CN117919201A - 一种脂质组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种脂质组合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN117919201A
CN117919201A CN202410080713.7A CN202410080713A CN117919201A CN 117919201 A CN117919201 A CN 117919201A CN 202410080713 A CN202410080713 A CN 202410080713A CN 117919201 A CN117919201 A CN 117919201A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lipid
lipid composition
formula
glycero
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410080713.7A
Other languages
English (en)
Inventor
陈小宝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd
Original Assignee
Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd filed Critical Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd
Priority to CN202410080713.7A priority Critical patent/CN117919201A/zh
Publication of CN117919201A publication Critical patent/CN117919201A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种脂质组合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的脂质组合物包括以下组分：可电离脂质和辅助脂质，且不含具有预防或治疗作用的成分。本发明提供的脂质组合物可用于递送核酸、大分子物质和小分子物质。本发明提供的脂质组合物稳定性好，可于室温下长期保存，可作为载体用于细胞以及疾病治疗与预防等多个领域。

Description

一种脂质组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种脂质组合物及其制备方法和应用。
背景技术
从细胞生物学角度，药物递送是一种将活性物质导入细胞以改变宿主细胞功能的过程，上述活性物质包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)以及小的非编码RNA，如siRNA、shRNA和miRNA，以及活性大分子和小分子。
迄今为止，已开发出多种用于递送上述活性物质的生物衍生和化学衍生材料，其中一些已显示出良好的性能。生物衍生载体，包括外泌体、细菌外膜囊泡和类病毒颗粒(如PEG10 VLPs)，在某些情景中具有很好的应用。在基于化学物质的递送系统中，聚合物和脂质纳米颗粒因其高效性和多样性而得到了最广泛的应用。聚合物包括聚胺基类化合物(如聚乙烯亚胺)、共聚(胺酯类)(PACE)、聚(缩水甘油丁胺)
(PGBA)、聚(鸟氨酸)(PLO)、聚(膦-氨基酯)(PBAEs)、聚(三羟甲基丙烷烯丙基醚-聚柏酰氯)和电荷改变释放转运体(CARTs)等聚合物，由于其合成路线可控且易于放大，已得到了很好的发展。就脂质载体而言，脂质纳米颗粒(LNP)被认为是递送上述生物活性物质的首选，例如：COVID-19mRNA疫苗(Comirnaty和Spikevax)。目前，有十多种核酸药物在临床试验中使用LNP作为递送载体。这些案例涵盖了传染病和癌症疫苗以及遗传疾病治疗。其中一些药物已经取得了重大进展，显示了这种平台的光明前景。最近公布的数据显示，呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗(Moderna公司的mRNA-1345)的3期试验达到了60岁以上成人的主要疗效终点，对RSV下呼吸道疾病的疫苗有效率为83.7％。在另一个病例中，个性化的核酸癌症疫苗(Moderna和默克公司的mRNA-4157/V940)在对完全切除术后的高危黑色素瘤患者进行辅助治疗时也取得了积极的效果。与单独使用pembrolizumab相比，联合治疗可将复发或死亡风险降低44％。最近，FDA授予上述两种mRNA-LNP疫苗"突破性疗法"称号，表明这一领域前景广阔。
目前常用的脂质纳米技术由四种成分组成：可离子化的阳离子脂质、磷脂、胆固醇和PEG化脂质。对于核酸LNP的形成，通常将不同的脂质和核酸分别溶解在乙醇和酸性水相(如pH值为4.0的柠檬酸缓冲液)中。然后，将乙醇相和水相以1:3的体积比通过微流体装置混合，完成自组装过程。在形成过程中，可离子化的阳离子脂质会被质子化而带正电，通过静电作用与带负电的核酸结合，从而将核酸包封在脂质纳米颗粒内。与此同时，其他辅助脂质(包括磷脂、胆固醇和聚合脂质)会在其上自组装，以稳定形成的核酸LNP。随后，通过缓冲液交换将mRNA-LNP溶液调节到中性pH值，在此期间，可离子化的脂质变得不带电荷，从而使其在生理pH值下变得稳定且毒性较低。这种制备方法过程繁琐，需要使用微流控等昂贵的设备，包封生物活性物质的过程必须同制备纳米颗粒的过程同时进行。由于材料和配方的原因，脂质纳米颗粒只能在极低温度下长期保存。从而限制了脂质纳米颗粒技术的广泛使用。
基于此，本发明提供一种脂质组合物，由可电离脂质和辅助脂质组成，不含阳离子聚合物，不含具有预防或治疗作用的成分，可作为药物载体。本发明提供的脂质组合物稳定性好，制备方法简单，可于室温或低温下长期保存，作为载体用于细胞以及疾病治疗与预防等多个领域。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种脂质组合物及其制备方法和应用。本发明提供的脂质组合物包括以下组分：可电离脂质和辅助脂质，且不含具有预防或治疗作用的成分。本发明提供的脂质组合物可用于递送核酸、小分子或大分子物质。本发明提供的脂质组合物稳定性较好，可于室温下长期保存，并且通过与活性成分通过简单混合，即可实现对活性成分的良好包封，可作为载体用于细胞以及疾病治疗与预防等多个领域。
为实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种脂质组合物，包括以下组分：可电离脂质和辅助脂质；所述脂质组合物不含具有预防或治疗作用的成分；所述可电离脂质包括第一可电离脂质，所述第一可电离脂质选自式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中，R1、R2、R3彼此独立地是H、C5-40直链或支链的烷基、C5-40直链或支链的烯基、C5-40直链或支链的炔基、含有1-3个侧链的3-6元饱和或部分不饱和环烃基、或者含有1-3个侧链的6-10元芳族基团；所述侧链独立地选自C10-30直链或支链烷基、C10-30直链或支链烯基、C10-30直链或支链炔基；条件是R1、R2、R3至多1个是H；
M选自-NR4R5、含有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和3-6元杂环基、含有至少一个氮原子的6-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基、氧代基或卤素取代；
R4、R5彼此独立地是H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或者C2-6直链或支链炔基，所述的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基酰胺基、脒基、胍基或卤素取代；
G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR6-、-NR6-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-；其中各R6、R13彼此独立地选自H、羟基、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L1选自-X1-或-(CR7R8)m-X1-，其中各X1独立地选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR14-、-NR14-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-；其中，m是2-6的整数，R7、R8彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R14、R15彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L2是-(CR9R10)n-或者-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR16-、NR16-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-；n是1-6的整数；k是1-6的整数；R9、R10、R11、R12彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R16、R17彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
其中R4至R17中所述的烷基、环烷基、烯基未被取代或被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素的基团取代；
所述的盐不包括季铵盐。
在一项优选的实施方案中，所述具有预防或治疗作用的成分为药用活性成分。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中，Y不存在，或者是C1-30直链或支链烷基或环烷基、C2-20直链或支链烯基、C2-20直链或支链炔基；R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且Y、R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团：
其中，R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-30。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
在一项优选的实施方案中，G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-。
在一项优选的实施方案中，L1选自-(CR7R8)m-X1-，其中X1选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-。
在一项优选的实施方案中，L2是-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-。
在一项优选的实施方案中，M选自以下结构：
其中，m’与n’彼此独立地是0-6的整数，R1”与R2”彼此独立地是H、C1-6的烷基、C2-6的烯基、胍基、脒基、酰胺基、脂肪胺基、3-10元含氮杂环；所述含氮杂环选自吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、三氮唑、恶唑、异恶唑、噻吩、异噻唑、哒嗪、吡嗪、哌嗪、吲哚、苯并咪唑、咔唑、喹啉、异喹啉、嘌呤和嘧啶及其互变异构形式，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基的有机基团取代。
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1A)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1B)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1C)的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1D)所示的化合物的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1E)所示的化合物
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1F)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1G)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1H)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，M选自以下基团中的任意一个：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1I)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1J)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1K)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，Y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1L)所示的化合物：
其中R1’、R2’独立的选自H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1M)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自：
。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的制备方法包括使式(II)与式(III)化合物反应的步骤：
其中，Xa和Xb为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xa和Xb通过亲核反应或缩合反应形成L1。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的制备方法包括使式(IV)与式(V)化合物反应的步骤：
其中Xc、Xd为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xc和Xd通过亲核反应或缩合反应形成L2。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的制备方法包括使式(VI)化合物反应的步骤：
其中Xe为含有离去基团或亲核基团的基团，Xf为含有离去基团或亲核基团的化合物，且Xe和Xf通过亲核反应或缩合反应形成M。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的制备方法包括使式(VII)化合物依次与式(VIII)化合物、式(IX)化合物、式(X)化合物反应的步骤：
其中Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、Xl为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xg和Xj通过亲核反应或缩合反应形成G1，Xh和Xk通过亲核反应或缩合反应形成G2，Xi和Xl通过亲核反应或缩合反应形成G3。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的制备方法包括使式(XI)与式(XII)化合物反应的步骤：
式(XIII)与式(XII)化合物反应的步骤：
其中Xm为含有亲核基团的基团，且Xm与式(XII)化合物的C＝C-L2a通过加成反应形成X1-L2。
在一项优选的实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中Y、R1’、R2’的含义同前；
其中还包括形成尾链R1、R2、R3的步骤：
其中X为离去基团。
在一项优选的实施方案中，所述辅助脂质为磷脂与类固醇或其衍生物的混合物。
在一项优选的实施方案中，所述磷脂包括1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DUPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二-0-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(DOPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(DMPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺(SOPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(SOPC)、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述类固醇或其衍生物包括胆固醇、胆固醇硬脂酸、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、盐藻甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述脂质组合物中，所述可电离脂质用量为处方总脂质的5-90mol％；所述辅助脂质用量为处方总脂质的10-95mol％。
在一项优选的实施方案中，辅助脂质中磷脂与类固醇或其衍生物的摩尔比为(5-80):(5-80)。
在一项优选的实施方案中，所述脂质组合物的原料还包含PEG缀合脂质，用量为处方总脂质的0.1-15mol％。
在一项优选的实施方案中，所述PEG缀合脂质包括PEG改性的磷脂酰乙醇胺、PEG改性的磷脂酸、PEG改性的神经酰胺、PEG改性的二烷基胺、PEG改性的二酰基甘油、PEG改性的二烷基甘油中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述PEG缀合脂质包括PEG-二硬脂基氧基丙基(PEG-DSA)、PEG-c-DOMG、PEG-DPPC、聚乙二醇二甲基丙烯酸(PEG-DMA)、1,2-二甲基苯乙烯-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇(PEG-DMG)、双棕榈酸甘油酯-聚乙二醇(DPG-PEG)、1,2-二硬脂酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇(DSG-PEG)、2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二十四烷基乙酰胺(ALC-0159)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DPPE-PEG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DSPE)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DMPE)脂质中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述脂质组合物中，所述可电离脂质用量为处方总脂质的5-80mol％；所述辅助脂质用量为处方总脂质的10-90mol％；所述PEG缀合脂质的用量为处方总脂质的0.1-15mol％。
在一项优选的实施方案中，所述可电离脂质还包括第二可电离脂质和第三可电离脂质中的至少一种；
所述第二可电离脂质为式(2)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中N1为NH或O；
Ra选自C6-C24烷基、C6-C24烯基、C6-C24的环烷基、C6-C24醇、C6-C24短链聚氧乙烯；所述C6-C24烷基、C6-C24烯基、C6-C24的环烷基、C6-C24醇、C6-C24短链聚氧乙烯为直链或支链结构；Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12炔基、C3-C12环烷烃基、C6-C12的芳烃基、C1-C12烷基醇、C1-C12的杂环基、烷基胺；
所述烷基胺为其中，Ra’为C1-C12烷基，所述Rb’和Rb”各自独立的选自H、C1-C6烷基胺、Rc”选自被未取代或被氨基取代的C1-C6烷基，Rc”’为H、
条件是，当A1’为-CO-NH-、-NH-CO-或-CO-O-时，Rc’为C1-C6烷基；当A1’为-CO-时，Rc’不存在；
所述第三可电离脂质选自下列化合物中的至少一种：
。
在一项优选的实施方案中，Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基醇、烷基胺。
在一项优选的实施方案中，条件是：当Ra为C6-C24烯基时，A1为NH，Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基醇；
当Ra为支链的C6-C24烷基时，A1为NH，Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基醇、烷基胺；
Ra为直链的C6-C24烷基时，A1为NH或O，Rb和Rc各自独立地选自烷基胺；
当Ra为直链的C6-C24烷基时，A1为O，Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基醇；
当Ra为C6-C24短链聚氧乙烯时，A1为NH或O，Rb和Rc各自独立地选自烷基胺；
或当Ra为C6-C24烷基醇时，A1为NH或O，Rb和Rc各自独立地选自烷基胺。
在一项优选的实施方案中，Ra选自下面的化合物结构：
在一项优选的实施方案中，Rb和Rc选自下面的化合物结构：
Rd选自C1-C6的烷烃或环烷烃。
在一项优选的实施方案中，所述式(2)的化合物选自下列化合物中的至少一种：
。
在一项优选的实施方案中，第二可电离脂质的制备方法包括如下反应步骤：
Ra”-NH2①与α,β-不饱和羰基化合物②反应生成可电离脂质化合物③：
其中，Ra”-NH2为Ra-NH2或
Rb’和Rb”同时为H，或者Rb’和Rb”同时为C1-C6胺，或者Rb’和Rb”同时为-Rc’-A1’-Rc”-NH2。
在一项优选的实施方案中，第二可电离脂质的制备方法包括：
1)Ra”-NH2①与α,β-不饱和羰基化合物④反应生成化合物⑤；
2)化合物⑤与亲核试剂⑥反应生成可电离脂质化合物③；
其中，亲核试剂⑥为Rb-NH2或Rb-OH；Ra”-NH2选自Ra-NH2或
Rb’和Rb”同时为H，或者Rb’和Rb”同时为C1-C6胺，或者Rb’和Rb”同时为-Rc’-A1’-Rc”-NH2；Z2为离去基团，Z2与NH2反应得到A1。
在一项优选的实施方案中，第二可电离脂质的制备方法包括：
1)Ra”-NH2①与α,β-不饱和羰基化合物②反应生成化合物⑦；
2)化合物⑦与α,β-不饱和羰基化合物⑧反应生成化合物⑨；
3)化合物⑨与亲核试剂⑩反应生成可电离脂质化合物
(式2c)；
其中，Ra”-NH2为Ra-NH2，Z3为离去基团，A3与Z3反应得到A1。
在一项优选的实施方案中，式2a-式2c中，至少一种亲核试剂与至少一种α,β-不饱和羰基化合物的β位碳原子发生麦克加成反应，生成含碳碳键、碳氧键、碳氮键、碳硫键或碳硒键的带有两分叉的所述可电离脂质化合物。
在一项优选的实施方案中，式2a-式2b还包括以通过式2a-式2b反应得到的带有端氨基的式(2)的化合物作为原料，按照式2a中步骤1或式2b中步骤1-2进行迭代反应的步骤；
所述带有端氨基的式(2)的化合物为
其中，Rb’和Rb”同时为H，或者Rb’和Rb”同时为C1-C6胺，或者Rb’和Rb”同时为-Rc’-A1’-Rc”-NH2。
在一项优选的实施方案中，式2a-式2c反应式还包括以通过式2a-式2c反应式得到带有端氨基的式(2)的化合物作为原料，与反应的步骤；
所述带有端氨基的式(2)的化合物为
其中，Rb’和Rb”同时为H，或者Rb’和Rb”同时为C1-C6胺，或者Rb’和Rb”同时为-Rc’-A1’-Rc”-NH2。
上文所述的离去基团是指在亲核反应或缩合反应中离去部分，包括但不限于：H、
OH、H2O、卤素(例如F,Cl，Br和I)、氰酸负离子、无机酸(例如硝酸、硫酸、磷酸)、羧酸(例如乙酸、三氟乙酸和苯甲酸等)、磺酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和对硝基苯磺酸等)、二氧化碳(CO2)、氮气(N2)、咪唑、烷氧基(R-O-)、氨基(-NHR，其中R为H去掉的烷基或芳基)、苯氧基、叔碳正离子(例如叔丁基正离子)、被不饱和系统或杂原子稳定的碳正离子或上文所述的各种保护基。
上文所述的亲核基团是指在化学反应中能够提供电子对以形成新的化学键的分子或离子，常见亲核基团包括：氢氧根(HO-)、氨(NH3)、羟胺(NH2OH)、肼(NH2-NH2)、取代肼、具有亲核性的卤素(如Cl-、Br-或I-)、氢负离子(H-)、叠氮负离子(N3 -)、氰酸根负离子(CN-)、醇或烷氧基负离子(例如脱除羟基氢的醇)、胺基(包括伯胺、仲胺和叔胺)或胺负离子、碳负离子(例如格氏试剂、有机锂试剂、吉尔曼试剂等有机金属试剂中的碳负离子)、巯基或巯基负离子、硫醚、烯醇或烯醇负离子、烯基醚、烯胺、羧酸或羧酸负离子、烷基或芳基膦(例如三苯基膦)、有孤对电子的芳杂环(例如吡啶)等。
在一项优选的实施方案中，反应过程中所用原料还含有保护基团，反应步骤中包括保护和/或脱保护的步骤。
本领域的普通技术人员将认识到，可能需要使用保护基保护某些基团免受反应条件影响。保护基还可以用于区别分子中的类似官能团。保护基的清单以及引入和移除这些基团的方法可见于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,John Wiley&Sons:New Jersey,2007。
优选的保护基包括但不限于：对于羟基的保护基、对氨基或胺基的保护基、对于羧基的保护基、对醛或酮的保护基、对巯基的保护基以及对羟基、氨基或胺基、羧基、醛或酮、巯基等官能团的任意组合的保护基等。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的合成路线如下：
其中，M’为M或者含有保护基的M。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的合成路线如下：
其中M’为M或者含有保护基的M；A为O、NH或S。
在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的合成路线如下：
其中，X为卤素；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的合成路线如下：
其中，X为卤素；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。在一项优选的实施方案中，所述第一可电离脂质的合成路线如下：
其中，Mpro是M或含有保护基的M。
第二方面，本发明提供了前述脂质组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将脂质化合物溶于有机溶剂中，作为有机相；
2)采用水性溶剂作为水相；
3)将有机相和水相混合，超滤即得所述脂质组合物。
在一项优选的实施方案中，步骤1)中脂质化合物在有机相中溶解后，总脂质浓度为0.1mg/mL-30mg/mL；步骤3)中有机相与水相的体积比为1:1-6，更优选为1:2-5。
有机溶剂的种类较多，按其化学结构可分为10大类：①芳香烃类：苯、甲苯、二甲苯等；②脂肪烃类：戊烷、己烷、辛烷等；③脂环烃类：环己烷、环己酮、甲苯环己酮等；④卤化烃类：氯苯、二氯苯、二氯甲烷等；⑤醇类：甲醇、乙醇、异丙醇等；⑥醚类：乙醚、环氧丙烷等；⑦酯类：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等；⑧酮类：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮等；⑨二醇衍生物:乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等；⑩其他：乙腈、吡啶、苯酚等。
本发明中所述水性溶剂是指用水作溶剂的溶液，包括但不限于水、糖溶液、盐溶液等。
在一项优选的实施方案中，所述水性溶剂包括水、蔗糖溶液、缓冲盐溶液中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述缓冲盐溶液的pH值为1-10，所述缓冲盐浓度为1-200mM。
在一项优选的实施方案中，所述有机溶剂包括醇类，优选乙醇。
第三方面，本发明提供了一种递送药用活性成分的方法，所述方法使用前述脂质组合物作为载体；所述药用活性成分包括大分子物质、小分子物质中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述大分子物质包括核酸、蛋白、多肽、重组人胰岛素、干扰素、人生长激素、胰岛素类似物、葡激酶。
第四方面，本发明提供了前述脂质组合物在制备递送药用活性成分的载体中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供一种脂质组合物，所述组合物包含可电离脂质、辅助脂质以及PEG缀合脂质等可降解的成分，不含具有预防或治疗作用的成分。
2、本发明提供的脂质组合物具有纳米颗粒特性，粒径为2-400nm，PDI<0.5，且该脂质组合物稳定性较好。
3、本发明提供的脂质组合物制备过程简单，工艺重现性高，与活性成分通过简单混合，即可实现对活性成分的良好包封，与核酸、小分子或大分子结合的过程中无需加入任何有机试剂，安全性更高。
4、本发明提供的脂质组合物应用广泛，且使用方法简单，重现性好。
5、本发明所提供的脂质组合物可递送核酸、大分子物质和小分子物质等多种活性成分，满足不同活性成分的递送需求，如实施例中所呈现，可将mRNA、pDNA、siRNA等核酸类物质有效包封。
具体实施方式
本发明的合成工艺可以容许多个官能团，因此可以使用各种被取代的起始物质。这些工艺大体上提供了在整个工艺结束或快结束时所希望的最终化合物，不过在某些情况下可能需要将该化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以使用可商购的起始物质、文献中已知的化合物，或由易于制备的中间物，通过采用标准合成方法和本领域技术人员已知或技术人员根据本文的传授内容显而易见的程序，以多种方式制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操作可以从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。以下有关合成方法的描述被设计用于说明而非限制用于制备本发明化合物的通用程序。
具有本文所描述各式的本发明化合物可以根据相应的通用合成路线中所说明的工艺，由可市售的起始物质或可以使用文献工艺制备的起始物质制备。各通用合成路线中的变量(例如R1、R2和R3等)如本文所定义。本领域的普通技术人员应注意到，在本文所描述的反应工序和合成方案中，某些步骤的次序可以变化，如保护基的引入和移除。
在本文所描述的反应方案中，可以产出多种立体异构体。当未指示特定立体异构体时，这应理解为包括由该反应产出的所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，所述反应可以被优化以优先得到一种异构体，或可以设计出新的方案以产出单一异构体。如果产出混合物，则可以使用如制备型薄层色谱法、制备型HPLC、制备型手性HPLC或制备型SFC等技术分离异构体。
(1)制备实施例1第一可电离脂质的合成
第一可电离脂质通用合成路线如通用合成路线1-5。
通用合成路线1
其中，M’为M或者含有保护基的M。
如以上通用合成路线1中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与酸(化合物2)反应缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中，在例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(例如DCM或DMF)中，通过EDCl和DMAP或者二环己基碳二亚胺(DCC)的催化进行。
如果化合物6的M’基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱除反应条件下进行。
通用合成路线2
其中M’为M或者含有保护基的M；A为O、NH或S。
如以上通用合成路线2中所说明的，化合物1与化合物2发生缩合反应得到化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在EDCl和DMAP的存在下进行。
接着，化合物3脱去叔丁氧保护基，得到化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(例如三氟乙酸)和正离子清除剂(例如三异丙基硅烷(TiPS))存在下进行。
接着，化合物4与一种化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(例如DCM或DMF)中，在EDCl和DMAP或者DCC存在下进行。
如果化合物6的M’基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线3
其中，X为卤素，如Cl、Br或I；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
如以上通用合成路线3中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与一种含卤素取代的醛(化合物5)通过缩合与还原反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(如二氯乙烷(DCE))中，在还原剂(例如三乙酰基硼氢化钠(NaBH(OAc)3))的存在下进行。
接着，化合物6与胺(化合物7)发生亲核反应，生成化合物8。步骤4可以在有机溶剂(如DMF中)，在碱(如非亲核性有机碱(例如三乙胺，iPr2EtN)或无机碱(例如K2CO3))和催化剂(KI或NaI)的存在下进行。
如果化合物8的R4’和/或R5’基团中有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤5在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线4
其中，X为卤素，如Cl、Br或I；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
如以上通用合成路线4中所说明，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与一种含卤素取代的化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂如DCM或DMF中，通过EDCl和DMAP或者DCC的催化进行。
接着，化合物6与一种胺(化合物7)发生亲核反应，生成化合物8。步骤4可以在有机溶剂(例如DMF)中，在碱(如非亲核性有机碱(例如三乙胺，iPr2EtN)或无机碱(例如K2CO3))和催化剂(KI或NaI)的存在下进行。
如果化合物8的R4’和/或R5’基团中有上述的保护基，则脱除保护基，得到目标脂质化合物。步骤5在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线5
其中Mpro是M或含有保护基的M。
如以上通用合成路线5中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与化合物5通过缩合与还原反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(如二氯乙烷(DCE))中，在还原剂(例如三乙酰基硼氢化钠(NaBH(OAc)3))的存在下进行。
如果化合物6的Mpro基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
此外，还应了解，在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地排除在任何一个或多个权利要求外。由于这些实施方案被认为是本领域普通技术人已知的，故可将其排除在外，即使在本文中未明确陈述该排除。
所有引用的来源，例如本文所引用的参考文献、公布、数据库、数据库条目和技术都以引用的方式并入本申请中，即使在引述中未明确陈述。在引用源与本申请的陈述出现矛盾的情况下，应以本申请的陈述为准。
(1)合成根据式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)或(1M)的化合物
A.一般考虑
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
以下描述的工艺路线可用于合成本发明的化合物1001-3422。
本文采用了以下缩写：
THF：四氢呋喃
MeCN：乙腈
MeOH:甲醇
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EDCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
LAH：氢化铝锂
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
LDA：二异丙基氨基锂
rt：室温
DCE：1,2-二氯乙烷
n-BuLi：正丁基锂
i-Pr2EtN：N,N-二异丙基乙胺
B.中间物合成
中间物A:
中间物A采用如下合成工艺路线得到：
将三(羟甲基)氨基甲烷(50.0g)和碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)(99.1g)溶于甲醇(300mL)/H2O(30mL)混合溶剂中，室温条件下反应72h，硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到白色固体化合物中间物A(N-Boc-氨基三羟甲基甲烷)(75.0g)。LCMS(ESI)calcdfor C9H19NO5，[M+H]+m/z 222.13，found 222.25。
中间物B:
中间物B采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中加2-乙基-1,3-丙二酸二乙酯(29.0g)，THF(90mL)，DMF(30mL)，冰浴下加入NaH(3.7g)，在氮气保护下，室温下搅拌30min；加入溴代十五烷(15.0g)，在氮气保护下，80℃反应2h；减压浓缩除去THF，将反应液滴加至冰水中，加入乙酸乙酯进行搅拌，并通过硅藻土过滤，收集有机相然后分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:1-50:1)得到化合物2-乙基-2-十五烷基马来酸二乙酯(16.5g)。在2-乙基-2-十五烷基马来酸二乙酯(8.0g)中加入EtOH(50mL)，H2O(50mL)，KOH(11.3g)，90℃反应12h；减压浓缩除去EtOH，加入稀盐酸将反应体系调至pH＝4-5，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，通过柱层析纯化(PE:EA＝5:1-1:1)得到2-乙基-2-十五烷基马来酸(5.2g)。2-乙基-2-十五烷基马来酸(10.0g)在敞口条件下，170℃反应6h后，降至室温，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，浓缩，通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到中间物B(2-乙基十七酸)(8.2g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(tt,J＝8.6,5.3Hz,1H),1.71-1.46(m,4H),1.28(s,26H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H)。
中间物C:
中间物C采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入癸酸(50g)和溶剂THF(500mL)，将体系降至0℃后缓慢添加反应物NaH(23.22g)，并在0℃，氮气保护下搅拌1h后，缓慢滴入LDA(62.19g)，在0℃，氮气保护下继续搅拌1h。最终滴加反应物碘壬烷(88.52g)后升至室温搅拌过夜后，用1LDCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩后，硅胶朱层析纯化(PE:EA＝50:1)，最终得到中间物C(2-辛基十一酸)(11g)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.37(tt,J＝8.7,5.1Hz,1H),1.71-1.58(m,2H),1.48(dt,J＝13.3,6.7Hz,2H),1.29(d,J＝9.4Hz,25H),0.90(t,J＝6.8Hz,6H)。
中间物D:
中间物D采用如下合成工艺路线得到:
向三颈瓶中加入十三酸(79.5g)和溶剂THF(800mL)，将体系降至0℃后缓慢添加NaH(22.25)，反应液在0℃，氮气保护下搅拌1h后，向反应体系缓慢滴入LDA(317.87g)；反应液在0℃，氮气保护下继续搅拌1h。滴加反应物碘代正己烷(94.39)后升至室温搅拌过夜后，反应液用1L DCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)，得到中间物D(2-己基十三酸)(26g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.36(tt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.63(ddd,J＝14.3,8.7,5.5Hz,2H),1.49(dq,J＝13.5,6.6Hz,2H),1.29(d,J＝10.1Hz,26H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。
中间物E:
中间物E采用如下合成工艺路线得到：
将化合物三(羟甲基)氨基甲烷(10.0g)和丙烯酸叔丁酯(21.1)溶于EtOH(150mL)，氮气保护下，在45℃反应30h后，减压浓缩除去EtOH，加入(PE:EA＝20:1)溶剂100mL×3进行打浆，过滤，得到白色固体化合物中间物E(11.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(s,6H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.47(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)。
中间物F:
中间物F采用如下合成工艺路线得到:
向单口瓶中，加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g)，MeCN(90mL)，苄基2-溴乙基醚(7.99g)，K2CO3(11.65g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物2(5.5g)。向化合物2中加入二氧六环(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到化合物3，即中间物F(6g)。LCMS(ESI)calcd for C20H28N2O2,[M+H]+m/z329.22,found 329.24。
中间物G:
中间物G采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(3.0g)，MeCN(90mL)，3-苄氧基溴丙烷(9.45g)，K2CO3(12.94g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物2(6.9g)。向化合物2(6.9g)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物G(7.5g)。LCMS(ESI)calcd for C22H32N2O2,[M+H]+m/z 357.25,found357.51。
中间物H:
中间物H采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(1.5g)，MeCN(90mL)，4-溴丁醚苄酯(5.02g)，K2CO3(6.47g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)得到化合物2(4.1g)。向化合物2(4.1g.)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物H(4.9g)。LCMS(ESI)calcd for C24H36N2O2，[M+H]+m/z 385.28，found385.56。
中间物I:
中间物I采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(3.9g)，MeCN(90mL)，苄基2-溴乙基醚(5.78g)，K2CO3(15.46g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)得到化合物2(6.8g)。向化合物2(6.8g)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物I(6.5g)。LCMS(ESI)calcd for C12H20N2O，[M+H]+m/z 209.16，found209.31。
中间物J:
中间物J采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入丁酸(5.0g)，THF(100mL)，0℃条件下加入NaH(2.73g)，缓慢滴加LDA(56.8mL)，室温下反应30min，加入1-溴十三烷，室温下继续反应过夜后，加入冰水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到中间物J(5.0g)。LCMS(ESI)calcd for C17H34O2，[M+H]+m/z271.26，found 271.46。
中间物K:
中间物K采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入反应物1(24g),Imidazole(19.00g)和溶剂DCM(200mL)，降至0℃后，缓慢加入反应物TBDMSCI(38.57g)，25℃中搅拌4h后，用300mLDCM稀释,有机相用1L水洗涤两次后用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶用1:20
DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到中间物K(28.00g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.67-1.40(m,4H),0.84(s,9H)。
中间物L:
中间物L采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入化合物DMSO(3.58g)和无水溶剂DCM(30mL)，将体系降至-78℃后缓慢添加草酰氯(2.91g)，反应液在-78℃，N2保护下搅拌10分钟后，缓慢滴入化合物1(3g)，在-78℃，N2保护下继续搅拌1h，最终滴加TEA(9.28g)，在-78℃，N2保护下继续搅拌0.5h后，用100mLDCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩后得到中间物L(3.0g)。LCMS(ESI)calcd for C11H14O3，[M+H]+m/z 195.09，found195.23。
中间物M:
中间物M采用如下合成工艺路线得到：
向封管中加入中间物K(2.0g)，化合物1(1.79g)和溶剂ACN(20mL)，添加反应物K2CO3(3.81g)和KI(1.52g)在N2保护下、70℃中搅拌过夜后用100mLEA稀释,用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶用15:1DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到化合物2(2.0g)。向三颈瓶中加入反应物2(1.80g)和溶剂DCM(20mL)，将体系置换氮气后降至-78℃，然后将DIBAL-H(1.00g)逐滴加入后，在-78℃下搅拌4h后，用甲醇和碳酸钠溶液滴入到反应液中淬灭,之后用DCM(100mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到中间物M(1.36g)。LCMS(ESI)calcd for C15H33NO2Si,[M+H]+m/z 288.52,found 288.23。
C、化合物1003，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C63H122N2O7
分子量：1019.68
步骤1：合成通用合成路线1中的化合物3
向化合物2(中间物B)(4.3g)中加入化合物1(中间物A)(1.0g)，DCM(20mL)，DMAP(2.2g)，EDCI(3.4g)，于氮气保护下室温搅拌12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝40:1-30:1)得到化合物3(2.6g)。
步骤2：合成通用合成路线1中的化合物4
向化合物3(2.6g)中加入DCM(15mL)，TFA(5mL)，室温搅拌3h后，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物4(3.2g)。
步骤3：合成通用合成路线1中的化合物6
向化合物4(3.2g)中加入DCM(20mL)，Boc-甘氨酸(化合物5，578mg)，DCC(6.8g)，于氮气保护室温下搅拌12h后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝5:1-2:1)得到化合物6(2.2g)。
步骤4：化合物1003
向化合物6(2.2g)中加入DCM(15mL)，TFA(5mL)，于室温下搅拌12h后浓缩，通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1-20:1)得到化合物1003(1.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(d,J＝2.6Hz,6H),3.28(s,2H),2.32(tt,J＝8.6,5.5Hz,3H),1.62(q,J＝7.1Hz,12H),1.27(d,J＝3.4Hz,78H),0.94-0.86(m,18H)。
D、化合物1002，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C60H116N2O7
分子量：977.60
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线1中的化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48(s,6H),3.27(s,2H),2.37(tt,J＝8.5,5.5Hz,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H),1.50-1.42(m,6H),1.27(s,72H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
E.化合物1004，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C54H104N2O7
分子量：893.43
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用棕榈酸作为通用合成路线1中的化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),4.45(s,6H),3.74(s,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,6H),1.60(p,J＝6.9Hz,6H),1.27(s,72H),0.90(t,J＝6.7Hz,9H).
F.化合物1001，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C59H108N2O7
分子量：957.52
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用(9Z)-9-十六烯酸作为通用合成路线1中的化合物2，以及5-(N,N-二甲基氨基)戊酸作为通用合成路线1中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42-5.30(m,6H),4.51-4.38(m,6H),3.19(dt,J＝11.3,5.6Hz,2H),2.97(t,J＝5.9Hz,6H),2.46(t,J＝6.6Hz,1H),2.35(td,J＝7.6,3.1Hz,5H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(d,J＝6.2Hz,12H),1.89-1.81(m,3H),1.74(q,J＝7.8Hz,2H),1.67-1.51(m,6H),1.31(d,J＝7.8Hz,48H),0.90(t,J＝6.7Hz,9H)。
G.化合物1014，按通用合成路线2合成
结构式:
化学式：C70H137N3O9
分子量：1164.88
步骤1：合成通用合成路线2中间体3
按照通用合成路线1的步骤1所示方法合成中间体3，区别在于采用中间物E作为通用合成路线1中的化合物1。
步骤2：合成通用合成路线2的化合物4
向化合物3(4.8g)中加入DCM(15mL)，TFA(12mL)，TiPS(3mL)，室温条件下反应12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到化合物4(3.3g)。
步骤3：合成通用合成路线2的化合物6
向化合物5(1.9g)中加入化合物4(4.0g)，DCM(80mL)，EDCI(1.1g)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.78g)，DIEA(2.5g)，室温搅拌12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1-20:1)得到化合物6(4.0g)。
步骤4：化合物1014
向化合物6(4.0g)中加入MeOH(30mL)，DCM(10mL)，Pd/C(4.73g(10％))，氢气条件下，室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH 30:1-15:1)得到化合物1014(2g)。1H(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝5.8Hz,1H),4.14-4.05(m,6H),3.58(t,J＝4.9Hz,4H),3.31(q,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(q,J＝5.2Hz,6H),2.29(dq,J＝10.8,4.4Hz,6H),1.66-1.37(m,12H),1.24(d,J＝4.3Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
H.化合物1015，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C72H141N3O9
分子量：1192.93
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物G作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝5.7Hz,1H),4.15-4.01(m,6H),3.70(t,J＝5.4Hz,4H),3.39(q,J＝5.7Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(dt,J＝20.5,5.8Hz,6H),2.36-2.22(m,5H),1.76-1.67(m,4H),1.62-1.35(m,13H),1.23(d,J＝4.6Hz,78H),0.92-0.80(m,18H)。
I.化合物1020，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C74H145N3O9
分子量：1220.99
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物H作为通用合成路线2中的化合物5。
J.化合物1025，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C69H135N3O8
分子量：1134.85
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物I作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ6.98(t,J＝5.7Hz,1H),4.10(m,J＝3.8Hz,6H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(q,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.57(q,J＝5.3Hz,4H),2.32(s,3H),2.28(q,J＝4.1Hz,5H),1.65-1.41(m,13H),1.24(d,J＝4.4Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
K.化合物1005，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.83
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.07(m,6H),3.40(d,J＝5.7Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.82(s,4H),2.64-2.55(m,2H),2.38(s,6H),2.33-2.29(m,3H),1.63-1.55(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.26(d,J＝5.4Hz,78H),0.89(td,J＝7.0,2.8Hz,18H)。
L.化合物1006，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C53H103N3O7
分子量：894.42
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用十四酸作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(t,J＝5.8Hz,1H),4.13(s,6H),3.60(q,J＝5.3Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00(s,6H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,6H),1.66-1.56(m,6H),1.33-1.23(m,60H),0.90(t,J＝6.8Hz,9H)。
M.化合物1007，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.83
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物D作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(t,J＝5.0Hz,1H),4.13(s,6H),3.33(q,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.28(m,7H),2.24(s,6H),1.60(dq,J＝14.7,7.2Hz,6H),1.47(dd,J＝14.2,6.7Hz,6H),1.27(d,J＝3.4Hz,78H),0.89(td,J＝6.7,2.5Hz,18H)。
N.化合物1008，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.01
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.13(s,6H),3.33(q,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.51-2.26(m,7H),2.24(s,6H),1.59(ddt,J＝14.8,10.9,6.4Hz,6H),1.47(tq,J＝11.0,5.4Hz,6H),1.26(s,77H),0.89(t,J＝6.7Hz,18H)。
O.化合物1009，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C62H121N3O7
分子量：1020.66
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物J作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ7.04(t,J＝5.0Hz,1H),4.12(m,J＝3.3Hz,6H),3.30(q,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(t,J＝6.0Hz,2H),2.33-2.25(m,5H),2.22(s,6H),1.76-1.54(m,12H),1.24(m,J＝3.7Hz,66H),0.90-0.84(m,18H)。
P.化合物1011，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C70H137N3O7
分子量：1132.88
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.08(m,6H),3.31(q,J＝5.8Hz,2H),2.92(t,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,6H),2.37-2.26(m,5H),1.62(ddd,J＝18.3,9.0,4.3Hz,12H),1.27(d,J＝4.7Hz,78H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H),0.94-0.86(m,18H)。
Q.化合物1012，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C72H141N3O7
分子量：1160.93
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),4.18-4.07(m,6H),3.29(q,J＝5.7Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,4H),2.35-2.27(m,5H),1.63-1.42(m,16H),1.27(m,J＝4.5Hz,78H),0.93-0.85(m,24H)。
R.化合物1013，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C74H145N3O7
分子量：1188.99
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(d,J＝4.1Hz,6H),3.26(q,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),2.52(d,J＝6.6Hz,2H),2.41(t,J＝7.4Hz,4H),2.33-2.25(m,5H),1.60(d,J＝11.8Hz,16H),1.24(d,J＝4.5Hz,82H),0.96-0.79(m,24H)。
S.化合物1029，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H132N2O8
分子量：1105.81
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基-2-羟基乙胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(t,J＝5.8Hz,2H),4.13-4.05(m,6H),2.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.35-2.20(m,9H),1.60-1.39(m,11H),1.24(d,J＝4.5Hz,80H),1.02-0.79(m,18H)。
T.化合物1111，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C70H136N4O7
分子量：1145.88
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.28(s,6H),3.41(s,2H),3.31(s,4H),3.22(s,3H),2.97-2.80(m,5H),2.70(s,5H),2.46-2.32(m,4H),1.60(t,J＝7.1Hz,6H),1.54-1.40(m,6H),1.27(s,78H),0.89(t,J＝6.7Hz,18H)。
U.化合物1118，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C71H139N3O8
分子量：1162.91
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用中间物K作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.61(s,2H),3.42(d,J＝33.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,3H),2.36(dd,J＝9.2,3.6Hz,6H),1.47(dd,J＝13.9,6.2Hz,14H),1.27(s,71H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
V.化合物1010，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C67H133N3O6
分子量：1076.82
步骤1和步骤2：合成通用合成路线3的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线3的化合物6
将化合物4(600mg)，氯乙醛(化合物5，242mg(40％))，NaBH(OAc)3(394mg)加入DCE(60mL)中，室温下反应过夜后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1-15:1)得到化合物6(270mg)。
步骤4：合成化合物1010
向化合物6(270mg)中加入MeCN(20mL)，N,N-二甲基乙二胺(化合物7，229mg)，KI(43mg)，K2CO3(179mg)，氮气保护70℃反应过夜后，硅胶柱层析得到化合物1010(16mg)。1H(400MHz,CDCl3)δ4.10(m,J＝2.9Hz,6H),2.76-2.64(m,6H),2.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.5,5.6,2.9Hz,3H),2.22(s,6H),1.97(s,6H),1.50-1.41(m,6H),1.24(d,J＝4.2Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
W.化合物1059，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C67H132N2O7
分子量：1077.80
按通用合成路线3合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用中间物C和中间物L分别作为通用合成路线3中的化合物2和化合物5，此外通用合成路线3的化合物6需经如下工艺步骤进行官能团转化：
向中间物6a(1.5g)中加入溶剂MeOH(5mL)，THF(5mL)，添加反应物Pd(OH)2/C(10％)(0.46g)和Pd/C(10％)(0.35g)在H2条件下，25℃中反应过夜后，用硅藻土过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析(PE:EA 30:1-10:1)，得到中间物6b(520mg)。向中间物6b(470mg)中加入DCM(5mL)，0℃滴加SOCl2(1064.26mg,8.946mmol)，转至室温反应3小时后，用水与DCM对反应液进行萃取，浓缩有机相，硅胶柱层析(PE:EA 20:1)，得到中间物6c(181mg)。向中间物6c(170mg)中加入二甲胺(143.39mg)和DMF(2mL)，碳酸钾(43.96mg)和碘化钾(26.39mg)，反应液在70℃中搅拌后过滤，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH 20:1)，得到化合物1059(91mg,产率53.22％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.51(dt,J＝18.3,5.6Hz,4H),2.81(dd,J＝10.3,5.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.42-2.32(m,3H),2.28(s,6H),2.08-1.98(m,1H),1.53-1.38(m,7H),1.27(s,77H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
X.化合物1112，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C69H136N2O6
分子量：1089.85
按通用合成路线3合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用中间物C和6-溴己醛分别通用合成路线3中的化合物2和化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.11(s,1H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.19(m,12H),2.04(q,J＝6.5Hz,2H),1.53-1.38(m,13H),1.27(s,92H),0.90(t,J＝6.7Hz,20H)。
Y.化合物1113，按通用合成路线4合成
结构式：
化学式：C71H138N2O8
分子量：1147.89
步骤1和步骤2：合成通用合成路线4的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线4的化合物6
向化合物4中加入DIEA(0.30g)和溶剂DCM(20mL)，在氮气保护下，降温至0℃后，添加5-溴戊酰氯(化合物5，0.27g)，25℃中搅拌2h，用100mLDCM稀释后，再用100mL水洗涤有机相两次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA 20:1)，得到化合物6(800mg)。
步骤4：合成通用合成路线4的化合物8
向三颈瓶中加入化合物6(750.00mg),中间物K(化合物7，217.31mg)和溶剂DMF(20mL)，添加反应物K2CO3(184.16mg)和KI(110.60mg)在25℃中搅拌16h后，再升至100℃搅拌3h。反应液用200mLEA稀释后，再用300mL饱和食盐水洗涤有机相两次；有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶后用20:1DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩后得到化合物8(700.00mg)。
步骤5：合成化合物1113
向三颈瓶中加入化合物8(700.00mg)和溶剂THF(5mL)，添加盐酸二氧六环溶液(1M)(5.55mL)。反应液在25℃中搅拌2h后，用50mLEA稀释后，再用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相后，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(MeOH:DCM 1:20)，得到化合物1113(201.1mg,产率31.59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.39(m,6H),3.59(t,J＝4.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.35-2.26(m,6H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.69(m,4H),1.66-1.43(m,17H),1.27(d,J＝3.7Hz,78H),0.94-0.87(m,18H)。
Z.化合物1115，按通用合成路线4合成
结构式：
化学式：C67H131N3O7
分子量：1090.80
按通用合成路线4合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用2-溴乙酰氯和N,N-二甲基乙二胺分别通用合成路线4中的化合物5和化合物7。1HNMR(400
MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),4.48(tt,J＝11.9,5.7Hz,6H),3.27(s,2H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),2.83(s,6H),2.38-2.25(m,3H),1.55(dtt,J＝36.3,14.1,7.3Hz,12H),1.27(d,J＝3.3Hz,78H),0.90(td,J＝7.2,3.4Hz,18H)。
AA.化合物1114，按通用合成路线5合成
结构式：
化学式：C70H138N2O7
分子量：1119.88
步骤1和步骤2：合成通用合成路线5的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线5的化合物6
向三颈瓶中加入化合物4(500mg)，中间物M(化合物5，298.68mg)，反应物STAB(328.68mg)和DCE(10mL)，反应液在N2,25℃中搅拌16h后，向反应液加入100mL水，用EA(100mL)c萃取两次，合并有机相、浓缩，加入硅胶后用1:20DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到化合物6(500mg)。
步骤4：合成化合物1114
向三颈瓶中加入化合物6(450mg)和溶剂THF(5mL)，添加盐酸二氧六环溶液(1M)(3.65mL)。在25℃中搅拌2h后，用50mLEA稀释，再用50mL饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相后，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(MeOH:DCM 1:20)，得到化合物1114(107mg,产率24.84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-4.07(m,6H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.31(tt,J＝8.4,5.5
Hz,6H),1.70(d,J＝4.6Hz,3H),1.64-1.39(m,18H),1.27(d,J＝4.0Hz,78H),0.90(t,J＝7.1Hz,18H)。
Z.化合物1120，按通用合成路线5合成
结构式：
化学式：C72H142N2O7
分子量：1147.90
按通用合成路线5合成，与化合物1114合成工艺相似，区别在于采用中间物C和6-溴己醛分别通用合成路线5中的化合物2和化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.63(s,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,4H),2.37(ddd,J＝8.5,7.1,4.3Hz,5H),1.67-1.41(m,24H),1.27(s,79H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
(2)制备实施例2第二可电离脂质的合成
1.化合物6001的制备
结构式：
分子量：499.43
将0.8g油胺和0.8g羟乙基丙烯酰胺加入6.4mL乙醇中，搅拌加热至70℃，3.5h后补加0.8g羟乙基丙烯酰胺，继续反应16h后过反向柱得化合物6002。
将0.7g化合物6002、0.4g钯碳和28mL四氢呋喃加入反应瓶搅拌，用氢气置换并用氢气球保压，16h后过滤，正向过柱(甲醇-DCM体系)，得200mg化合物6001。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝5.5Hz,2H),3.79-3.68(m,4H),3.42(dd,J＝10.0,5.4Hz,4H),2.89(t,J＝6.0Hz,4H),2.55(dt,J＝11.8,6.8Hz,6H),1.54(s,2H),1.27(d,J＝11.2Hz,32H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
2.化合物6002的制备
结构式：
分子量：497.42
将0.8g油胺和0.8g羟乙基丙烯酰胺加入6.4mL乙醇中，搅拌加热至70℃，3.5h后补加0.8g羟乙基丙烯酰胺，继续反应16h后，浓缩有机溶剂，过反向柱，冻干，得化合物6002共400mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,2H),5.38(dd,J＝13.0,7.4Hz,2H),3.79-3.66(m,4H),3.41(dd,J＝10.1,5.4Hz,4H),2.82-2.72(m,4H),2.44(dd,J＝15.1,9.2Hz,6H),2.10-1.99(m,4H),1.46(s,2H),1.29(s,24H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
3.化合物6003的制备
结构式：
分子量：445.34
将4.00g十四胺，6.53g丙烯酸羟乙酯和80mL叔丁醇加入反应瓶搅拌升温至70℃，29h后浓缩有机溶剂，过反向柱，冻干，得1.5g化合物6003。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(t,J＝7.5Hz,4H),3.89-3.75(m,4H),2.81(t,J＝6.2Hz,4H),2.50(ddd,J＝23.2,14.1,7.1Hz,6H),1.46(s,2H),1.28(s,24H),0.91(t,J＝6.3Hz,3H)。
4.化合物6004的制备
结构式：
分子量：553.48
将0.8g油胺，1.5g丙烯酸正丁酯和5.6mL正丁醇加入反应瓶搅拌升温至100℃，4h后补加1mL丙烯酸正丁酯，继续反应1h后过正相柱(石油醚-乙酸乙酯体系)，加入0.4g氢氧化钠，1mL水，10mL甲醇搅拌水解30min，加1mL浓盐酸和10mL甲醇得混合溶液调pH至中性，旋干，DCM溶解，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，加入10mLDCM，1.06g 4-氨基-1-丁醇，0.81gHOBT和2.3g EDCI，室温反应18h，浓缩有机溶剂后，过反向柱，冻干，得240mg化合物6004。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝16.6Hz,2H),5.44-5.31(m,2H),3.72(d,J＝16.5Hz,4H),3.31(d,J＝5.6Hz,4H),3.17(s,4H),2.84(s,2H),2.69(s,4H),2.09-2.01(m,4H),1.67(d,J＝2.7Hz,10H),1.37-1.26(m,24H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
5.化合物6005的制备
结构式：
分子量：597.54
将25.00g 11-二十一酮，62.05g醋酸铵和500mL甲醇加入反应瓶搅拌，加入6.55g氰基硼氢化钠，反应16h后，加250mL水和250mL DCM，分液，水相用50mLDCM萃取合并有机相，过正相柱(甲醇-DCM体系)，得化合物6005-A共21.00g。
将21.00g化合物6005-A，58mL丙烯酸正丁酯和100mL正丁醇胶乳反应瓶搅拌升温至100℃，补加10mL丙烯酸正丁酯，16h后过柱(石油醚-乙酸乙酯体系)，得化合物6005-B31.00g。
将31.00g化合物6005-B和6.55g氢氧化钠，310mL甲醇，31mL水配成得溶液加入反应瓶搅拌，20min后加入150mLTHF，搅拌升温至50℃，30min后加入16.13g浓盐酸和160mL甲醇配成得溶液搅拌，30min后旋干溶剂，加300mLDCM溶解，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得27.00g油状物化合物6005-C。
将27.00g化合物6005-C、25.00g 4-氨基-1-丁醇，41.85g EDCI，14.74g HOBT和310mLDCM加入反应瓶搅拌，18h后浓缩有机溶剂，过柱(甲醇-DCM体系)，除去过量的4-氨基-1-丁醇化合物，得6.80g化合物6005。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(t,J＝5.6Hz,4H),3.28(t,J＝5.6Hz,4H),2.74(t,J＝6.0Hz,4H),2.40-2.45(m，1H),2.34(t,J＝6.4Hz,4H),1.63-1.65(m,8H),1.25-1.35(m,36H),0.91(t,J＝6.4Hz,6H)。
6.化合物6006的制备
结构式：
分子量：553.48
将1.00g油胺，0.47g羟乙基丙烯酰胺和8mL乙醇加入反应瓶搅拌升温至70℃，13h后旋干溶剂过柱(甲醇-DCM体系)，得中间体1共800mg。加入1.5mL丙烯酸正丁酯和5mL正丁醇搅拌升温至100℃，3h后旋干溶剂过柱(甲醇-DCM体系)。加入0.4g氢氧化钠和10mL甲醇，1mL水配成的溶液，搅拌1h，加入1mL浓盐酸和8mL甲醇配成的溶液，搅拌30min，旋干溶剂加100mL DCM溶解，无水硫酸镁干燥，过滤，
旋干，加入0.45g 6-氨基-1-己醇，0.27g HOBT,0.78g EDCI和10mLDCM搅拌，14h后浓缩有机溶剂，过柱(甲醇-DCM体系)，得化合物6006共300mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),6.95(s,1H),5.43-5.28(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.64(t,J＝6.3Hz,2H),3.39(dd,J＝10.0,5.3Hz,2H),3.24(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.74(t,J＝5.8Hz,4H),2.48-2.42(m,2H),2.41-2.33(m,4H),2.01(dd,J＝13.6,6.8Hz,4H),1.66-1.17(m,34H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)。
7.化合物6007
结构式：
分子量：953.78
在室温下，向三口瓶中，加入化合物十八烷基胺(50g)，加入MeOH(200mL)搅拌混合后，冰水浴降温至5摄氏度，再缓慢滴加入丙烯酸甲酯(31.5g)，搅拌混合，恢复室温，反应液在室温下反应4h；减压浓缩，进行柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)，得到产物2(68g)。在室温下，向单口瓶中加入产物2(15.0g,)、MeOH(100mL)和乙二胺(1.0g)，升温至60℃，保持该温度反应过夜；减压浓缩，加入30mL甲苯，加热至60℃溶解，缓慢降至室温，减压蒸干得化合物3(15g)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物3(2g)，加入MeOH(20mL)搅拌溶解后，然后再缓慢加入丙烯酸甲酯(2.5g)搅拌混合，升温至60℃，过夜；停止反应，反应液减压浓缩,通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝
50:1-20:1)得到化合物4(2.5g)。在室温下，向单口瓶中加入化合物4(2.3g)，乙二胺(20mL)，室温条件下反应过夜；停止反应，直接减压浓缩，得化合物6007(24mg)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.55-3.36(m,8H),3.33(s,8H),3.27-3.16(m,2H),3.06-2.90(m,4H),2.77(t,J＝6.5Hz,4H),1.90(dtdd,J＝21.2,14.0,9.5,6.9Hz,4H),1.73(p,J＝7.7Hz,4H),1.49(tdd,J＝9.2,7.9,7.1,4.0Hz,4H),1.31(s,28H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
8.化合物6008-6018
化合物6009的合成
结构式：
在室温下，将新鲜重结晶的十六胺(0.03mol)的甲醇(20mL)溶液，在氮气环境下，滴加到搅拌的甲基丙烯酸甲酯(6mL)的甲醇(20mL)中的溶液中，反应过夜。将反应物在室温下旋干，残余物溶解在氯仿中，并用0.1MNaOH溶液洗涤两次。收集氯仿溶液并用无水氯化钙干燥。然后通过柱色谱分离得到无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.78(t,3H)，1.16(s,30H)，2.38(m,6H)，2.71(t,4H)，3.57(m,6H)。
然后将上述无色油状物(11.05g)在甲醇(20ml)中的溶液加入到室温下剧烈搅拌的1，2-二氨基乙烷(75g)在甲醇(100ml)中的溶液中。完全加入后，混合物在室温下再搅拌24小时。减压除去溶剂，保持温度不高于40℃。用甲苯和甲醇(9:1)的共沸混合物除去过量的1，2-二氨基乙烷。剩余的甲苯用甲醇共沸蒸馏去除。最后得到白色粉末(10.5g)，用氯仿和环己烷反复重结晶，最终得到白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.88(t,3H)，1.25(s,30H)，1.84(s,4H)，2.38(m,6H)，2.73(m,4H)，2.82(m,4H)，3.29(m,4H)，7.47(s,2H)。
6008与6009制备方法不同仅在于：采用等摩尔量的十四胺替代十六胺。6010-6017参照6009的制备方法，采用等摩尔量的相应的Ra-NH2替代十六胺制备得到。
6018参照6007的制备方法，采用等摩尔量的相应的Ra-NH2替代十八烷基胺制备得到。
9.化合物6019
结构式：
分子量：753.66
在室温下，向单口瓶中加入化合物2483-46-7(3g)，加入DCM(50mL)搅拌混合后，再加入18807-71-1(2.5g)、DCC(2.7g)、DMAP(1.6g)，搅拌混合,在室温下反应过夜；减压浓缩、柱层析纯化(DCM：MeOH＝5:1)，得到产物3(4g)。在室温下，向三口瓶中，加入产物3(5.0g)、MeOH(50mL)和Pd/C(1.0g)，置换氢气，升温至50℃，搅拌1h；停止反应，反应液降至室温，过滤，滤液旋干，得产物4(3.5g)。在室温下，向单口瓶中，加入原料5(1.2g)，加入DMF(50mL)搅拌溶解后，然后再加入产物4(3.3g)、HATU(3.2g)、TEA(0.9g)搅拌混合，室温条件下反应过夜；加入水(500mL)和EA(500mL),分液萃取，有机相Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得固体6(380mg)。在室温下，向单口瓶中，加入固体6(380mg)，HCl/Dioxane(4M)(1.6mL)，室温条件下反应2h；减压浓缩，纯化，得化合物6019(220mg)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.55-3.36(m,8H),3.33(s,8H),3.27-3.16(m,2H),3.06-2.90(m,4H),2.77(t,J＝6.5Hz,4H),1.90(dtdd,J＝21.2,14.0,9.5,6.9Hz,4H),1.73(p,J＝7.7Hz,4H),1.49(tdd,J＝9.2,7.9,7.1,4.0Hz,4H),1.31(s,28H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
10.化合物6020
结构式：
分子量：810.19
在室温下，向三口瓶中，加入化合物十八烷基胺(50g)，加入MeOH(200mL)搅拌混合后，冰水浴降温至5摄氏度，再滴加入丙烯酸甲酯(31.5g)，搅拌混合，恢复室温，反应4h；停止反应，直接减压浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)，得到产物2(68g)。在室温下，向单口瓶中加入产物2(15.0g,)、MeOH(100mL)和乙二胺(1.0g)，升温至60℃，保持该温度反应过夜；停止反应，反应液减压浓缩，加入30mL甲苯，加热至60℃溶解，缓慢降至室温，过滤，减压蒸干得化合物3(15g)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物3(1.3g)，加入DMF(20mL)搅拌混合后，再加入35897-34-8(3.6g)、EDCI(3.0g)、HOBt(2.1g)，DIEA(2.0g)，搅拌混合,在室温下反应过夜；加入水(200mL)直接减压冻干，得化合物4(4g)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物4(100mg)和HCl/Dioxane(4M)(2mL)，室温条件下反应1h；停止反应，反应液减压浓缩纯化得化合物6020。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.34(m,10H),3.24(dt,J＝16.1,8.0Hz,8H),2.77(t,J＝6.5Hz,4H),2.03-1.58(m,10H),1.31(s,30H),1.01-0.82(m,3H)。
11.化合物6021
结构式：
分子量：1182.79
室温下，向单口瓶中，加入化合物2(3.5g，合成工艺同化合物6020中产物2)，加入MeOH(20mL)搅拌混合后，加入TREN(23.0g)，搅拌混合，升温至60℃，搅拌过夜，减压浓缩，所得粗品进行冻干，得到产物3(25g)；在室温下，向单口瓶中，加入产物3(22.0g)、DCM(200mL)，降温至0℃，缓慢滴加(Boc)2O(71.7g)，滴完恢复至室温，反应3h，加水(200mL)萃灭，再加入DCM(100mL)分液萃取，有机相硫酸钠干燥，减压浓缩，过柱纯化，得黄色油状物4(5.8g)。在室温下，向单口瓶中，加入黄色油状物4(1.4g)，冰水浴下缓慢加入HCl/Dioxane(4M)(15mL)搅拌混合，加完恢复至室温，反应0.5h，减压浓缩,得到化合物5(800mg)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物5(1.0g)，(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸(2.6g)，EDCI(1.4g)，HOBt(1.0g)，DIEA(1.0g)和溶剂DMF(10mL)，室温条件下反应过夜，加入100mL水和100mL EA，分液萃取，EA相用饱和食盐水100mL洗一次，减压浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物6(1.1g)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物6(1.2g)，HCl/Dioxane(4M)(10mL)和溶剂DCM(10mL)，室温条件下反应过夜，减压浓缩，纯化，得到化合物6021(220mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.96(t,J＝6.6Hz,4H),3.75(dt,J＝14.0,6.6Hz,4H),3.62-3.45(m,12H),3.36-3.33(m,14H),3.25-3.17(m,2H),3.04-2.90(m,8H),2.83(t,J＝6.9Hz,4H),2.05-1.82(m,8H),1.73(p,J＝7.7Hz,10H),1.53(qd,J＝8.3,7.7,4.3Hz,8H),1.30(s,28H),0.97-0.87(m,3H)。
12.化合物6023
结构式：
分子量：670
在室温下，向三口瓶中，加入化合物十二烷基胺(10g)，加入MeOH(100mL)搅拌混合后，冰水浴降温至5℃，缓慢滴加入丙烯酸甲酯(10.2g)，搅拌混合，恢复至室温，反应液在室温下反应4h后停止反应，减压浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)，得到产物2(19g)。在室温下，向单口瓶中，加入产物2(19.0g)、MeOH(200mL)和乙二胺(127.7g)，升温至60℃，保持该温度反应过夜，减压浓缩，得化合物3(20g)，取500mg纯化，冻干得化合物6023-1(218mg)。在室温下，向单口瓶中，加入原料6023-1(1.4g)，加入DCM(20mL)搅拌溶解后，再加入(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸(3.4g)，EDCI(1.9g)，DMAP(1.2g)搅拌混合，保持室温，反应过夜，分液萃取，干燥，减压浓缩。得到化合物4(3.0g)。在室温下，向单口瓶中，加入化合物4(2.8g),HCl/1,4-Dioxane(4M)(20mL)，室温条件下反应2h；减压浓缩，纯化，冻干得化合物6023(123mg)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.88(t,J＝6.6Hz,2H),3.55-3.36(m,8H),3.36-3.33(m,2H),3.31-3.14(m,4H),3.04-2.93(m,4H),2.77(t,J＝6.5Hz,4H),2.00-1.82(m,4H),1.82-1.66(m,6H),1.50(qd,J＝8.2,7.8,4.2Hz,4H),1.45-1.25(m,18H),0.96-0.87(m,3H)。
13.化合物6024
结构式：
分子量：870.24
在室温下，向单口瓶中，加入产物6023-1(1.4g，合成方法同化合物6023中的6023-1)，加入MeOH(20mL)搅拌溶解后，再缓慢加入丙烯酸甲酯(2.8g)搅拌混合，升温至60℃，该温度下反应过夜，减压浓缩,得到化合物4(2.0g)；在室温条件下，向单口瓶中，加入化合物4(2.4g)，乙二胺(20mL)，室温条件下反应过夜；减压浓缩，纯化，得化合物6024(191mg)。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.69(t,J＝6.0Hz,4H),3.60-3.48(m,20H),3.42(t,J＝6.1Hz,4H),3.25-3.19(m,2H),3.12(t,J＝5.8Hz,8H),2.83(t,J＝6.5Hz,12H),1.78(tt,J＝11.0,6.4Hz,2H),1.51-1.18(m,20H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H)。
14.化合物6026
结构式：
分子量：443.67
参考化合物6019的合成路线合成化合物6026，区别仅在于：采用等摩尔量的化合物1替代6019的原料5、采用等摩尔量的N-(叔丁氧羰基)乙醇胺替代化合物6019的中间体4。1H NMR(300MHz,DMSO)δ：4.51(t,J＝7.3Hz,4H),3.76(t,J＝6.1Hz,4H),3.18(t,J＝6.7Hz,4H),3.01(t,J＝5.8Hz,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,4H),1.36-1.26(m,24H),0.89(t,J＝6.2Hz,3H).
化合物6025-6034参照前述化合物的合成途径获得，不同在于采用羟乙基胺替代相应的乙二胺，并先对羟乙基胺的氨基用Fmoc或Boc等保护基进行保护，反应完成后按照常规方法脱去保护基即可。
(3)第一可电离脂质示例性化合物及其性质
本发明示例性化合物及其性质列在表1中，其分别根据制备实施例1中的工艺路线合成得到。
本发明示例性化合物的计算c-pKa(molnetwork)、LogP(cLogP driver)，c-pKa和cLogP值由Chemoffice的ChemDraw模块生成。
表1第一可电离脂质示例性化合物性质
本发明第一可电离脂质示例性化合物的以上性质表明，它们可作为优良的表面活性剂，特别适合制备脂质纳米颗粒，用作药物递送载体。
(4)脂质组合物的制备
分别按照以上摩尔比制备脂质组合物，具体方法如下：
将脂质原料溶解于乙醇中得到脂质乙醇溶液，所有脂质原料在乙醇中的总浓度为8mg/mL，将脂质乙醇溶液与50mM枸橼酸缓冲盐(pH4.0)溶液以1：3体积比例在纳米制备设备混合后，超滤，收集样品，即得脂质组合物，组合物脂质浓度为2mg/mL。
(5)纳米粒的粒径、Zeta电位测定
1.粒径和多分散系数(PDI)测定：采用Malvern ZetaSizer Nano ZS90通过动态光散射测定实施例中纳米粒样品溶液的平均粒径及PDI。测量角为90°，分散剂折射率为1.330，测试温度为25℃。
2.Zeta电位：采用Malvern ZetaSizer Nano ZS90，基于电泳光散射技术(ELS)测定实施例中纳米粒样品溶液的Zeta电位，分散剂折射率：1.330，测试温度：25℃。
各第一可电离脂质示例性化合物和第二可电离脂质制备的脂质组合物的平均粒径、PDI、Zeta电位数据见表2。
表2脂质组合物的粒径、PDI、Zeta电位总表
实施例 粒径nm PDI 电位mV
1 65.85 0.111 16.3
2 70.71 0.085 13.2
3 62.21 0.057 12.6
4 64.55 0.135 18.1
5 71.07 0.034 -9.67
6 62.32 0.055 -9.30
7 92.25 0.146 14.0
8 72.94 0.099 -7.56
9 71.07 0.034 9.67
10 88.10 0.053 11.4
11 40.21 0.089 10.8
12 51.46 0.036 -13.4
13 52.75 0.065 18.2
14 49.35 0.102 13.8
15 46.89 0.104 15.6
16 54.05 0.027 11.7
17 177.9 0.089 18.0
18 69.25 0.162 10.8
19 54.56 0.164 -4.12
20 103.9 0.09 -13.6
21 134.9 0.099 -10.8
22 63.46 0.131 -12.5
23 81.31 0.052 -2.35
24 90.24 0.115 12.8
从表2可以看出，本发明所提供的脂质组合物粒径小且均一，呈中性或弱电性。
(6)稳定性考察
将实施例1、实施例6及实施例23制备的脂质组合物于25℃，RH 60％的恒温恒湿试验箱中，放置1个月，考察其稳定性(粒径、PDI、Zeta电位)，结果见表3。
表3脂质组合物稳定数据汇总表
如表3所示，本发明提供的脂质纳米颗粒在25℃，RH 60％条件下放置一个月，粒径、PDI以及电位均无明显变化，稳定性良好。
(7)脂质组合物对核酸类物质的包封效果考察
以核酸作为活性成分，采用无核酶水将核酸配制成40ng/μl的溶液作为溶液1；采用无核酶水将脂质组合物稀释1倍，作为溶液2；将溶液1与溶液2等体积混合，涡旋2-3s，即得脂质组合物-核酸复合物，测试包封率。
包封率测试方法如下：
按照制造商的使用说明书，用Quant-it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific，UK)，测定脂质纳米颗粒中mRNA的包封率。
按照制造商的使用说明书，用dsDNA HS试剂盒(诺唯赞/EQ121)，测定脂质纳米颗粒中pDNA的包封率。
按照制造商的使用说明书，用microRNA Reagent试剂盒，测定脂质纳米颗粒中siRNA的包封率。
测试结果见表4。
表4脂质组合物-核酸复合物的包封率
脂质组合物 被包封物质 包封率％
实施例1 Luc-mRNA(分子量：634873.2) 91.6
实施例4 Luc-mRNA(分子量：634873.2) 85.4
实施例6 Luc-pDNA(分子量：4464547.9) 96.5
实施例8 CY3-siRNA(分子量：12958) 82.6
实施例10 Luc-pDNA(分子量：4464547.9) 98.8
实施例13 CY3-siRNA(分子量：12958) 86.7
实施例15 CY3-siRNA(分子量：12958) 90.5
实施例16 GAPDH-siRNA(分子量：13300) 94.2
实施例17 eGFP-pDNA(分子量：3766037.9) 97.5
实施例20 eGFP-mRNA(分子量：315851.5) 90.4
实施例22 eGFP-pDNA(分子量：3766037.9) 89.6
实施例23 eGFP-mRNA(分子量：315851.5) 99.7
(8)脂质组合物对小分子类物质的包封效果考察
以小分子类物质为活性成分，采用无核酶水将活性成分配置成300ng/μl的溶液作为溶液1；采用第(4)部分实施例2、4-5、8、11和23制备的脂质组合物作为溶液2；将溶液1与溶液2等体积混合，涡旋2-3s，即得脂质组合物-小分子类物质复合物，测试包封率。
包封率测试方法：
采用超滤离心管(Amicon Ultra-4 Centrifugal Filters，分子截留量30kD)对被包封的各成分的LNP进行超滤离心，采用高效液相色谱法测定离心管中的游离药物量和滤膜上截留的包封药物量(包封率计算公式为：包封率(EE％)＝截留药物量/(截留药物量+游离药物量)×100％)测试结果见表5。
表5脂质组合物-小分子类物质复合物的包封率
脂质组合物 被包封物质 包封率％
实施例2 地塞米松偏磺苯甲酸钠 85.4
实施例4 硫酸软骨素钠 82.6
实施例5 透明质酸钠(分子量23800) 90.5
实施例8 色甘酸钠 89.6
实施例11 双氯芬酸钠 94.6
实施例23 倍他米松磷酸钠 97.6
(9)脂质组合物对大分子类物质的包封效果考察
以大分子类物质为活性成分，采用无核酶水将活性成分配置成200ng/μl的溶液作为溶液1；采用第(4)部分实施例3、5、7、14和22制备的脂质组合物作为溶液2；将溶液1与溶液2等体积混合，涡旋2-3s，即得脂质组合物-大分子类物质复合物，测试包封率。
包封率测试方法：将纳米粒加至截留相对分子质量为100×103超滤管中，离心分离出游离药物，通过RP-HPLC测定离心管中的游离药物量和滤膜上截留的包封药物量，计算包封率，包封率计算公式为：包封率(EE％)＝截留药物量/(截留药物量+游离药物量)×100％。
测试结果见表6。
表6脂质组合物-大分子类物质复合物的包封率
脂质组合物 被包封物质 包封率％
实施例3 重组人胰岛素 90.5
实施例5 干扰素 81.5
实施例7 人生长激素 86.5
实施例14 胰岛素类似物 95.6
实施例22 葡激酶 87.6
以上研究表明，本发明提供的脂质组合物对核酸、小分子或大分子物质均具有很好的包封效果，包封率＞80％，可以作为活性成分的递送载体。
本发明方案不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本发明领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (38)

1.一种脂质组合物，其特征在于，包括以下组分：可电离脂质和辅助脂质；所述脂质组合物不含具有预防或治疗作用的成分，所述可电离脂质包括第一可电离脂质，所述第一可电离脂质选自式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中，R1、R2、R3彼此独立地是H、C5-40直链或支链的烷基、C5-40直链或支链的烯基、C5-40直链或支链的炔基、含有1-3个侧链的3-6元饱和或部分不饱和环烃基、或者含有1-3个侧链的6-10元芳族基团；所述侧链独立地选自C10-30直链或支链烷基、C10-30直链或支链烯基、C10-30直链或支链炔基；条件是R1、R2、R3至多1个是H；
M选自-NR4R5、含有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和3-6元杂环基、含有至少一个氮原子的6-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基、氧代基或卤素取代；
R4、R5彼此独立地是H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或者C2-6直链或支链炔基，所述的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基酰胺基、脒基、胍基或卤素取代；
G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR6-、-NR6-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-；其中各R6、R13彼此独立地选自H、羟基、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L1选自-X1-或-(CR7R8)m-X1-，其中各X1独立地选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR14-、-NR14-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-；其中，m是2-6的整数，R7、R8彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R14、R15彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L2是-(CR9R10)n-或者-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR16-、NR16-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-；n是1-6的整数；k是1-6的整数；R9、R10、R11、R12彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R16、R17彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
其中R4至R17中所述的烷基、环烷基、烯基未被取代或被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素的基团取代；
所述的盐不是季铵盐。
2.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中，Y不存在，或者是C1-30直链或支链烷基或环烷基、C2-20直链或支链烯基、C2-20直链或支链炔基；R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且Y、R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
3.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团：
其中，R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-30。
4.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
5.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-。
6.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，L1选自-(CR7R8)m-X1-，其中X1选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-。
7.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，L2是-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-。
8.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，M选自以下结构：
其中，m’与n’彼此独立地是0-6的整数，R1”与R2”彼此独立地是H、C1-6的烷基、C2-6的烯基、胍基、脒基、酰胺基、脂肪胺基、3-10元含氮杂环；所述含氮杂环选自吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、三氮唑、恶唑、异恶唑、噻吩、异噻唑、哒嗪、吡嗪、哌嗪、吲哚、苯并咪唑、咔唑、喹啉、异喹啉、嘌呤和嘧啶及其互变异构形式，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基的有机基团取代。
9.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1A)所示的化合物：
10.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1B)所示的化合物：
11.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1C)所示的化合物：
12.如权利要求10所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1D)所示的化合物：
13.如权利要求12所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1E)所示的化合物
14.如权利要求13所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1F)所示的化合物：
15.如权利要求14所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1G)所示的化合物：
16.如权利要求14所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1H)所示的化合物：
17.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质纳米颗粒结构如式(1I)所示的化合物：
18.如权利要求10所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1J)所示的化合物：
19.如权利要求17所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1K)所示的化合物：
20.如权利要求2所述的脂质组合物，其特征在于，Y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1L)所示的化合物：
其中R1’、R2’独立的选自H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
21.如权利要求2所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1M)所示的化合物：
22.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自：
23.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述辅助脂质为磷脂与类固醇或其衍生物的混合物。
24.如权利要求23所述的脂质组合物，其特征在于，所述磷脂包括1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二-0-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐、二棕榈酰基磷脂酰甘油、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺中的至少一种。
25.如权利要求23所述的脂质组合物，其特征在于，所述类固醇或其衍生物包括胆固醇、胆固醇硬脂酸、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、盐藻甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚中的至少一种。
26.如权利要求1所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物中，所述可电离脂质用量为处方总脂质的5-90mol％；所述辅助脂质用量为处方总脂质的10-95mol％。
27.如权利要求26所述的脂质组合物，其特征在于，辅助脂质中磷脂与类固醇或其衍生物的摩尔比为(5-80):(5-80)。
28.如权利要求1-27任一项所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物还包含PEG缀合脂质。
29.如权利要求28所述的脂质组合物，其特征在于，所述PEG缀合脂质包括PEG改性的磷脂酰乙醇胺、PEG改性的磷脂酸、PEG改性的神经酰胺、PEG改性的二烷基胺、PEG改性的二酰基甘油、PEG改性的二烷基甘油中的至少一种。
30.如权利要求29所述的脂质组合物，其特征在于，所述PEG缀合脂质包括PEG-二硬脂基氧基丙基、PEG-c-DOMG、PEG-DPPC、聚乙二醇二甲基丙烯酸、1,2-二甲基苯乙烯-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇、双棕榈酸甘油酯-聚乙二醇、1,2-二硬脂酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇、2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二十四烷基乙酰胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇脂质中的至少一种。
31.如权利要求28所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物中，所述可电离脂质用量为处方总脂质的5-80mol％；所述辅助脂质用量为处方总脂质的10-90mol％；所述PEG缀合脂质的用量为处方总脂质的0.1-15mol％。
32.如权利要求1-27任一项所述的脂质组合物，其特征在于，所述可电离脂质还包括第二可电离脂质和第三可电离脂质中的至少一种；
所述第二可电离脂质选自式(2)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中A1为NH或O；
Ra选自C6-C24烷基、C6-C24烯基、C6-C24的环烷基、C6-C24醇、C6-C24短链聚氧乙烯；所述C6-C24烷基、C6-C24烯基、C6-C24的环烷基、C6-C24醇、C6-C24短链聚氧乙烯为直链或支链结构；Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12炔基、C3-C12环烷烃基、C6-C12的芳烃基、C1-C12烷基醇、C1-C12的杂环基、烷基胺；
所述烷基胺为其中，Ra’为C1-C12烷基，所述Rb’和Rb”各自独立的选自H、C1-C6烷基胺、Rc”选自被未取代或被氨基取代的C1-C6烷基，Rc”’为H、或-Rc’-A1’-Rc”-NH2；
条件是，当A1’为-CO-NH-、-NH-CO-或-CO-O-时，Rc’为C1-C6烷基；当A1’为-CO-时，Rc’不存在；
所述第三可电离脂质选自下列化合物中的至少一种：
33.如权利要求32所述的脂质组合物，其特征在于，所述式(2)的化合物选自下列化合物中的至少一种：
34.如权利要求32所述的脂质组合物，其特征在于，所述可电离脂质中，第一可电离脂质与第二可电离脂质和/或第三可电离脂质的摩尔比为(5-90):(1-80)。
35.如权利要求1-27任一项所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物为纳米颗粒。
36.如权利要求35所述的脂质组合物，其特征在于，所述纳米颗粒粒径为20-400nm，粒径分布指数<0.5。
37.如权利要求1-36任一项所述的脂质组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将脂质化合物溶于有机溶剂中，作为有机相；
2)采用水性溶剂作为水相；
3)将有机相和水相混合，超滤即得所述脂质组合物。
38.一种递送药用活性成分的方法，其特征在于，使用权利要求1-36任一项所述的脂质组合物作为载体；所述药用活性成分包括大分子物质、小分子物质中的至少一种。
CN202410080713.7A 2024-01-19 2024-01-19 一种脂质组合物及其制备方法和应用 Pending CN117919201A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410080713.7A CN117919201A (zh) 2024-01-19 2024-01-19 一种脂质组合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410080713.7A CN117919201A (zh) 2024-01-19 2024-01-19 一种脂质组合物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117919201A true CN117919201A (zh) 2024-04-26

Family

ID=90762681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410080713.7A Pending CN117919201A (zh) 2024-01-19 2024-01-19 一种脂质组合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117919201A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402405A (zh) * 2021-04-08 2021-09-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种阳离子脂质、含该阳离子脂质的脂质体、含该脂质体的核酸药物组合物及其制剂和应用
CN114805212A (zh) * 2022-02-22 2022-07-29 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 用于递送治疗或预防剂的脂质和脂质组合物
CN115417779A (zh) * 2022-11-03 2022-12-02 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c6-a1及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN116199646A (zh) * 2023-03-07 2023-06-02 山东大学 一种基于Tris的可电离脂质及其制备方法与应用
CN116396244A (zh) * 2021-12-31 2023-07-07 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含氮杂环的阳离子脂质及其应用
CN116496193A (zh) * 2023-03-10 2023-07-28 圣诺生物医药技术(苏州)有限公司 一种氨基酸脂质形成的纳米递送系统及其应用
CN116916904A (zh) * 2020-09-15 2023-10-20 维乎医疗有限公司 用于基因编辑的脂质制剂
CN117377651A (zh) * 2021-12-31 2024-01-09 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种侧链含功能性基团的阳离子脂质及其应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116916904A (zh) * 2020-09-15 2023-10-20 维乎医疗有限公司 用于基因编辑的脂质制剂
CN113402405A (zh) * 2021-04-08 2021-09-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种阳离子脂质、含该阳离子脂质的脂质体、含该脂质体的核酸药物组合物及其制剂和应用
CN116396244A (zh) * 2021-12-31 2023-07-07 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含氮杂环的阳离子脂质及其应用
CN117377651A (zh) * 2021-12-31 2024-01-09 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种侧链含功能性基团的阳离子脂质及其应用
CN114805212A (zh) * 2022-02-22 2022-07-29 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 用于递送治疗或预防剂的脂质和脂质组合物
CN115417779A (zh) * 2022-11-03 2022-12-02 北京华芢生物技术有限公司 可离子化的阳离子脂c6-a1及由其组成的纳米脂质体颗粒
CN116199646A (zh) * 2023-03-07 2023-06-02 山东大学 一种基于Tris的可电离脂质及其制备方法与应用
CN116496193A (zh) * 2023-03-10 2023-07-28 圣诺生物医药技术(苏州)有限公司 一种氨基酸脂质形成的纳米递送系统及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017356699B2 (en) Cationic lipids for nucleic acid delivery and preparation thereof
JP2022008431A (ja) 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物
CN109311809B (zh) 阳离子脂质
AU2010257181A1 (en) Pure PEG-lipid conjugates
EP3988537A1 (en) Biodegradable lipids for the delivery of active agents
CN117529468A (zh) 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途
CA2969664A1 (en) Cationic lipid
AU6649496A (en) Novel amide-based cationic lipids
CN111417621A (zh) 阳离子脂质
CN113121381B (zh) 一种神经酰胺类化合物及其阳离子脂质体、制备方法和应用
CN114213295B (zh) 一种阳离子化合物、制备方法及其复合物和用途
CN102911252B (zh) 含肽类树状分子的阳离子脂质、转基因载体及其制备方法和应用
CN114230521B (zh) 一种可电离的阳离子化合物及其复合物的应用
CN117919201A (zh) 一种脂质组合物及其制备方法和应用
CN116120198B (zh) 具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
AU2022387111A1 (en) Ionizable cationic lipids for rna delivery
EP4321504A1 (en) Pegylated lipid and liposome modified thereby, and pharmaceutical composition comprising liposome and preparation and use thereof
CN117919199A (zh) 空白脂质纳米颗粒在制备体内递送产品中的应用
Niyomtham et al. Synergistic effect of cationic lipids with different polarheads, central core structures and hydrophobic tails on gene transfection efficiency
CN117942406A (zh) 预制载体在制备用于免疫细胞和干细胞的体外基因递送的产品中的应用
CN117919200A (zh) 含有可电离脂质的肺部递送系统、其制备方法和应用
CN117925729A (zh) 基于空白脂质纳米颗粒的转染试剂、其制备方法和应用
CN117964514A (zh) 可电离脂质化合物及其制备方法和应用
CN108641075B (zh) 一类雷帕霉素及其衍生物的双短链聚乙二醇前药及其应用
EP4368657A1 (en) Ph-responsive lipid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination