CN117919271A

CN117919271A - 一种铝碳酸镁片及其制备方法

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Publication number: CN117919271A
Application number: CN202410111215.4A
Authority: CN
Inventors: 张壹; 沈浩; 欧云国; 刘森; 黄介; 游雪丹; 游苑逸
Original assignee: Chongqing Huasen Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chongqing Huasen Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2024-01-26
Filing date: 2024-01-26
Publication date: 2024-04-26

Abstract

本发明公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法，包含颗粒A和颗粒B，所述颗粒A含有铝碳酸镁50％、玉米淀粉4％～8％；所述颗粒B含有岩藻多糖25％～42％，玉米淀粉3％～7％，均以片重的重量百分比计。本发明的处方中含有岩藻多糖，采用干法制粒工艺，制得的铝碳酸镁片具有优良药学特性，同时具有更好的临床使用效果。

Description

一种铝碳酸镁片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种铝碳酸镁片及其制备方法。

背景技术

铝碳酸镁为一种新型长效抗酸药，其分子结构按层状晶格排列，具有多种药理作用。首先是中和胃酸作用：1g铝碳酸镁可以中和27.1mmol～27.8mmol的盐酸，生成两种不溶性盐、水和二氧化碳。当pH小于3时，该药开始中和反应；pH＝5时，则反应终止；pH小于3时，反应又重新开始。所以该药可使胃pH值维持在3～5之间，使99％的胃酸被中和，80％的胃蛋白酶失去活性。铝碳酸镁的抗酸作用，具有作用迅速，效果温和，作用时间持久等特点。其次铝碳酸镁具有吸附和结合作用，可通过吸附和结合胃酸蛋白酶而直接抑制其活性，有利于溃疡面的修复；铝碳酸镁还能结合胆汁酸和吸附溶血磷酸酰胆碱，从而防止这些物质对胃黏膜的损伤和破坏。另外，铝碳酸镁还有黏膜保护作用，可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，从而增强“胃黏膜屏障”作用。此外，铝碳酸镁还可促使胃黏膜内表皮生长因子释放，增加黏液下层疏水层内磷脂的含量，防止胃黏膜损害。

临床上铝碳酸镁制剂用于急、慢性胃炎；反流性食管炎；胃、十二指肠溃疡，与胃酸有关的胃部不适症状，如胃痛、胃灼烧、酸性嗳气、饱胀等，以及预防非甾体类药物引起的胃粘膜损伤。

铝碳酸镁上市的原研制剂为德国拜耳的铝碳酸镁咀嚼片，商品名达喜。其处方组成简单，除主药外，仅含有玉米淀粉、甘露醇、糖精钠、硬脂酸镁、薄荷香精、香蕉香精。其简单处方组成，有利于保持良好口感。另外，铝碳酸镁作为制酸类药物，其抗酸速度、抗酸维持时间等方面，也具有优良性能。

在国内市场，临床应用较多的铝碳酸镁制剂，主要是片与咀嚼片两种剂型。这两种剂型有效成份都是铝碳酸镁，临床应用差异不大，但在服用方式上有区别，咀嚼片一般要求咀嚼服用，片一般要求整片吞服。不同剂型，为了保证其质量，有不同药学设计。咀嚼片剂型，为了便于咀嚼，对其硬度与口感有更多要求，一般使用口感较好的咀嚼片用辅料。普通片剂，可以不受此局限，故对产品质量提升，可以进行更多改进。

铝碳酸镁为抗酸药，药学评价方面，咀嚼片与普通片的关键质量属性为抗酸能力，以制酸力表示。其质量评价，可以进行体外抗酸试验，评价其抗酸速度与抗酸维持时间。

目前较多铝碳酸镁片要解决的问题基本上都是铝碳酸镁的快速释放，以及作用持久等问题，具体总结如下。

CN201210001044.7公开了一种铝碳酸镁片，处方中含有微粉化铝碳酸镁、弱酸类pH调节剂、十二烷基硫酸钠。该方案采用湿法制粒工艺，具有崩散快，制酸维持时间长的特点。

CN201010584531.1公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法，辅料包括微晶纤维素、木糖醇、交联羧甲基淀粉钠，该方案采用直接压片工艺。

CN201810022721.0公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法，处方包括铝碳酸镁、填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，采用直接压片工艺。

CN202010321155.0公开了一种铝碳酸镁片及其制备工艺，除常规片剂辅料组成外，还包括增强剂，增强剂为L-蛋氨酸、L-苏氨酸和维生素B的混合物，该方案采用湿法制粒工艺。

以上的技术方案，基本上能实现铝碳酸镁的快速释放，作用持久，体外药学评价，具有较好效果。但是，对于使用该产品的病人来说，则希望该品具有更好效果，更好的改善症状，患者从中更多获益，从而提高生活质量。为此产品质量有待提升到更高目标。

CN202211629120.9公开一种铝碳酸镁咀嚼片及其制备方法，包含颗粒A、颗粒B和硬脂酸镁，颗粒A含有铝碳酸镁50％和玉米淀粉4％～8％；颗粒B含有玉米淀粉3％～7％和余量填充剂，采用干法制粒制得。该咀嚼片具有优良综合特性，优良的口感、较短的崩解时限、较快的抗酸速度、较长的抗酸维持时间和适宜的硬度。

本发明人在铝碳酸镁制剂持续研究开发过程中，创造性地将岩藻多糖引入处方中。岩藻多糖，主要是由含硫酸基的岩藻糖构成，其分子链主要成分是岩藻糖和硫酸基，还含有少量的木糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖醛酸等，是一种化学组成和结构十分复杂的大分子多糖化合物。岩藻多糖具有多种生物活性，包括改善胃功能、改善肠道健康、肾脏保护、抗肿瘤、降血脂、降血糖等。岩藻多糖改善胃部疾病功效主要表现在以下三个方面：1)具有清除幽门螺杆菌功效，可以抑制幽门螺杆菌增殖以及抑制其与胃黏膜的结合；2)具有保护胃黏膜及治疗胃溃疡功效，对酒精及药物性胃黏膜损伤、慢性胃溃疡具有很好的缓解作用；3)具有抗胃癌功效，能够抑制胃癌细胞增殖，缓解化疗副作用，提高患者生活质量。目前人们对于岩藻多糖的研究，多为药理或疾病功效方面。主要应用于功能食品领域，发挥其抗幽门螺旋杆菌、抗肿瘤、提高免疫力、改善胃肠道等健康功效。少有应用于药物中，在疾病治疗方面的应用，特别是胃炎治疗方面的应用。

本发明人在CN202211629120.9基础之上，处方中加入岩藻多糖。不仅具有优良的药学特性，意外地发现，具有更好的临床使用效果，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种铝碳酸镁片及其制备方法，该铝碳酸镁片的处方中引入岩藻多糖，制得的铝碳酸镁片具有优良药学特性，同时具有更好的临床使用效果。

为实现本发明的目的，提供如下实施技术方案。

本发明的一种铝碳酸镁片，包含铝碳酸镁和岩藻多糖。

本发明的一种铝碳酸镁片，包含颗粒A和颗粒B，所述颗粒A含有铝碳酸镁50％、玉米淀粉4％～8％；所述颗粒B含有岩藻多糖25％～42％，玉米淀粉3％～7％，均以片重的重量百分比计。

进一步的，本发明的铝碳酸镁片，进一步含有的硬脂酸镁0.7％～1.5％，以及其他药学上可接受的辅料。

进一步的，本发明的铝碳酸镁片，所述其他药学上可接受的辅料，选自甘露醇、糖精和甜味剂。

优选的，本发明的铝碳酸镁片，所述其他药学上可接受的辅料，颗粒A中含有适量的香精和甜味剂，颗粒B中，任选的还可以含有甘露醇8％～9％。

进一步的，本发明的铝碳酸镁片,所述玉米淀粉干燥失重小于7％。

进一步的，本发明的铝碳酸镁片,铝碳酸镁的D₉₀小于150μm，优选小于120μm，更优选小于90μm。

本发明还提供一种本发明的铝碳酸镁片的制备方法，包括以下步骤：

1)按处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B原辅料；

2)分别将颗粒A的物料和颗粒B的物料各自混合；

3)采用干法制粒工艺，将步骤2)混合后的物料分别制成颗粒A和颗粒B；

4)将步骤3)制得的颗粒A、颗粒B，以及外加硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；

5)将步骤4)的总混颗粒压片，得到铝碳酸镁片。

优选的，上述本发明的制备方法，步骤5)中所述压片，片剂硬度控制在8～18kg。

在一具体实施方案中，本发明的铝碳酸镁片，包含颗粒A和颗粒B，按片重的重量百分比计，其中，颗粒A含有铝碳酸镁50％、玉米淀粉4％～8％；颗粒B含有岩藻多糖25％～42％，玉米淀粉3％～7％。

在上述实施方案中，本发明的铝碳酸镁片，还含有硬脂酸镁0.7％～1.5％，以及其他药学上可接受的辅料。

在上述实施方案中，本发明的铝碳酸镁片，所述其他药用辅剂，颗粒A中还包含适量的香精和甜味剂糖精钠，任选的，颗粒B还含有甘露醇8％～9％。

在上述实施方案中，本发明的铝碳酸镁片，其中，铝碳酸镁，指符合药用要求的铝碳酸镁四水合物，分子式为Al2Mg6(OH)16CO3·4H2O。所述铝碳酸镁，90％量的粒径小于150μm；优选地，90％量的粒径小于120μm；进一步优选地，90％量的粒径小于90μm。

在上述实施方案中，本发明的铝碳酸镁片，其中的玉米淀粉，是指符合药用要求的玉米淀粉。为了实现本发明，特别要求的是，玉米淀粉干燥失重小于7％。药典标准玉米淀粉干燥失重限度是14％，将该指标控制在7％以下，可以通过多种途径实现，如烘干等。也可以由物料供应商直接提供干燥失重小于7％的玉米淀粉。

为了实现铝碳酸镁片更好的口感效果，还可在处方中加入其他辅剂。如药学上可接受的其他辅剂，选自甘露醇、香精与甜味剂。香精选自薄荷香精、香蕉香精，甜味剂选自糖精钠。

本发明的铝碳酸镁片是在专利申请CN202211629120.9基础之上进行的改进，在处方中加入岩藻多糖。改良后的铝碳酸镁片，具有优良的药学特性，包括较短的崩解时限、较快的抗酸速度、较长的抗酸维持时间。这些药学评价指标基本与原研制剂一致。特别的，临床应用表明，本发明的样品具有更好临床使用效果。

具体实施方式

下面的实施例仅用于说明和理解本发明的精神实质，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1铝碳酸镁片

处方见表1。

表1.实施例1的铝碳酸镁片处方

制备工艺：

按照干法制粒工艺制备铝碳酸镁片，步骤如下：

1)按表1的处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B的原辅料，其中铝碳酸镁控制90％量(D₉₀)的粒径小于120μm，玉米淀粉干燥失重小于7％。

2)分别将颗粒A、颗粒B的物料各自用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

3)采用干法制粒工艺，将步骤2)混合后的物料分别制成颗粒，得到颗粒A、颗粒B，其中，

颗粒A干法制粒的工艺条件为：压制转速10rpm～20rpm，压力10bar～20bar,物料间隙1.0mm～2.5mm，整粒转速100rpm～120rpm,筛网孔径1.2mm；

颗粒B干法制粒的工艺条件为：压制转速8rpm～15rpm，压力20bar～80bar,物料间隙1.0mm～2.5mm，整粒转速100rpm～120rpm,筛网孔径1.2mm。

4)将步骤3)制得的颗粒A、颗粒B，以及外加硬脂酸镁用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

5)将步骤4)混合后的总混颗粒压片，得到铝碳酸镁片。压片时调节合适预压力与主压力，硬度控制8～18kg，控制脆碎度1.0％以下。

实施例2铝碳酸镁片

处方见表2。

表2.实施例2的铝碳酸镁片处方

制备工艺：

按照干法制粒工艺制备铝碳酸镁片，步骤如下：

1)按表2的处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B的原辅料(物料)，其中铝碳酸镁控制90％量的粒径小于150μm，玉米淀粉干燥失重小于7％。

3)采用干法制粒工艺，将步骤2)的混合后的物料分别制成颗粒，得到颗粒A、颗粒B。其中，

实施例3铝碳酸镁片

处方见表3。

表3.实施例3的铝碳酸镁片处方

制备工艺：

按照干法制粒工艺制备铝碳酸镁片，步骤如下：

1)按表3的处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B的原辅料(物料)，其中铝碳酸镁控制90％量的粒径小于90μm，玉米淀粉干燥失重小于7％。

2)分别将颗粒A、颗粒B物料各自用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

对比例1按CN202211629120.9实施例1制备铝碳酸镁咀嚼片样品

处方见表4。

表4.对比例1的铝碳酸镁咀嚼片处方：

制备工艺：

按照干法制粒工艺制备铝碳酸镁咀嚼片，步骤如下：

(1)按处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B的原辅料(物料)，其中铝碳酸镁控制90％量的粒径小于120μm，玉米淀粉干燥失重小于7％。

(2)分别将颗粒A、颗粒B的物料各自用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

(3)采用干法制粒工艺，将步骤(2)混合后的物料分别制成颗粒，得到颗粒A、颗粒B。

颗粒B干法制粒的工艺条件为：压制转速8rpm～15rpm，压力40bar～100bar,物料间隙1.0mm～2.5mm，整粒转速100rpm～120rpm,筛网孔径1.2mm。

(4)将步骤(3)制得的颗粒A、颗粒B，以及外加硬脂酸镁用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

(5)将步骤(4)混合后的总混颗粒压片，得到铝碳酸镁咀嚼片。压片时调节合适预压力与主压力，控制脆碎度1.0％以下，得到成品平均硬度115N以下。对比例2购买该品种原研制剂，德国拜耳的铝碳酸镁咀嚼片，商品名达喜，作为对比例2。

对比例3参照实施例1，不含铝碳酸镁，为岩藻多糖的片剂，作为对比例3。处方见表5。

表5.对比例3的岩藻多糖片处方

制备方法：

按照干法制粒工艺制备岩藻多糖片，步骤如下：

(1)按处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B的物料，玉米淀粉干燥失重小于7％。

(2)分别将颗粒A、颗粒B的物料用混合机混合，混合转速10rpm，混合时间10min。

颗粒A与颗粒B干法制粒的工艺条件为：压制转速8rpm～15rpm，压力20bar～80bar,物料间隙1.0mm～2.5mm，整粒转速100rpm～120rpm,筛网孔径1.2mm。

(5)将步骤(4)混合后的总混颗粒压片，得到岩藻多糖片。压片时调节合适预压力与主压力，硬度控制8～18kg，控制脆碎度1.0％以下。

效果实验例铝碳酸镁片样品检测

性质检测：对实施例1～3的样品，和对比例1～2的样品检测相关特性指标。

1.崩解时限与制酸力检测

按照药典方法检测崩解时限，采用《中国药典2020版》“铝碳酸镁咀嚼片”中“制酸力”项下测定方法检测制酸力，结果如下表6所示。

表6.铝碳酸镁样品的崩解时限与制酸力检测结果

上表6的结果可以看出，3实施例样品，及对比例1样品，崩解时限和制酸力两项指标，与原研制剂相近，无明显差异。

2.溶出测定

将对比例1-2，以及实施例1～3制备的样品，测定溶出曲线。铝碳酸镁片样品为抗酸药，主要作用于胃酸环境，故采用pH1.0盐酸溶液作为溶出介质。

参考2020年版《中国药典》0931溶出度与释放度测定指导原则，采用浆法，转速为50rpm，溶出介质为pH1.0盐酸溶液，体积为900mL，采用ICP-OES法检查溶出液中镁离子，作为溶出曲线检测方法。测定结果如下表7所示。

表7.铝碳酸镁片样品溶出检测结果

时间点(min)	5	10	15	30	60	f2值
							实施例1样品溶出(％)	65	81	92	97	98	76
实施例2样品溶出(％)	68	80	93	98	99	83
							实施例3样品溶出(％)	64	80	91	96	100	70
对比例1样品溶出(％)	66	79	92	96	98	74
							对比例2样品溶出(％)	69	83	94	97	99	-

上表7的结果可以看出，实施例1-3的样品，及对比例1样品，与原研制剂相比，f2值都大于50，溶出过程与原研制剂相近。

3.体外抗酸评价

采用Rossett-Rice体外抗酸实验，评价抗速速度，以及抗酸维持时间。

体外抗酸试验方法如下：将30ml水和0.1mol/L盐酸溶液70ml加入反应容器中，用磁力加热搅拌器和接点温度计控制反应液处于37℃±0.5℃。开启磁力搅拌，速度为400rpm，用pH计测定反应容器内pH值的变化。开启恒流泵，以(2.0±0.1)ml/min的速度向反应容器内泵入37℃恒温的0.1mol/L盐酸溶液。当加入铝碳酸镁制剂后(铝碳酸镁剂量为1g)，立即开启恒流泵和磁力搅拌器，同时记录时间和pH值，结果见表8。

表8.铝碳酸镁片样品的体外抗酸评价结果

上表8的结果表明，达到pH3的时间，pH3～pH5保持时间，实施例1-3样品，及对比例1样品，与原研制剂相近，无明显差异。

4.临床效果对比试验

实施例1样品与对比例使用效果对比。

志愿者来源为患有慢性胃炎，使用过铝碳酸镁制剂的人群。筛选208例志愿者，都有过自行购买服用铝碳酸镁产品经历，随机分成四组，每组52例。I组服用实施例1的铝碳酸镁片，Ⅱ组服用对比例1样品，Ⅲ组服用对比例2样品，Ⅳ组服用对比例3样品。服用后，评价胃炎相关症状改善情况，包括胃痛、反酸、胃灼热感、胃胀和打嗝等。连续服用至症状完全缓解，最长不超过一周，分别在第三天与第一周末，统计症状的完全缓解率，并在第一周末评价对生活质量的改善情况，结果见表9。

表9.铝碳酸镁片临床试验对比结果

结果评价：上表9的结果表明，对比例1与对比例2样品，使用效果相近；而本发明的铝碳酸镁片即实施例1组的样品，与对比例1-3样品相比，具有更好的临床治疗效果。证明本发明的铝碳酸镁片中的岩藻多糖与铝碳酸镁产生了协同作用，产生了超乎预料的临床疗效。

本发明的铝碳酸镁片，在处方中引入岩藻多糖后，药学评价指标和体外抗酸效果与原研制剂基本一致，但是，令人惊奇的是，人体临床疗效却比原研制剂(达喜)表现出更好临床治疗效果。本发明对于铝碳酸镁制剂发展无疑是一巨大进步，具有突出的优势，能让使用患者人群能够更多获益。

Claims

1.一种铝碳酸镁片，包含铝碳酸镁和岩藻多糖。

2.如权利要求1所述的铝碳酸镁片，包含颗粒A和颗粒B，所述颗粒A含有铝碳酸镁50％、玉米淀粉4％～8％；所述颗粒B含有岩藻多糖25％～42％，玉米淀粉3％～7％，均以片重的重量百分比计。

3.如权利要求2所述的铝碳酸镁片，进一步含有硬脂酸镁0.7％～1.5％，以及其他药学上可接受的辅料。

4.如权利要求3所述的铝碳酸镁片，所述其他药学上可接受的辅料，选自甘露醇、香精和甜味剂。

5.如权利要求4所述的铝碳酸镁片，所述其他药学上可接受的辅料，颗粒A中含有适量的香精和甜味剂，任选的，颗粒B中含有甘露醇8％～9％。

6.如权利要求5所述的铝碳酸镁片，所述香精选自薄荷香精、香蕉香精中的一种或多种，所述甜味剂为糖精钠。

7.如权利要求2所述的铝碳酸镁片,所述玉米淀粉干燥失重小于7％。

8.如权利要求1或2所述的铝碳酸镁片,铝碳酸镁的D90小于150μm，优选小于120μm，更优选小于90μm。

9.一种要求要求1～8的任一铝碳酸镁片的制备方法，包括以下步骤：

1)按处方组成，分别称取颗粒A、颗粒B原辅料；

2)分别将颗粒A的物料和颗粒B的物料各自混合；

5)将步骤4)的总混颗粒压片，得到铝碳酸镁片。

10.如权利要求9所述的制备方法，步骤5)所述压片，硬度控制在8～18kg。