27-2.40(m,2H),2.13-2.22(m,1H),2.09(s,3H),1.87-2.06(m,3H),1.75-1.87(m,1H),1.61-1.73(m,3H),1.47-1.57(m,3H),1.30-1.45(m,5H),1.16-1.26(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.89(d,J=13.2Hz,1H),0.46(s,3H);
13CNMR(101MHz,DMSO-d 6)δ178.39,177.89,173.34,171.52,169.82,168.44,168.31,163.45,146.86,134.16,134.01,133.65,133.13,129.13,127.29,125.54,120.57,119.53,118.46,117.73,70.24,70.12,68.60,67.05,64.00,51.98,46.90,44.93,44.06,42.44,40.25,38.29,37.05,36.49,34.75,33.41,32.70,31.77,31.68,30.55,29.81,29.52,28.50,23.15,21.81,18.48,10.54.
本实施例还提供采用前述方法制得的基于雷公藤红素的PROTAC化合物（化合物3i）及应用。
试验例1
采用CCK-8法分别检测化合物3a-3i的细胞抗肿瘤活性及毒性，并以雷公藤红素和来那度胺作为阳性对照。
细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7和大鼠正常肾小球系膜细胞株HBZY-1。
试验步骤：分别将上述细胞株接种于96孔板中，每孔接种4000个细胞，并培养过夜。将不同浓度（50、10、2、0.4、0.08、0.016和0.0032μM）的待测化合物加入96孔板中孵育72h，每100μL培养基加10μL CCK8溶液，混匀后孵育培养4h，读取OD（波长450nm）的吸光值。
细胞抑制率（%）=[(空白对照组OD值-给药组OD值)/空白对照组OD值]×100%。
经试验，本发明的化合物3a-3i对人乳腺癌细胞株MCF-7的抑制作用，如下表所示：
可以看出，本发明的部分基于雷公藤红素的PROTAC化合物的抗肿瘤活性明显高于阳性对照雷公藤红素，其中，化合物3d的活性最强，相比于雷公藤红素的活性增强超过2倍。
经试验，本发明的化合物3a-3i对大鼠正常肾小球系膜细胞株HBZY-1的抑制作用，如下表所示：
可以看出，化合物3a-3i对正常细胞的毒性均低于阳性对照雷公藤红素，解决了雷公藤红素毒性较大的难题。
综上，化合物3c、3d和3h的抗癌活性强于雷公藤红素，且毒性更低，有望制备成为新型抗肿瘤药物。
试验例2
Western Blot检测化合物3d对HSP90蛋白的降解作用。
试验步骤：将MCF-7细胞接种于6孔板中，在37℃，体积浓度5% CO2条件下孵育过夜；在细胞状态良好的情况下加入不同浓度的待测试化合物，在37℃，体积浓度5% CO2条件下孵育12h后，收集细胞离心添加RIPA裂解液。裂解后的细胞蛋白经离心处理后取上清液，获得蛋白溶液；采用BCA蛋白定量试剂盒检测蛋白溶液的细胞蛋白浓度。按照蛋白浓度计算出上样量，用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶SDS-PAGE进行电泳分离后转膜，4℃下与HSP90抗体一起孵育过夜，再与相应的二抗共同孵育1h后，用增强化学发光免疫分析系统检测结果。
检测结果如说明书附图19所示，可以看出，化合物3d能够降解人乳腺癌细胞MCF-7中HSP90蛋白，并呈浓度依赖性。
综上，基于雷公藤红素开发的PROTAC化合物3a-3i具有较高的抗肿瘤活性以及较低的毒性，并且能够靶向降解HSP90蛋白。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物，其特征在于，所述基于雷公藤红素的PROTAC化合物的结构如式I所示：
（I）；
其中，X为-(CH2)m-或-(OCH2CH2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数。
2.一种基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：制备中间体、合成；
所述制备中间体的方法为，在溶剂环境中，来那度胺与羧酸衍生物在缩合剂EDCI和DMAP存在下，发生酰胺缩合反应，制得中间体；
所述羧酸衍生物具有如下结构式：
；
其中，X为-(CH2)m-或-(OCH2CH2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数；
所述合成的方法为，在溶剂环境中，雷公藤红素与中间体在碳酸氢钠存在下，发生成酯反应，制得基于雷公藤红素的PROTAC化合物；
所述基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，合成路线如下：
。
3.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述制备中间体中，采用的溶剂为1,4-二氧六环；
所述合成中，采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述制备中间体中，羧酸衍生物的摩尔用量至少为来那度胺的1.19倍。
5.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，所述合成中，中间体的摩尔用量至少为雷公藤红素的1.19倍。
6.一种药物组合物，其特征在于：采用权利要求1所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。
7.一种权利要求1所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向HSP90降解剂的应用。
8.一种权利要求1所述的基于雷公藤红素的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗HSP90相关肿瘤疾病药物中的应用。
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| CN (1) | CN117924404A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848718A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-30 | 中国药科大学 | 雷公藤红素含氮五元杂环类衍生物及其制备方法与用途 |
| CN115417910A (zh) * | 2022-09-24 | 2022-12-02 | 重庆医科大学 | 一种基于雷公藤红素靶向降解hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用 |
-
2024
- 2024-03-22 CN CN202410330132.4A patent/CN117924404A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848718A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-30 | 中国药科大学 | 雷公藤红素含氮五元杂环类衍生物及其制备方法与用途 |
| CN115417910A (zh) * | 2022-09-24 | 2022-12-02 | 重庆医科大学 | 一种基于雷公藤红素靶向降解hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VICTORIA G. KLEIN ET AL.: "Amide-to-Ester Substitution as a Strategy for Optimizing PROTAC Permeability and Cellular Activity", 《J. MED. CHEM.》, vol. 64, 9 December 2021 (2021-12-09), pages 18082 - 18101 * |
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