CN117899127A - 白色念珠菌在预防或治疗胰腺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域。本发明提供了白色念珠菌在预防或治疗胰腺癌中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体而言，涉及白色念珠菌在制备用于预防或治疗胰腺癌的药物中的应用。
背景技术
胰腺癌被成为“癌中之王”，是一种恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，其5年生存率不足8％。手术切除仍是胰腺癌最有效的治疗手段，但胰腺癌切除率不足25％。即使根治性切除的患者，仍有极高的复发率和转移率。对于这类病人化疗、放疗、免疫、靶向治疗，虽然一定程度上能够缓解疾病的进展，但多数病人会对上述治疗产生耐受，导致治疗失败。
微生物和人类健康有着密不可分的关系。我们体内有2公斤重的细菌，但是其中只有大约20％可以被培养和研究。绝大多数的“人体房客”至今还不为人所知，它们对人体的健康也还不被理解。目前在肝癌、胰腺癌、肠癌等多种肿瘤中都发现存在微生物。有的微生物发挥促进肿瘤，有的发挥抑制肿瘤的作用。如何利用体内正常微生物消灭肿瘤，才是以后治疗的主要方向。
白色念珠菌(Candida albicans)是指一种能造成伺机性感染的酵母菌，常见于人类消化道与泌尿生殖道的菌群，约有四成至六成健康成人的口腔与消化道中都有白色念珠菌，平时与人体行偏利共生，但可在人体免疫缺陷时过度生长而造成念珠菌症，是念珠菌属最常见的致病菌种。肠道内最常见的真菌是白色念珠菌，对维护体内正常菌群微环境有重要的意义。目前尚无白色念珠菌用于预防或治疗胰腺癌的相关报道。
发明内容
一方面，本发明提供了白色念珠菌在制备用于预防或治疗胰腺癌的药物中的应用。
本发明中，所述胰腺癌包括原位胰腺癌和转移性胰腺癌。在一些实施方式中，所述转移性胰腺癌包括但不限于，胰腺癌肝转移、胰腺癌脑转移、胰腺癌骨转移、胰腺癌肺转移等。在一个实施方式中，所述转移性胰腺癌可以是胰腺癌肝转移。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是任何白色念珠菌菌株，例如，白色念珠菌SC5314、白色念珠菌WO-1，等等。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是肠道内白色念珠菌。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是从人体分离得到的白色念珠菌。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是商业可得到的白色念珠菌。在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是白色念珠菌SC5314。
另一方面，本发明提供了白色念珠菌在制备用于抑制胰腺癌细胞的增殖的药物中的应用。
本发明中，所述胰腺癌包括原位胰腺癌和转移性胰腺癌。在一些实施方式中，所述转移性胰腺癌包括但不限于，胰腺癌肝转移、胰腺癌脑转移、胰腺癌骨转移、胰腺癌肺转移等。在一个实施方式中，所述转移性胰腺癌可以是胰腺癌肝转移。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是任何白色念珠菌菌株，例如，白色念珠菌SC5314、白色念珠菌WO-1，等等。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是肠道内白色念珠菌。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是从人体分离得到的白色念珠菌。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是商业可得到的白色念珠菌。
在一些实施方式中，所述白色念珠菌可以是白色念珠菌SC5314。
附图说明
图1为显示实施例1中将胰腺癌细胞(PDAC cells)与白色念珠菌SC5314进行共培养的实验结果的图。
图2为显示实施例2的结果的图。其中：上图为真菌胃灌注造模的流程图；下图左图显示灌胃之后造模成功，CFU显示肠道内白色念珠菌浓度较高；下图右图为真菌涂板的图，其显示真菌灌胃，显示造模成功。
图3为显示实施例3中真菌胃灌注原位胰腺癌模型造模流程和结果的图。
其中：左图显示减少原位胰腺癌小鼠的死亡，右图显示肝转移灶明显减少，说明减少原位胰腺癌肝转移。
图4为显示实施例3中小鼠肠道DAPI/GFP染色结果的图。
图5为显示实施例4中真菌胃灌注皮下移植瘤模型造模结果的图。其中：上图为造模流程图；下图为显示肿瘤体积的图。
其中，**代表P值小于0.01，***代表P值小于0.001，说明治疗效果非常好，有统计学差异。
具体实施方式
实施例
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。然而，在此提供的实施例仅用于说明目的，并不用于限制本发明。
下述实施例所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
白色念珠菌SC5314来自中国科学院上海巴斯德研究所陈昌斌课题组。
人源性的胰腺癌细胞系SW1990细胞、MIAPaca2细胞购自中国科学院细胞库。
鼠源性的胰腺癌细胞系Panc 02来自中国科学院上海巴斯德研究所冷启彬课题组。
实施例1：胰腺癌细胞与白色念珠菌的共培养
使用TCS001006(0.4μm 6孔)的小室，将胰腺癌细胞(PDAC cells：SW1990、MIAPaca2)与白色念珠菌SC5314进行共培养。具体地，取保存好的白色念珠菌SC5314使用高温灭菌好的培养基活化12h后进行计数，使用无血清培养基DMEM(Gibco公司)重悬1*10^3SC5314白色念珠菌，与提前一天铺好的胰腺癌细胞(1*10^5)共培养(铺在六孔板，康宁公司)；白色念珠菌放在小室的上层，胰腺癌细胞在小室的下层。36h后使用奥林巴斯显微镜以灰度模式拍照。实验结果如图1所示，可以看到与白色念珠菌SC5314共培养能够杀死胰腺癌癌细胞。由以上实验可以得出，白色念珠菌对杀伤胰腺癌细胞有很好的效果。
实施例2：真菌胃灌注模型造模
利用C57BL/6小鼠(SPF级雄性小鼠，8周龄，每组10只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，体质量21～23g，实验动物生产许可证号为：SCXK(京)2021-0011。饲养环境保持在24～26℃，自然光照节律。自由进食饮水。)，给予常规饲料饲养4天后，然后给予抗生素水(青霉素1.5mg/mL，链霉素2mg/mL加入饮用水中)饮用三天后，再给予200μL的含有白色念珠菌SC5314(1x108/200μL)的PBS灌胃，对照组给予200μL的PBS灌胃。之后每隔7天收取粪便，涂板检测，发现白色念珠菌组的肠道真菌含量明显高于PBS组，证明肠道真菌模型造模成功。
实验结果如2所示，结果显示给予真菌灌胃后，肠道中保持较高的，较长时间的白色念珠菌，证明真菌胃灌注模型成功。
实施例3：真菌胃灌注原位胰腺癌模型造模
构建原位胰腺癌模型
使用C57BL/6小鼠(SPF级雄性小鼠，每组5只，8周龄，体质量21～23g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号为：SCXK(京)2021-0011。饲养环境保持在24～26℃，自然光照节律。自由进食饮水。)，抗生素水饮用3天后，给予麻醉后，消毒，左侧腹部斜形切口，用镊子轻微拉出脾脏和胰腺，在胰腺被膜下注射50μL的含有1x106个胰腺癌细胞(Panc 02)的PBS，按压5秒，重新放入腹腔，关腹。对照组为上述构建原位胰腺癌模型中在胰腺被膜下注射50μL PBS得到的小鼠。
对上述原位胰腺癌模型小鼠(Fungal)和对照组小鼠(PBS)7天后分别给予白色念珠菌SC5314灌胃(给予200μL的含有白色念珠菌SC5314(1x108/200μL)的PBS灌胃)和PBS灌胃(对照组给予200μL的PBS灌胃)。实验结果如3所示。
观察两组发现白色念珠菌组的小鼠生存时间较PBS组显著延长(图3中左图)。解剖小鼠发现白色念珠菌组显著减少原位胰腺癌的肝转移的发生率(图3中右图)。
取上述白色念珠菌SC5314胃灌注组小鼠肠道(28天)，进行DAPI/GFP染色，可以看到肠道中有GFP荧光，即白色念珠菌SC5314(图4中左图)。
取上述胃灌注组小鼠的原位胰腺肿瘤，进行DAPI/GFP染色，可以看到在原为胰腺肿瘤中存在白色念珠菌SC5314(图4中右图)。
实施例4：真菌胃灌注胰腺癌皮下移植瘤模型造模
构建皮下移植瘤模型：
每组设定6只BALB/c nude小鼠(SPF级雄性裸鼠，6周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号为：SCXK(京)2021-0011。饲养环境保持在24～26℃，自然光照节律。自由进食饮水。)，取小鼠胰腺癌细胞Panc02，以1*10^6细胞/200μL每只进行裸鼠右侧背部皮下注射；给予常规饲料饲养7天后，然后再给予200μL的含有白色念珠菌SC5314(1x103/100μL)的PBS注射在裸鼠背部肿瘤部位皮下，对照组给予100μL的PBS注射在裸鼠背部肿瘤部位皮下。之后每隔7天测量肿瘤大小至28天。肿瘤体积如图5所示，白色念珠菌SC5314的肿瘤体积显著小于对照组，即证明白色念珠菌能够有效抑制胰腺癌皮下移植瘤的生长。
以上结果表明，胃灌注白色念珠菌SC5314能够进入肠道，并且浸润进入胰腺癌原位肿瘤以及移植肿瘤。
Claims (10)
1.白色念珠菌在制备用于预防或治疗胰腺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胰腺癌包括原位胰腺癌和转移性胰腺癌。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述转移性胰腺癌包括胰腺癌肝转移、胰腺癌脑转移、胰腺癌骨转移、胰腺癌肺转移。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述白色念珠菌是任何白色念珠菌菌株例如，白色念珠菌SC5314、白色念珠菌WO-1，
优选地，所述白色念珠菌是肠道内白色念珠菌，
优选地，所述白色念珠菌是从人体分离得到的白色念珠菌，
优选地，所述白色念珠菌是商业可得到的白色念珠菌。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述白色念珠菌是白色念珠菌SC5314。
6.白色念珠菌在制备用于抑制胰腺癌细胞的增殖的药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胰腺癌包括原位胰腺癌和转移性胰腺癌。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述转移性胰腺癌包括胰腺癌肝转移、胰腺癌脑转移、胰腺癌骨转移、胰腺癌肺转移。
9.根据权利要求6所述的应用，其中，所述白色念珠菌是任何白色念珠菌菌株例如，白色念珠菌SC5314、白色念珠菌WO-1，
优选地，所述白色念珠菌是肠道内白色念珠菌，
优选地，所述白色念珠菌是从人体分离得到的白色念珠菌，
优选地，所述白色念珠菌是商业可得到的白色念珠菌。
10.根据权利要求6所述的应用，其中，所述白色念珠菌是白色念珠菌SC5314。
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