CN117907463A - 坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于1‑氯乙基环己基碳酸酯检测技术领域，具体涉及坎地沙坦酯中1‑氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法、应用。测定方法：取1‑氯乙基环己基碳酸酯对照品，加入稀释剂，配制对照品溶液；取坎地沙坦酯原料药，加入溶剂，配制供试品溶液；将对照品溶液用GC‑MS法检测，得到标准曲线；将供试品溶液用GC‑MS法检测，通过标准曲线计算供试品溶液中的1‑氯乙基环己基碳酸酯含量。该测定方法能应用于检测坎地沙坦酯中1‑氯乙基环己基碳酸酯的残留。本发明测定方法耗时短，操作难度低。
Description
技术领域
本发明属于1-氯乙基环己基碳酸酯检测技术领域，具体涉及坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法、应用。
背景技术
1-氯乙基环己基碳酸酯是一种有机化合物，化学式为C9H15ClO3，为无色油状液体，具有高吸湿性，是小分子化药坎地沙坦酯的中间体。由于其具有基因毒性，因此需要将其含量控制在较低水平。
目前关于1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定主要有衍生后液相色谱法。比如公布号CN110501449B的专利公开一种坎地沙坦酯基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的检测方法，利用坎地沙坦酯中自身存在的杂质1-氯乙基环己基碳酸酯与坎地沙坦酯本身进行衍生反应的柱前衍生化方法，测定杂质1-氯乙基环己基碳酸酯含量，实现了对坎地沙坦酯中基因毒性杂质1-氯乙基环己基碳酸酯的控制。
但是，现有技术存在如下的缺陷和不足：
用液相色谱法对于坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯残留量测定，灵敏度远远不能满足要求，且衍生化反应，操作难度大，耗时长。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的第一个目的是提供坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，该测定方法耗时短，操作难度低。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供以下技术方案：
坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，
取1-氯乙基环己基碳酸酯对照品，加入稀释剂，配制对照品溶液；
取坎地沙坦酯原料药，加入溶剂，配制供试品溶液；
将所述对照品溶液用GC-MS法检测，得到标准曲线；
将所述供试品溶液用GC-MS法检测，通过标准曲线计算所述供试品溶液中的1-氯乙基环己基碳酸酯含量。
于本发明的一实施例中，所述GC-MS法的色谱条件包括：
采用DB-624UI色谱柱，30m×0.32mm×1.8μm。
进一步的，所述GC-MS法的色谱条件包括：
进样口温度为220℃，进样量为1μl；分流比为20:1。
进一步的，所述GC-MS法的色谱条件包括：
检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃。
进一步的，所述GC-MS法的色谱条件包括：
选择离子采集模式(SIM)，采集离子为82/67/55；流速为1.5ml/min。
进一步的，所述GC-MS法的色谱条件包括：
升温程序为：160℃保持3分钟，以15℃每分钟的速率升温至220℃，保持3分钟，后在250℃后运行2分钟。
于本发明的一实施例中，所述稀释剂包括乙酸乙酯。
于本发明的一实施例中，所述溶剂包括乙酸乙酯。
本发明的第二个目的是提供所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法的应用，该测定方法应用于检测坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯的残留。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的检测时间短，相比于现有技术(如公布号CN110501449B)需要先进行衍生反应再测定，本发明不需要衍生反应，降低了操作难度和耗时。
(2)本发明的测定方法可以实现精确至90ppm的准确定量，灵敏度、准确度和精密度较佳。
(3)本发明测定方法的线性范围为0.06～1.11μg/ml，线性关系良好。
(4)本发明的回收率能达到97～102％，本发明的测定方法准确度较佳。
(5)本发明采用乙酸乙酯作为溶剂，且设定特定的升温程序为：160℃保持3分钟，以15℃每分钟的速率升温至220℃，保持3分钟，后在250℃后运行2分钟。本发明采用的色谱条件，结合试剂选择，消除了色谱柱中的残留物，从而消除了干扰，解决了GC-MS法的局限性。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1是本发明的1-氯乙基环己基碳酸酯对照品溶液的标准曲线图；
图2是本发明的空白溶液的谱图；
图3是本发明的供试品溶液的谱图；
图4是本发明的对照品溶液的谱图；
图5是本发明的100％供试品加标溶液的谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
若如无特别说明，实施例中所使用的试剂均可容易地从商业公司或自制获取。
1-氯乙基环己基碳酸酯对照品和坎地沙坦酯原料药以及乙酸乙酯不为关键影响因素，本发明中色谱条件为关键影响因素。
色谱柱，DB-624UI，Agilent。
本发明提供一种坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，包括如下步骤：
(1)取1-氯乙基环己基碳酸酯对照品适量，以乙酸乙酯为稀释剂，配制适当浓度的1-氯乙基环己基碳酸酯对照品溶液，作为对照品溶液；取坎地沙坦酯原料药，以乙酸乙酯为溶剂，配制适当浓度的供试品溶液，作为供试品溶液；
(2)配制系列1-氯乙基环己基碳酸酯对照品溶液，经GC-MS法检测，分别获得对照品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的峰面积，并与溶液浓度进行标准曲线拟合，获得标准曲线；
(3)取供试品溶液经GC-MS法检测，获得供试品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的峰面积，用外标标准曲线法计算供试品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的含量。
实施例1
一种坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，包括如下步骤：
表1对照品溶液
表2
(1)参照表1，取1-氯乙基环己基碳酸酯对照品，以乙酸乙酯为稀释剂，配制不同浓度(包括L-1～L-6)的1-氯乙基环己基碳酸酯对照品溶液，作为对照品溶液；
参照表2，取坎地沙坦酯原料药，以乙酸乙酯为溶剂，配制不同浓度(样品1和样品2)的供试品溶液，作为供试品溶液；
(2)将步骤(1)配制的系列1-氯乙基环己基碳酸酯对照品溶液，经GC-MS法检测，分别获得对照品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的峰面积，并与溶液浓度进行标准曲线拟合，获得标准曲线；对照品溶液的标准曲线参照图1和表1。
(3)取步骤(1)配制的供试品溶液经GC-MS法检测，获得供试品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的峰面积，用外标标准曲线法计算供试品溶液中1-氯乙基环己基碳酸酯的含量。结果参照表2和图3。
实施例2
区别于实施例1中，本实施例的步骤(2)和步骤(3)中GC-MS法的色谱条件为：
采用DB-624UI色谱柱，30m×0.32mm×1.8μm，进样口温度为220℃，进样量为1μl；分流比为20:1；检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃；选择离子采集模式(SIM),采集离子为82/67/55；流速为1.5ml/min；升温程序为：160℃保持3分钟，以15℃每分钟的速率升温至220℃，保持3分钟，后在250℃后运行2分钟。
其余步骤和实施例1相同。
实施例3
在本实施例中，相比实施例1和实施例2，进一步的，对本发明的测定方法的准确度进一步试验，步骤如下：
参照表2，在不含有1-氯乙基环己基碳酸酯的9份坎地沙坦酯样品(rec-50-1、rec-50-2、rec-50-3、rec-100-1、rec-100-2、rec-100-3、rec-150-1、rec-150-2、rec-150-3)中，加入不同水平的1-氯乙基环己基碳酸酯(即加入量)，测定加入之后的1-氯乙基环己基碳酸酯含有量(即测得量)，计算回收率。
回收率公式为：回收率＝(测得量-原有量)/加入量。
结果分析：回收率通常应在80％-120％范围内，本发明符合此范围。
实施例4
在本实施例中，相比实施例1～3，进一步的，对本发明的测定方法的重复性进一步试验，步骤如下：
表3
参照表3，
在不含有1-氯乙基环己基碳酸酯的6份坎地沙坦酯样品(100％-1、100％-2、100％-3、100％-4、100％-5、100％-6)中，加入相同水平的1-氯乙基环己基碳酸酯(即加入量)，测定加入之后的1-氯乙基环己基碳酸酯含有量(即测得量)，计算回收率。
本发明的谱图对照可参照图2～图5，本发明能成功测出加标的马来酸阿伐曲泊帕中的4-哌啶甲酸乙酯，且回收率在80％-120％范围内。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，
取1-氯乙基环己基碳酸酯对照品，加入稀释剂，配制对照品溶液；
取坎地沙坦酯原料药，加入溶剂，配制供试品溶液；
将所述对照品溶液用GC-MS法检测，得到标准曲线；
将所述供试品溶液用GC-MS法检测，通过标准曲线计算所述供试品溶液中的1-氯乙基环己基碳酸酯含量。
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述GC-MS法的色谱条件包括：
采用DB-624UI色谱柱，30m×0.32mm×1.8μm。
3.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述GC-MS法的色谱条件包括：
进样口温度为220℃，进样量为1μl；分流比为20:1。
4.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述GC-MS法的色谱条件包括：
检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃。
5.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述GC-MS法的色谱条件包括：
选择SIM离子采集模式，采集离子为82/67/55；流速为1.5ml/min。
6.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述GC-MS法的色谱条件包括：
升温程序为：160℃保持3分钟，以15℃每分钟的速率升温至220℃，保持3分钟，后在250℃后运行2分钟。
7.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述稀释剂包括乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法，其特征在于，所述溶剂包括乙酸乙酯。
9.根据上述权利要求1～8中任意一项所述的坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯含量的测定方法的应用，其特征在于，该测定方法应用于检测坎地沙坦酯中1-氯乙基环己基碳酸酯的残留。
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