CN117924146A - 一种吲哚类甲基胍基脲化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吲哚类甲基胍基脲化合物及其制备与应用。该类化合物的结构式如式Ⅰ所示。本发明基于酶催化机理的活性亚结构构建方法，并通过计算机辅助优化，设计并合成了一类新颖的吲哚类胍基脲化合物。活性测定结果表明这些化合物具有几丁质酶的抑制活性，同时对小菜蛾、亚洲玉米螟等昆虫的具有高效的生长调节杀虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚类甲基胍基脲化合物及其制备方法与应用，属于农药化合物制备领域。
背景技术
几丁质是由β-N-乙酰氨基葡萄糖(N-acetylglucosamine，GlcNAc)通过β-1,4-糖苷键连接而成的聚合物，主要存在于昆虫的外骨骼、脊椎动物的胶原蛋白、真菌的细胞壁以及一些海洋生物的外壳中。GH18家族的几丁质酶OfChtI和OfChi-h能够降解几丁质这种多糖聚合物。因此，几丁质酶在昆虫的生长发育过程中发挥着非常重要的作用。因此近年来几丁质酶已成为新型杀虫剂开发的重要靶标。
亚洲玉米螟来源的OfChtI、OfChi-h都具有一个狭长的底物结合裂缝和多个底物结合位点(+2、+1、-1、-2、-3、-4和-5)，其中催化裂解发生在+1和-1之间，含有高度保守的氨基酸。几丁质酶的抑制剂可以抑制几丁质酶的活性，从而在农业上具有广泛的应用前景，可以用于控制病虫害等问题。目前的几丁质酶抑制剂天然产物Argifin和Argadin(J.Antibiot.53,603–606和Chem.Pharm.Bull.48,1442–1446.)具有对几丁质酶的抑制活性较好，但合成困难，获取成本高，因此不能够大规模的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖高效的几丁质酶抑制剂，其具有结构简单、易于合成等优点。
本发明的技术方案具体如下：
根据本发明的第一方面，提供一种吲哚类甲基胍基脲化合物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R选自如下基团中的任意一种：
根据本发明的第二方面，提供上述吲哚类甲基胍基脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)吲哚乙酸(IAA)与式Ⅱ在催化剂条件下发生取代反应得到式Ⅲ；
(2)半硫酸异甲基硫脲式Ⅳ与二碳酸二叔丁酯式Ⅴ反应得到单Boc保护的异甲基硫脲式Ⅵ；
(3)单Boc保护的异甲基硫脲式Ⅵ与甲氨基甲酰氯式Ⅶ在碱性条件下反应得到式Ⅷ；
(4)式Ⅷ和式Ⅸ乙醇胺反应得到式Ⅹ；
(5)式Ⅲ和式Ⅹ先发生缩合反应然后脱去Boc保护基得到反应得到式Ⅰ；
进一步地，步骤(1)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，反应温度为0-30℃，反应所用的催化剂是氢化钠或氢化钾。
进一步地，步骤(2)中，所用溶剂为两种溶剂按体积比为1：1～5：1的混合，两种溶剂是二氧六环/水、四氢呋喃/水或丙酮/水；所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的任意一种。
进一步地，反应温度为0℃-25℃，所用的溶剂是二氯甲烷、甲苯、DMF或者丙酮；使用的碱是三乙胺、4-DMAP或者碳酸钾。
进一步地，乙醇胺式Ⅸ与式Ⅷ的摩尔比为2：1～5：1之间，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者DMF。
进一步地，使用的溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃，所用的缩合剂是EDCI，DCC或CDI，所用碱为三乙胺或者4-DMAP。
根据本发明的第三方面，提供第一方面所述的吲哚类甲基胍基脲化合物在昆虫几丁质酶抑制剂或防治农业有害生物中的应用。
具体情况下，当用于昆虫几丁质酶抑制剂时，其几丁质酶来源于亚洲玉米螟。
具体情况下，当用于防治农业有害生物中的应用时，所述有害生物包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、半翅目、膜翅目、双翅目、缨翅目；或所述有害生物包括线虫，所述线虫包括下述属的线虫：胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属。
本发明通过对Argifin和Argadin的构效关系分析以及对OfChtI(PDB ID:3WL1)和OfChi-h(PDB ID:5GQB)活性口袋的分析，研究发现，二甲基胍基脲片段能够与酶的-1催化位点相互作用，+1结合位点的色氨酸对于抑制剂的亲和力非常重要。因此研究人员基于酶催化机理的活性亚结构构建方法，并通过计算机辅助优化，设计并合成了一类新颖的吲哚类胍基脲化合物。活性测定结果表明这些化合物具有几丁质酶的抑制活性，同时对小菜蛾、亚洲玉米螟等昆虫的具有高效的生长调节杀虫活性。这项研究对农业上的病虫害防治具有重要的意义，可以为农业生产提供一种新的、高效的控制手段。
附图说明
图1为化合物A1的核磁氢谱。
图2为化合物A1的核磁碳谱。
图3为化合物A1的几丁质酶IC50抑制曲线。
具体实施方式
下面结合实施实例对本明的技术方案进行详细阐述。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。一、通式为式Ⅰ的化合物的制备及结构表征
实施例1、化合物A1的制备过程。
将吲哚乙酸(IAA)5.71mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下分批次加入6.85mmol氢化钠,反应30min后，缓慢加入式Ⅱ，室温下反应1小时，反应结束后用氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯＝10：1的洗脱剂收集白色固体产物，产率为97％。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝10.4Hz,2H),7.38–7.33(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.13–7.08(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),5.37(s,2H),3.67(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.98,137.35,135.85,131.95,128.92,128.51,127.86,127.57,121.41,119.03,118.85,48.18,30.82。
将式Ⅳ所示的半硫酸异甲基硫脲0.15mol与0.15mol的碳酸氢钠溶于40mL溶剂四氢呋喃/水(V:V＝1:1)中，冰水浴并且搅拌条件下缓慢滴加0.1mol的式ⅤBoc酸酐，20min滴加完毕，室温继续搅拌反应1小时，反应结束后浓缩除去四氢呋喃，用二氯甲烷对剩余物进行萃取，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到白色固体产物Ⅵ，产率为89％。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.44(s,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.52(s,9H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.19,168.32,160.89,81.21,27.97,24.53,14.41。
将0.1mol的单Boc酸酐保护的异甲基硫脲式Ⅵ与0.2mol的三乙胺溶于40ml的二氯甲烷中，冰浴搅拌条件下，缓慢滴加0.2mol的甲氨基甲酰氯-二氯甲烷溶液于反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌过夜，反应结束后加入水对反应液进行萃取，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂过柱，使用石油醚/乙酸乙酯＝10：1的洗脱剂收集白色固体产物，产率为95％。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),5.57(s,1H),2.84(d,J＝5.1Hz,3H),2.29(s,3H),1.48(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.16,162.55,151.12,82.53,28.01,26.70,14.21。
将0.05mol化合物式Ⅷ与0.15mol的乙醇胺式Ⅸ溶于15ml四氢呋喃溶剂中，室温条件下搅拌反应1.5小时，反应结束后浓缩反应液过柱，收集白色固体产物式Ⅹ，产率为96％。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.19(s,1H),8.42(s,1H),5.47(s,1H),4.91(s,1H),3.78–3.72(m,2H),3.50(d,J＝4.4Hz,2H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),1.48(s,9H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.51(s),155.74(s),153.17(s),82.69(s),63.12(s),43.83(s),27.97(s),26.60(s)。
(a)在盛有10mL溶剂DCM的圆底烧瓶中加入1mmol的含有羧酸化合物式Ⅲ和1.2mmol的缩合剂EDCI和0.1mmol的4-DMAP，然后继续加入1mmol的化合物式Ⅹ，室温搅拌反应30min，反应结束后浓缩反应液，乙酸乙酯和水对反应物进行萃取，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂过柱收集无色油状产物。
(b)在收集到的产物中加入三氟乙酸中，室温搅拌30分钟，反应结束后浓缩三氟乙酸，用饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氟乙酸，用二氯甲烷对反应物进行萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，抽干产物，产率为85％。
结构确证数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.52(s,1H),9.84(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.08(m,4H),6.68(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(h,J＝4.9Hz,2H),6.22(q,J＝4.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.22(t,J＝5.4Hz,2H),3.86(s,2H),3.40(d,J＝6.2Hz,2H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.92,164.46,164.36,162.47,162.37,155.82,155.14,141.68,136.48,127.84,127.38,122.79,120.22,119.00,110.00,109.72,109.67,109.56,109.51,107.38,103.47,103.27,103.07,62.78,49.31,40.19,31.18,26.49。
其他通式为式Ⅰ的系列化合物均可按照上述方法制备得到。部分化合物编号、结构、理化数据见表1，结构鉴定的核磁共振氢谱碳谱、质谱数据见表2。
表1.部分化合物的结构及其理化性质
表2.部分化合物的核磁表征和高分辨数据
二、通式为式Ⅰ的化合物酶抑制活性测定
酶活性测定方法：测OfChtI和OfChi-h的抑制活性时，以4-甲基伞形酮基N,N'-二乙酰基-β-D-壳二糖苷(4-MethyluMbelliferyl N,N-diacetyl-β-D-chitobioside)为测试底物；将酶与缓冲溶液(20mM NaH2PO4，pH6.5)在96孔板内混合至终体积为90μL，加入10μL40μM底物pNP-β-GlcNAc开始反应，25℃温育5min，加入100μL 0.5M碳酸钠终止反应，于405nm测定吸收值。
化合物抑制活性测定方法：将样品用DMSO溶解且稀释为多个不同的浓度梯度，范围在0.001-100μM之间。在96孔板上，每孔分别加入抑制剂2μL，酶液88μL，底物10μL，使得每孔的溶液总体积为100μL。在30℃条件下震荡孵育20min，然后在酶标板的每孔加入100μL的终止液，使用酶标仪测定荧光强度。测试过程设置激发波长为350nm，发射波长为450nm，测定荧光强度，在20μM浓度下，代表性化合物的抑制率如表3所示。
表3.部分化合物在20μM浓度下对几丁质酶OfChtⅠ和OfChi-h的抑制率
计算每个样品浓度的抑制率，使用软件GraphPad Prism拟合IC50值，部分化合物的几丁质酶抑制活性如表4所示。
表4.部分化合物的几丁质酶半数有效抑制浓度(IC50)
| 化合物 | OfChtⅠ(μM) | OfChi-h(μM) |
| A1 | 6.17 | 1.08 |
| A2 | 10.96 | 9.99 |
| A3 | 0.96 | 2.59 |
| A4 | 5.56 | 3.89 |
| A5 | 3.3 | 1.64 |
| A6 | 0.96 | 2.94 |
| A7 | 0.7 | 1.41 |
| A8 | 6.81 | 1.42 |
| A9 | 9.19 | 1.86 |
| A10 | 2.41 | 1.45 |
| A11 | 12.97 | 9.25 |
三、本发明通式为式Ⅰ的化合物的杀虫活性测定
测定方法：采用点滴法处理待测昆虫，测试化合物的浓度为500mg/L、200mg/L、50mg/L。在昆虫的化蛹期计算其校正死亡率(％)，不能成功羽化的昆虫为死亡的昆虫。与对照药除虫脲比对，判断药剂毒性大小。部分化合物的杀虫活性数据见表5。
下述供试靶标：小菜蛾(Plutella xylostella)、亚洲玉米螟(Ostriniafurnacalis)都从商业途径购买得到。在室内用用相应的饲料进行喂养，饲养条件为室温(27±1)℃，湿度为40％，光照强度为2000lux，光照时间为每天12h。在室内饲养条件下，用虫龄、体重及生理状况一致的3龄幼虫进行药剂活性筛选试验。所有测试组的昆虫都需要喂养至化蛹期，根据羽化的情况记录化合物对昆虫的致死情况。
表5.部分化合物的杀虫活性(500mg/L、200mg/L、50mg/L)
化合物A3和A11对小菜蛾具有较好的致死情况，因此将样品稀释为多个不同的浓度梯度，测试化合物A3和A11对小菜蛾的致死率，如表6所示。化合物A3和A11对小菜蛾的LC50值分别为9.165mg·L-1和0.794mg·L-1。
表6.化合物A3和A11在不同浓度下对小菜蛾的致死率
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种吲哚类甲基胍基脲化合物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R选自如下基团中的任意一种：
2.一种根据权利要求1所述的吲哚类甲基胍基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)吲哚乙酸(IAA)与式Ⅱ在催化剂条件下发生取代反应得到式Ⅲ；
(2)半硫酸异甲基硫脲式Ⅳ与二碳酸二叔丁酯式Ⅴ反应得到单Boc保护的异甲基硫脲式Ⅵ；
(3)单Boc保护的异甲基硫脲式Ⅵ与甲氨基甲酰氯式Ⅶ在碱性条件下反应得到式Ⅷ；
(4)式Ⅷ和式Ⅸ乙醇胺反应得到式Ⅹ；
(5)式Ⅲ和式Ⅹ先发生缩合反应然后脱去Boc保护基得到反应得到式Ⅰ；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，反应温度为0-30℃，反应所用的催化剂是氢化钠或氢化钾。
4.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用溶剂为两种溶剂按体积比为1：1～5：1的混合，两种溶剂是二氧六环/水、四氢呋喃/水或丙酮/水；所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的任意一种。
5.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0℃-25℃，所用的溶剂是二氯甲烷、甲苯、DMF或者丙酮；使用的碱是三乙胺、4-DMAP或者碳酸钾。
6.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，乙醇胺式Ⅸ与式Ⅷ的摩尔比为2：1～5：1之间，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者DMF。
7.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，使用的溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃，所用的缩合剂是EDCI，DCC或CDI，所用碱为三乙胺或者4-DMAP。
8.根据权利要求1所述的吲哚类甲基胍基脲化合物在昆虫几丁质酶抑制剂或防治农业有害生物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述有害生物包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、半翅目、膜翅目、双翅目、缨翅目。
10.根据权利要求8所述的应用，所述有害生物包括线虫，所述线虫包括下述属的线虫：胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属。
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