CN117899256A - 一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法和应用，其制备原料至少包括：显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物和/或功能单体、光引发剂、有机溶剂1、有机溶剂2，有机溶剂1、有机溶剂2互不相溶，显影单体为具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，功能单体为具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，微球材料化学性能稳定，生物相容性良好，力学性能好，克服了现有添加金属粉的可显影栓塞微球可能存在的安全性风险。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
在影像设备如血管造影机、透视机、CT、MR、B超等的引导下，介入治疗可以通过血管或人体其他原有的管道对病灶局部进行治疗，具有创伤小、简便、安全、并发症少等众多优点。介入治疗成为了治疗不能手术切除的富血管性肿瘤(如肝癌)的重要治疗手段，其中经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是目前使用最频繁、最成熟的介入技术。TACE通过微导管将化疗药物对肿瘤局部组织进行灌注，从而使得化疗药物在肿瘤部位达到高浓度杀死肿瘤细胞并且降低系统毒性。同时，栓塞材料会通过微导管输送到肿瘤的供血动脉上实现血管栓塞，阻断肿瘤组织的供血从而进一步的导致肿瘤组织的凋亡。
随着栓塞材料的不断发展，已经从第一代的不规则栓塞颗粒、第二代的形状规则的球形栓塞微球，发展到了可载药的药物洗脱栓塞微球，能够同时实现肿瘤药物的递送和血管的栓塞双重功能。不过目前的栓塞微球还不具有可视性，在进行栓塞的时候医生需要通过将栓塞材料混合造影剂来间接的观察栓塞材料的推注情况。由于不能够直接观察栓塞微球，医生不能很好的控制微球推注的速度和用量，因此容易导致推注过快过多，并导致微球返流和误栓的情况发生，是目前TACE最主要的不良事件。另外，由于材料不具有可视性，术后也不能够对植入的栓塞材料进行定期的观察，不能够确认栓塞材料是否一直保留在靶血管位置。
目前显影微球的已有技术是通过向微球中加入金属粉来实现，如中国专利申请(申请号为CN 110917387 A)公开了一种可显影的栓塞微球及其制备方法，由聚乙烯醇、β-磷酸三钙、纳米铋和戊二醛经反相悬浮聚合技术制备得到可显影的栓塞微球，不过金属粉的加入有一定的安全性风险，特别是在材料降解后，金属粉在体内的分布、代谢及安全性存在隐患。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种可视化可载药栓塞微球，微球材料化学性能稳定，生物相容性良好，力学性能好，克服了现有添加金属粉的可显影栓塞微球可能存在的安全性风险。
本发明一方面提供了一种可视化可载药栓塞微球，其制备原料至少包括：显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物和/或功能单体、光引发剂、有机溶剂1、有机溶剂2，有机溶剂1、有机溶剂2互不相溶，显影单体为具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，功能单体为具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体。
作为一种优选的技术方案，所述具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体具有式1所示结构：
式1，其中X代表苯环上一个或多个位置被I(碘元素)取代，A1、A5相同或不同，代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷烃链，A2、A4相同或不同，代表O或NH，A3代表C2-C6的直链或具有支链的烷烃链，A6代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基。
作为一种优选的技术方案，所述具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体具有式2所示结构：
式2，其中A1代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基，A2代表O或NH，A3代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基，A4代表羧基或者磺酸基。
作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇丙烯酸酯衍生物具有式3所示结构：
式3，其中A1、A2相同或不同，代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基。
作为一种优选的技术方案，所述具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体为以下式4-9中的一种，进一步优选为4、6、9中的一种：
作为一种优选的技术方案，所述具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体选自丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)中的一种，优选为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)。
作为一种优选的技术方案，所述聚乙二醇丙烯酸酯衍生物为聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇甲基丙烯酸酯；优选为聚乙二醇二丙烯酸酯，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量Mn＝200-10000。
作为一种优选的技术方案，所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(IRGACURE 2959)、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐中的至少一种，优选为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(IRGACURE 2959)。
作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述有机溶剂2选自大豆油、石油醚、水、石蜡油、甘油、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的至少一种。
优选的，所述有机溶剂1为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合，所述四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1；所述有机溶剂2为一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯以及三乙酸甘油酯、甘油中的一种，优选为甘油。
本发明通过制备含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，尤其是制备式4、6、9所示的含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，使提供的微球在血管造影机、CT机中均可显影，显影强度高且稳定。进一步的，通过采用含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体配合2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和/或聚乙二醇二丙烯酸酯，尤其是控制含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度，使提供的微球同时具有高强度且稳定的显影性能和对药物的吸附和缓释性能，提高载药率，降低药物的突释比例，从而减少药物突释导致的系统毒性，并且能延长药效，提高对肿瘤的杀伤效果。此外，基于体系中的含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度，匹配四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺-甘油乳化体系，无需使用任何的表面活性剂就能有效的乳化成微乳，之后通过光引发剂引发交联聚合反应，反应结束后可以用水直接对微球进行洗涤，不需要使用额外的有机溶剂去除反应溶剂，成功制备得到形状规整浑圆的微球，且形成的微球具有良好的力学性能，能够顺利通过微导管并且保持完整的球形，而四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺体积比发生变化，或者匹配的有机溶剂2改变，均导致无法有效乳化形成微乳，无法进行后续光引发交联反应，无法制备得到微球。本发明中通过调控聚乙二醇二丙烯酸甲酯的分子量制备得到不同粒径的微球以满足不同的使用需求。
本发明另一方面提供了一种可视化可载药栓塞微球的制备方法，至少包括以下步骤：
将显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物和/或功能单体溶解于有机溶剂1中获得单体溶液，加入有机溶剂2进行搅拌和乳化得到微乳，然后滴加光引发剂，在紫外光下照射进行交联聚合反应0.5-1.5h获得微球混悬液，离心并固液分离使用纯水洗涤，重复3-5次即得可视化可载药栓塞微球。
作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂1、有机溶剂2的体积比为1：(1.8-2.5)，优选为1:2。
作为一种优选的技术方案，所述单体溶液中显影单体浓度为0.015-0.05g/mL，优选为0.015g/mL。
作为一种优选的技术方案，所述单体溶液中功能单体的浓度为0-0.03g/mL，优选为0.01-0.03g/mL。
作为一种优选的技术方案，所述单体溶液中聚乙二醇丙烯酸酯衍生物的浓度为0.15-0.25g/mL，优选为0.2g/mL。
作为一种优选的技术方案，以有机溶剂1的体积计，所述光引发剂的添加量为5-15％(v/v)，优选为10％(v/v)。
作为一种优选的技术方案，所述可视化可载药栓塞微球冷冻干燥保存，或者在生理盐水或缓冲液中保存。
本发明第三方面提供了一种可视化载药栓塞微球，将可视化可载药栓塞微球与带正电的药物混合后制得。所述带正电的药物为抗肿瘤药物，选自柔红霉素、表柔比星、伊利替康、吉西他滨中的一种。
本发明提供的可视化载药栓塞微球，能够同时实现肿瘤药物的递送和血管的可视性栓塞双重功能，术中可有效控制栓塞材料的推注速度和用量，术后可对植入的栓塞材料进行定期观察，更好的满足TACE的实际使用需求。
有益效果
1、本发明提供了一种可视化可载药栓塞微球，微球材料化学性能稳定，生物相容性良好，力学性能好，克服了现有添加金属粉的可显影栓塞微球可能存在的安全性风险。
2、本发明通过制备含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，尤其是制备式4、6、9所示的含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，使提供的微球在血管造影机、CT机中均可显影，显影强度高且稳定。
3、本发明中通过采用含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体配合2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和/或聚乙二醇二丙烯酸酯，尤其是控制含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度，使提供的微球同时具有高强度且稳定的显影性能和对药物的吸附和缓释性能，提高载药率，降低药物的突释比例，从而减少药物突释导致的系统毒性，并且能延长药效，提高对肿瘤的杀伤效果。
4、基于体系中的含有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度，匹配四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺-甘油乳化体系，无需使用任何的表面活性剂就能有效的乳化成微乳，之后通过光引发剂引发交联聚合反应，反应结束后可以用水直接对微球进行洗涤，不需要使用额外的有机溶剂去除反应溶剂，成功制备得到形状规整浑圆的微球，且形成的微球具有良好的力学性能，能够顺利通过微导管并且保持完整的球形。
5、本发明提供的可视化载药栓塞微球，能够同时实现肿瘤药物的递送和血管的可视性栓塞双重功能，术中可有效控制栓塞材料的推注速度和用量，术后可对植入的栓塞材料进行定期观察，更好的满足TACE的实际使用需求。
附图说明
图1为光学显微镜下实施例1提供的微球外观图。
图2为实施例1提供的微球皮下植物大鼠体内的CT成像图。
具体实施方式
实施例1
本发明的实施例1一方面提供了一种可视化可载药栓塞微球，其制备原料由显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物、功能单体、光引发剂、有机溶剂1、有机溶剂2组成。
所述显影单体具有式9所示结构，式9所示结构的显影单体合成工艺为：
称取2,3,5-三碘苯甲酸(125mg,0.25mmol)、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(107mg,0.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,92mg,3.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI,288mg,1.5mmol)加入25mL茄瓶中，再加入二氯甲烷(DCM)4.0mL，室温反应12h。加入盐酸水溶液猝灭反应，再加入大量二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，二氯甲烷：乙酸乙酯＝20:1、15:1、10:1、8:1梯度洗脱得白色粉末状固体81mg，产率51.8％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.73(s,1H),5.37(s,1H),5.30(m,1H),3.68(m,1H),3.56(m,1H),1.98(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
所述聚乙二醇丙烯酸酯衍生物为聚乙二醇二丙烯酸酯，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量Mn＝200。
所述功能单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)。
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮的甲醇溶液(IRGACURE 2959的甲醇溶液)，所述IRGACURE 2959的甲醇溶液中IRGACURE 2959的浓度为1wt％。
所述有机溶剂1为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的组合，所述四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1；所述有机溶剂2为甘油。
本发明的实施例1另一方面提供了一种可视化可载药栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
将显影单体、功能单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物溶解于10mL有机溶剂1中获得单体溶液，加入20mL有机溶剂2进行搅拌和乳化得到微乳，然后滴加1mL光引发剂，在紫外光下照射进行交联聚合反应1h获得微球混悬液，离心并固液分离使用纯水洗涤，重复3次即得可视化可载药栓塞微球。
所述单体溶液中显影单体浓度为0.015g/mL。
所述单体溶液中功能单体的浓度为0.01g/mL。
所述单体溶液中聚乙二醇丙烯酸酯衍生物的浓度为0.2g/mL。
所述可视化可载药栓塞微球置于在生理盐水中保存。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述单体溶液中功能单体的浓度为0.03g/mL。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述可视化可载药栓塞微球的制备原料不包括功能单体。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述单体溶液中显影单体浓度为0.03g/mL。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述单体溶液中显影单体浓度为0.05g/mL。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述显影单体具有式6所示结构，式6所示结构的显影单体合成工艺为：
称取2,3,5-三碘苯甲酸(125mg,0.25mmol)、甲基丙烯酸羟乙酯(97mg,0.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,92mg,3.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI,288mg,1.5mmol)加入25mL茄瓶中，再加入二氯甲烷(DCM)4.0mL，室温反应12h。加入盐酸水溶液猝灭反应，再加入大量二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，二氯甲烷：乙酸乙酯＝20:1、15:1、10:1、8:1梯度洗脱得白色粉末状固体81mg，产率72.3％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ1.86(s,3H),4.83-4.51(4H,4.43(t,J＝6.1Hz),4.46(t,J＝6.1Hz)),5.56(d,1H,J＝3.9Hz),6.05(d,1H,J＝3.9Hz),7.22(d,1H,J＝1.6Hz),8.07(d,1H,J＝1.6Hz)。
实施例7
本发明的实施例7提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例6，不同之处在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量Mn＝10000。
实施例8
本发明的实施例8一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例3，不同之处在于，所述显影单体具有式4所示结构，式4所示结构的显影单体合成工艺为：
称取对碘苯乙酸(248mg，1.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，366mg，3.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，1152mg，6.0mmol)加入25mL茄瓶中，再加入甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA，0.36mL，3.0mmol)，二氯甲烷(DCM)6.0mL，室温反应12h。加入盐酸水溶液猝灭反应，再加入大量二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再水洗两次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，二氯甲烷：石油醚从1：1到3：1梯度洗脱得无色油状液体322mg，产率89.4％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.79(m,2H),7.78–7.72(m,2H),6.15–6.13(m,1H),5.60(p,J＝1.6Hz,1H),4.58–4.55(m,2H),4.50–4.47(m,2H),1.95(t,J＝1.3Hz,3H)。
实施例9
本发明的实施例9提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为一乙酸甘油酯。
实施例10
本发明的实施例10提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为二乙酸甘油酯。
实施例11
本发明的实施例11提供了一种可视化可载药栓塞微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为三乙酸甘油酯。
实施例12
本发明的实施例12具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为大豆油，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
实施例13
本发明的实施例13具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为石油醚，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
实施例14
本发明的实施例14具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为水，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
实施例15
本发明的实施例15具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂2为石蜡油，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
实施例16
本发明的实施例16具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂1为体积比为5：1的四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺混合，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现絮状沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
实施例17
本发明的实施例17具体实施方式同实施例2，不同之处在于，所述有机溶剂1为体积比为1：5的四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺混合，可视化可载药栓塞微球制备过程中，加入有机溶剂2后出现絮状沉淀，无法乳化得到微乳，不进行后续微球制备。
性能测试方法
1、含碘量：实施例1-8提供的微球的理论含碘量参见表1。
2、粒径(D50)：采用激光粒度仪，对实施例1-8提供的微球的D50进行测试，结果参见表1，图1为光学显微镜下实施例1提供的微球外观图。
3、显影强度：将实施例1-8提供的微球皮下植入大鼠体内，将植入后的大鼠以及材料在CT下观察显影情况，并记录植入大鼠体内前(体外)、后(体内)CT强度值，结果参见表1，图2为实施1提供的微球皮下植物大鼠体内的CT成像图。
4、药物吸附和缓释性：将实施例1、2、3提供的微球加入20mg/mL的表柔比星溶液中进行药物吸附，在30min、1h、3h测量药物溶液中的表柔比星含量，结果参见表2。
上述吸附药物后的微球放置于生理盐水中，并放置于37℃水域摇床中，进行药物释放实验，在30min、1h、3h、24hr、48h以及72h取出所有浸提液，测量浸提液中的药物含量得到药物释放曲线，并在每个时间点补回同等体积的空白生理盐水，结果参见表2。
Claims (10)
1.一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，其制备原料至少包括：显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物和/或功能单体、光引发剂、有机溶剂1、有机溶剂2，有机溶剂1、有机溶剂2互不相溶，显影单体为具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体，功能单体为具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体。
2.根据权利要求1所述的一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，所述具有显影基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体具有式1所示结构：
式1，其中X代表苯环上一个或多个位置被I取代，A1、A5相同或不同，代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷烃链，A2、A4相同或不同，代表O或NH，A3代表C2-C6的直链或具有支链的烷烃链，A6代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基。
3.根据权利要求2所述的一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，所述具有羧酸或磺酸基团的烯酸酯单体或烯酰胺单体具有式2所示结构：
式2，其中A1代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基，A2代表O或NH，A3代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基，A4代表羧基或者磺酸基。
4.根据权利要求3所述的一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，所述聚乙二醇丙烯酸酯衍生物具有式3所示结构：
式3，其中A1、A2相同或不同，代表H或C1-C6的直链或具有支链的烷基。
5.根据权利要求4所述的一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的一种可视化可载药栓塞微球，其特征在于，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述有机溶剂2选自大豆油、石油醚、水、石蜡油、甘油、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的至少一种。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述的可视化可载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
将显影单体、聚乙二醇丙烯酸酯衍生物和/或功能单体溶解于有机溶剂1中获得单体溶液，加入有机溶剂2进行搅拌和乳化得到微乳，然后滴加光引发剂，在紫外光下照射进行交联聚合反应0.5-1.5h获得微球混悬液，离心并固液分离使用纯水洗涤，重复3-5次即得可视化可载药栓塞微球。
8.根据权利要求7所述的可视化可载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述单体溶液中显影单体浓度为0.015-0.05g/mL；所述单体溶液中聚乙二醇丙烯酸酯衍生物的浓度为0.15-0.25g/mL。
9.根据权利要求8所述的可视化可载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述单体溶液中功能单体的浓度为0-0.03g/mL。
10.一种可视化载药栓塞微球，其特征在于，将权利要求1-6任意一项所述的可视化可载药栓塞微球与带正电的药物混合后制得。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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