CN117881697A

CN117881697A - 抗促肾上腺皮质激素释放激素抗体及其在先天性肾上腺皮质增生症中的用途

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Publication number: CN117881697A
Application number: CN202280055399.6A
Authority: CN
Inventors: 约瑟夫·A·马祖布; 刘礼乐; 潘宏杰; 吕强; F·格罗斯维尔德; D·德拉贝克; R·范哈佩恩; 汪皛皛; 何云; 王永强; 黄进; 李宗�; 赵久乔
Original assignee: Hbmalpha Pharmaceutical Co
Current assignee: Hbmalpha Pharmaceutical Co
Priority date: 2021-08-17
Filing date: 2022-08-05
Publication date: 2024-04-12
Also published as: CA3228050A1; JP2024532852A; EP4387996A1; KR20240054992A; WO2023023452A1

Abstract

本发明公开了特异性结合促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的抗体及其抗原结合片段。本发明还公开了含有此类抗体和抗原结合片段的药物组合物，以及抗CRH抗体及其抗原结合片段在治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和相关病症中的用途。

Description

抗促肾上腺皮质激素释放激素抗体及其在先天性肾上腺皮质增生症中的用途

相关申请的交叉引用

本PCT申请要求2021年8月17日提交的美国临时申请号63/234,130的优先权益，该申请全部内容以引用方式并入本文。

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技术领域

本公开涉及特异性结合促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)并阻断CRH与其受体结合的抗体及其抗原结合片段。本公开还涉及含有此类抗体和抗原结合片段的药物组合物，以及抗CRH抗体及其抗原结合片段在治疗先天性肾上腺皮质增生症和其他相关病症和病状中的用途。

背景技术

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组罕见的常染色体隐性遗传病，其特征在于肾上腺中激素产生所需的酶中一种酶的缺乏。CAH影响位于每个肾顶部的肾上腺。通常，肾上腺负责产生三种不同的激素：(i)皮质类固醇，其控制身体对疾病或损伤的反应，(ii)盐皮质激素，其调节盐份和水份的水平，和(iii)雄激素，其为男性激素。与CAH相关的酶缺乏使得肾上腺无法产生一种或多种该类激素，这继而导致响应于该损失而过量产生另一类型的激素前体。

CAH最常见的原因是缺乏酶21-羟化酶。由于21-羟化酶缺乏而导致的CAH占所有CAH病例的95％，并且CAH进一步分为两个亚类：(i)经典型CAH，其可细分为失盐型和单纯男性化型，和(ii)非经典型CAH。经典型CAH是更严重的形式，并且如果未得到检测和治疗，可能会导致肾上腺危象和死亡。非经典型CAH较为温和，并且可能出现症状，或者可能不出现症状。21-羟化酶缺乏会干扰这些个体产生激素皮质醇的能力，并且在患有失盐型CAH的情况下，干扰产生醛固酮的能力。此外，身体产生更多的雄激素，这些雄激素导致多种症状，诸如女婴的生殖器发育异常。还有其他更罕见的CAH形式，包括11-β羟化酶缺乏、17a-羟化酶缺乏、3-β羟基类固醇脱氢酶缺乏、先天性脂质肾上腺皮质增生和p450氧化还原酶缺乏。

经典型CAH是一种包括一组常染色体隐性病症的疾病，该疾病会导致酶缺乏，由于21-羟化酶缺乏而影响肾上腺类固醇产生，这种病况会导致很少或没有皮质醇生物合成。缺乏皮质醇的一个临床表现是垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌缺乏反馈抑制。增加的ACTH水平导致肾上腺皮质增生症，并且酶突变导致皮质醇前体类固醇分流到替代途径。最值得注意的是，分流成雄激素导致女性的男性化和其他发育并发症，并且高ACTH浓度与男性睾丸肾上腺静息瘤(TART)的形成相关。此外，由于21-羟化酶用于盐皮质激素生物合成途径，因此这些患者中有许多患有醛固酮缺乏，该醛固酮缺乏可因失盐而导致脱水和死亡。基于新生儿筛查，美国普通人群中经典型21-羟化酶缺乏CAH的患病率已被记录为1:10,000至1:20,800(Traakikis等人，Gynecol Endocrinol，2010年，第26卷第1期：第63-71页；Hertzberg等人，Pediter.，2011年，第159卷第4期：第555-560页)。

从出生到青春期的儿科患者(特别是女性)，似乎是CAH患者中最脆弱的群体，并且代表了具有最大未满足的医疗需要的患者亚组(Cheng和Speiser，Adv.Pediatr.，2012年，第59卷第1期：第269-281页；Merke和Poppas，Lancet Diabetes Endocrinol.，2013年，第1卷第4期：第341-352页)。在这些年轻患者中，过量雄激素的产生导致早发性青春期和肾上腺功能初现、骨骼成熟模式的改变、生长板过早融合导致的身材矮小以及明显的多毛症和痤疮问题。虽然通过基于糖皮质激素(例如，氢化可的松)和盐皮质激素(例如，氟氢可的松)的生理剂量的类固醇替代策略可适当地确保存活，但是这些剂量通常不足以抑制ACTH的积累以及孕激素和雄激素(例如，17-羟孕酮[17-OHP]、睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、11-含氧雄激素或它们的组合)的过度产生。雄激素过量的不受控制的症状对这些患者的日常功能和发育具有实质性的影响。

目前，外源性皮质类固醇是治疗经典型CAH患者的标准护理方法。这种治疗用于纠正皮质醇缺乏并且降低过高的ACTH水平和过量的雄激素。然而，抑制ACTH所需的类固醇使用剂量和持续时间通常远高于单独用于皮质醇替代治疗时的正常生理水平。这种糖皮质激素暴露的增加可导致例如CAH患者的医源性库欣综合征、心血管危险因素增加、葡萄糖不耐受、生长速度降低和骨矿物质密度降低(Elnecave等人，J.Pediter.Endocrinol.Metab.，2008年，第21卷第12期：第1155-1162页；King等人，J.Clin.Endocrinol Metab.，2006年，第91卷第3期：第865-869页；Migeon和Wisniewski，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.，2001年，第30卷第1期：第193-206页)。因此，本领域目前需要改进对CAH的治疗方法。

发明内容

本文提供了特异性结合促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链可变结构域(VH)CDR1、VH CDR2和VH CDR3，该VHCDR1包含SEQ ID NO:22-35中任一项的氨基酸序列，该VH CDR2包含SEQ ID NO:53-78中任一项的氨基酸序列，该VH CDR3包含SEQ ID NO:113-122的氨基酸序列或PDV或GID的氨基酸序列；和(b)轻链可变结构域(VL)CDR1、VL CDR2和VL CDR3，该VL CDR1包含SEQ ID NO:152-174中任一项的氨基酸序列，该VL CDR2包含SEQ ID NO:193-198中任一项的氨基酸序列，该VL CDR3包含SEQ ID NO:223-232中任一项的氨基酸序列。

在一个方面，该抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(b)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VHCDR1，包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VHCDR3，包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VLCDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(d)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(e)包含SEQ IDNO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ IDNO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ IDNO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(f)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VLCDR3；(g)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(h)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(i)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(j)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQID NO:54的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQID NO:157的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL CDR3；(k)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VLCDR2，和包含SEQ ID 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ID NO:168的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VL CDR3；(nn)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ IDNO:75的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ IDNO:171的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(oo)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(pp)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VHCDR1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VHCDR3，包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VLCDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(qq)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(rr)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(ss)包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ IDNO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ IDNO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(tt)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VLCDR3；(uu)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(vv)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(ww)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ IDNO:78的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(xx)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(yy)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VHCDR1，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VHCDR3，包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VLCDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(zz)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(aaa)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；(bbb)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VLCDR3；(ccc)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VL CDR3；或者(ddd)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR1，包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH CDR2，包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH CDR3，包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ IDNO:223的氨基酸序列的VL CDR3。

在另一方面，本发明涉及一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)VH，其包含与SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项的至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或(b)VL，其包含与SEQ ID NO:296-347和462中任一项的至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一个方面，抗体或其抗原结合片段包含与以下序列至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO；240的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:296的VL氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:241的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:296的VL氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:296的VL氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:240的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:297的VL氨基酸序列；(e)SEQID NO:241的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:297的VL氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:297的VL氨基酸序列；(g)SEQ ID NO:241的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:298的VL氨基酸序列；(h)SEQ ID NO:241的VH氨基酸序列和SEQ ID NO:299的VL氨基酸序列；(i)SEQ ID NO:241的VH氨基酸序列和SEQ ID NO:300的VL氨基酸序列；(j)SEQ ID NO:241的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:301的VL氨基酸序列；(k)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:298的VL氨基酸序列；(l)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:299的VL氨基酸序列；(m)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:300的VL氨基酸序列；(n)SEQ ID NO:242的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:301的VL氨基酸序列；(o)SEQ ID NO:243的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:298的VL氨基酸序列；(p)SEQID NO:243的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:299的VL氨基酸序列；(q)SEQ ID NO:243的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:300的VL氨基酸序列；(r)SEQ ID NO:243的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:301的VL氨基酸序列；(s)SEQ ID NO:244的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:302的VL氨基酸序列；(t)SEQ ID NO:245的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:302的VL氨基酸序列；(u)SEQ ID NO:246的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:302的VL氨基酸序列；(v)SEQ IDNO:247的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:302的VL氨基酸序列；(w)SEQ ID NO:248的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:303的VL氨基酸序列；(x)SEQ ID NO:249的VH氨基酸序列和/或SEQID NO:304的VL氨基酸序列；(y)SEQ ID NO:250的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:305的VL氨基酸序列；(z)SEQ ID NO:251的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:306的VL氨基酸序列；(aa)SEQ ID NO:252的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:305的VL氨基酸序列；(bb)SEQ IDNO:252的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:307的VL氨基酸序列；(cc)SEQ ID NO:253的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:308的VL氨基酸序列；(dd)SEQ ID NO:254的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:309的VL氨基酸序列；(ee)SEQ ID NO:255的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:310的VL氨基酸序列；(ff)SEQ ID NO:255的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:311的VL氨基酸序列；(gg)SEQ ID NO:255的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:312的VL氨基酸序列；(hh)SEQ IDNO:256的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:310的VL氨基酸序列；(ii)SEQ ID NO:256的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:311的VL氨基酸序列；(jj)SEQ ID NO:256的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:312的VL氨基酸序列；(kk)SEQ ID NO:257的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:310的VL氨基酸序列；(ll)SEQ ID NO:257的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:311的VL氨基酸序列；(mm)SEQ ID NO:257的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:312的VL氨基酸序列；(nn)SEQ IDNO:258的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:310的VL氨基酸序列；(oo)SEQ ID NO:258的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:311的VL氨基酸序列；(pp)SEQ ID NO:258的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:312的VL氨基酸序列；(qq)SEQ ID NO:2的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:310的VL氨基酸序列；(rr)SEQ ID NO:2的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:311的VL氨基酸序列；(ss)SEQ ID NO:2的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:312的VL氨基酸序列；(tt)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:317的VL氨基酸序列；(uu)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:313的VL氨基酸序列；(vv)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQID NO:314的VL氨基酸序列；(ww)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:315的VL氨基酸序列；(xx)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:316的VL氨基酸序列；(yy)SEQ ID NO:262的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:317的VL氨基酸序列；(zz)SEQ IDNO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:317的VL氨基酸序列；(aaa)SEQ ID NO:263的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:317的VL氨基酸序列；(bbb)SEQ ID NO:264的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:317的VL氨基酸序列；(ccc)SEQ ID NO:262的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:318的VL氨基酸序列；(ddd)SEQ ID NO:263的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:318的VL氨基酸序列；(eee)SEQ ID NO:264的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:318的VL氨基酸序列；(fff)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:318的VL氨基酸序列；(ggg)SEQ ID NO:264的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:314的VL氨基酸序列；(hhh)SEQ ID NO:264的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:316的VL氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:319的VL氨基酸序列；(jjj)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:314的VL氨基酸序列；(kkk)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:315的VL氨基酸序列；(lll)SEQ ID NO:260的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:316的VL氨基酸序列；(mmm)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:313的VL氨基酸序列；(nnn)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:318的VL氨基酸序列；(ooo)SEQ ID NO:261的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:319的VL氨基酸序列；(ppp)SEQ ID NO:265的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:320的VL氨基酸序列；(qqq)SEQ ID NO:266的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:321的VL氨基酸序列；(rrr)SEQ ID NO:267的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:322的VL氨基酸序列；(sss)SEQ ID NO:268的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:323的VL氨基酸序列；(ttt)SEQ ID NO:269的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:324的VL氨基酸序列；(uuu)SEQ ID NO:270的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:325的VL氨基酸序列；(vvv)SEQ ID NO:271的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:326的VL氨基酸序列；(www)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:331的VL氨基酸序列；(xxx)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:327的VL氨基酸序列；(yyy)SEQ ID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:328的VL氨基酸序列；(zzz)SEQ ID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:329的VL氨基酸序列；(aaaa)SEQ ID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:330的VL氨基酸序列；(bbbb)SEQID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:331的VL氨基酸序列；(cccc)SEQ ID NO:274的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:331的VL氨基酸序列；(dddd)SEQ ID NO:275的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:331的VL氨基酸序列；(eeee)SEQ ID NO:276的VH氨基酸序列和/或SEQID NO:331的VL氨基酸序列；(ffff)SEQ ID NO:277的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:331的VL氨基酸序列；(gggg)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:332的VL氨基酸序列；(hhhh)SEQ ID NO:276的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:332的VL氨基酸序列；(iiii)SEQ ID NO:275的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:328的VL氨基酸序列；(jjjj)SEQ ID NO:275的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:330的VL氨基酸序列；(kkkk)SEQ ID NO:277的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:328的VL氨基酸序列；(llll)SEQ ID NO:277的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:330的VL氨基酸序列；(mmmm)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:333的VL氨基酸序列；(nnnn)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:328的VL氨基酸序列；(oooo)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:329的VL氨基酸序列；(pppp)SEQ ID NO:272的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:330的VL氨基酸序列；(qqqq)SEQID NO:273的VL氨基酸序列和/或SEQ ID NO:327的VL氨基酸序列；(rrrr)SEQ ID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:332的VL氨基酸序列；(ssss)SEQ ID NO:273的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:333的VL氨基酸序列；(tttt)SEQ ID NO:278的VH氨基酸序列和/或SEQID NO:334的VL氨基酸序列；(uuuu)SEQ ID NO:279的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:323的VL氨基酸序列；(vvvv)SEQ ID NO:280的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(wwww)SEQ ID NO:280的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:335的VL氨基酸序列；(xxxx)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:336的VL氨基酸序列；(yyyy)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:337的VL氨基酸序列；(zzzz)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:338的VL氨基酸序列；(aaaaa)SEQ ID NO:282的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(bbbbb)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:339的VL氨基酸序列；(ccccc)SEQ ID NO:283的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(ddddd)SEQ ID NO:284的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(eeeee)SEQ ID NO:285的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(fffff)SEQ ID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:339的VL氨基酸序列；(ggggg)SEQ ID NO:282的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(hhhhh)SEQ ID NO:280的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(iiiii)SEQ ID NO:283的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(jjjjj)SEQ ID NO:284的VH氨基酸序列和/或SEQID NO:340的VL氨基酸序列；(kkkkk)SEQ ID NO:285的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(lllll)SEQ ID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(mmmmm)SEQ ID NO:284的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:336的VL氨基酸序列；(nnnnn)SEQ ID NO:284的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:338的VL氨基酸序列；(ooooo)SEQID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:336的VL氨基酸序列；(ppppp)SEQ ID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:338的VL氨基酸序列；(qqqqq)SEQ ID NO:287的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(rrrrr)SEQ ID NO:288的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(sssss)SEQ ID NO:280的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:341的VL氨基酸序列；(ttttt)SEQ ID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(uuuuu)SEQ ID NO:286的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(vvvvv)SEQ ID NO:287的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(wwwww)SEQID NO:288的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(xxxxx)SEQ ID NO:287的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(yyyyy)SEQ ID NO:288的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(zzzzz)SEQ ID NO:289的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(aaaaaa)SEQ ID NO:289的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:343的VL氨基酸序列；(bbbbbb)SEQ ID NO:287的VH氨基酸序列和/或SEQ ID 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NO:293的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:340的VL氨基酸序列；(vvvvvv)SEQ ID NO:294的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(wwwwww)SEQ ID NO:295的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(xxxxxx)SEQ ID NO:293的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(yyyyyy)SEQ ID NO:294的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(zzzzzz)SEQ ID NO:280的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:338的VL氨基酸序列；(aaaaaaa)的VH氨基酸序列SEQ ID NO:295和/或VL氨基酸序列SEQ ID NO:343；(bbbbbbb)SEQ ID NO:293的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(ccccccc)SEQ ID NO:294的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(ddddddd)SEQ ID NO:295的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(eeeeeee)SEQ ID NO:293的VH氨基酸序列和/或SEQ IDNO:344的VL氨基酸序列；(fffffff)SEQ ID NO:294的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:344的VL氨基酸序列；(ggggggg)SEQ ID NO:295的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:344的VL氨基酸序列；(hhhhhhh)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:345的VL氨基酸序列；(iiiiiii)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:346的VL氨基酸序列；(jjjjjjj)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:347的VL氨基酸序列；(kkkkkkk)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:335的VL氨基酸序列；(lllllll)SEQ ID NO:283的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:343的VL氨基酸序列；(mmmmmmm)SEQ ID NO:283的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:342的VL氨基酸序列；(nnnnnnn)SEQ ID NO:283的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:344的VL氨基酸序列；(ooooooo)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:340的VL氨基酸序列；(ppppppp)SEQ ID NO:281的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:341的VL氨基酸序列，(qqqqqqq)SEQ ID NO:461的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:462的VL氨基酸序列，或者(rrrrrrr)SEQ ID NO:459的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:296的VL氨基酸序列。

在另一方面，本发明涉及一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链，其包含与SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或(b)轻链，其包含与SEQ ID NO:404-455和464中任一项至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一个方面，该抗体或其抗原结合片段包含与以下序列至少90％、95％、99％或100％相同的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:348的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:404的轻链氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:404的轻链氨基酸序列；(c)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ IDNO:404的轻链氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:348的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:405的轻链氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:405的轻链氨基酸序列；(f)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:405的轻链氨基酸序列；(g)SEQID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:406的轻链氨基酸序列；(h)SEQ ID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:407的轻链氨基酸序列；(i)SEQ ID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:408的轻链氨基酸序列；(j)SEQ ID NO:349的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:409的轻链氨基酸序列；(k)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ IDNO:406的轻链氨基酸序列；(l)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:407的轻链氨基酸序列；(m)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:408的轻链氨基酸序列；(n)SEQ ID NO:350的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:409的轻链氨基酸序列；(o)SEQID NO:351的重链氨基酸序列和/或SEQ ID NO:406的轻链氨基酸序列；(p)SEQ ID NO:351的重链氨基酸序列和/或SEQ ID 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在一个方面，抗原结合片段是Fab、scFab、Fab'、F(ab')²、Fv、scFv、双抗体或三抗体。

在另一方面，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含本文公开的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体。

本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，该方法包括向该受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本公开还涉及一种降低有需要的受试者的雄激素浓度的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或抗原结合片段。

本公开还涉及一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或抗原结合片段。

本公开还涉及一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段。

在一个方面，该雄激素是睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、11-含氧雄激素或它们的组合。在另一方面，该11-含氧雄激素是11-羟雄烯二酮(11OHA4)、11-羟睾酮(11OHT)、11-酮雄烯二酮(11KA4)、11-酮睾酮(11KT)或它们的组合。

本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一个方面，该一种或多种症状或体征是男性化、痤疮、油性皮肤或毛发、骨龄提前、性早熟、身材矮小、多毛症、男性型秃发、甲状腺软骨增大、小阴唇黏合、大阴唇黏合、大阴唇或小阴唇色素沉着过度、大阴唇皱褶、阴蒂肥大、睾丸肾上腺静息瘤、生育问题、或月经周期不规律或无月经。

本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段，其中与糖皮质激素单一疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段，其中与糖皮质激素单一疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。

本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段，其中与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，该方法包括向该受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段，其中与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。在一个方面，与糖皮质激素单一疗法相比，该糖皮质激素的一种或多种不良副作用的严重程度降低。在另一方面，与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，该糖皮质激素的一种或多种不良副作用的严重程度降低。在另一方面，该一种或多种不良副作用是骨质疏松症、高血糖、糖尿病、血脂异常、食欲增加、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、消化道出血、高血压、情绪变化、易怒、焦虑或感染。

本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的CAH的一种或多种生物标志物的水平的方法，该方法包括向该受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的CAH的一种或多种生物标志物的水平的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的CAH的一种或多种生物标志物的水平的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种用于降低患有CAH的受试者的CAH的一种或多种生物标志物的水平的方法，该方法包括向该受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一个方面，CAH的该一种或多种生物标志物是17-羟孕酮(17-OHP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或雄烯二酮。

本公开还涉及一种抑制有需要的受试者的下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一个方面，该盐皮质激素是氟氢可的松。在另一方面，该糖皮质激素是倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松或去炎松。

在本公开的一个方面，该CAH是经典型CAH。在另一方面，该CAH是非经典型CAH。

在本公开的一个方面，该治疗方法包括向受试者施用(i)糖皮质激素，(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段，和(iii)CRHR1拮抗剂。在一个方面，该方法包括向受试者施用(i)糖皮质激素，(ii)本文公开的抗体或其抗原结合片段，和(iii)CRHR1拮抗剂。在一个方面，该方法包括向受试者施用盐皮质激素。在一个方面，该方法包括向受试者施用糖皮质激素。在一个方面，该方法包括向受试者施用盐皮质激素和糖皮质激素。

在一个方面，该CAH与21-羟化酶基因(CYP21A2)中的突变或缺失相关。在另一方面，该CAH与11-β-羟化酶基因(CYP11B1)中的突变或缺失相关。在另一方面，该CAH与3-β-羟基类固醇脱氢酶基因(HSD3B2)中的突变或缺失相关。

在一个方面，该受试者是人。在另一方面，该受试者是男性或女性。

附图说明

本文仅通过示例的方式，参考附图描述本发明的某些方面。现在具体详细参考附图，强调所示的细节是通过示例的方式并且用于例示性地讨论本发明的各个方面的目的。

图1示出了小鼠CRH(GenBank NM_205769)的编码序列开放阅读框，以及实施例1中使用的CRISPR靶向gRNA和PCR引物。

图2A至图2B示出了通过PCR鉴定CRH敲除首建小鼠。来自野生型小鼠的预期PCRDNA片段大小为146bp和103bp。PCR片段小于这些预期大小表明在首建小鼠中缺失。gRNA1侧翼的PCR引物CRHbp70F和CRHbp215R用于从野生型H2L2 Harbour 扩增146bp的预期大小(图2A，左图)。PCR引物CRHbp208F和CRHbp310R用于从野生型H2L2 Harbour 扩增103bp的预期大小(图2A，中间图)。PCR引物CRHbp70F和CRHbp310R产生241bp的PCR片段大小(图2A，右图)。PCR产物小于这些预期大小表明突变。首建小鼠1、2、4和5被鉴定为携带突变。来自图2B中的窝12198的首建小鼠5携带11bp缺失(5'-CAGCCGGTTCT-3')(SEQ ID NO:465)，其用于随后的育种。

图3示出了CRH基因编码区157-167中11bp缺失(5'-CAGCCGGTTCT-3')(SEQ ID NO:465)的位置，其导致下游阅读框移位和过早终止密码子。这种缺陷性CRH开放阅读框不能合成CRH肽。选择具有这种缺失的首建小鼠进一步育种以实现纯合性、救助和免疫。

图4A至图4N示出了所示抗体以PR编号(图4A、图4B、图4D、图4E、图4G、图4H、图4J、图4K、图4L和图4M)的CRH ELISA结合活性和抗CRH mAb的人CRHR1(hCRHR1)萤光素酶报道基因阻断活性(图4C、图4F、图4I和图4N)。不相关的人IgG1用作阴性对照。

图5A至图5L示出了系列1mAb PR004290及其ΔPTM变体的CRH ELISA结合活性(图5A至图5D)以及人CRHR1(hCRHR1)、人CRHR2(hCRHR2)、小鼠CRHR1(mCRHR1)和小鼠CRHR2(mCRHR2)萤光素酶报道基因阻断活性(图5E至图5L)。

图6A至图6D示出了系列2mAb PR006669及其ΔPTM变体的人CRHR1、人CRHR2、小鼠CRHR1和小鼠CRHR2萤光素酶报道基因阻断活性。

图7A至图7L示出了系列5mAb PR301777及其人源化变体的CRH ELISA结合活性(图7A至图7D)以及人CRHR1、人CRHR2、小鼠CRHR1和小鼠CRHR2萤光素酶报道基因阻断活性(图7E至图7L)。

图8A至图8D示出了系列7mAb PR302309及其人源化变体的人CRHR1萤光素酶报道基因阻断活性。

图9A至图9F示出了系列9mAb PR302334及其人源化变体的人CRHR1、人CRHR2、小鼠CRHR1和小鼠CRHR2萤光素酶报道基因阻断活性。

图10A至图10G示出了系列10mAb PR302341及其人源化变体的人CRHR1、人CRHR2、小鼠CRHR1和小鼠CRHR2萤光素酶报道基因阻断活性。

图11A至图11L示出了系列10人源化mAb PR302341-10、PR302341-20和PR302341-23及其ΔPTM变体的人CRHR1、人CRHR2、小鼠CRHR1和小鼠CRHR2萤光素酶报道基因阻断活性。

图12A至图12B示出了一些抗CRH mAb通过ELISA结合人UCN1但不结合人UCN2或人UCN3。

图13A至图13D示出了所选mAb与CRH和人UCN1的ELISA结合。

图14A至图14H示出了人UCN1介导的人CRHR1报道基因活性和人CRHR2报道基因活性的抑制。

图15A至图15D示出了抗CRH mAb与CRH肽的N末端区结合。

图16是使用Octet平台的表位结合实验的示意图。

图17示出了抗CRH mAb PR302050降低了野生型小鼠中约束应激诱导的ACTH和皮质酮的浓度。

图18示出了抗CRH mAb PR302050降低了Mrap1敲除小鼠中的组成型高ACTH。

图19A至图19C示出了抗CRH mAb降低了Mrap1敲除小鼠中的组成型高ACTH。

图20A至图20B示出了另外的抗CRH mAb，其降低了Mrap1敲除小鼠中的组成型高ACTH。

图21A至图21B示出了抗CRH mAb PR302038、PR005660和PR302050以剂量依赖的方式在20mg/kg和5mg/kg抗体剂量下降低了Mrap1 KO小鼠中的血浆ACTH浓度。图21A示出了mAb给药后第2天的结果。图21B示出了mAb给药后第16天的结果。

图22A至图22B示出了20mg/kg的抗CRH mAb PR302334-24和PR005660显著降低了Mrap1 KO小鼠中的血浆ACTH浓度，而PR301429(一种具有相当结合亲和力的抗CRH mAb，但在体外是非阻断剂)不抑制ACTH的产生。PR303394，一种CTRND05的类似物，用作比较物。图22A示出了mAb给药后第2天的结果。图22B示出了mAb给药后第16天的结果。

图23A至图23B示出了抗CRH mAb PR302064在抑制约束诱导的ACTH(图23A)和约束诱导的皮质酮(图23B)释放方面比SSR125543A更有效。

图24A至图24B示出了在Mrap1 KO小鼠组成型高ACTH模型中，抗CRH mAb PR302064和PR302334-24具有优于SSR125543A的功效。示出了mAb给药后第2天(图24A)和第14天(图24B)的ACTH水平。

图25A至图25B示出了在野生型小鼠约束应激诱导的高ACTH和皮质酮模型中，抗CRH mAb PR302334-24具有优于SSR125543A的功效。示出了mAb给药后诱导的ACTH(图25A)和皮质酮(图25B)血浆水平。

图26A是测试抗CRH mAb的药代动力学的方法的示意图。具体地，存在于小鼠血清中的人IgG1-WT-Fc中的抗CRH mAb被山羊抗人Fc多克隆抗体捕获，然后用与HRP缀合的山羊抗人(H+L)二抗检测。

图26B至图26D示出了在雌性C57BL/6野生型小鼠中以5mg/kg的单次静脉内剂量施用抗CRH mAb的平均血清浓度时间曲线。

具体实施方式

在整个说明书和权利要求书中使用了与本公开的各个方面相关的各种术语。除非另有说明，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。

1.定义

术语“抗体”(Ab)包括但不限于特异性结合抗原并且包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白免疫球蛋白。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。该重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH区和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另有说明，否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号，并且恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指由B细胞的单个克隆产生并且与相同表位结合的抗体。相反，术语“多克隆抗体”是指由不同B细胞产生并且与相同抗原的不同表位结合的抗体群体。术语“抗体”包括，例如单克隆抗体和多克隆抗体、嵌合抗体和人源化抗体、人抗体或非人抗体、完全合成的抗体和单链抗体。非人抗体可通过重组方法进行人源化以降低其在人体内的免疫原性。

该抗体可以是已经改变(例如，通过突变、缺失、取代、与非抗体部分缀合)的抗体。例如，抗体可包括改变抗体的性质(例如，功能性质)的一个或多个变体氨基酸(与天然存在的抗体相比)。例如，本领域已知许多此类改变，其影响例如半衰期、效应子功能和/或患者对抗体的免疫应答。术语“抗体”还包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体衍生的抗原结合位点。

抗体的“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段或部分，该抗体保留了特异性结合由整个抗体结合的抗原的能力。研究表明抗体的抗原结合功能可通过全长抗体的片段或部分来实现。涵盖在本文所述的抗体的术语“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内的结合片段的示例包括：术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分。“抗原结合片段”、“抗原结合结构域”或“抗原结合区”是指结合抗原的完整抗体的一部分。抗原结合片段可含有完整抗体的抗原决定区(例如互补决定区(CDR))。抗体的抗原结合片段的示例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')²和Fv片段、线性抗体和单链抗体。抗体的抗原结合片段可来源于任何动物物种，诸如啮齿类动物(例如小鼠、大鼠或仓鼠)和人，或者可以是人工产生的。

此外，尽管Fv片段的两个结构域(VL和VH)由单独的基因编码，但仍可使用重组方法通过合成接头来连接这些结构域，使得这些结构域能够被制成单条蛋白质链，其中VL区和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人，1988年，Science，第242卷：第423-426页；和Huston等人，1988年，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷：第5879-5883页)。此类单链抗体也旨在被涵盖在抗体的术语“抗原结合部分”或“抗原结合片段”内。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且以与完整抗体相同的方式来筛选片段的用途。抗原结合部分可通过重组DNA技术或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学裂解来产生。在一些方面，抗体是抗原结合片段。

如本文所用，术语“可变区”或“可变结构域”可互换使用，并且是本领域常见的。可变区通常是指抗体的一部分，一般是指轻链或重链的一部分，通常在成熟重链中的氨基末端处为110至120个氨基酸或110至125个氨基酸，并且在成熟轻链中为约90至115个氨基酸，这些氨基酸在抗体之间的序列上有很大差异，并且用于特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在称为互补决定区(CDR)的那些区域中，而可变结构域中更高度保守的区域称为框架区(FR)。不希望受任何特定机制或理论的束缚，据信轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。在一些方面，可变区是哺乳动物可变区，例如人或兔可变区。在一些方面，可变区包含啮齿类动物或鼠CDR和人框架区(FR)。在一些方面，可变区是灵长类动物(例如，非人灵长类动物)可变区。在一些方面，可变区包含啮齿类动物或鼠CDR和灵长类动物(例如，非人灵长类动物)框架区(FR)。

如本文所用，术语“互补决定区”或“CDR”是指抗体可变结构域的区域中的每个区域，这些区域在序列上高度可变和/或形成结构上确定的环(高变环)和/或包含抗原接触残基。抗体可包含六个CDR，例如三个在VH中，三个在VL中。

术语“VL”和“VL结构域”可互换使用，以指抗体的轻链可变区。

术语“VH”和“VH结构域”可互换使用，以指抗体的重链可变区。

术语“Kabat编号”和类似术语是本领域公认的，并且是指在抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区中的编号氨基酸残基的系统。在一些方面，CDR可根据Kabat编号系统确定(参见，例如，Kabat EA&Wu TT，1971年，Ann NY Acad Sci，第190卷：第382-391页和Kabat EA等人，1991年，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH Publication No.91-3242)。使用Kabat编号系统，在35(在Kabat编号方案中称为35A和35B)(CDR1)、氨基酸位置50至65(CDR2)和氨基酸位置95至102(CDR3)之后，抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置31至35，其任选地可包含一个或两个另外的氨基酸。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置24至34(CDR1)、氨基酸位置50至56(CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)。

Chothia则是指结构环的位置(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.第196卷：第901-917页，1987年)。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-H1环的末端在H32和H34之间变化，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果35A和35B都不存在，则环在32处终止；如果仅35A存在，则环在33处终止；如果35A和35B都存在，则环在34处终止)。AbM高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被OxfordMolecular的AbM抗体建模软件使用。

如本文所用，术语“恒定区”或“恒定结构域”可互换，并且具有其在本领域中的共同含义。恒定区是抗体部分，例如轻链和/或重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但其可表现出各种效应子功能，诸如与Fc受体的相互作用。免疫球蛋白分子的恒定区通常具有相对于免疫球蛋白可变结构域更保守的氨基酸序列。在一些方面，抗体或抗原结合片段包含足以用于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的恒定区或其部分。

如本文所用，术语“重链”在用于指抗体时可指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何不同的类型，例如alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)，其分别产生IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗体类别，包括IgG的亚类，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重链氨基酸序列是本领域熟知的。在一些方面，该重链是人重链。

如本文所用，术语“轻链”在用于指抗体时可指任何不同的类型，例如基于恒定结构域的氨基酸序列的kappa(κ)或lambda(λ)。轻链氨基酸序列是本领域熟知的。在一些方面，轻链是人轻链。

术语“嵌合”抗体或其抗原结合片段是指其中氨基酸序列源自两个或更多个物种的抗体或其抗原结合片段。通常，轻链和重链两者的可变区对应于来源于一种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔等)的具有所需特异性、亲和力和能力的抗体或其抗原结合片段的可变区，而恒定区与来源于另一种(通常是人)的抗体或其抗原结合片段中的序列同源以避免在该物种中引发免疫应答。

术语“人源化”抗体或其抗原结合片段是指非人(例如鼠)抗体或抗原结合片段的形式，其为包含最小非人(例如鼠)序列的特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常，人源化抗体或其抗原结合片段是人免疫球蛋白，其中来自互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的具有所需特异性、亲和力和能力的CDR的残基取代(“CDR移植”)(Jones等人，Nature，第321卷：第522-525页，1986年；Riechmann等人，Nature，第332卷：第323-327页，1988年；Verhoeyen等人，Science，第239卷：第1534-1536页，1988年)。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基被来自非人物种的具有所需特异性、亲和力和能力的抗体或片段中的相应残基取代。人源化抗体或其抗原结合片段可通过取代Fv框架区中和/或经取代的非人残基内的额外残基来进一步修饰，以改进和优化抗体或其抗原结合片段的特异性、亲和力和/或能力。一般而言，人源化抗体或其抗原结合片段将包含至少一个、通常两个或三个可变结构域的基本上全部，这些可变结构域含有对应于非人免疫球蛋白的全部或基本上全部CDR区，而全部或基本上全部FR区是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗体或其抗原结合片段也可包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)的至少一部分，通常为人免疫球蛋白的恒定区或结构域。用于产生人源化抗体的方法的示例描述于美国专利5,225,539；Roguska等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，第91卷第3期：第969-973页，1994年，和Roguska等人，Protein Eng.，第9卷第10期：第895-904页，1996年。在一些方面，“人源化抗体”是表面重塑抗体。

术语“人”抗体或其抗原结合片段意指具有源自人免疫球蛋白基因座的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段，其中此类抗体或抗原结合片段使用本领域已知的任何技术制备。人抗体或其抗原结合片段的这种定义包括完整或全长抗体及其片段。

“结合亲和力”通常指分子(例如抗体或其抗原结合片段)的单结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如，抗体或其抗原结合片段和抗原)之间1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其配体Y的亲和力通常可由解离常数(KD)表示。亲和力可以本领域已知的许多方法测量和/或表达，包括但不限于平衡解离常数(KD)和平衡缔合常数(KA)。KD由k_off/k_on的商计算，而KA由k_on/k_off的商计算。k_on是指例如抗体或其抗原结合片段与抗原的缔合速率常数，并且k_off是指例如抗体或其抗原结合片段从抗原的解离。k_on和k_off可通过本领域普通技术人员已知的技术来测定，诸如Octet BLI、或KinExA。

如本文所用，“表位”是本领域的术语，并且是指抗体或其抗原结合片段可特异性结合的抗原的局部区域。表位可以是例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)，或者表位可以是例如共同来自多肽的两个或更多个非连续区域(构象的、非线性的、不连续的或非连续的表位)。在一些方面，抗体或其抗原结合片段结合的表位可通过例如NMR光谱、X射线衍射晶体学研究、ELISA测定、与质谱(例如液相色谱电喷雾质谱)偶联的氢/氘交换、基于阵列的寡肽扫描测定和/或诱变作图(例如定点诱变作图)来确定。对于X射线晶体学，结晶可使用本领域已知的任何方法完成(例如GiegéR等人，1994年，Acta Crystallogr D BiolCrystallogr，第50卷第4部分：第339-350页；McPherson A，1990年，Eur J Biochem，第189卷：第1-23页；Chayen NE，1997年，Structure，第5卷：第1269-1274页；McPherson A，1976年，J Biol Chem，第251卷：第6300-6303页)。抗体/其抗原结合片段：抗原晶体可使用熟知的X射线衍射技术研究，并且可以使用计算机软件诸如X-PLOR(Yale University，1992年，由Molecular Simulations Inc公司发行；参见例如Meth Enzymol，1985年，第114和115卷，Wyckoff HW等人编辑；U.S.2004/0014194)和BUSTER(Bricogne G，1993年，ActaCrystallogr D Biol Crystallogr，第49卷第1部分：第37-60页；Bricogne G，1997年，MethEnzymol，第276A卷：第361-423页，Carter CW编辑；Roversi P等人，2000年，ActaCrystallogr D Biol Crystallogr，第56卷第10部分：第1316-1323页)进行改进。诱变作图研究可使用本领域技术人员已知的任何方法完成。参见，例如，Champe M等人，1995年，JBiol Chem，第270卷：第1388-1394页和Cunningham BC&Wells JA，1989年，Science，第244卷：第1081-1085页用于描述诱变技术，包括丙氨酸扫描诱变技术。

“分离的”多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是在自然界中未发现的形式的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包括已经纯化至它们不再处于它们在自然界中所发现的形式的程度的那些。在一些方面，分离的抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。如本文所用，“基本上纯的”是指至少50％纯的材料(即，不含污染物)、至少90％纯的材料、至少95％纯的材料、至少98％纯的材料或至少99％纯的材料。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，以指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是线性的或分支的，其可包含修饰的氨基酸，并且可以被非氨基酸中断。该术语还涵盖已经天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，诸如与标记组分缀合。例如，含有一个或多个氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽也包括在该定义内。应当理解，因为本发明的多肽是基于抗体的，所以在一些方面，多肽可作为单链或缔合链存在。

如本文所用，术语“宿主细胞”可以是任何类型的细胞，例如原代细胞、培养细胞或来自细胞系的细胞。在一些方面，术语“宿主细胞”是指用核酸分子转染的细胞和此类细胞的后代或潜在后代。例如，由于随后各代中可能发生的突变或环境影响或核酸分子整合到宿主细胞基因组中，此类细胞的后代可能与用核酸分子转染的亲本细胞不同。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括生物学上或其他方面期望的任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将这些介质或试剂用于治疗制剂中。还可将补充性活性成分掺入制剂中。此外，可包括各种赋形剂，诸如本领域常用的赋形剂。这些药学上可接受的载体和其他此类化合物描述于以下文献中，例如，Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ。在药物组合物中包含各种组分的考虑因素描述于例如Gilman等人(编辑)，2010年；Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第12版，The McGraw-Hill Companies。

如本文所用，“受试者”意指人或非人哺乳动物(例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊)、非人灵长类动物或鸟类(例如鸡)以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。在一些方面，该受试者是人。

在一些方面，该受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些方面，该受试者已经被鉴定或诊断为患有先天性肾上腺皮质增生症(CAH)。在一些方面，该受试者被怀疑患有CAH。在一些方面，该受试者有临床记录指示受试者患有CAH(并且任选地，临床记录指示该受试者应当采用本文提供的抗体或抗原结合片段治疗)。

如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗性或姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于：全部或部分缓解与疾病或病症或病况相关的症状、降低疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。

如本文所用，术语“预防”是指预防如本文所述的疾病或病况或其症状的全部或部分发作、复发或传播。

如本文所用的，“治疗有效量”是本文公开的抗体或其抗原结合片段的量，其足以实现预期的效果，并且可根据疾病病况的性质和严重程度以及抗体/片段的效力而变化。治疗效果是在一定程度上缓解疾病的一种或多种症状，并且可包括治愈疾病。“治愈”是指消除活动性疾病的症状。然而，即使在获得治愈之后，该疾病的某些长期或永久效应可能存在(例如广泛的组织损伤)。

在一些方面，本文所述的抗体和抗原结合片段包括针对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的单克隆抗体、抗体或其抗原结合片段，也称为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或CRH1。CRH是一种神经肽激素，其激活促肾上腺皮质激素(ACTH)从垂体腺的合成和释放。CRH调节各种神经内分泌、交感神经和行为功能，包括在控制应激反应、焦虑和抑郁、觉醒、摄食行为、能量代谢以及消化和心血管功能中的关键作用。CRH是一种41个氨基酸的肽，通过酶裂解从196个氨基酸的前激素原衍生而来，并且从下丘脑的室旁核(PVN)分泌。人和小鼠CRH(UniProtKB-P06850；Genbank登录号EAW86897.1)的氨基酸序列是：SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII(SEQ ID NO:466)。

CRH经由两种不同的G蛋白偶联受体CRHR1和CRHR2起作用。CRHR1表达在负责感觉和运动控制的脑区域中是普遍的，诸如皮质外套膜、嗅球、海马体、杏仁核、基底神经节、内侧和外侧下丘脑核和小脑。相反，CRHR2主要在皮层下脑区中，包括侧隔、终纹床核、下丘脑腹内侧核以及杏仁核的内侧和皮质核。在垂体前叶，CRHR1响应于CRH介导ACTH的释放。

响应于应激，下丘脑释放CRH并且触发ACTH从垂体前叶释放到循环中。随后，ACTH与其肾上腺皮质上的受体结合，并且触发应激激素诸如皮质醇的释放。这整个系统被称为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，其在调节对应激的战斗或逃避反应中起关键作用。

本文所用的术语“CRH小分子抑制剂”是指分子量约为2000道尔顿或更小的化合物或分子，其抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。CRH小分子抑制剂包括但不限于CRH受体1(CRHR1)(也称为1型促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体)的拮抗剂。此类抑制剂的更具体的示例包括但不限于Crinecerfont(SSR125543A或NBI-74788，例如国际公布号WO2020/115555)、Antalarmin(N-丁基-N-乙基-(2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-基)胺；美国专利申请公布号2017/0020877)和Tildacerfont(3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(l-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶；国际公布号WO 2008/036579)。

替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一者、两者或它们的任何组合。如本文所用，不定冠词“一”或“一个”应理解为是指任何所列举或枚举的组分中的“一者或多者”。

本文所用的术语“和/或”应被认为是两个指定特征或组分中的每一者与或不与另一者的具体公开。因此，本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

应当理解，在本文用语言“包括”描述方面的地方，还提供在术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”中描述其他类似方面。

术语“约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值或组合物的可接受误差范围内的值或组合物，其将部分取决于如何测量或确定该值或组合物，即测量系统的限制。例如，“约”可意指本领域中每个实践在1或1以上的标准偏差内。另选地，“约”可意指高达10％或20％的范围(即，±10％或±20％)。例如，约3mg可包括2.7mg和3.3mg(按10％计)或2.4mg和3.6mg(按20％计)之间的任何数值。此外，特别是对于生物系统或过程，该术语可意指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本申请和权利要求中提供特定值或组合物时，除非另有说明，“约”的含义应当被假定在该特定值或组合物的可接受误差范围内。

如本文所述的，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围都应理解为包括该范围内的任何整数的值，并且在适当的时候包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开相关的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，The Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology，Juo，Pei-show，第2版，2002年，CRC出版社；The Dictionary ofCell and Molecular Biology，第5版，2013年，Academic出版社；和The OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology，2006年，牛津大学出版社，为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。

单位、前缀和符号以其Système International de Unites(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，其可通过参考说明书整体来获得。因此，下面紧接着定义的术语通过参考说明书整体而更充分地定义。

在以下章节中进一步详细描述各个方面。

2.抗CRH抗体或其抗原结合片段

在本公开的一些方面，本文所述的抗体或其抗原结合片段特异性结合人CRH。在一些方面，该抗体或其抗原结合片段包含：重链可变结构域(VH)CDR1、VH CDR2和VH CDR3，该VH CDR1包含SEQ ID NO:22-35中任一项的氨基酸序列，该VH CDR2包含SEQ ID NO:53-78中任一项的氨基酸序列，该VH CDR3包含SEQ ID NO:113-122中任一项的氨基酸序列或PDV或GID的氨基酸序列；和/或轻链可变结构域(VL)CDR1、VL CDR2和VL CDR3，该VL CDR1包含SEQID NO:152-174中任一项的氨基酸序列，该VL CDR2包含SEQ ID NO:193-198中任一项的氨基酸序列，该VL CDR3包含SEQ ID NO:223-232中任一项的氨基酸序列。

在一些方面，该抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含与SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列；和/或VL，其包含与SEQ IDNO:296-347和462中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列。在一些方面，该抗体或抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项的氨基酸序列；和/或VL，其包含SEQ ID NO:296-347和462中任一项的氨基酸序列。

在一些方面，该抗体或其抗原结合片段包含：重链，其包含与SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列；和/或轻链，其包含与SEQ IDNO:404-455和464中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列。在一些方面，该抗体或其抗原结合片段包含：重链，其包含SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项的氨基酸序列；和/或轻链，其包含SEQ ID NO:404-455和464中任一项的氨基酸序列。

在一些方面，该抗体或抗原结合片段是表1中的抗体或其抗原结合片段。

在一些方面，本文提供了包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段或其与人CRH结合的结构域(例如，可变轻链区和/或可变重链区)的核苷酸序列的多核苷酸，以及载体，例如包含用于在宿主细胞(例如，大肠杆菌(E.coli)和哺乳动物细胞)中重组表达的此类多核苷酸的载体。

在一些方面，本文提供了包含编码VH和/或VL的核酸分子的多核苷酸，该VH包含与SEQ ID NO:240-295中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列；该VL包含与SEQ IDNO:296-347中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列。在一些方面，该多核苷酸编码抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO:240-295中任一项的氨基酸序列；和/或VL，其包含SEQ ID NO:296-347中任一项的氨基酸序列。

在一些方面，该多核苷酸编码抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含重链和/或轻链，该重链包含与SEQ ID NO:348-403中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列；该轻链包含与SEQ ID NO:404-455中任一项至少90％、95％或99％相同的氨基酸序列。在一些方面，该多核苷酸编码抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包含重链和/或轻链，该重链包含SEQ ID NO:348-403中任一项的氨基酸序列；该轻链包含SEQ ID NO:404-455中任一项的氨基酸序列。

编码本文所述的抗体或其抗原结合片段或其结构域的多核苷酸可使用本领域熟知的方法(例如，PCR和其他分子克隆方法)从来自合适来源(例如杂交瘤)的核酸中产生。例如，使用可与已知序列的3'末端和5'末端杂交的合成引物的PCR扩增可使用从产生所关注的抗体的杂交瘤细胞获得的基因组DNA进行。此类PCR扩增方法可用于获得核酸，该核酸包含编码本文所述抗体或其抗原结合片段的轻链和/或重链的序列。此类PCR扩增方法可用于获得核酸，该核酸包含编码抗体或其抗原结合片段的可变轻链区和/或可变重链区的序列。扩增的核酸可克隆到载体中，用于在宿主细胞中表达和进一步克隆，例如，以产生抗体或其抗原结合片段。

本文提供的多核苷酸可以是例如RNA形式或DNA形式。DNA包括cDNA、基因组DNA和合成DNA，并且DNA可以是双链的或单链的。如果是单链的，DNA可以是编码链或非编码(反义)链。在一些方面，该多核苷酸是cDNA或缺乏一个或多个内源内含子的DNA。在一些方面，多核苷酸是非天然存在的多核苷酸。在一些方面，多核苷酸是重组产生的。在一些方面，该多核苷酸是分离的。在一些方面，该多核苷酸基本上是纯的。在一些方面，多核苷酸从天然组分中纯化。

在一些方面，本文提供了包含编码本文公开的氨基酸序列的多核苷酸的载体(例如，表达载体)。在一些方面，本文提供了包含编码本文公开的可变重链(VH)互补决定区(CDR)、可变轻链(VL)CDR、可变重链(VH)、可变轻链(VL)、重链(HC)和轻链(LC)的多核苷酸的载体(例如，表达载体)。

本文还提供了包含用于重组表达抗CRH抗体或其抗原结合片段的此类载体的细胞，例如宿主细胞。

在一些方面，本文提供了包含编码特异性结合人CRH的抗体及其抗原结合片段的核苷酸序列的多核苷酸的载体(例如，表达载体)。

本领域技术人员熟知的方法可用于构建含有蛋白质或抗体或其抗原结合片段或其结构域(例如轻链或重链)编码序列以及适当的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括，例如，体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。本文还提供了可复制的载体，其包含可操作地连接至启动子的编码本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段、重链或轻链、重链可变结构域或轻链可变结构域、或重链CDR或轻链CDR的核苷酸序列。

表达载体可通过常规技术转移到细胞(例如宿主细胞)中，然后可通过常规技术培养所得细胞以产生本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段(例如，包含本文公开的抗体的六个CDR、VH、VL、VH和VL、重链、轻链或重链和轻链的抗体或其抗原结合片段)或其结构域(例如，本文公开的抗体的VH、VL、VH和VL、重链或轻链)。因此，本文提供了含有可操作地连接至启动子以在宿主细胞中表达此类序列的多核苷酸的宿主细胞，该多核苷酸编码本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段(例如，包含本文公开的抗体的六个CDR、VH、VL、VH和VL、重链、轻链或重链和轻链的抗体或其抗原结合片段)或其结构域(例如，本文公开的抗体的VH、VL、VH和VL、重链或轻链)。在一些方面，为了表达双链抗体或其抗原结合片段，可在宿主细胞中共表达分别编码重链和轻链两者的载体以表达完整的免疫球蛋白。在一些方面，宿主细胞含有包含编码本文所述的抗体的重链和轻链两者或其结构域的多核苷酸的载体。在一些方面，宿主细胞含有两种不同的载体，第一载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的重链或重链可变区的多核苷酸，并且第二载体包含编码本文所述的抗体或其结构域的轻链或轻链可变区的多核苷酸。在一些方面，第一宿主细胞包含第一载体，该第一载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的重链或重链可变区的多核苷酸，并且第二宿主细胞包含第二载体，该第二载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的轻链或轻链可变区的多核苷酸。在一些方面，由第一细胞表达的重链/重链可变区与第二细胞的轻链/轻链可变区缔合以形成本文所述的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，本文提供了包含此类第一宿主细胞和此类第二宿主细胞的宿主细胞群体。

在一些方面，本文提供了载体群体，该载体群体包含第一载体和第二载体，该第一载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的轻链/轻链可变区的多核苷酸，该第二载体包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的重链/重链可变区的多核苷酸。另选地，可使用编码并且能够表达重链和轻链多肽两者的单一载体。

多种宿主表达载体系统可用于表达本文所述的蛋白和抗体及其抗原结合片段。此类宿主表达系统代表了可产生并随后纯化所关注的编码序列的载体，而且代表了当用适当的核苷酸编码序列转化或转染时可原位表达本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段的细胞。这些包括但不限于微生物，诸如用重组噬菌体DNA、质粒DNA或含有抗体编码序列的粘粒DNA表达载体转化的细菌(例如大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，毕赤酵母(Saccharomycespichia))；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒CaMV；烟草花叶病毒TMV)感染或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转化的植物细胞系统(例如绿藻，诸如莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii))；或哺乳动物细胞系统(例如COS(例如COS1或COS)、CHO、BHK、MDCK、HEK 293、NS0、PER.C6、VERO、CRL7O3O、HsS78Bst、HeLa和NIH 3T3、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB/20和BMT10细胞)，其携带含有来自哺乳动物细胞基因组(例如金属硫蛋白启动子)或来自哺乳动物病毒(例如腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子)的启动子的重组表达构建体。在一些方面，用于表达本文所述蛋白质或抗体及其抗原结合片段的细胞是CHO细胞，例如来自CHO GS System^TM(Lonza公司)的CHO细胞。在一些方面，用于表达本文所述的蛋白质或抗体及其抗原结合片段的细胞是人细胞，例如人细胞系。在一些方面，哺乳动物表达载体是pOptiVEC^TM或pcDNA3.3。在一些方面，细菌细胞诸如大肠杆菌(Escherichia coli)或真核细胞(例如哺乳动物细胞)，尤其是用于表达完整重组抗体分子的细胞，用于表达重组抗体分子。例如，哺乳动物细胞(诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)与载体(诸如来自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件)联合是抗体的有效表达系统(Foecking MK&Hofstet H，1986年，Gene，第45卷：第101-105页；和CockettMI等人，1990年，Biotechnology，第8卷：第662-667页)。在一些方面，通过HEK-293T细胞产生本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段。

此外，可选择调节插入序列的表达或以所需的特定方式修饰和加工基因产物的宿主细胞株。蛋白质产物的此类修饰(例如糖基化)和加工(例如切割)可有助于蛋白质的功能。为此，可使用具有用于基因产物的初级转录物的适当加工、糖基化和磷酸化的细胞机器的真核宿主细胞。此类哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO、VERO、BHK、Hela、MDCK、HEK293、NIH 3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0(不内源性产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O、COS(例如COS1或COS)、PER.C6、VERO、HsS78Bst、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB/20、BMT10和HsS78Bst细胞。

一旦通过重组表达产生了本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段，就可通过本领域已知的用于蛋白质或免疫球蛋白分子纯化的任何方法来纯化，例如，通过层析(例如离子交换层析、亲和层析，特别是通过在蛋白质A之后对特异性抗原的亲和层析以及尺寸排阻色谱)、离心、差异溶解或通过用于纯化蛋白质的任何其他标准技术。此外，本文所述的蛋白质或抗体或其抗原结合片段可与本文所述的异源多肽序列或本领域已知的其他异源多肽序列融合以促进纯化。

在一些方面，本文所述的抗体或其抗原结合片段被分离或纯化。通常，分离的蛋白质或抗体或其抗原结合片段是基本上不含具有与分离的抗体或其抗原结合片段不同的抗原特异性的其他蛋白质或抗体或其抗原结合片段。例如，在一些方面，本文所述的抗体或其抗原结合片段的制备基本上不含细胞物质和/或化学前体。

3.治疗方法

CAH的治疗基于从婴儿期诊断到成年期使用各种药物使激素和类固醇水平正常化。糖皮质激素是目前CAH的标准治疗方法，既可用于纠正内源性皮质醇缺乏，又可用于降低垂体中升高的ACTH水平，从而促进雄激素的产生。与其中生理皮质醇的替代足以使ACTH浓度降低到正常水平的阿狄森氏病(肾上腺功能不全)的治疗不同，CAH的治疗也必须减少ACTH的产生，以便控制伴随的雄激素过量。因此，糖皮质激素治疗的目标包括皮质醇替代和ACTH的抑制，以减少两性加速的骨骼成熟和随后的身材矮小、减少女性男性化和月经失调，以及抑制男性睾丸肾上腺静息瘤的发展。在失盐型CAH患者中，需要盐皮质激素替代以实现正常的血浆肾素活性，用于维持正常的血压、电解质平衡和容量状态。

糖皮质激素治疗的方案必须支持正常生理机能，并且还确保在可能引起强烈的应激反应的事件(例如并发疾病、锻炼、低血压)期间有足够的皮质醇可用。还需要仔细监测，以避免由于糖皮质激素过度治疗以充分抑制雄激素产生而发生医源性库欣综合征，或避免由于治疗不足而发生阿狄森氏综合征。

盐皮质激素的过度治疗可引起高血压，而治疗不足可导致低血压、盐分流失、疲劳和对糖皮质激素的需求增加。用于监测治疗功效的典型实验室测试包括测量17-OHP、睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、11-含氧雄激素、肾素活性、电解质或它们的组合的血浆浓度。

患有CAH的成年患者心血管疾病危险因素的患病率增加，该心血管疾病包括肥胖、高血压和胰岛素抵抗(参见，例如，Kim等人，Semin.Reprod.Med.，第27卷第4期：第316-321页，2009年)。一项针对大量儿科和成年CAH患者(n＝244)的研究表明，患者接受了多种糖皮质激素治疗方案，但经常受到激素控制不佳和上述不良结果的困扰(参见，例如Finkielstain等人，J.Clin.Endocrinol Meted).，第97卷第12期：第4429-4438页，2012年)。

CAH的治疗包括用糖皮质激素(在儿童中通常是氢化可的松，但在成人中通常是治疗指数窄的更有效的药物，诸如地塞米松)使皮质醇缺乏正常化，以及如有必要治疗盐分流失则使用盐皮质激素(通常是氟氢可的松)。然而，达到充分抑制过量雄激素所需的糖皮质激素剂量通常远高于单独用于皮质醇替代的正常生理剂量，如在患有阿狄森氏病的患者中。这种糖皮质激素暴露的增加可导致CAH患者的医源性库欣综合征、心血管危险因素增加、葡萄糖不耐受和骨矿物质密度降低(参见，例如，Elnecave等人，J.Pediatr.Endocrinol.Metab.，第21卷：第1155-1162页，2008年；King等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，第91卷第3期：第8656-8659页，2006年；Migeon等人，Endocrinol.Metab.Clin,North Am.，第30卷：第193-206页，2001年)。最近，先天性肾上腺皮质增生症临床管理的最佳实践发表于《临床内分泌和代谢杂志》中(Speiser,P.W.等人，J.Clin.Endocrinol Metab.，2018年11月，第103卷第11期：第1-46页)。该文章全文以引用方式并入。

已发现促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)(也称为促肾上腺皮质激素释放激素(CRH))显著改变内分泌、神经和免疫系统功能。CRF被认为是垂体前叶促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、b-内啡肽和其他阿黑皮素原(“POMC”)衍生肽的基础释放和应激诱导释放的主要生理调节剂(参见，例如Vale等人，Science，第273卷：第1394-1397页，1981年)。CRF的分泌通过与CRFi受体结合而引起垂体前叶中促肾上腺皮质激素释放ACTH，该CRFi受体是G蛋白偶联受体B类家族的成员。

该垂体激素ACTH在下丘脑CRF的控制下，刺激胆固醇的摄取并且驱动孕烯醇酮的合成，从而启动肾上腺中的类固醇生成。该肾上腺皮质由三个区域组成，它们产生不同类别的激素，其中许多激素由ACTH通过该途径动员胆固醇来驱动。由于突变或缺失导致的这些酶的缺乏引起底物浓度增加。

在由21-羟化酶基因(CYP21A2)中的突变或缺失造成的CAH的最常见形式中，由于类固醇前体、孕酮和17-羟孕酮(17-OHP)的积累，肾上腺产生有效的雄激素。在这些情况下，17-OHP的血浆水平可达到正常浓度的10倍至1000倍。这些血浆水平增加导致雄激素的过度产生，特别是睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、11-含氧雄激素或它们的组合的过度产生，从而引起女性男性化。此外，CAH中21-羟化酶缺乏引起糖皮质激素和盐皮质激素的生物合成不足，特别是皮质醇和醛固酮的生物合成不足。皮质醇是下丘脑CRF分泌和垂体ACTH释放的关键负反馈调节剂。糖皮质激素合成和释放的缺乏消除了对下丘脑和垂体的限制，这种限制引起ACTH水平增加。过度的ACTH刺激引起束状带和网状带肥大，导致肾上腺皮质增生症。

由于CYP21A2中的功能丧失突变，CAH患者不能合成和分泌正常量的糖皮质激素和皮质醇。糖皮质激素浓度降低导致垂体和脑的负反馈减少，引起血液ACTH浓度增加，这驱动肾上腺雄激素分泌增加。由于皮质醇的负反馈减少，ACTH浓度的增加需要CRH，没有CRH皮质醇不会升高，如CRH遗传缺陷小鼠中所示(Muglia等人，Journal of ClinicalInvestigation，第105卷第9期：第1269-1277页，2000年)。这表明阻断CRH的作用会降低CAH患者中ACTH的血液浓度升高，从而导致这些患者中雄激素分泌的减少。

此外，CYP11B1基因中的突变或缺失可能与CAH相关。该CYP11B1基因编码11-β-羟化酶。这种酶存在于肾上腺中，在肾上腺中该酶有助于产生皮质醇和皮质酮。

HSD3B2基因中的突变或缺失也可能与CAH相关。该HSD3B2基因编码3-β-羟基类固醇脱氢酶。3-β-羟基类固醇脱氢酶存在于性腺和肾上腺中，并且参与许多激素的产生，这些激素包括皮质醇、醛固酮、雄激素和雌激素。

在本文提供的任何方法的一些方面，CAH与选自CYP21A2、CYP11B1和HSD3B2的基因中的一个或多个突变或缺失相关。在本文提供的任何方法的一些方面，CAH与CYP21A2中的突变或缺失相关。在本文提供的任何方法的一些方面，CAH与CYP11B1中的突变或缺失相关。在本文提供的任何方法的一些方面，CAH与HSD3B2中的突变或缺失相关。

本公开涉及治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法。这些方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物，该药物组合物含有本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本文提供了一种治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，该方法包括施用本文公开的抗体或其抗原结合片段以使与先天性肾上腺皮质增生症相关的生物标志物的水平正常化或部分正常化。在一些方面，当与未患CAH的受试者相比，使生物标志物的水平正常化或部分正常化包括降低升高的生物标志物的水平或增加降低的生物标志物的水平。

本文提供了一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症的方法，该方法包括以足以降低与先天性肾上腺皮质增生症相关的一种或多种生物标志物的水平的量施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，受试者中的生物标志物选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)促肾上腺皮质激素(ACTH)；和(c)雄烯二酮。

在一些方面，通过比较在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的那天测量的生物标志物的水平和在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之后的那天测量的生物标志物的水平，确定任何生物标志物(例如，17-OHP、ACTH和雄烯二酮中的任何生物标志物)的水平的降低。在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的那天测量适用于至少在过去24小时内先前未施用本文公开的抗体或其抗原结合片段的受试者。

在本文提供的方法的一些方面，该17-羟孕酮的水平从施用前水平降低了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些方面，该17-羟孕酮的水平降低了至少25％。在一些方面，该17-羟孕酮的水平降低了至少50％。在本文提供的方法的一些方面，该17-羟孕酮的水平从施用前水平降低了约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。

在本文提供的方法的一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平从施用前水平降低了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平降低了至少25％。在一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平降低了至少40％。在一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平降低了至少50％。在本文提供的方法的一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平从施用前水平降低了约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、或约60％至约90％的量。

在一些方面，该促肾上腺皮质激素的水平降低至未患CAH的受试者预期的促肾上腺皮质激素的范围内的水平。

在本文提供的方法的一些方面，该雄烯二酮的水平从施用前水平降低了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些方面，该雄烯二酮的水平降低了至少25％。在一些方面，该雄烯二酮的水平降低了至少30％。在一些方面，该雄烯二酮的水平降低了至少50％。在本文提供的方法的一些方面，该雄烯二酮的水平从施用前水平降低了约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％或约60％至约90％的量。

在一些方面，该雄烯二酮的水平降低至未患CAH的受试者预期的雄烯二酮范围内的水平，即低于200ng/dL。

本文还提供了用于降低患有典型先天性肾上腺皮质增生症的受试者的选自多毛症、性早熟、生育问题、痤疮和生长障碍的一种或多种症状的严重程度的方法，该方法包括以足以降低受试者中CAH的一种或多种生物标志物的量，例如降低该受试者中雄烯二酮的量施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。生长障碍可指例如加速的身高增速、加速的体重增速和/或加速的骨龄。

本文提供了一种用于降低患有先天性肾上腺皮质增生症的受试者中先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物的水平的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，先天性肾上腺皮质增生症的一种或多种生物标志物选自(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)促肾上腺皮质激素(ACTH)；和(c)雄烯二酮。

因此，本文提供了一种治疗受试者的先天性肾上腺皮质增生症的方法，该方法包括：

(a)在从受试者获得的生物样本中测量一种或多种生物标志物的水平，该一种或多种生物标志物选自的(a)17-羟孕酮(17-OHP)；(b)促肾上腺皮质激素(ACTH)；和(c)雄烯二酮；

(b)分析该一种或多种生物标志物的水平，以确定该一种或多种生物标志物的水平与未患有先天性肾上腺皮质增生症的健康受试者相比是否升高；以及

(c)如果确定该受试者具有升高水平的该一种或多种生物标志物，则向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。

本文还提供了一种用于减少向患有先天性肾上腺皮质增生症的受试者施用的皮质类固醇的剂量以控制先天性肾上腺皮质增生症的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。在一些方面，该皮质类固醇是糖皮质激素。在一些方面，该抗体或其抗原结合片段和皮质类固醇同时施用，或者作为单一组合物混合于药学上可接受的制剂中同时施用，或者作为单独的组合物与抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的制剂中的皮质类固醇同时施用。在一些方面，该制剂按顺序并且以任何顺序施用。

本文还提供了一种降低患有先天性肾上腺皮质增生症的受试者中糖皮质激素治疗的一种或多种副作用的严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段。糖皮质激素治疗的长期效果在本领域有充分的记载(参见，例如Gray,M.等人，2016年：“Long-term effect of glucocorticoids”，Expert Opinion on DrugSafety。DOI:10.1517/14740338.2016.1140743)。此类副作用与每个生物系统相关，例如，肌肉骨骼系统(例如，骨质疏松症、骨缺血性坏死和肌病)、内分泌和代谢系统(例如，高血糖、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制)、胃肠系统(例如，胃炎、消化性溃疡、消化道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎)、心血管系统(例如，高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭)、皮肤系统(例如，皮肤粗松症(dermatoprosis)、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、皮纹、伤口愈合延迟、易瘀伤、痤疮、多毛症和脱发)、神经精神系统(例如，情绪变化、抑郁、欣快、情绪不稳、易怒、静坐不能、焦虑、认知障碍、精神病、痴呆和谵妄)、眼球系统(例如，白内障、青光眼、上睑下垂、瞳孔散大、机会性眼部感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变)和免疫系统(例如，细胞介导的免疫的抑制、感染易感性和潜伏感染的再激活)。

因此，在一些方面，该糖皮质激素治疗的副作用选自骨质疏松症、骨缺血性坏死、肌病、高血糖、糖尿病、血脂异常、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、消化道出血、内脏穿孔、肝脂肪变性、胰腺炎、高血压、冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭、皮肤粗松症、皮肤萎缩、瘀斑、紫癜、糜烂、皮纹、伤口愈合延迟、易瘀伤、痤疮、多毛症、脱发、情绪变化、抑郁、欣快、情绪不稳、易怒、静坐不能、焦虑、认知障碍、精神病、痴呆、谵妄、白内障、青光眼、上睑下垂、瞳孔散大、机会性眼部感染、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、细胞介导的免疫的抑制、感染易感性、潜伏感染的再激活和它们的任何组合。

4.糖皮质激素

糖皮质激素是一类皮质类固醇，这是一类类固醇激素。糖皮质激素是与糖皮质激素受体结合的皮质类固醇，该糖皮质激素受体几乎存在于每种脊椎动物细胞中。在一些方面，受试者同时接受一定剂量的糖皮质激素。在一些方面，该糖皮质激素选自皮质醇(氢化可的松)、可的松、强的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、去炎松、醋酸氟氢可的松和醋酸去氧皮质酮。在一些方面，该糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在一些方面，该糖皮质激素是可的松。在一些方面，该糖皮质激素是强的松。在一些方面，该糖皮质激素是地塞米松。

在一些方面，该糖皮质激素剂量被测量为氢化可的松当量。在一些方面，该糖皮质激素剂量被测量为氢化可的松当量的正常生理剂量上限的倍数。任何糖皮质激素都可以提供与正常皮质醇产生大致相同的糖皮质激素作用的剂量给予；这被称为生理剂量、替代剂量或维持剂量。

在一些方面，该糖皮质激素剂量是在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后测量的生理剂量。在一些方面，同时给予受试者的该糖皮质激素剂量是氢化可的松当量的正常生理剂量。在一些方面，同时给予受试者的该糖皮质激素剂量在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后确定。在一些方面，同时给予受试者的该糖皮质激素剂量在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后确定。

在一些方面，同时给予受试者的该糖皮质激素剂量处于氢化可的松当量的正常生理剂量的正常上限。在一些方面，同时给予受试者的该糖皮质激素剂量在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后确定。

在一些方面，受试者在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后表现出糖皮质激素负荷的降低，其中该糖皮质激素负荷的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的糖皮质激素负荷而言的。在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，选自生活质量、疲劳、睡眠、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量、葡萄糖控制、血脂异常、高脂血症、骨矿物质密度、骨转换、脂肪量、体重、向心性肥胖、血压、多毛症严重程度、月经周期、睾丸肾上腺静息瘤的控制和生育力的一种或多种症状得到改善，其中该一种或多种症状的改善是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的一种或多种症状的状态而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的通过五水平五维健康量表(EuroQol 5Dimensions 5Levels，EQ-5D-5L)测得的生活质量得到改善，其中该五水平五维健康量表(EQ-5D-5L)测量结果的改善是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的五水平五维健康量表(EQ-5D-5L)结果。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的疲劳减少，其中疲劳的减少是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的疲劳而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的睡眠增加，其中睡眠的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的睡眠而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的胰岛素抵抗降低，其中胰岛素抵抗的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的胰岛素抵抗而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的葡萄糖耐量降低，其中葡萄糖耐量的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的葡萄糖耐量而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的葡萄糖控制增加，其中葡萄糖控制的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的葡萄糖控制而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的反映血脂异常的脂质水平降低，其中脂质水平的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的脂质水平而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的反映高脂血症的脂质水平降低，其中脂质水平的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的脂质水平而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间之后，受试者的骨矿物质密度增加，其中骨矿物质密度的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的骨矿物质密度而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的骨转换增加，其中骨转换的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的骨转换而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的脂肪量减少，其中脂肪量的减少是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的脂肪质量而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的体重减轻，其中体重的减轻是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的体重而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的向心性肥胖缓解，其中向心性肥胖的缓解是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的向心性肥胖而言的。

在成长的儿童中，糖皮质激素负荷的减少可能会导致身高的增长和最终成年身高的增加。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的血压降低，其中血压的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的血压而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间之后，受试者的多毛症的严重程度降低，其中多毛症的严重程度的降低是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的多毛症的严重程度而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的月经周期增加，其中月经周期的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的月经周期而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间之后，受试者对睾丸肾上腺静息瘤的控制增加，其中对睾丸肾上腺静息瘤的控制的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的对睾丸肾上腺静息瘤的控制而言的。

通过降低雄激素水平，向儿童施用抗体可能会导致骨骼成熟度的降低，从而导致最终成年身高的增加。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的生育力增强，其中生育力的增强是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的生育力而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的促性腺激素水平增加，其中促性腺激素水平的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的促性腺激素水平而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的孕酮水平增加，其中孕酮水平的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的孕酮水平而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的精液水平增加，其中精液水平的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的精液水平而言的。

在一些方面，在施用本文公开的抗体或其抗原结合片段一段时间后，受试者的LH(促黄体激素)水平增加，其中LH水平的增加是相对于施用本文公开的抗体或其抗原结合片段之前的LH水平而言的。

在一些方面，受试者是成年受试者。在一些方面，受试者超过十八岁。在一些方面，受试者是女性。在一些方面，受试者是男性。在一些方面，受试者是20岁以下的青少年或13岁以下的儿童。

5.检测方法

有时需要检测样品中CRH的存在或测量其量。在这方面，本公开提供了使用本文所述的抗体或其抗原结合片段来测量样品中CRH的量的方法。为了确定CRH的测量值，使来自哺乳动物受试者的生物样品与本文所述的抗CRH抗体(或其抗原结合片段)接触足够的时间以允许形成免疫复合物。然后检测样品中抗体和CRH之间形成的免疫复合物。任选地通过测量抗体和CRH之间形成的免疫复合物的量来定量生物样品中CRH的量。例如，如果抗体具有可检测标记，则可定量地测量抗体，或者可使用二抗来定量免疫复合物。

在一些方面，生物样品包括组织样品、细胞样品或生物流体样品，诸如血液、唾液、血清或血浆。

用于将抗体与测试样品温育的条件各不相同。温育条件取决于测定中使用的形式、使用的检测方法和测定中使用的抗体的类型和性质。本领域技术人员将认识到，通常可获得的免疫学测定形式中的任一种形式可以容易地适用于采用本公开的抗体(或其片段)。此类测定的示例可参见Chard,T.，“An Introduction to Radioimmunoassay and RelatedTechniques，Elsevier Science Publishers”，Amsterdam，The Netherlands(1986年)；Bullock,G.R.等人，“Techniques in Immunocytochemistry”，Academic Press，Orlando，FL第1卷(1982年)、第2卷(1983年)、第3卷(1985年)；Tijssen,P.，“Practice and Theoryof immunoassays:Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology”，Elsevier Science Publishers，Amsterdam，The Netherlands(1985年)。上述方法中使用的测试样品将基于测定形式、检测方法的性质和用作待测样品的组织、细胞或流体而变化。

本文所述的测定可用于例如在动物研究、临床试验或用于监测个体患者的治疗中评价特定治疗方案的功效。

在一些方面，将CRH或抗CRH抗体(或其抗原结合片段)连接至固体支持物，并且通过检测固体载体上CRH和抗体(或其抗原结合片段)之间的复合物来检测结合。该抗体(或其抗原结合片段)任选地包含可检测标记，并且通过检测该CRH-抗体复合物中的标记来检测结合。

CRH-抗体复合物存在与否的检测可使用本领域已知的任何方法来实现。例如，由与靶分子(例如抗体)相互作用的CRH肽的报道基因转录测定产生的转录物通常编码直接或间接可检测的产物(例如β-半乳糖苷酶活性和萤光素酶活性)。对于无细胞结合测定，组分中的一种通常包括可检测标记，或者是与可检测标记偶联的。可使用多种标记，诸如提供直接检测(诸如放射性、发光、光学或电子密度)或间接检测(诸如表位标记诸如FLAG表位、酶标记诸如辣根过氧化物酶)的那些。标记可结合抗体，或整合到抗体的结构中。

根据标记和其他测定组分的性质，可使用多种方法来检测标记。例如，可在结合固体基质时或在与固体基质分离之后检测标记。标记可通过光学或电子密度、放射性发射、非辐射能量转移直接检测，或用抗体缀合物或链霉亲和素-生物素缀合物间接检测。检测标记的方法是本领域熟知的。

6.试剂盒

一旦药物组合物被配制，其可作为溶液、混悬液、凝胶、乳液、固体、晶体或者作为脱水或冻干粉末储存在无菌小瓶中。此类制剂可以即用形式储存，或者可以施用前复溶的形式(例如，冻干的)储存。本发明还提供了用于产生单剂量施用单位的试剂盒。本公开的试剂盒可各自含有具有干燥蛋白质的第一容器和具有水性制剂的第二容器二者。在某些方面，提供了含有单腔预填充式注射器和多腔预填充式注射器(例如，液体注射器和冻干注射器)的试剂盒。

实施例

提供以下实施例以进一步说明本公开的各个方面，并且不希望将本公开限于任何特定应用或操作理论。

实施例1

H2L2 Harbour 背景下CRH基因敲除小鼠的产生

使用Nagy等人，冷泉港实验室出版社的实验室手册“Manipulating the MouseEmbryo”中描述的标准转基因方法，在H2L2 Harbour背景下产生促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)敲除(KO)小鼠。CRH KO H2L2小鼠的产生是根据动物许可证ADV101002016512、动物方案16-512-11进行的，该方案是由荷兰中央管理局批准用于对(CCD)和EDC动物房的动物执行的科学程序。

简而言之，将超数排卵的H2L2 Harbour雌性和雄性用于交配。在超纯水中加入5mM三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)并调节至pH7.4，制成显微注射缓冲液，收集的受精卵在该显微注射缓冲液中以20ng/微升显微注射两种向导RNA(gRNA)：gRNA1 Mm.Cas9.CRH.1.AA和gRNA2 Mm.Cas9.CRH.1.AB以及CAS9蛋白。使用以下gRNA1序列：

gRNA1＝序列-Mm.Cas9CHR.1.AA：

5'-AltR1/rArArC rUrCrC rArCrG rCrCrC rCrUrC rArCrC rGrCrG rUrUrUrUrArGrArGrC rUrArU rGrCrU/altR2/-3'

gRNA2＝Mm.Cas9.CRH.1.AB：

5'-AltR1/rUrCrA rCrCrC rArUrG rCrGrG rArUrC rArGrArArCrG rUrUrUrUrArGrArGrC rUrArU rGrCrU/altR2//-3'

向导RNA和CAS9获自Integrated DNA Technologies(IDT)。

将注射的受精卵转移到代孕母亲(B6CBAF1)体内。通过扩增跨越gRNA内的区域的DNA，根据脚趾DNA鉴定出基因敲除的幼崽。小于这些预期大小的聚合酶链式反应(PCR)片段表明首建小鼠中的缺失。gRNA1侧翼的PCR引物CRHbp70F和CRHbp215R用于从野生型H2L2Harbour扩增146bp的预期大小(图2A，左图)。PCR引物CRHbp208F和CRHbp310R用于从野生型H2L2 Harbour扩增103bp的预期大小(图2A，中间图)。PCR引物CRHbp70F和CRHbp310R产生241bp的PCR片段大小(图2A，右图)。PCR产物小于这些预期大小表明突变。首建小鼠1、2、4和5被鉴定为携带突变。通过从琼脂糖凝胶中切割PCR扩增产物、分离DNA和测序，使用与用于扩增的引物相同的引物，进一步分析偏离野生型预期大小的PCR产物。来自图2B中的窝12198的首建小鼠5携带11bp缺失(5'-CAGCCGGTTCT-3')(SEQ ID NO:465)，其用于随后的育种。对CRH敲除H2L2 Harbour 的救助

CRH敲除小鼠的救助和免疫接种根据动物许可证ADV101002016512、动物工作方案16-512-19进行。简而言之，将纯合CRH敲除H2L2 Harbour雄性和雌性一对一放在笼子中。通过观察阴道塞(0.5d.p.c)，将雌性从笼中取出并分离。十天后，将皮质醇(30μg/mL)加入饮用水(深色瓶)中，使怀孕雌性自由进食。这导致用于免疫的活的基因敲除后代的诞生。

对CRH敲除H2L2 Harbour 的免疫

在第0天、第14天、第28天、第42天和第50天，通过皮下(SC)和腹腔内(IP)注射最大体积为100μL的CRH-KLH缀合物，对约8周龄的两个性别的十只纯合CRH敲除H2L2 Harbour进行免疫。

使用以下缀合物：

CRH-KLH：SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-KLH(C末端)(GenScript)(SEQ ID NO:467)

CRH-KLH缀合物与佐剂Stimmune混合用于第一次注射，并与佐剂Ribi混合用于后续加强。最后一次加强是IP。在第4次注射后和成功的免疫实验结束时收集血样。最后一次IP注射后三天至五天，将小鼠安乐死，并且根据标准方案，将脾和淋巴结用于与骨髓瘤融合伴侣的融合实验中以产生杂交瘤。通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)筛选血清的抗CRH抗体滴度，随后筛选杂交瘤，其中生物素化的CRH被捕获在链霉亲和素(SA)包被的平板上。详细的方案如下。

CRH ELISA

在4℃下，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Sigma 189730-1mg)中用5μg/mL链霉亲和素包被ELISA板过夜或在室温(RT)下包被ELISA板2小时。对96孔板使用50μL/孔，对384孔板使用更少的量。温育后，除去链霉亲和素溶液，加入生物素化的肽(ThermoFisher，生物素在肽的N末端)。在室温下温育30分钟后，用1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)/0.1％Tween-20洗涤平板，并在洗涤溶液中用1％牛奶/1％牛血清白蛋白(BSA)进行封闭。在3X PBS/0.1％Tween-20中洗涤后，将50μL抗体加入封闭缓冲液中并在室温下温育2小时。然后在3X PBS/0.1％Tween-20中洗涤平板，加入50μL以1:2,000稀释的抗大鼠IgG-HRP(辣根过氧化物酶)，并在室温下温育2小时。在3X PBS/0.1％Tween-20中洗涤后，加入50μL过氧化物酶底物(POD或等效物)，并在450nm处测量吸光度。

对Balb/c野生型小鼠的免疫

用CRH-KLH蛋白对Balb/c野生型小鼠进行免疫以产生抗CRH抗体。CRH缀合物和KLH缀合物是N末端缀合的CRH(肽1：KLH-CRH)或C末端缀合的CRH(肽2：CRH-KLH)，这两种缀合物分别在CRH的N末端或C末端处经由额外的半胱氨酸(C)进行缀合。每只小鼠经由IP与完全弗氏佐剂(CFA，Sigma，目录号F5881)一起施用50μg蛋白质进行第一次灌注，并经由IP与Ribi(Sigma S6322)一起施用25μg蛋白质进行后续加强。加强每两周进行一次，共4次。在指定的时间点，对小鼠血清进行取样并通过间接ELISA进行滴定，以测试对人CRH的结合。

选择具有高血清滴度并对人CRH具有特异性免疫应答的小鼠，并对小鼠注射25μg蛋白质的PBS溶液以加强免疫力。三天后，处死小鼠，并收集它们的脾细胞和淋巴结细胞。

CRH-KLH缀合物的制备

将KLH载体蛋白(Sigma，H7017-50MG)称重，并用pH7.5的0.1M磷酸钠缓冲液透析。将Sulfo-MBS(BBI，C100314-0050)溶液以1:10的比例加入KLH载体蛋白溶液中。在室温下温育一小时后，将反应混合物施加到用缀合缓冲液(0.1M磷酸钠缓冲液，pH6.5，含1mM EDTA)预平衡的G-50脱盐柱(Sigma，G50150-10G)上。收集对应于基于A280nm的第一蛋白峰的级分。将KLH载体蛋白-MBS和CRH肽与额外的半胱氨酸在N末端或C末端混合，并在室温下温育2小时至4小时。通过加入2-巯基乙醇(Sigma，M3148-25ML)至终浓度为10mM并在室温下温育超过30分钟，从而终止反应。通过Sephadex G-25脱盐柱纯化CRH-KLH缀合物，以从CRH-KLH缀合物中分离未缀合的肽。收集对应于第一蛋白峰的级分。通过NanoPhotometer测定CRH-KLH缀合物的蛋白质浓度。

以下肽用于对Balb/c野生型小鼠进行免疫：

肽1(KLH-CRH)(SEQ ID NO:468)：

KLH-C-SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-CONH2

肽2(CRH-KLH)(SEQ ID NO:469)：

SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-C-KLH

并且，以下肽用于ELISA：

肽3(生物素-CRH)(SEQ ID NO:470)：

生物素-K-SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-CONH2

肽4(CRH-生物素)(SEQ ID NO:471)：

SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-K-生物素

生物素-CRH(SEQ ID NO:472)：

生物素-SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII-COOH(ThermoFisher)

基于 Optofluidic系统的单个B细胞筛选

使用围绕Beacon^TM建立的纳米流体光电B淋巴细胞抗体筛选技术(NanOBlast)，该Beacon^TM是一种可商购获得的(Berkeley Lights)集成培养和成像平台。

NanOBlast工作流程首先经由体内免疫产生分泌抗原特异性抗体的细胞(ASC)。从脾脏和淋巴结中收获选择性富集的、经历抗原的小鼠ASC。将ASC以微流体方式导入芯片中，并隔离到单个纳米笔中，以经由光电定位(OEP)进行筛选。使用产生特征性萤光光晕的基于微珠的彩色萤光结合测定法检测分泌抗原特异性IgG的ASC。然后使用OEP释放所关注的单个细胞，并将其从芯片直接输出到含有细胞裂解缓冲液的96孔板中。使用cDNA末端的单细胞快速扩增(RACE)回收抗体重链可变结构域(VH)序列和轻链可变结构域(VL)序列，使用标准方法将这些序列克隆并重组表达为规范抗体。重组抗体用于相关下游测定中的结合确认和最终验证。

抗体生产和纯化

使用聚乙烯亚胺(PEI)(Polyscience，24885)将编码靶抗体的重组质粒瞬时共转染到HEK293-6E或ExpiCHO细胞培养物中。在转染前一天，将细胞接种在CorningErlenmeyer烧瓶中。在转染当天，将编码靶蛋白的重组质粒和转染试剂以最佳比例(重链:轻链＝2:3)混合，然后加入接种的烧瓶中进行转染。在第6天收集细胞培养上清液并用于纯化。将细胞培养液离心，然后过滤。将过滤的细胞培养物上清液上样到亲和纯化柱上。在洗涤和洗脱后，合并洗脱的级分，并将缓冲液换成储存缓冲液。通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和尺寸排阻色谱-高效液相层析(SEC-HPLC)分析法来分析纯化的蛋白质，以确定分子量和纯度。通过280nm处的吸光度确定浓度。

抗体工程化

通过人源化和翻译后修饰(PTM)去除程序，进一步优化抗CRH嵌合抗体的重链可变结构域(VH)序列和轻链可变结构域(VL)序列。在人源化程序中，首先通过算法例如NCBI/Ig-BLAST将VH序列和VL序列与最接近的人种系序列进行比对，然后将框架区中的位置恢复为人种系序列。所有关键的回复突变位置都通过Chothia编号进行扫描。如果存在错配，则用小鼠对应物残基替换。然后通过标准分子生物学技术重组产生人源化后由序列变体组成的抗体。

为了除去PTM，扫描VH序列和VL序列以确定PTM基序例如异构化基序(例如DG)的存在。将“热点”残基(例如DG基序中的D或G)突变为种系序列中的对应物残基或具有相似生物物理学性质的另一残基。然后通过标准分子生物学技术重组产生除去PTM后的含有序列变体的抗体。

通过ELISA使抗CRH抗体与CRH或人UCN1结合

将链霉亲和素(Thermo，目录号21125)用PBS稀释至浓度为2μg/mL。将每孔100μl稀释的链霉亲和素加入ELISA微孔板中，并将平板在4℃下温育过夜。平板用ELISA封闭液(含有2％w/v BSA，0.05％(v/v)Tween-20，pH为7.4的PBS缓冲液)在37℃下封闭1小时，然后与0.5μg/mL CRH(NT生物素)、0.5μg/mL CRH(CT生物素)、1μg/mL人UCN1(NT生物素)或1μg/mL人UCN1(CT生物素)在37℃下温育1小时。然后洗涤平板，并与15μg/mL(100nM，10倍稀释，8个点)稀释的抗CRH抗体(Ab)在37℃下温育1小时。随后，洗涤平板，并与HRP缀合的山羊抗人IgG(H+L)抗体(Jackson，目录号：109-035-088)在37℃下温育1小时。加入100μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物(Biopanda，目录号：TMB-S-003)，并将平板在室温下温育15分钟。加入100μL ELISA终止液(Solarbio，目录号：C1058)以终止反应，并且通过ELISA读板仪(Molecular Devices，Spectra max 384plus)测定450nm处的光密度(OD450nm)。

质粒和细胞系的制备

CHO-K1(目录号CCL-61)细胞系获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并且pGL4.29/luc2P/CRE/Hygro(目录号E8471)和Bio-Glo萤光素酶检测系统(目录号G7940)获自Promega。在中合成质粒pcDNA3.1-人CRHR1(克隆ID：OHu27188C)、pcDNA3.1-人CRHR2(克隆ID：OHu10803)、pcDNA3.1-小鼠CRHR1(克隆ID：OMu00753)和pcDNA3.1-小鼠CRHR2(克隆ID：OMu23246)，它们都具有G418抗性。人CRH肽获自Peptide International(目录号4136-s)。佛司可林(目录号1099)和人CRHR1拮抗剂小分子(Antalarmin，目录号2778)获自Tocris。抗人CRHR1抗体(目录号MAB3930)获自R&D System。使用来自BTX的电穿孔仪器(Electro Cell Manipulator目录号ECM630)和加大电穿孔比色皿(2mm间隙比色皿，目录号45-0125)。电穿孔缓冲液(Ingenio Solution，目录号MIR50111)获自Mirus，并且绵羊抗人CRH多克隆抗体获自Salk Institute。

CHO-CRE-萤光素酶-人CRHR1、-人CRHR2、-小鼠CRHR1和-小鼠CRHR2报道细胞系的产生

为了产生CHO-CRE-萤光素酶报道基因稳定细胞系，将2百万个CHO-K1细胞与10μgpGL4.29/luc2P/CRE/Hygro质粒在100μL Ingenio溶液中的混合物转移到电穿孔比色皿中，并使用Electro Cell Manipulator(950uF和120V)进行1次或2次脉冲。将处理的细胞转移到具有2mL含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)/F12的6孔板中。24小时后，将500μg/mL选择性抗生素潮霉素加入细胞中。该选择花费约10天至14天。使用基质稀释，将CHO-CRE细胞池亚克隆到96孔板中。当所选集落变得明显时，收获单个稳定的克隆。使用一系列稀释的佛司可林来验证阳性克隆。将验证的阳性克隆冷冻以备将来使用。

为了产生CHO-CRE-hCRHR1、-hCRHR2、-mCRHR1和mCRHR2报道细胞系，将pcDNA3.1-hCRHR1、-hCRHR2、-mCRHR1和-mCRHR2通过上述电穿孔引入上述建立的CHO-CRE细胞中。采用500μg/mL的选择性抗生素潮霉素和1,000μg/mL的G418。通过CRH和佛司可林刺激两者来表征单独建立的稳定细胞系。

萤光素酶报道基因测定开发

佛司可林刺激细胞中的腺苷酸环化酶并增加细胞内环腺苷酸单酯(cAMP)水平。为了验证细胞是否对cAMP升高做出响应，用一系列浓度的佛司可林刺激CHO-CRE细胞，并使用Bio-Glo萤光素酶检测系统测定cAMP依赖性萤光素酶表达。CHO-CRE细胞以剂量依赖性方式对佛司可林刺激增加萤光素酶表达做出响应(数据未显示)。CRH结合CRHR1和CRHR2，它们是Gαs偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)。

活化的GPCR蛋白增加细胞内cAMP的产生。在G418和潮霉素的筛选下，通过引入pcDNA3.1-人CRHR1产生CHO-CRE-人CRHR1稳定克隆11。通过流式细胞术证实了CHO-CRE-hCRHR1克隆11中的人CRHR1表达(数据未显示)。为了进一步验证细胞系是有功能的，用佛司可林和CRH肽处理CHO-CRE-hCRHR1克隆11细胞。CHO-CRE-hCRHR1克隆11细胞在CRH处理后与亲代CHO-CRE相比显示出萤光素酶表达的显著增加，而两种细胞系都对佛司可林处理做出响应，显示出相当水平的胞内cAMP。随后，使用类似的方法建立CHO-CRE-hCRHR2克隆32、-mCRHR1克隆22和-mCRHR2克隆8细胞系，并用CRH处理验证(数据未显示)。

如果CRH-CRHR1系统在CHO-CRE-hCRHR1细胞中起作用，则通过小分子阻断CRHR1或中和CRH肽可降低萤光素酶表达。Antalarmin，一种CRHR1小分子拮抗剂，在CHO-CRE-hCRHR1克隆11中阻断了CRH介导的萤光素酶表达(数据未显示)。此外，绵羊抗CRH多克隆抗体降低了这些细胞中CRH介导的萤光素酶表达(数据未显示)。同样，绵羊抗CRH多克隆抗体阻断了CHO-CRE-hCRHR2、CHO-CRE-mCRHR1和CHO-CRE-mCRHR2细胞中CRH介导的萤光素酶表达(数据未显示)。

用Octet测定亲和力

Octet Red 96e用于亲和力测量。Octet运行缓冲液是通过按照生产商的说明书将动力学缓冲液10X(Fortebio，目录号18-1105)稀释在PBS中来制备的。将两列SA传感器(Fortebio，目录号18-5019)在运行缓冲液中水合10分钟，一个用于配体捕获，另一个用于参比。将抗体稀释2倍并加入96孔板中。30nM生物素化CRH(GL Biochem，目录号784751)被第一列SA传感器捕获20秒，而参比传感器浸入缓冲液孔中。在60秒的基线步骤之后，将传感器相继浸入分析物和缓冲液孔中，缔合时间和解离时间分别为180秒和800秒。在下一个循环之前，在甘氨酸pH1.5(Cytiva，目录号BR-1003-54)中再生传感器。平衡解离常数(KD)值使用数据分析软件11.0和1:1全局拟合的拟合模型进行评价。在数据拟合之前通过选择“双参比”减去参比孔和参比传感器的信号。

CRH诱导的信号传导在报道细胞系(CHO-CRE-hCRHR1、CHO-CRE-hCRHR2、CHO-CRE- mCRHR1和CHO-CRE-mCRHR2)中的阻断活性

用胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies，目录号：12604-013)消化细胞，以1,000rpm离心5分钟，重悬于生长培养基中，用细胞计数器计数，以5,000个细胞/100μL的浓度接种于96孔平板中，并温育过夜。将50μL 4X系列稀释的抗体(8个点，1/4通过生长培养基稀释)加入含有CHO-CRE-hCRHR1细胞的平板中，并加入50μL 4X CRH(4X为2nM，最终为0.5nM)。类似地，将4X CRH(4X为0.4nM，终浓度为0.1nM)加入CHO-CRE-hCRHR2细胞和CHO-CRE-mCRHR1细胞，将4X CRH(4X为20nM，终浓度为5nM)加入CHO-CRE-mCRHR2细胞。接着，将平板在37℃的CO₂培养箱中温育4小时至6小时。除去60μL培养基，向其中加入60μL Bio-Glo萤光素酶，然后在室温下温育10分钟。在萤光素酶读板仪(EnVision，PerkinElmer)中读板。

人UCN1、人UCN2和人UCN3 ELISA

将链霉亲和素(Thermo，目录号：21125)在PBS中稀释，浓度为2μg/mL。将每孔100μL稀释的链霉亲和素加入ELISA微孔板，并将平板在4℃下温育过夜。平板用ELISA封闭液(含有2％w/v BSA，0.05％(v/v)Tween-20，pH为7.4的PBS缓冲液)在37℃下封闭1小时，然后与1μg/mL hUCN1(NT生物素)、hUCN1(CT生物素)、hUCN2(NT生物素)、hUCN2(CT生物素)、hUCN3(NT生物素)或hUCN3(CT生物素)在37℃下温育1小时。然后洗涤平板，并与100nM和10nM抗CRH抗体在37℃下温育1小时。随后，洗涤平板，并与HRP缀合的山羊抗人IgG(H+L)抗体(Jackson，目录号：109-035-088)在37℃下温育1小时。加入100μL TMB底物(Biopanda，目录号：TMB-S-003)，并将平板在室温下温育15分钟。然后加入100μL ELISA终止液(Solarbio，目录号：C1058)以终止反应，并通过ELISA读板仪(Molecular Devices，Spectra max384plus)测定OD450nm。

人UCN1诱导的萤光素酶报道基因测定

用胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies，目录号：12604-013)收获CHO-CRE-hCRHR1和CHO-CRE-hCRHR2细胞。将细胞以1,000rpm离心5分钟，并重悬于生长培养基中。使用细胞计数器计数细胞，以5,000个细胞/100μL接种到96孔平板中，并温育过夜。将50μL 4X系列稀释的抗体(8个点，1/3通过生长培养基稀释)或CP 376395盐酸盐(TOCRIS，目录号：3212)(8个点，1/10通过生长培养基稀释)加入平板中，然后将50μL 4X hUCN1(4X为4nM，最终为1nM)加入CHO-CRE-hCRHR1细胞或CHO-CRE-hCRHR2细胞中。然后将平板在37℃的CO₂培养箱中温育4小时至6小时。然后，除去60μL培养基，向其中加入60μL Bio-Glo萤光素酶，然后在室温下温育10分钟。然后，在萤光素酶读板仪(EnVision，PerkinElmer)中读板。

体内功效模型-野生型雌性C57BL/6小鼠和Mrap1KO小鼠

8周龄至10周龄的野生型雌性C57BL/6小鼠获自查尔斯河实验室。Mrap1 KO小鼠获自英国伦敦的玛丽女王大学。SSR125543A，一种CRHR1小分子拮抗剂，获自Axon Medchem(目录号Axon 1799)。小鼠皮质酮(55-Corms-E01)和促肾上腺皮质激素(ACTH)ELISA试剂盒(21-ACTHU-E01)获自美国ALPCO。所有程序均按照国家卫生研究院的实验动物护理和使用指南进行。方案得到Charles River实验室研究机构动物护理和使用委员会(IACUC)的批准。

Mrap1 KO小鼠育种、耳标记和基因分型

为了产生Mrap1 KO小鼠，将Mrap1-/-雄性小鼠与Mrap1+/-雌性小鼠交配。当雌性小鼠怀孕并且其妊娠可触知(大约胚胎第10天)时，通过向饲养笼施用50μg/mL饮用水进行皮质酮激素替代。每周更换饮用水，并在断奶时停止治疗。在剪尾时，用耳标对小鼠进行唯一标记，以匹配每只小鼠的未来基因型。从尾组织提取DNA并用于小鼠基因分型。

使用PCR和以下PCR引物进行Mrap1-/-小鼠的基因分型：

对于Mrap1外显子1的野生型等位基因：

正向5'-GCGTCTCTTAGTAGCCTTTGG(SEQ ID NO:473)

反向5'-CTTGTTGGCTTTCAGCTTCT(SEQ ID NO:474)

对于Mrap1的突变等位基因：

正向5'-GAACTTGCCTGGTCAACTGTTAAAAGGAC(SEQ ID NO:475)

反向5'-TCTTTAGGCTCACTTCCTCCACTGACC(SEQ ID NO:476)

PCR条带大小：野生型等位基因为345bp，突变等位基因为459bp。

野生型小鼠的身体约束

为了确定非疼痛性身体约束对应激反应的影响，将小鼠约束在50mL聚丙烯通风管中，其中用剃刀刀片切断尖端以允许小鼠轻松呼吸15分钟至20分钟。小鼠被引向敞开的管子，并爬了进去。在老鼠后面放置一张纸巾，使其不能退出，并拧上盖子。将小鼠放回其笼中，腹部朝下放在垫料上。这种紧张性刺激不被认为是疼痛的，因为小鼠被限制在有限的空间(在通风的约束管内)但并未处于不自然的身体位置。在整个过程中，研究者都在于房间中。在该过程结束时，通过尾部移出小鼠。

野生型小鼠中CRH Ab在约束应激模型中的作用

在第1天，给每只小鼠腹腔内注射20mg/kg抗CRH mAb、hIgG1或PBS(每组5只小鼠)。在第2天或第3天和第14天，使每只小鼠经受上述身体约束应激15分钟或20分钟。在约束应激后立即从每只小鼠的颌下静脉将200μL血液收集在EDTA管中。使用冷冻离心机(4℃，500xg，10分钟)分离血浆，并在干冰中快速冷冻用于随后的ACTH和皮质酮ELISA测量。

抗CRH Ab在Mrap1 KO小鼠模型中的作用

在第1天，给每只小鼠注射(IP)20mg/kg抗CRH Ab或hIgG1(每组5只或6只小鼠)。在第2天或第3天、第14天和第28天，从每只小鼠的颌下静脉将200μL血液收集在EDTA管中。使用冷冻离心机(4℃，500xg，10分钟)分离血浆，并在干冰中快速冷冻用于随后的ACTH ELISA测量。

野生型小鼠约束应激模型中抗CRH mAb与SSR125543A的平行比较

在第1天，给一半小鼠IP注射20mg/kg抗CRH Ab或hIgG1(每组5只小鼠)。在第3天，给另一半小鼠IP注射30mg/kg SSR125543A或溶剂(每组5只小鼠)。两小时后，使四组小鼠经受上所述约束应激20分钟。在约束应激后立即从所有四组中每只小鼠的颌下静脉将200μL血液收集在EDTA管中。如上述分离血浆，并在干冰中快速冷冻用于随后的ACTH和皮质酮ELISA测量。在第4天，SSR125543A或溶剂处理的小鼠经受第二轮约束应激20分钟，并收集血浆。两周后，使抗CRH mAb或hIgG1处理的小鼠经受身体应激20分钟，随后收集血浆。

体内PK研究

施用和血液收集

对于每种测试的抗体，选择6只体重为18克至22克雌性C57BL/6小鼠，并以5mg/kg的单次剂量静脉内施用抗体。在施用前以及施用后15分钟、24小时(1天)、4天和10天从3只小鼠收集全血。在施用前以及施用后5小时、2天、7天和14天，从剩余的3只小鼠收集全血。将全血静置30分钟使其凝固，然后离心。然后将分离的血清在-80℃下冷冻直至分析。

分析方法

ELISA用于定量测定小鼠血清中的药物浓度。小鼠血清中的测试抗体(含有人Fc)被预包被在96孔板上的山羊抗人Fc多克隆抗体(Rockland，目录号609-101-017)捕获。然后将HRP标记的山羊抗人(H+L)二抗(Abcam，#ab97175)加入到孔中。然后密封平板，在37℃下温育30分钟，随后洗涤并加入TMB底物和ELISA终止液。使用SpectraMax M2在450/630nm波长下读取96孔板。数据由Soft Max Pro处理。

通过Phoenix WinNonlin 8.2版本用非房室模型(NCA)分析药代动力学(PK)参数。

通过ELISA测定CRH与抗CRH抗体的结合区

将链霉亲和素(Thermo，目录号21125)用PBS稀释至浓度为2μg/mL。将每孔100μl稀释的链霉亲和素加入ELISA微孔板，并将平板在4℃下温育过夜。平板用ELISA封闭液(含有2％w/v BSA，0.05％(v/v)Tween-20，pH为7.4的PBS缓冲液)在37℃下封闭1小时，然后与1μg/mL CRH的N末端区加上中心区(CT生物素)、仅中心区(NT生物素或CT生物素)或中心区加上C末端区(NT生物素)在37℃下温育1小时。然后洗涤平板，并与15μg/mL(100nM，10倍稀释，8个点)稀释的抗CRH抗体(Ab)在37℃下温育1小时。随后，洗涤平板，并与HRP缀合的山羊抗人IgG(H+L)抗体(Jackson，目录号：109-035-088)在37℃下温育1小时。加入100μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物(Biopanda，目录号：TMB-S-003)，并将平板在室温下温育15分钟。加入100μL ELISA终止液(Solarbio，目录号：C1058)以终止反应，并且通过ELISA读板仪(Molecular Devices，Spectra max 384plus)测定450nm处的光密度(OD450nm)。

通过竞争性ELISA的表位结合

对于表位结合，进行竞争性ELISA。具体地，将1μg/mL捕获抗体(100μL/孔)包被在96孔板上在4℃下过夜。平板用ELISA封闭液(含有2％w/v BSA，0.05％(v/v)Tween-20，pH7.4PBS缓冲液)在37℃下封闭1小时。然后，将50μL/孔的适当浓度的竞争性抗体(40μg/mL)和50μL/孔的生物素标记的CRH的混合物加入96孔板中，随后在37℃下温育1小时。随后，洗涤平板，并在37℃下用链霉亲和素-过氧化物酶(SIGMA，目录号：S2438-250UG)温育1小时。加入100μL 3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物(Biopanda，目录号：TMB-S-003)，并将平板在室温下温育15分钟。加入100μL ELISA终止液(Solarbio，目录号：C1058)以终止反应，并且通过ELISA读板仪(Molecular Devices，Spectra max 384plus)测定450nm处的光密度(OD450nm)。

使用Octet的表位结合

表位结合在Octet Red 96e中进行。运行缓冲液是通过按照生产商的说明书将动力学缓冲液10x(Fortebio，目录号18-1105)稀释在PBS中来制备的。

SA传感器(Fortebio，目录号18-5019)在运行缓冲液中水合10分钟。进行串联表位结合测定包括四步结合循环：1)建立再生步骤30s；2)在30nM捕获CRH，负载阈值为0.12nm；3)负载60nM抗体(第一个Ab)以使固定的肽饱和200s；4)在步骤3中第一个Ab和竞争抗体的混合物结合200s。

Octet数据在Fortebio数据分析软件11.0中处理。在输出信号后，如下计算抑制率：

抑制率(％)＝(a-b)/a*100％

以抗体Abn为例

变量a：Abn单独与抗原结合的信号(也指Abn的100％信号)

变量b：当Abn是第二个Ab时，其结合抗原的信号

实施例2

H2L2 Harbour 背景下CRH敲除小鼠的产生

使用上述材料和方法在H2L2 Harbour背景下产生CRH敲除小鼠。图1示出了小鼠CRH(GenBank NM_205769)的编码序列开放阅读框，以及使用的CRISPR靶向gRNA和PCR引物。具体地，使用以下引物进行基因分型，即对基因组DNA的扩增，如图1所示：

CRHbp70F：5'-GCC CTG CTC AGC AGG GGA TCC GT-3'(SEQ ID NO:477)

CRHbp215R：5'-CTG TTG AGA TTC CCC AGG CGG AG-3'(SEQ ID NO:478)

CRHbp208F：5'-CTC AAC AGA AGT CCC GCT CGG-3'(SEQ ID NO:479)

CRHbp310R：5'-GGA AAA AGT TAG CCG CAG CCT GG-3'(SEQ ID NO:480)

来自野生型小鼠的预期PCR DNA片段大小分别为146bp和103bp。PCR片段小于这些预期大小表明在首建小鼠中缺失。图2A至图2B示出了使用该方法对CRH敲除首建小鼠的鉴定。

图3示出了CRH基因编码区157-167中11bp缺失(5'-CAGCCGGTTCT-3')(SEQ ID NO:465)的位置，该缺失的位置导致下游阅读框移位和过早终止密码子。这种缺陷性CRH开放阅读框不能合成CRH肽。选择具有这种缺失的首建小鼠进一步育种以实现纯合性、救助和免疫。

实施例3

H2L2 Harbour 背景下对来自CRH敲除小鼠的抗CRH mAb的鉴定

在H2L2 Harbour背景下，通过在CRH敲除小鼠中用CRH肽免疫，从多轮杂交瘤融合鉴定出许多阳性杂交瘤克隆。在ELISA中，来自杂交瘤上清液的纯化单克隆抗体(mAb)以高亲和力结合CRH。然而，在人CRHR1萤光素酶报道基因测定中，三个功能性单克隆抗体克隆，即杂交瘤克隆16g2、28b3和52g7被鉴定出具有阻断活性。这三个克隆分别与人IgG1野生型Fc重组表达为PR004289、PR004290和PR006669。PR004289(来自杂交瘤克隆16g2)、PR004290(来自杂交瘤克隆28b3)和PR006669(来自杂交瘤克隆52g7)共享相同种系序列IGHV3-7和IGKV2-28。PR004289和PR004290在IGHV 28位有一个残基差异，分别为PR004289中的I28和PR004290中的T28。PR004289和PR004290都具有与PR006669不同的互补决定区(CDR)。这三种mAb被命名为系列1(PR004289和PR004290)和系列2(PR006669)mAb。参见表2。

表2.对抗CRH mAb的鉴定

实施例4

对来自野生型小鼠的抗CRH mAb的鉴定

使用上述材料和方法，用Beacon系统筛选来自用CRH-KLH缀合物免疫的野生型小鼠的超过200,000个单个B细胞。在微珠结合试验中测定出超过500种具有结合活性的单克隆抗体(mAb)。这些mAb中超过300种与人IgG1野生型Fc重组表达。许多这些重组表达的mAb在ELISA中以高亲和力结合CRH。使用上述材料和方法，鉴定出在人CRHR1萤光素酶报道基因测定中八个具有阻断活性的功能mAb系列。来自不同系列的mAb具有不同的种系序列和不同的CDR。每个系列中的mAb共享相同的种系序列，但具有不同的CDR。

这些mAb被命名为如下的系列3至系列10。

系列3包括PR301306。

系列4包括PR301612。

系列5包括PR301777、PR301788、PR301790和PR301803。

系列6包括PR301806。

系列7包括PR302309、PR302332和PR302333。

系列8包括PR302315和PR302335。

系列9包括PR302328、PR302331、PR302334和PR302339。

系列10包括PR302312、PR302324和PR302341。

还可参见表2和图4A至图4N。

实施例5

抗体工程化

系列1mAb PR004290的PTM去除

PR004290含有两种潜在的翻译后修饰(PTM)，重链CDR2(HCDR2)中的DG和轻链CDR1(LCDR1)中的NS。PR006669在HCDR2中具有DG的一个潜在PTM。这些潜在的PTM或者单独在HCDR2中突变，或者单独在LCDR1中突变，或者以各种突变组合的形式突变，如表3所详述。它们在CRH ELISA中的结合活性以及在人CRHR1(hCRHR1)、人CRHR2(hCRHR2)、小鼠CRHR1(mCRHR1)和小鼠CRHR2(mCRHR2)萤光素酶报道基因测定中的功能阻断活性示于表3和图5A至图5L。大多数ΔPTM变体保留功能活性。在hCRHR1报道基因测定中，PR005660的50％抑制浓度(IC50)约为10nM，而亲代PR004290的抑制浓度约为5nM。

表3.系列1mAb PR004290及其ΔPTM变体的CRH ELISA结合活性和功能阻断活性

系列2 mAb PR006669的PTM去除

PR006745和PR006746是PR006669的两个ΔPTM变体，具有稍弱的ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表4和图6A至图6D。

表4.系列2 mAb PR006669及其ΔPTM变体的功能阻断活性

系列5 mAb PR301777的人源化

使用上述材料和方法重组表达和测试了PR301777的十五种人源化变体。许多人源化变体保持了高效的体外ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表5和图7A至图7L。

表5.系列5 mAb PR301777及其人源化变体的CRH ELISA结合活性和功能阻断活性

系列7 mAb PR302309的人源化

使用上述材料和方法重组表达和测试了PR302309的二十一种人源化变体。许多人源化变体保持了高效的体外ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表6和图8A至图8D。

表6.系列7 mAb PR302309及其人源化变体的功能阻断活性

系列9 mAb PR302334的人源化

使用上述材料和方法重组表达和测试了PR302334的二十二种人源化变体。许多人源化变体保持了高效的体外ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表7和图9A至图9F。

表7.系列9 mAb PR302334及其人源化变体的功能阻断活性

系列10 mAb PR302341的人源化

使用上述材料和方法重组表达和测试了PR302341的二十七种人源化变体。许多人源化变体保持了高效的体外ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表8和图10A至图10G。

表8.系列10 mAb PR302341及其人源化变体的功能阻断活性

人源化系列10 mAb PR302341-10、PR302341-20和PR302341-23的PTM去除

使用上述材料和方法，将人源化系列10mAb PR302341-10、PR302341-20和PR302341-23进行4×4双PTM去除诱变，产生总共48个mAb(3×4×4)，包括上述三种亲代人源化mAb。许多人源化变体保持了高效的体外ELISA结合活性和功能阻断活性。参见表9和图11A至图11L。PR302341-34、PR302341-48、PR302341-60、PR302341-28和PR302341-55按比例放大用于体内研究。

表9.系列10人源化mAb PR302341-10、PR302341-20和PR302341-23的功能阻断活性及其PTM去除变体

实施例6

对人UCN1、人UCN2和人UCN3肽的选择性

在ELISA测定中，除PR302334-26外，所有测试的mAb都结合人UCN1肽。在ELISA测定中，所测试的mAb都不结合人UCN2或人UCN3肽。通过ELISA，这些mAb对人UCN1的结合亲和力与CRH的结合亲和力相当。然而，仅来自PR302341系列的mAb抑制了hUCN1诱导的hCRHR1萤光素酶报道基因活性。另外，这些mAb抑制了hUCN1诱导的hCRHR1报道基因活性，其效力是CRH诱导的hCRHR1报道基因活性的1/30至1/267。这些mAb都不阻断hUCN1诱导的hCRHR2萤光素酶报道基因活性。参见表10和图12A至图12B、图13A至图13D以及图14A至图14H。

表10.抗CRH mAb阻断CRH诱导的信号传导的效力高于hUCN1诱导的信号传导的效力

实施例7

抗CRH mAb结合CRH肽的N末端区

为了确定CRH肽的结合区，使用上述材料和方法，将CRH肽的N末端区加中心区、仅中心区、以及中心区加C末端区用于CRH的ELISA捕获。所有mAb都结合CRH肽的N末端加中心区。因此，这些mAb可能结合CRH的N末端区。参见表11和图15A至图15D。

表11.抗CRH mAb结合CRH肽的N末端区

CRH区：N末端-中心区-C末端

全长CRH：SEEPPISLDL TFHLLREVLE MARAEQLAQQ AHSNRKLMEI I-NH2

(SEQ ID NO:481)

N末端CRH：SEEPPISLDL TFHLLREVLE MARAEQLAQQ A-K-生物素

(SEQ ID NO:482)

C末端CRH：生物素-K-VLE MARAEQLAQQ AHSNRKLMEI I-NH2

(SEQ ID NO:483)

中心CRH：生物素-K-LREVLE MARAEQLAQQ AHSN-NH2

(SEQ ID NO:484)

中心CRH：LREVLE MARAEQLAQQ AHSN-K-生物素

(SEQ ID NO:485)

实施例8

用Octet测定mAb的亲和力

使用Octet平台，使用上述材料和方法测定抗CRH抗体的结合亲和力。所鉴定的mAb具有非常高的亲和力，平衡解离常数(KD)值为约一位数至两位数pM。参见表12。

表12.用Octet测定mAb的亲和力

实施例9

抗体结合表位的ELISA结合

使用上述材料和方法，在成对竞争ELISA中测试所选mAb以阻断彼此结合生物素-CRH的能力。表13示出了这些mAb阻断彼此与CRH的结合，并因此可能结合相似的表位，可能在CRH的N末端。

表13.抗体结合表位的ELISA结合

注：PR303394是CTRND05的类似物，来自专利WO2019241127A1，用人IgG1野生型Fc重新格式化。

实施例10

抗体结合表位的Octet结合

使用上述材料和方法，在成对竞争Octet测定中测试所选mAb阻断彼此结合生物素-CRH的能力。图16示出了使用Octet平台的竞争测定的示意图。表14示出了这些mAb阻断彼此与CRH的结合，并因此可能结合相似的表位，可能在CRH的N末端。

表14.抗体结合表位的Octet结合

实施例11

体内功效研究

野生型小鼠约束诱导的ACTH和皮质酮的瞬时增加

用抗CRH mAb PR004290(系列1mAb)、PR006152(系列1mAb)和PR302050(系列5mAb)(20mg/kg IP)处理，在经受上述约束诱导的应激模型的野生型小鼠中，显著抑制了促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮的浓度。mAb给药后第1天将血浆ACTH和皮质酮浓度抑制至基础无应激水平。在mAb、ACTH和皮质酮浓度的单次剂量后十四天保持部分抑制。参见图17。

Mrap1 KO小鼠组成型高ACTH模型

Mrap1 KO小鼠具有约5,000pg/mL的组成型高血浆ACTH浓度，是野生型小鼠的基础ACTH的约50倍，是野生型小鼠在约束诱导的应激中观察到的约10倍。在施用后2天和14天两者，单次剂量20mg/kg的抗CRH mAb PR302050(系列5mAb)显著降低了Mrap1 KO小鼠中ACTH的组成型高浓度。参见图18。

单次剂量的抗CRH mAb PR302064(系列5mAb)以剂量依赖性方式显著降低了Mrap1KO小鼠中ACTH的组成型高水平，在给药后第2天、第16天和第28天分别为20mg/kg、5mg/kg和1mg/kg。20mg/kg的PR302064在第2天、第16天和第28天的ACTH分别降低73％、82％和55％。5mg/kg的PR302064在第2天、第16天和第28天的ACTH分别降低74％、45％和34％。1mg/kg的PR302064在第2天、第16天和第28天的ACTH分别降低47％、31％和23％。其他5mg/kg的mAb，包括PR302050(系列5mAb)、PR005660(系列1mAb)和PR006669(系列2mAb)，在给药后第2天和第16天也显著降低ACTH。参见图19A至图19C。

在Mrap1 KO模型中测试了另外的抗CRH mAb。20mg/kg的单次剂量PR302334-26(系列9mAb)、PR302341-28、PR302341-34、PR302341-55和PR302341-60(所有系列10mAb)也显著降低了Mrap1 KO小鼠的血浆ACTH浓度。参见图20A至图20B。

PR302038、PR005660和PR302050以剂量依赖的方式在20mg/kg和5mg/kg抗体剂量下降低了Mrap1 KO小鼠中的血浆ACTH浓度。参见图21A至图21B。

20mg/kg的PR302334-24和PR005660在显著降低了Mrap1 KO小鼠的血浆ACTH浓度，而PR301429(一种具有相当结合亲和力的抗CRH mAb，但在体外是非阻断剂)不抑制ACTH产生。PR303394，一种CTRND05的类似物，用作比较物。参见图22A至图22B。

在野生型小鼠约束诱导的ACTH模型中，抗CRH mAb PR302064具有优于SSR125543A 的功效

20mg/kg的抗CRH mAb PR302064(系列5mAb)比30mg/kg的CRHR1小分子拮抗剂SSR125543A(Crinecerfont)在减少野生型小鼠的约束诱导的ACTH方面更有效。PR302064对ACTH和皮质酮都有更完全的抑制作用，并且作用持续时间更长。这种mAb的作用持续至少16天。参见图23A至图23B。

在Mrap1 KO小鼠组成型高ACTH模型中，抗CRH mAb PR302064和PR302334-24具有优于SSR125543A的功效

在Mrap1 KO小鼠组成型高ACTH模型中，20mg/kg的抗CRH mAb PR302064和20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg的PR302334-24在降低血浆ACTH水平方面分别比30mg/kg的CRHR1小分子拮抗剂SSR125543A(Crinecerfont)更有效。PR302064和PR302334-24具有更完全的抑制作用，并且更重要的是作用时间更长。这两种mAb的作用持续至少14天。参见图24A至图24B。

在野生型小鼠约束应激诱导的高ACTH和皮质酮模型中，抗CRH mAb PR302334-24 具有优于SSR125543A的功效

在野生型小鼠约束应激诱导的高ACTH和皮质酮模型中，20mg/kg和5mg/kg的抗CRHmAb PR302334-24在降低血浆ACTH和皮质酮水平方面均比30mg/kg的CRHR1小分子拮抗剂SSR125543A(Crinecerfont)更有效。PR302334-24具有更完全的抑制作用，并且更重要的是作用时间更长。PR302334-24的作用持续至少17天。参见图25A至图25B。

体内PK研究

mAb PR004290、PR302050和PR302064的药代动力学在C57BL/6野生型小鼠中以5mg/kg的单次静脉给药进行测试。具体地，存在于小鼠血清中的人IgG1-WT-Fc中的抗CRHmAb被山羊抗人Fc多克隆抗体捕获，并用与HRP缀合的山羊抗人(H+L)二抗检测。图26A示出了该方法的示意图。

如表15和图26B至图26D所示，PR004290、PR302050和PR302064的血清半衰期(T_1/2)分别为14天、21天和18天。这些数据表明这些mAb具有典型的人IgG1 PK曲线，具有临床应用所需的T_1/2。

表15.在雌性C57BL/6野生型小鼠(N＝6)中以5mg/kg的单次静脉给药进行抗体的PK分析

本申请中提及的所有出版物、专利和专利申请在此以引用方式整体并入说明书，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明以引用方式并入本文。此外，本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这些参考文献可作为本发明的现有技术。就使用部分标题来说，它们不应被解释为必然是限制性的。

Claims

1.一种特异性结合促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)重链可变结构域(VH)CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1包含SEQ ID NO:22-35中任一项的氨基酸序列，所述VH CDR2包含SEQ ID NO:53-78中任一项的氨基酸序列，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:113-122中任一项的氨基酸序列或PDV或GID的氨基酸序列；和

(b)轻链可变结构域(VL)CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1包含SEQ ID NO:152-174中任一项的氨基酸序列，所述VL CDR2包含SEQ ID NO:193-198中任一项的氨基酸序列，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:223-232中任一项的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:53的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:152的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:152的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:152的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

5.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:53的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:153的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

6.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:153的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

7.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:153的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

8.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:154的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

9.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:155的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

10.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:156的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

11.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:54的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:157的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

12.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:154的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

13.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:155的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

14.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:156的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

15.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:55的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:157的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

16.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:154的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

17.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:155的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

18.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:156的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

19.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:157的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

20.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:23的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:57的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:114的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:158的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:224的氨基酸序列。

21.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:23的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:58的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:114的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:158的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:224的氨基酸序列。

22.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:23的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:59的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:114的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:158的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:224的氨基酸序列。

23.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:23的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:60的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:114的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:158的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:224的氨基酸序列。

24.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:24的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:61的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:115的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:159的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:194的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:225的氨基酸序列。

25.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:25的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:62的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述PDV的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:160的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:195的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:226的氨基酸序列。

26.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:24的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:63的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:115的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:161的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:196的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:225的氨基酸序列。

27.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:26的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:64的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:116的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:162的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:227的氨基酸序列。

28.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:24的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:63的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:115的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:163的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:196的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:225的氨基酸序列。

29.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:24的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:65的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:115的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:161的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:196的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:225的氨基酸序列。

30.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:27的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:66的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:117的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:164的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:228的氨基酸序列。

31.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:28的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:67的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:118的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:165的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:227的氨基酸序列。

32.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:68的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:119的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:166的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:227的氨基酸序列。

33.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:30的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:69的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:120的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:167的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:229的氨基酸序列。

34.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:70的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:166的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

35.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:31的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:71的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述GID的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:168的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:198的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:231的氨基酸序列。

36.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:32的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:72的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:118的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:166的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:227的氨基酸序列。

37.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:33的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:73的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:118的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:169的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:227的氨基酸序列。

38.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:34的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:71的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述GID的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:168的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:198的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:231的氨基酸序列。

39.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:30的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:74的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:122的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:170的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:232的氨基酸序列。

40.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:35的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:71的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述GID的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:168的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:198的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:231的氨基酸序列。

41.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:75的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:171的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

42.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:76的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:171的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

43.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:77的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:171的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

44.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:75的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:172的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

45.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:75的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:173的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

46.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:76的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:172的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

47.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:77的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:173的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

48.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:76的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:173的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

49.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:77的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:172的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

50.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:78的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:172的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

51.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:78的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:173的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

52.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:76的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:174的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

53.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:77的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:174的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

54.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:78的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:174的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

55.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH CDR1包含所述SEQ IDNO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:78的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:171的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列。

56.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中

所述VH CDR1包含所述SEQ ID NO:29的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:75的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:121的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:174的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:197的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:230的氨基酸序列；或者

所述VH CDR1包含所述SEQ ID NO:22的氨基酸序列，所述VH CDR2包含所述SEQ ID NO:53的氨基酸序列，所述VH CDR3包含所述SEQ ID NO:113的氨基酸序列，所述VL CDR1包含所述SEQ ID NO:152的氨基酸序列，所述VL CDR2包含所述SEQ ID NO:193的氨基酸序列，并且所述VL CDR3包含所述SEQ ID NO:223的氨基酸序列。

57.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VH，所述VH包含与SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项至少90％相同的氨基酸序列；和/或

(b)VL，所述VL包含与SEQ ID NO:296-347和462中任一项至少90％相同的氨基酸序列。

58.根据权利要求57所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VH，所述VH包含与SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项至少95％相同的氨基酸序列；和/或

(b)VL，所述VL包含与SEQ ID NO:296-347和462中任一项至少95％相同的氨基酸序列。

59.根据权利要求58所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VH，所述VH包含SEQ ID NO:240-295、459和461中任一项的氨基酸序列；和/或

(b)VL，所述VL包含SEQ ID NO:296-347和462中任一项的氨基酸序列。

60.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:240的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:296的氨基酸序列。

61.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:296的氨基酸序列。

62.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:296的氨基酸序列。

63.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:240的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:297的氨基酸序列。

64.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:297的氨基酸序列。

65.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:297的氨基酸序列。

66.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:298的氨基酸序列。

67.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且所述VL包含所述SEQ ID NO:299的氨基酸序列。

68.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且所述VL包含所述SEQ ID NO:300的氨基酸序列。

69.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:241的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:301的氨基酸序列。

70.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:298的氨基酸序列。

71.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:299的氨基酸序列。

72.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:300的氨基酸序列。

73.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:242的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:301的氨基酸序列。

74.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:243的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:298的氨基酸序列。

75.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:243的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:299的氨基酸序列。

76.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:243的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:300的氨基酸序列。

77.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:243的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:301的氨基酸序列。

78.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:244的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:302的氨基酸序列。

79.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:245的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:302的氨基酸序列。

80.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:246的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:302的氨基酸序列。

81.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:247的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:302的氨基酸序列。

82.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:248的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:303的氨基酸序列。

83.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:249的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:304的氨基酸序列。

84.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:250的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:305的氨基酸序列。

85.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:251的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:306的氨基酸序列。

86.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:252的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:305的氨基酸序列。

87.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:252的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:307的氨基酸序列。

88.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:253的氨基酸序列，并且/或者所述VL包括所述SEQ ID NO:308的氨基酸序列。

89.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:254的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:309的氨基酸序列。

90.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:255的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:310的氨基酸序列。

91.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:255的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:311的氨基酸序列。

92.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:255的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:312的氨基酸序列。

93.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:256的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:310的氨基酸序列。

94.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:256的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:311的氨基酸序列。

95.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:256的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:312的氨基酸序列。

96.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:257的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:310的氨基酸序列。

97.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:257的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:311的氨基酸序列。

98.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:257的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:312的氨基酸序列。

99.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:258的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:310的氨基酸序列。

100.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:258的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:311的氨基酸序列。

101.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:258的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:312的氨基酸序列。

102.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:259的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:310的氨基酸序列。

103.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:259的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:311的氨基酸序列。

104.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:259的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:312的氨基酸序列。

105.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:317的氨基酸序列。

106.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:313的氨基酸序列。

107.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:314的氨基酸序列。

108.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:315的氨基酸序列。

109.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:316的氨基酸序列。

110.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:262的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:317的氨基酸序列。

111.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:317的氨基酸序列。

112.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:263的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:317的氨基酸序列。

113.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:264的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:317的氨基酸序列。

114.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:262的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:318的氨基酸序列。

115.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:263的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:318的氨基酸序列。

116.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:264的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:318的氨基酸序列。

117.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:318的氨基酸序列。

118.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:264的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:314的氨基酸序列。

119.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:264的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:316的氨基酸序列。

120.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:319的氨基酸序列。

121.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:314的氨基酸序列。

122.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:315的氨基酸序列。

123.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:260的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:316的氨基酸序列。

124.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:313的氨基酸序列。

125.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:318的氨基酸序列。

126.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:261的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:319的氨基酸序列。

127.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:265的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:320的氨基酸序列。

128.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:266的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:321的氨基酸序列。

129.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:267的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:322的氨基酸序列。

130.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:268的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:323的氨基酸序列。

131.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:269的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:324的氨基酸序列。

132.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:270的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:325的氨基酸序列。

133.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:271的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:326的氨基酸序列。

134.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

135.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:327的氨基酸序列。

136.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:328的氨基酸序列。

137.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:329的氨基酸序列。

138.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:330的氨基酸序列。

139.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

140.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:274的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

141.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:275的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

142.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:276的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

143.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:277的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:331的氨基酸序列。

144.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:332的氨基酸序列。

145.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:276的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:332的氨基酸序列。

146.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:275的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:328的氨基酸序列。

147.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:275的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:330的氨基酸序列。

148.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:277的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:328的氨基酸序列。

149.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:277的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:330的氨基酸序列。

150.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:333的氨基酸序列。

151.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:328的氨基酸序列。

152.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:329的氨基酸序列。

153.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:272的氨基酸序列，并且/或者所述VL包括所述SEQ ID NO:330的氨基酸序列。

154.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:327的氨基酸序列。

155.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:332的氨基酸序列。

156.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:273的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:333的氨基酸序列。

157.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:278的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:334的氨基酸序列。

158.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:279的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:323的氨基酸序列。

159.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

160.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:335的氨基酸序列。

161.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

162.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:337的氨基酸序列。

163.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:338的氨基酸序列。

164.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:282的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

165.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

166.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:283的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

167.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:284的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

168.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:285的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

169.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:339的氨基酸序列。

170.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:282的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

171.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

172.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:283的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

173.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:284的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

174.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:285的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

175.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

176.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:284的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

177.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:284的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:338的氨基酸序列。

178.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

179.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:338的氨基酸序列。

180.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:287的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

181.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:288的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

182.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:341的氨基酸序列。

183.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

184.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

185.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:287的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

186.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:288的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

187.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:287的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

188.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:288的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

189.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:289的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

190.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:289的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

191.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:287的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

192.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:288的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

193.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

194.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:289的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

195.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:289的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

196.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:286的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

197.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:290的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

198.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:291的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

199.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:292的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:336的氨基酸序列。

200.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:290的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:345的氨基酸序列。

201.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:291的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:345的氨基酸序列。

202.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:292的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:345的氨基酸序列。

203.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:290的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:346的氨基酸序列。

204.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:337的氨基酸序列。

205.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:291的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:346的氨基酸序列。

206.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:292的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:346的氨基酸序列。

207.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:290的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

208.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:291的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

209.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:292的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

210.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:293的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

211.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:294的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

212.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:295的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

213.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:293的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

214.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:294的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

215.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:280的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:338的氨基酸序列。

216.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:295的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

217.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:293的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

218.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:294的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

219.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:295的氨基酸序列，并且/或者所述VL包括所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

220.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:293的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

221.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:294的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

222.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:295的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

223.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:345的氨基酸序列。

224.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:346的氨基酸序列。

225.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:347的氨基酸序列。

226.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:335的氨基酸序列。

227.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:283的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:343的氨基酸序列。

228.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:283的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:342的氨基酸序列。

229.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:283的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:344的氨基酸序列。

230.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:340的氨基酸序列。

231.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其中

所述VH包含所述SEQ ID NO:281的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:341的氨基酸序列，

所述VH包含所述SEQ ID NO:461的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:462的氨基酸序列，或者

所述VH包含所述SEQ ID NO:459的氨基酸序列，并且/或者所述VL包含所述SEQ ID NO:296的氨基酸序列。

232.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)重链，所述重链包含与SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项至少90％相同的氨基酸序列；和/或

(b)轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:404-455和464中任一项至少90％相同的氨基酸序列。

233.根据权利要求232所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)重链，所述重链包含与SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项至少95％相同的氨基酸序列；和/或

(b)轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:404-455和464中任一项至少95％相同的氨基酸序列。

234.根据权利要求233所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)重链，所述重链包含SEQ ID NO:348-403、460和463中任一项的氨基酸序列；和/或

(b)轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:404-455和464中任一项的氨基酸序列。

235.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:348的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:404的氨基酸序列。

236.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:404的氨基酸序列。

237.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:404的氨基酸序列。

238.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:348的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:405的氨基酸序列。

239.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:405的氨基酸序列。

240.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:405的氨基酸序列。

241.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:406的氨基酸序列。

242.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:407的氨基酸序列。

243.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:408的氨基酸序列。

244.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:349的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:409的氨基酸序列。

245.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:406的氨基酸序列。

246.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:407的氨基酸序列。

247.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:408的氨基酸序列。

248.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:350的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:409的氨基酸序列。

249.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:351的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:406的氨基酸序列。

250.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:351的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:407的氨基酸序列。

251.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:351的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:408的氨基酸序列。

252.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:351的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:409的氨基酸序列。

253.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:352的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:410的氨基酸序列。

254.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:353的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:410的氨基酸序列。

255.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:354的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:410的氨基酸序列。

256.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:355的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:410的氨基酸序列。

257.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:356的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:411的氨基酸序列。

258.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:357的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:412的氨基酸序列。

259.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:358的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:413的氨基酸序列。

260.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:359的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:414的氨基酸序列。

261.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:360的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:413的氨基酸序列。

262.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:360的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:415的氨基酸序列。

263.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:361的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:416的氨基酸序列。

264.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:362的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:417的氨基酸序列。

265.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:363的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:418的氨基酸序列。

266.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:363的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:419的氨基酸序列。

267.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:363的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:420的氨基酸序列。

268.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:364的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:418的氨基酸序列。

269.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:364的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:419的氨基酸序列。

270.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:364的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:420的氨基酸序列。

271.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:365的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:418的氨基酸序列。

272.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:365的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:419的氨基酸序列。

273.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:365的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:420的氨基酸序列。

274.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:366的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:418的氨基酸序列。

275.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:366的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:419的氨基酸序列。

276.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:366的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:420的氨基酸序列。

277.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:367的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:418的氨基酸序列。

278.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:367的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:419的氨基酸序列。

279.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:367的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:420的氨基酸序列。

280.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:425的氨基酸序列。

281.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:421的氨基酸序列。

282.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:422的氨基酸序列。

283.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:423的氨基酸序列。

284.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:424的氨基酸序列。

285.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:370的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:425的氨基酸序列。

286.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:425的氨基酸序列。

287.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:371的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:425的氨基酸序列。

288.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:372的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:425的氨基酸序列。

289.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:370的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:426的氨基酸序列。

290.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:371的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:426的氨基酸序列。

291.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:372的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:426的氨基酸序列。

292.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:426的氨基酸序列。

293.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:372的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:422的氨基酸序列。

294.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:372的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:424的氨基酸序列。

295.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:427的氨基酸序列。

296.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:422的氨基酸序列。

297.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:423的氨基酸序列。

298.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:368的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:424的氨基酸序列。

299.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:421的氨基酸序列。

300.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:426的氨基酸序列。

301.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:369的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:427的氨基酸序列。

302.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:373的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:428的氨基酸序列。

303.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:374的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:429的氨基酸序列。

304.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:375的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:430的氨基酸序列。

305.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:376的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:431的氨基酸序列。

306.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:377的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:432的氨基酸序列。

307.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:378的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:433的氨基酸序列。

308.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:379的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:434的氨基酸序列。

309.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

310.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:435的氨基酸序列。

311.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:436的氨基酸序列。

312.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:437的氨基酸序列。

313.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:438的氨基酸序列。

314.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

315.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:382的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

316.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:383的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

317.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:384的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

318.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:385的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:439的氨基酸序列。

319.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:440的氨基酸序列。

320.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:384的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:440的氨基酸序列。

321.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:383的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:436的氨基酸序列。

322.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:383的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:438的氨基酸序列。

323.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:385的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:436的氨基酸序列。

324.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:385的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:438的氨基酸序列。

325.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:441的氨基酸序列。

326.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:436的氨基酸序列。

327.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:437的氨基酸序列。

328.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:380的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:438的氨基酸序列。

329.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:435的氨基酸序列。

330.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:440的氨基酸序列。

331.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:381的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:441的氨基酸序列。

332.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:386的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:442的氨基酸序列。

333.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:387的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:431的氨基酸序列。

334.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

335.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:443的氨基酸序列。

336.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

337.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:445的氨基酸序列。

338.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:446的氨基酸序列。

339.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:390的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

340.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

341.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:391的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

342.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:392的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

343.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:393的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

344.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:447的氨基酸序列。

345.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:390的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

346.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

347.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:391的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

348.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:392的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

349.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:393的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

350.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

351.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:392的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

352.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:392的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:446的氨基酸序列。

353.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

354.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:446的氨基酸序列。

355.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:395的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

356.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:396的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

357.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:449的氨基酸序列。

358.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

359.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

360.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:395的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

361.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:396的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

362.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:395的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

363.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:396的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

364.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:397的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

365.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:397的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

366.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:395的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

367.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:396的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

368.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

369.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:397的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

370.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:397的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

371.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:394的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

372.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:398的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

373.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:399的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

374.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:400的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:444的氨基酸序列。

375.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:398的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:453的氨基酸序列。

376.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:399的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:453的氨基酸序列。

377.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:400的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:453的氨基酸序列。

378.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:398的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:454的氨基酸序列。

379.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:445的氨基酸序列。

380.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:399的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:454的氨基酸序列。

381.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:400的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:454的氨基酸序列。

382.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:398的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:455的氨基酸序列。

383.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:399的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:455的氨基酸序列。

384.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:400的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:455的氨基酸序列。

385.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:401的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

386.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:402的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

387.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:403的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

388.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:401的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

389.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:402的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

390.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:388的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:446的氨基酸序列。

391.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:403的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

392.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:401的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

393.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:402的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

394.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:403的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

395.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:401的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

396.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:402的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

397.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:403的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

398.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:453的氨基酸序列。

399.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:454的氨基酸序列。

400.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:455的氨基酸序列。

401.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:443的氨基酸序列。

402.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:391的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:451的氨基酸序列。

403.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:391的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:450的氨基酸序列。

404.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:391的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:452的氨基酸序列。

405.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含所述SEQ IDNO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:448的氨基酸序列。

406.根据权利要求234所述的抗体或其抗原结合片段，其中

所述重链包含SEQ ID NO:389的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ ID NO:449的氨基酸序列，

所述重链包含所述SEQ ID NO:463的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ IDNO:464的氨基酸序列，或者

所述重链包含所述SEQ ID NO:460的氨基酸序列，并且/或者所述轻链包含所述SEQ IDNO:404的氨基酸序列。

407.根据权利要求1至406中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是多克隆的、单克隆的、人的、人源化的或嵌合的。

408.根据权利要求1至406中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是Fab、scFab、Fab'、F(ab')₂、Fv、scFv、双抗体或三抗体。

409.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体。

410.一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

411.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

412.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

413.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

414.一种降低有需要的受试者的雄激素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

415.一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

416.一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

417.一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

418.一种降低患有CAH的受试者的雄激素浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

419.根据权利要求414至418中任一项所述的方法，其中所述雄激素是睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、11-含氧雄激素或它们的组合。

420.根据权利要求419所述的方法，其中所述11-含氧雄激素是11-羟雄烯二酮(11OHA4)、11-羟睾酮(11OHT)、11-酮雄烯二酮(11KA4)、11-酮睾酮(11KT)或它们的组合。

421.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

422.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

423.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

424.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种症状或体征的严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

425.根据权利要求421至424中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状或体征是男性化、痤疮、油性皮肤或毛发、骨龄提前、性早熟、身材矮小、多毛症、男性型秃发、甲状腺软骨增大、小阴唇黏合、大阴唇黏合、大阴唇或小阴唇色素沉着过度、大阴唇皱褶、阴蒂肥大、睾丸肾上腺静息瘤、生育问题、或月经周期不规律或无月经。

426.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段，其中与糖皮质激素单一疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。

427.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或根据权利要求409所述的药物组合物，其中与糖皮质激素单一疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。

428.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段，其中与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。

429.一种治疗有需要的受试者的CAH的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或根据权利要求409所述的药物组合物，其中与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，所施用的糖皮质激素的剂量降低。

430.根据权利要求426或427所述的方法，其中与糖皮质激素单一疗法相比，所述糖皮质激素的一种或多种不良副作用的严重程度降低。

431.根据权利要求428或429所述的方法，其中与包含糖皮质激素和CRH小分子抑制剂的联合疗法相比，所述糖皮质激素的一种或多种不良副作用的严重程度降低。

432.根据权利要求430或431所述的方法，其中所述一种或多种不良副作用是骨质疏松症、高血糖、糖尿病、血脂异常、食欲增加、体重增加、库欣综合征、库欣样特征、生长抑制、肾上腺抑制、胃炎、消化性溃疡、胃肠出血、高血压、情绪变化、易怒、焦虑或感染。

433.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

434.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

435.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段。

436.一种降低患有CAH的受试者的一种或多种生物标志物的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)盐皮质激素和/或糖皮质激素，和(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

437.根据权利要求433至436中任一项所述的方法，其中CAH的所述一种或多种生物标志物是17-羟孕酮(17-OHP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或雄烯二酮。

438.一种抑制有需要的受试者的下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物。

439.根据权利要求410至438中任一项所述的方法，其中所述盐皮质激素是氟氢可的松。

440.根据权利要求410至439中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素是倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松或去炎松。

441.根据权利要求410至440中任一项所述的方法，其中所述CAH是经典型CAH。

442.根据权利要求410至440中任一项所述的方法，其中所述CAH是非经典型CAH。

443.根据权利要求410至442中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，(ii)特异性结合CRH的抗体或其抗原结合片段和(iii)CRHR1拮抗剂。

444.根据权利要求410至442中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)糖皮质激素，(ii)根据权利要求1至408中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求409所述的药物组合物和(iii)CRHR1拮抗剂。

445.根据权利要求410至444中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用盐皮质激素。

446.根据权利要求410至444中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用糖皮质激素。

447.根据权利要求410至444中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用盐皮质激素和糖皮质激素。

448.根据权利要求410至447中任一项所述的方法，其中所述CAH与21-羟化酶基因(CYP21A2)中的突变或缺失相关。

449.根据权利要求410至447中任一项所述的方法，其中所述CAH与11-β-羟化酶基因(CYP11B1)中的突变或缺失相关。

450.根据权利要求410至447中任一项所述的方法，其中所述CAH与3-β-羟基类固醇脱氢酶基因(HSD3B2)中的突变或缺失相关。

451.根据权利要求410至450中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

452.根据权利要求410至450中任一项所述的方法，其中所述受试者是男性。

453.根据权利要求410至450中任一项所述的方法，其中所述受试者是女性。