CN117924188A - 一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑三氟甲基尿嘧啶的制备方法，涉及医药中间体合成技术领域。本发明以原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯为原料，经缩合、皂化、环合和氟化即可得到目标产物5‑三氟甲基尿嘧啶，原子经济性高。本发明在缩合反应过程中及时移除乙醇，大大减小了杂质2‑氨基亚甲基‑丙酸二甲酯的量，提高了目标产物收率。本发明通过控制皂化反应的温度在40℃以内，避免在回流温度下反应会产生脱羧杂质(尿嘧啶)，提高了目标产物的收率。本发明提供的制备方法，产物收率高，纯度高，原料易得，成本低，工艺简单，适合工业化生产。而且，本发明提供的制备方法不会产生大量的HCl以及氢氟酸水溶液，不会对腐蚀设备，产生的三废少，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。
背景技术
曲氟胸苷是一种光谱性抗病毒药物，对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用，对HSV-I、HSV-II、CMV、水痘病毒及某些腺病毒也具有抑制作用。5-三氟甲基尿嘧啶(TFU)是合成抗癌药曲氟胸苷的关键中间体。
中国专利CN106892873A公开了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，以5-甲基尿嘧啶为原料，依次经氯化、光氯化、氟化水解和重结晶，得到5-三氟甲基尿嘧啶产品，实施例中5-甲基尿嘧啶原料用量为75kg，得到5-三氟甲基尿嘧啶的量为16.2～29.3kg，其总收率仅为14.8～26.8％，5-三氟甲基尿嘧啶的总收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。本发明提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合，进行缩合反应，得到混合产物，所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物；所述缩合反应过程中移除乙醇；
将所述混合产物、强碱和水混合，进行皂化反应，然后在酸性条件下进行环合反应，得到化合物8；所述皂化反应的温度≤40℃；
将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合，进行氟化反应，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
优选的，所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1：1～10。
优选的，所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1～20。
优选的，所述缩合反应的温度为95～125℃。
优选的，所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；
所述混合产物和强碱的质量比为1：0.8～10。
优选的，所述皂化反应的温度为35～40℃，时间为1～24h。
优选的，所述环合反应的pH值为3～4，温度为20～25℃。
优选的，所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1：1～50；所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
优选的，所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1：1～10；
所述四氟化硫加入时体系的温度≤-40℃。
优选的，所述氟化反应的温度为25～120℃，时间为4～48h，压力优选为1～4MPa。
本发明以原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯为原料，经缩合、皂化、环合和氟化即可得到目标产物5-三氟甲基尿嘧啶，原子经济性高。本发明在缩合反应过程中及时移除乙醇，大大减小了杂质2-氨基亚甲基-丙酸二甲酯的量，提高了目标产物收率。本发明通过控制皂化反应的温度在40℃以内，避免在回流温度下反应会产生脱羧杂质(尿嘧啶)，提高了目标产物的收率。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高达54.4％。本发明提供的制备方法，产物收率高，纯度高，原料易得，成本低，工艺简单，适合工业化生产。而且，本发明提供的制备方法不会产生大量的HCl以及氢氟酸水溶液，不会对腐蚀设备，产生的三废少，绿色环保。
附图说明
图1为5-三氟甲基尿嘧啶的制备路线图；
图2为化合物4和化合物5的混合物的氢谱图；
图3为化合物8的氢谱图；
图4为5-三氟甲基尿嘧啶的氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合，进行缩合反应，得到混合产物，所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物；所述缩合反应过程中移除乙醇；
将所述混合产物、强碱和水混合，进行皂化反应，然后在酸性条件下进行环合反应，得到化合物8；所述皂化反应的温度≤40℃；
将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合，进行氟化反应，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
无特殊说明，本发明使用的材料和设备均为本领域市售商品。
在本发明中，所述5-三氟甲基尿嘧啶的制备路线(强碱以KOH为例)如图1所示。
本发明将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合，进行缩合反应，得到混合产物，所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物；所述缩合反应过程中移除乙醇。
在本发明中，所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比优选为1：1～10，更优选为1：1.1～1.5。
在本发明中，所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比优选为1：1～20，更优选为1：1～5，进一步优选为1：1.1～1.5。
在本发明中，所述混合优选为搅拌混合，所述混合的温度优选为室温，本发明对于所述搅拌混合的转速和时间没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为95～125℃，更优选为115～125℃，进一步优选为120℃，本发明对于所述缩合反应的时间没有特殊限定，以丙二酸二甲酯的剩余量＜1wt％；所述丙二酸二甲酯的剩余量优选由HPLC检测得到，本发明对于所述HPLC检测的条件没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的HPLC检测丙二酸二甲酯含量的方法即可。在本发明中，所述移除乙醇的方式优选包括蒸馏。
完成所述缩合反应后，本发明优选还包括将所得缩合反应液降温至80～90℃(更优选为85℃)，加入水进行打浆，降温至0～5℃后析晶，固液分离，将所得固体产物进行水洗后干燥，得到混合产物。在本发明中，所述丙二酸二甲酯与打浆用水的固液比优选为1g：1～50mL，更优选为1g：1～10mL，进一步优选为1g：1～5mL；所述打浆优选在搅拌条件下进行，所述打浆的时间优选为1～24h，更优选为1～2h；本发明通过控制加入水时体系的温度在80～90℃，使得加入水后形成浆状物质，避免了固体结块而增加后处理难度以及降低目标产物的收率。在本发明中，所述析晶的时间优选为1～10h，更优选为1～2h；所述析晶优选在搅拌条件下进行。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体过如滤、抽滤或离心分离。在本发明中，所述水洗优选为水淋洗。在本发明中，所述干燥的温度优选为90±5℃，更优选为90℃，本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可；所述干燥优选包括鼓风干燥。
得到混合产物后，本发明将所述混合产物、强碱和水混合，进行皂化反应，然后在酸性条件下进行环合反应，得到化合物8；所述皂化反应的温度≤40℃；。
在本发明中，所述强碱优选包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；所述碱金属氢氧化物优选包括氢氧化钾和/或氢氧化钠；所述碱金属醇化物优选包括醇钾和/或醇钠；所述碱金属醇化物中的醇优选包括甲醇或乙醇。在本发明中，所述混合产物和强碱的质量比优选为1：0.8～10，更优选为1：1～1.5。
在本发明中，所述混合产物与水的固液比优选为1g：5～300mL，更优选为1g：10～15mL。
在本发明中，所述混合优选为搅拌混合，所述混合的温度优选为室温，本发明对于所述搅拌混合的转速和时间没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述皂化反应的温度优选为35～40℃，更优选为36～39℃，进一步优选为37～38℃；所述皂化反应的时间优选为1～24h，更优选为5～24h，进一步优选为15～24h。在本发明中，以强碱为氢氧化钾为例，所述皂化反应得到化合物6和化合物7的混合物。
在本发明中，所述环合反应的pH值(酸性条件)优选为3～4，更优选为3～3.5；所述酸性条件用酸优选包括盐酸、醋酸、硫酸和甲酸中的一种或几种，所述酸优选以酸水溶液形式使用，本发明对于所述酸水溶液的浓度没有特殊限定，能够将pH值调节至3～4即可；具体如25～30wt％，更优选为25～28wt％；所述环合反应的温度优选为20～25℃，更优选为23～25℃。在本发明中，所述环合反应优选为：将所述皂化反应得到的述皂化反应液降温至20-～25℃，滴加酸至pH值为3～4后停止滴加酸。在本发明中，所述降温优选在冰水浴条件下进行。本发明对于所述酸的滴加速度没有特殊限定，匀速逐滴加入即可。
完成所述环合反应后，本发明优选还包括将所得环合反应液进行固液分离，将所得固体产物进行水洗后干燥，得到化合物8。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体过如滤、抽滤或离心分离。在本发明中，所述水洗优选为水淋洗，所述水洗优选为水洗至所得水洗液的pH值为4～5，更优选为4.5。在本发明中，所述干燥的温度优选≤85℃，更优选为70～85℃；所述干燥的压力优选为-0.05～-0.1MPa，更优选为-0.09MPa；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可；所述干燥优选包括鼓风干燥。
得到化合物8后，本发明将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合，进行氟化反应，得到5-三氟甲基尿嘧啶。
在本发明中，所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比优选为1：1～50，更优选为1：5～50，进一步优选为1：10～25。
在本发明中，所述化合物8和四氟化硫的摩尔比优选为1：1～10，更优选为1：1.5～5，进一步优选为1：2～3。
在本发明中，所述混合优选为：加入所述化合物8，降温≤-20℃后加入无水氟化氢，然后降温至≤-40℃通入四氟化硫。在本发明中，所述通入四氟化硫时体系的温度更优选为-80～-40℃，进一步优选为-80～-45℃。在本发明中，加入无水氟化氢时体系的温度更优选为-40～-20℃。
在本发明中，所述氟化反应的温度优选为25～120℃，更优选为50～100℃，进一步优选为70～85℃；所述氟化反应的时间优选为4～48h，更优选为4～48h，进一步优选为5～30h，进一步优选为10～15h；所述氟化反应的压力优选为1～4MPa，更优选为2～2.5MPa。在本发明中，所述氟化反应过程中发生的反应如下：
完成所述氟化反应后，本发明优选还包括将所得氟化反应液降至室温，当氟化反应的压力大于大气压时排压至常压，氮气吹扫，然后加到冷水中析出固体，固液分离，将所得固体产物进行干燥后重结晶，得到5-三氟甲基尿嘧啶(化合物9)。在本发明中，所述冷水的温度优选为0～15℃，更优选为0～5℃，在本发明的具体实施例中，所述冷水优选为冰水；所述冷水的作用是将稀释氟化氢并析出产物。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如：压滤、抽滤或离心分离。在本发明中，所述干燥的温度优选≤85℃，更优选为70～85℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为醇水溶液，所述醇水溶液中醇的体积分数优选为80～100％，更优选为95％，所述醇优选包括乙醇和/或甲醇。
本发明以原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯为原料，经缩合、皂化、环合和氟化即可得到目标产物5-三氟甲基尿嘧啶，原子经济性高。本发明在缩合反应过程中及时移除乙醇，大大减小了杂质2-氨基亚甲基-丙酸二甲酯的量，提高了目标产物收率。本发明通过控制皂化反应的温度在40℃以内，避免在回流温度下反应会产生脱羧杂质(尿嘧啶)，提高了目标产物的收率。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高达54.4％。本发明提供的制备方法，产物收率高，纯度高，原料易得，成本低，工艺简单，适合工业化生产。而且，本发明提供的制备方法不会产生大量的HCl以及氢氟酸水溶液，不会对腐蚀设备，产生的三废少，绿色环保。
2-氨基亚甲基-丙酸二甲酯。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)在室温条件下，依次加入丙二酸二甲酯、原甲酸三乙酯和尿素搅拌均匀，升温至115℃，在搅拌条件下缩合反应并蒸馏采出乙醇，待无乙醇流出后取样，HPLC检测丙二酸二甲酯剩余量＜1wt％，降温至80℃，加入水后降至0℃，在搅拌条件下打浆1h，过滤，将所得滤饼用300mL水淋洗后在95℃条件下干燥24h，得到化合物4和化合物5的混合物(当丙二酸二甲酯的用量为300g时，得到348g混合产物，化合物4的收率约为76％)。其中，丙二酸二甲酯、原甲酸三乙酯和尿素的质量比为300:403.8:166.7，丙二酸二甲酯和打浆用水的固液比为1g:3mL，丙二酸二甲酯和洗涤用水的固液比为1g:1mL。
图2为化合物4和化合物5的混合物的氢谱图。
(2)在25℃条件下，向反应釜内加入水、氢氧化钠和的化合物4和化合物5的混合物搅拌1h，升温到35～40℃保温皂化反应24h，取样HPLC检测化合物4的剩余量＜1wt％，降温至25℃时，向反应液滴加浓盐酸(30wt％)调节pH值至4，降温至0℃，过滤，将所得滤饼用水淋洗至水洗液的pH值为4，所得固体在85℃条件下烘干，得到化合物8(收率为93％，HPLC纯度＞99％)。其中，化合物4和化合物5的混合物、氢氧化钠和皂化反应用水的质量比为252.5：249.7：2626。
图3为化合物8的氢谱图。
(3)在不锈钢高压釜中，加入化合物8，降温到10℃加入氟化氢，然后降温至-40℃，加入四氟化硫，升温至85℃，在2.0MPa条件下保温氟化反应12h，降温至25℃，排压至常压。将釜内物料压入到冰水中析出固体，过滤，将所得固体产物在85℃干燥至恒重，得到5-三氟甲基尿嘧啶粗品，用95v/v％乙醇水溶液进行重结晶，过滤，将所得固体产物在85℃干燥至恒重，得到5-三氟甲基尿嘧啶(收率为77％，HPLC纯度＞99％)。其中，化合物8、氟化氢、四氟化硫的摩尔比为1:25:2。化合物8的物质的量与冰水的体积之比为1mol：100mL，化合物8的物质的量与乙醇水溶液的体积之比为1mol：20mL。
图4为5-三氟甲基尿嘧啶的氢谱图。
实施例2
按照实施例1的方法制备化合物4和化合物5的混合物，与实施例1的区别仅在于：步骤(1)中，缩合反应的温度为95℃，化合物4和化合物5的总收率为65％。
对比例1
按照实施例2的方法制备化合物4，与实施例1的区别仅在于：水淋洗后还包括甲醇淋洗(甲醇淋洗过程中化合物5被除去)，得到化合物4，收率为55％。其中，丙二酸二甲酯和甲醇的固液比为1g:1mL。
通过比较实施例2和对比例1可知，本发明提供的制备方法缩合反应之后的后处理无需进行甲醇洗涤，这是由于在缩合反应阶段产生化合物5在皂化过程仍然可以转化目标产物的中间体，甲醇对化合物5具有较好溶解性，因此经甲醇洗涤除去甲醇会导致5-三氟甲基尿嘧啶的总收率降低。
对比例2
按照实施例1的方法制备5-三氟甲基尿嘧啶，与实施例1的区别仅在于：步骤(2)中，皂化反应的温度为80℃，干燥后的产物中经HPLC检测为大量的尿嘧啶，仅含1.2wt％的化合物8。
实施例3
按照实施例1的方法制备5-三氟甲基尿嘧啶，与实施例1的区别仅在于：步骤(2)中，强碱为氢氧化钾，得到化合物8(收率为92％，HPLC纯度＞99％)。其中，化合物4和化合物5的混合物、氢氧化钾和皂化反应用水的质量比为252.5：350.2：2626。
实施例4
按照实施例1的方法制备5-三氟甲基尿嘧啶，与实施例1的区别仅在于：步骤(3)中，化合物8、氟化氢、四氟化硫的摩尔比为1:12.25:1.5，得到5-三氟甲基尿嘧啶(收率为68％，HPLC纯度＞99％)。
实施例5
按照实施例3的方法制备5-三氟甲基尿嘧啶，与实施例1的区别仅在于：步骤(3)中，化合物8、氟化氢、四氟化硫的摩尔比为1:25:1.5，得到5-三氟甲基尿嘧啶(收率为68％，HPLC纯度＞99％)。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本发明实施例在不经创造性劳动前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合，进行缩合反应，得到混合产物，所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物；所述缩合反应过程中移除乙醇；
将所述混合产物、强碱和水混合，进行皂化反应，然后在酸性条件下进行环合反应，得到化合物8；所述皂化反应的温度≤40℃；
将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合，进行氟化反应，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1：1～10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1～20。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为95～125℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；
所述混合产物和强碱的质量比为1：0.8～10。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述皂化反应的温度为35～40℃，时间为1～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的pH值为3～4，温度为20～25℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1：1～50；所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1：1～10；
所述四氟化硫加入时体系的温度≤-40℃。
10.根据权利要求1、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的温度为25～120℃，时间为4～48h，压力优选为1～4MPa。
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