CN108676130A - 用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备 - Google Patents

用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG‑NSASS‑Chol胶束的制备，为了提高胶束的稳定性，引入了双硫键，即在原料选择上，选择三种带双键的单体，甲基丙烯酸胆固醇作为疏水链段，其可通过共聚物载体和阿霉素之间的相互作用，提高载药量。丙烯酸‑N‑琥珀酰亚胺酯末端琥珀酰酯可以和胱胺的氨基反应形成交联结构，在聚合物中作为交联链段。一方面使聚合物交联，另一方面胱胺中含有双硫键。基于双硫键的核交联胶束一方面有助于减少药物泄漏和初始的爆发释放，并且在无限稀释下，可以通过核交联提高胶束的稳定性；另一方面在病变部位还具有对还原性响应性，即在肿瘤细胞高GSH浓度下，打开胶束，释放药物，提高治疗效果。

Description

用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶 束的制备
技术领域
本发明属于还原响应型药物载体技术领域，具体涉及用于药物载体的高载药量的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备。
背景技术
两亲聚合物的自组装特性和纳米尺寸使其更多的用于抗肿瘤药物的载体。其作为药物载体具有提高药物溶解度，增强药物在体内循环的稳定性，增加细胞膜透过性等优势。两亲性聚合物胶束的一个显著性不足即其是热力学的聚集体，这种平衡是一种动态平衡，容易受外在条件，如高稀释度、温度、pH、离子强度等影响，破坏平衡。因此需要寻找新的稳定胶束的技术。基于双硫键的核交联胶束一方面可以通过核交联提高胶束的稳定性，另一方面在病变部位还具有还原性响应性，即在肿瘤细胞中高谷胱甘肽(GSH)的浓度大的情况下，打开胶束，释放药物。基于二硫键的核交联胶束能够在血液循环中保持胶体稳定性，在肿瘤部位高GSH作用下释放药物。
值得注意的是，现在大部分胶束的载药量一般都小于10％。基于胆固醇在药物递送中的潜在应用，连接到共聚物药物缀合物上的胆固醇可导致血液清除率降低，并且胆固醇和抗癌药物之间强烈的疏水相互作用在提高紫杉醇药物负荷水平方面起着至关重要的作用。至于交联胶束药物载体，有助于减少药物泄漏和初始的爆发释放，并且在无限稀释下，通过核交联能提高胶束稳定性。为了进一步实现基于对胆固醇的两亲共聚物的药物释放的控制，额外的响应成分对于触发有效的药物释放是重要的。在两亲共聚物中，甲基丙烯酸胆固醇作为疏水链段，其可通过共聚物载体和阿霉素之间的相互作用，提高载药量。
因此，在原料选择上，选择三种带双键的单体，聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(N-Succinimidyl Acrylate)和甲基丙烯酸胆固醇。其中基于聚乙二醇无毒、生物相容性好、免疫原性低等特点选择聚乙二醇作为亲水性链段。胆固醇是生物体内天然存在的一种生物活性物质，可以调节细胞膜磷脂双分子层的结构和动态行为，对细胞膜具有亲和作用，因此选择甲基丙烯酸胆固醇作为疏水性链段。丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯末端的琥珀酰酯可以和胱胺的氨基反应形成交联结构，在聚合物中作为交联链段。一方面使聚合物交联，另一方面胱胺中含有双硫键，也能用于氧化还原响应体系，拓宽了聚合物的应用。形成的交联聚合物用于抗肿瘤药物阿霉素的药物载体，研究其在体外的载药和药物释放行为。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种用于药物载体的高载药量的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备，通过自由基聚合，选择三种具有良好生物相容性的带双键的单体：聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(N-SuccinimidylAcrylate)和含双键的胆固醇(MA6-Chol)，调控三个单体的加入量，形成侧链以聚乙二醇甲基丙烯酸酯作为亲水链段、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯作为交联链段、MA6-Chol作为疏水链段的不同比例不同分子量的聚合物(MPEG-NSA-Chol)。所得聚合物在水中自组装形成相对稳定的两亲性聚合物胶束。随后通过胱胺和交联链段丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯反应得到交联的聚合物胶束。然后对其自组装行为和载药释药行为进行研究。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种用于药物载体的高载药量的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，具体步骤为：
将聚合物MPEG-NSA-Chol加入到圆底烧瓶中，用DMF溶解，待其完全溶解后，用恒压滴液漏斗以30～35s每滴向圆底烧瓶中滴加二次蒸馏水；将胱胺的DMF溶液加入到圆底烧瓶中，并快速搅拌2h以上，随后静置2天以上，然后将溶液进行冷冻干燥，即得核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol；
优选的，MPEG-NSA-Chol的合成路线如下：
优选的，所述MA6-Chol的合成路线如下：
优选的，MA6-Chol的具体合成步骤如下：
①Chol-OTs的合成：
将15.003g(0.039mol)胆固醇溶解在100mL干燥的二氯甲烷中，搅拌下分批缓慢加入29.645g(0.155mol)对甲苯磺酰氯，冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入25mL(0.170mol)干燥三乙胺和30mL DMAP/CH2Cl2(DMAP 10.431g,0.085mol)混合液，室温下TLC跟踪反应，反应24h，反应结束后，旋干溶剂，得到的固体先在10wt％的碳酸钠溶液中洗涤两次，然后在蒸馏水中洗涤两次，重结晶(重结晶的过程如下：在55℃下将固体溶解于200mL丙酮中，热过滤，然后置于冰箱中有晶体析出)2次，得白色固体即为Chol-OTs；
②Chol-O(CH2)6OH的合成：
在250mL圆底烧瓶中依次加入7.002g(0.0129mol)Chol-OTs，30.591g(0.259mol)1,6-己二醇，50mL无水1,4-二氧六环，反应结束后，浓缩反应液至10～20ml，并在水中沉淀，然后重复这个过程2～5次，除去过量的1,6-己二醇和对甲苯磺酸，最后在丙酮中重结晶得Chol-O(CH2)6OH；
③MA6-Chol的合成：
在100mL圆底烧瓶中依次加入3.282g(7.872mmol)Chol-O(CH2)6OH、3mL(35.540mmol)甲基丙烯酸、0.962g(7.87mmol)DMAP、20mL干燥二氯甲烷搅拌溶解，然后缓慢加入10mLDCC/CH2Cl2(DCC 8.066g,39.101mmol)混合液，室温反应24h，反应结束后，抽滤除去部分生成的DCU，所得滤液旋蒸除去溶剂，通过柱层析法得到MA6-Chol。
优选的，聚合物MPEG-NSA-Chol的具体合成步骤如下：
将聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、MA6-Chol和AIBN置于反应前预处理瓶中，用注射器注入干燥甲苯做反应溶剂，搅拌溶解，并通氮气鼓泡，待到反应液充分溶解并完全除氧后，从预处理瓶中抽取反应液缓慢注射到提前升温至80℃的油浴锅中的无氧反应瓶中开始反应，反应24h，反应完成待反应瓶冷却至室温后，将反应液在乙醚中沉淀，收集下层油状物，并用乙醚反复洗5次，产物最后用二氯甲烷溶解，转移到圆底烧瓶中，旋干并用油泵抽干除去其中的有机溶剂。
优选的，聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、MA6-Chol的摩尔比为1～2:0.1:1～2。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
1、原料选用带双键的胆固醇作为疏水链段，其可通过共聚物载体和阿霉素之间的相互作用，提高载药量；
2、具有双硫键的核交联胶束一方面有助于减少药物泄漏和初始的爆发释放，并且在无限稀释下，可以通过核交联提高胶束的稳定性；另一方面在病变部位还具有还原性响应性，可以提高释药速率，拓宽了聚合物的应用。
附图说明
图1红外图谱(KBr)：A Chol；B Chol-OTs；C Chol-O(CH2)6OH；D MA6-Chol；
图2A为2:0.1:1交联胶束(MPEG-NSAss-Chol)；B为1:0.1:1交联胶束(MPEG-NSAss-Chol)；C为1:0.1:2交联胶束(MPEG-NSAss-Chol)的透射电镜图；
图3阿霉素在PBS中的释放曲线：a为1:0.1:2交联胶束；b为2:0.1:1交联胶束；c为1:0.1:1交联胶束；阿霉素在GSH-PBS中的释放曲线：d为1:0.1:2交联胶束；e为2:0.1:1交联胶束；f为1:0.1:1交联胶束；
图4为核交联胶束MPEG-NSASS-Chol的结构示意图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
(1)带双键的胆固醇单体MA6-Chol的合成
①Chol-OTs的合成：
将15.003g(0.039mol)胆固醇溶解在100mL干燥的二氯甲烷中，搅拌下分批缓慢加入29.645g(0.155mol)对甲苯磺酰氯。冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入25mL(0.170mol)干燥三乙胺和30mL DMAP/CH2Cl2(DMAP 10.431g,0.085mol)混合液。室温下TLC跟踪反应，反应24h。反应结束后，旋干溶剂，得到的固体先在10wt％的碳酸钠溶液中洗涤两次，然后在蒸馏水中洗涤两次，至水相几乎无色。随后在55℃下将固体溶解于200mL丙酮中，热过滤，并置于冰箱中重结晶两次，得白色固体。产率82％。
图1B中1190cm-1的吸收峰是S＝O的不对称伸缩振动引起的，1597cm-1是苯环的骨架振动吸收峰，889cm-1和866cm-1是苯环的C-H面外弯曲振动吸收峰。这些特征峰的出现表明Chol-OTs的成功合成。
②Chol-O(CH2)6OH的合成：
在250mL圆底烧瓶中依次加入7.002g(0.0129mol)Chol-OTs，30.591g(0.259mol)1,6-己二醇，50mL无水1,4-二氧六环。反应结束后，浓缩反应液至20ml，并在水中沉淀，然后重复这个过程5次，除去过量的1,6-己二醇和对甲苯磺酸。最后在丙酮中重结晶得产物。产率80％。
③MA6-Chol的合成：
在100mL圆底烧瓶中依次加入3.282g(7.872mmol)Chol-O(CH2)6OH、3mL(35.540mmol)甲基丙烯酸、0.962g(7.87mmol)DMAP、20mL干燥二氯甲烷搅拌溶解，然后缓慢加入10mL DCC/CH2Cl2(DCC 8.066g,39.101mmol)混合液，室温反应24h。反应结束后，抽滤除去部分生成的DCU，所得滤液旋蒸除去溶剂，通过柱层析法得到产物。产率85％。
(2)聚合物MPEG-NSA-Chol的合成：
该聚合物(MPEG-NSA-Chol)的合成使用自由基聚合的方法，直接将聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(N-Succinimidyl Acrylate)和MA6-Chol在以少量甲苯作溶剂，80℃氮气氛围中反应。其中以聚乙二醇甲基丙烯酸酯作为亲水链段、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯作为交联链段、MA6-Chol作为疏水链段，通过调控三个单体的加入量，得到不同比例不同分子量的聚合物。聚合物在表示时以亲水链段：交联链段：疏水链段来表示，如2:0.1:1聚合物即表示该聚合物中亲水链段：交联链段：疏水链段为2:0.1:1。
所述聚合物MPEG-NSA-Chol的具体合成步骤如下：
①2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol的合成
提前准备两个干燥的25mL Schlenk瓶，其中一个作为反应前预处理瓶，另一个作为反应瓶。分别称取2.001g(2.105mmol)聚乙二醇甲基丙烯酸酯、0.018g(0.105mmol)丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、0.584g(1.053mmol)MA6-Chol和6.914mg AIBN(偶氮二异丁腈)置于反应前预处理瓶中，用一次性注射器注入5mL干燥甲苯做反应溶剂，搅拌溶解，并通氮气鼓泡2小时。待到反应液充分溶解并完全除氧后，从预处理瓶中抽取反应液缓慢注射到提前升温至80℃的油浴锅中的无氧反应瓶中开始反应，反应24h。反应完成待反应瓶冷却至室温后，将反应液在乙醚中沉淀，收集下层油状物，并用乙醚反复洗5次。产物最后用二氯甲烷溶解，转移到圆底烧瓶中，旋干并用油泵抽干除去其中的有机溶剂。
②1:0.1:1聚合物(MPEG-NSA-Chol)的合成
实验所用原料及试剂用量如下：聚乙二醇甲基丙烯酸酯1.003g(1.053mmol)、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(NSA)0.018g(0.105mmol)、MA6-Chol 0.584g(1.053mmol)、AIBN10.371mg、干燥甲苯7mL。实验操作参照2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol的合成操作进行。
③1:0.1:2聚合物(MPEG-NSA-Chol)的合成
实验所用原料及试剂用量如下：聚乙二醇甲基丙烯酸酯1.509g(1.579mmol)、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯0.027g(0.158mmol)、MA6-Chol 1.752g(3.158mmol)和AIBN 5.182mg、干燥甲苯3mL。实验操作参照2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol的合成操作进行。
(3)交联聚合物MPEG-NSAss-Chol的合成：
①2:0.1:1交联聚合物的合成
准确称取100mg 2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol于一个干燥的100mL圆底烧瓶中，用1mL新蒸DMF溶解，待其完全溶解后，用恒压滴液漏斗以30～35s每滴向瓶子中滴加150mL二次蒸馏水。另准确称取18mg胱胺(丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯与胱胺的摩尔比为1:1.1)于2mL离心管中，用200μL DMF溶解之后逐滴加入圆底烧瓶中，并快速搅拌2h。随后静置两天，然后将溶液进行冷冻干燥，并将其置于-20℃的环境中待用。
②1:0.1:1交联聚合物的合成
实验所用原料用量如下：1:0.1:1聚合物80mg、胱胺18mg。实验操作参照交联2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol的合成操作进行。
③1:0.1:2交联聚合物的合成
实验所用原料用量如下：1:0.1:2聚合物50mg、胱胺26mg。实验操作参照交联2:0.1:1聚合物MPEG-NSA-Chol的合成操作进行。
(4)交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束溶液的制备：
准确称取500mg 2:0.1:1交联聚合物MPEG-NSASS-Chol于干燥的100mL圆底烧瓶中，向其中加入3mL新蒸DMF，缓慢搅拌使其溶解。待完全溶解之后，以30～35s每滴的速度向其中滴加25mL二次蒸馏水。蒸馏水滴加完毕后继续搅拌2h，然后将其转移至3500Da的透析袋中用二次蒸馏水透析3天。随后将透析袋中溶液转移至200mL的容量瓶中，定容，得浓度为2.5mg/mL的2:0.1:1聚合物胶束溶液。静置，备用。
同理制备浓度为0.5mg/mL的1:0.1:1交联聚合物胶束溶液和0.4mg/mL的1:0.1:2交联聚合物胶束溶液可参照上述步骤进行。
从图2中我们可以看出交联胶束在水中均能形成球形纳米颗粒，并且可以看到粒子直径为:A>B>C。这可能是由于不同比例的聚合物中所含亲水链段不同，在水中自组装形成的胶束纳米尺寸大小不同。
(5)载药和体外药物释放
①交联聚合物MPEG-NSAss-Chol的胶束载药
准确称取3mg盐酸阿霉素于一个50mL圆底烧瓶中，加入2滴三乙胺和3mL干燥DMF搅拌溶解，然后加入30mg 2:0.1:1交联聚合物胶束，搅拌4h，将其转移至3500Da的透析袋中，用二次蒸馏水透析，每4h换一次水，透析24h。收集每次透析的液体。接着将透析袋中的溶液转移到梨形瓶中，进行冷冻干燥，称重并将其放置于-20℃待用。
另外两个交联聚合物MPEG-NSAss-Chol的胶束载药制备参照2:0.1:1胶束进行。
交联聚合物胶束的载药量和包封率及体外释放通过紫外-可见分光光度计进行测试。
②体外药物释放实验
(a)在PBS缓冲液(pH＝7.4)中的药物释放
(b)在10mmol的GSH-PBS缓冲液(pH＝7.4)中的药物释放
经过测试后，得到交联聚合物胶束的载药量和包封率分别为：1:0.1:1交联胶束的LC(％)＝22.98％，EE(％)＝80.70％；2:0.1:1交联胶束的LC(％)＝20.76％，EE(％)＝76.12％；1:0.1:2交联胶束的LC(％)＝15.71％，EE(％)＝67.48％；发现1:0.1:2交联胶束的载药量和包封率较低，这可能是由于其疏水链段所含比例大。从图3我们可以发现未经还原剂处理的交联胶束药物释放速率较慢，药物释放大约20h后达到平衡；而经还原剂处理的交联胶束其释放速率初期增长较快，大约10h达到平衡。可见设计的交联聚合物MPEG-NSAss-Chol胶束属于还原型的胶束，并且其在还原剂存在下，药物释放率明显提高。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于具体步骤为：
将聚合物MPEG-NSA-Chol加入到圆底烧瓶中，用DMF溶解，待其完全溶解后，用恒压滴液漏斗以30～35s每滴向圆底烧瓶中滴加二次蒸馏水；将胱胺的DMF溶液加入到圆底烧瓶中，并快速搅拌2h以上，随后静置2天以上，然后将溶液进行冷冻干燥，即得核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol；
所述MPEG-NSA-Chol的合成路线如下：
2.如权利要求1所述用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于所述MA6-Chol的合成路线如下：
3.如权利要求2所述用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于MA6-Chol的具体合成步骤如下：
①Chol-OTs的合成：
将15.003g(0.039mol)胆固醇溶解在100mL干燥的二氯甲烷中，搅拌下分批缓慢加入29.645g(0.155mol)对甲苯磺酰氯，冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入25mL(0.170mol)干燥三乙胺和30mL DMAP/CH2Cl2(DMAP 10.431g,0.085mol)混合液，室温下TLC跟踪反应，反应24h，反应结束后，旋干溶剂，得到的固体先在10wt％的碳酸钠溶液中洗涤两次，然后在蒸馏水中洗涤两次，重结晶2次，得白色固体即为Chol-OTs；
②Chol-O(CH2)6OH的合成：
在250mL圆底烧瓶中依次加入7.002g(0.0129mol)Chol-OTs，30.591g(0.259mol)1,6-己二醇，50mL无水1,4-二氧六环，反应结束后，浓缩反应液至10～20ml，并在水中沉淀，然后重复这个过程2～5次，除去过量的1,6-己二醇和对甲苯磺酸，最后在丙酮中重结晶得Chol-O(CH2)6OH；
③MA6-Chol的合成：
在100mL圆底烧瓶中依次加入3.282g(7.872mmol)Chol-O(CH2)6OH、3mL(35.540mmol)甲基丙烯酸、0.962g(7.87mmol)DMAP、20mL干燥二氯甲烷搅拌溶解，然后缓慢加入10mL DCC/CH2Cl2(DCC 8.066g,39.101mmol)混合液，室温反应24h，反应结束后，抽滤除去部分生成的DCU，所得滤液旋蒸除去溶剂，通过柱层析法得到MA6-Chol。
4.如权利要求1所述用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于所述步骤①Chol-OTs的合成中重结晶的过程如下：在55℃下将固体溶解于200mL丙酮中，热过滤，然后置于冰箱中有晶体析出。
5.如权利要求1所述用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于聚合物MPEG-NSA-Chol的具体合成步骤如下：
将聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、MA6-Chol和AIBN置于反应前预处理瓶中，用注射器注入干燥甲苯做反应溶剂，搅拌溶解，并通氮气鼓泡，待到反应液充分溶解并完全除氧后，从预处理瓶中抽取反应液缓慢注射到提前升温至80℃的油浴锅中的无氧反应瓶中开始反应，反应24h，反应完成待反应瓶冷却至室温后，将反应液在乙醚中沉淀，收集下层油状物，并用乙醚反复洗5次，产物最后用二氯甲烷溶解，转移到圆底烧瓶中，旋干并用油泵抽干除去其中的有机溶剂。
6.如权利要求1所述用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束的制备方法，其特征在于聚乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、MA6-Chol的摩尔比为1～2:0.1:1～2。
7.如权利要求1－6任一方法制备得到的用于药物载体的还原响应型核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束。
8.一种核交联胶束药物组合物，其特征在于，包括权利要求6所述核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束，以及至少一种掺入在该核交联聚合物MPEG-NSASS-Chol胶束中的活性剂。
9.如权利要求7核交联胶束药物组合物，其特征在于，所述活性剂为抗肿瘤药物。
10.如权利要求8核交联胶束药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为阿霉素。
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