CN117860699A - 一种细粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种细粒剂及其制备方法。本发明提供的细粒剂是具有核心颗粒、包衣层和外加物料层的细粒剂，通过选用特定比例下的羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素作为增粘剂，低取代羟丙纤维素作为崩解剂使得制备得到的细粒剂具有较好的颗粒紧密度、崩解性能和溶出性能；通过在制备包衣层材料过程中先将抗黏剂进行均质，使制备出的包衣层材料抗黏作用好，颗粒包衣过程中不粘黏，保证了颗粒的完整性；通过选用流化制粒包衣机进行核心颗粒的制备和包衣保证了细粒剂粒径分布更均匀。

Description

一种细粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种细粒剂及其制备方法。

背景技术

细粒剂作为一种80年代中期发展起来的剂型，在日本有较多药物选择该剂型上市。细粒剂与其它固体制剂相比，在溶出度、生物利用度、药物稳定性、患者适应性方面都取得了较大的进步，例如可以通过制成带有掩味功能性包衣的细粒剂来掩盖原料药的苦味，患者服药时也不存在砂砾感，用药依从性得到了提高，尤其对老年人和婴幼儿更为友好。

但是在细粒剂的制备过程中普遍存在包衣过程中颗粒粘黏，粒径分布较大的等问题，故本领域需要提供一种拥有较好的颗粒的紧密度、颗粒的完整性、粒径分布、崩解性能和溶出性能的细粒剂及其制备方法。

发明内容

本发明提供一种具有核心颗粒、包衣层和外加物料层的细粒剂，通过选用特定比例下的羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素作为增粘剂，低取代羟丙纤维素作为崩解剂使得制备得到的细粒剂具有较好的颗粒紧密度、崩解性能和溶出性能；通过在制备包衣层材料过程中先将抗黏剂进行均质，使制备出的包衣层材料抗黏作用好，颗粒包衣过程中不粘黏，保证了颗粒的完整性；通过选用流化制粒包衣机进行核心颗粒的制备和包衣保证了细粒剂粒径分布更均匀。

一方面，本发明提供一种细粒剂，包含如下组分：

在一些实施方式中，所述药物活性成分选自盐酸阿比多尔、盐酸氯哌丁、阿奇霉素、头孢地尼、洛索洛芬钠和利伐沙班中的一种。

在一些实施方式中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；所述包衣材料选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇、邻苯二甲酸酯和蓖麻油中的一种或多种；所述抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种；所述助悬剂选自为黄原胶和/或RC591；所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉

在一些实施方式中，所述细粒剂包含如下组分：

优选地，所述矫味剂选自蔗糖和/或甘露醇；所述遮光剂选自二氧化钛和/或碳酸钙；所述香味剂选自草莓香精、菠萝香精、苹果香精中的一种或多种；所述甜味剂选自三氯蔗糖和/或阿司帕坦。

优选地，所述细粒剂包含如下组分：

在一些实施方式中，所述包衣层材料的制备过程中，先对抗黏剂进行了均质，再以均质后获得抗黏剂溶液与包衣材料进行混合。

在一些实施方式中，所述核心颗粒的制备和包衣是在流化制粒包衣机中进行的。

另一方面，本发明提供了一种细粒剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将药物活性成分粉碎后，与填充剂、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中喷入羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素进行核心颗粒制备；

步骤二：将抗黏剂加入95％乙醇中均质，将包衣材料、增塑剂加入95％乙醇中搅拌，再将均质后的抗黏剂加入搅拌后的溶液中，继续搅拌均匀得包衣层材料；

步骤三：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，开启转盘转速，控制进风温度和风机转速，利用包衣层材料进行包衣；

步骤四：将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

优选地细粒剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将药物活性成分粉碎后，与填充剂、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度40-50℃，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素进行核心颗粒制备；

步骤二：将抗黏剂加入95％乙醇中均质10min，将包衣材料、增塑剂加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的抗黏剂加入搅拌后的溶液中，继续搅拌均匀得包衣层材料；

步骤三：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速70-90rpm，进风温度55-65℃，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，利用包衣层材料进行包衣；

步骤四：将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.核心颗粒使用低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素搭配使用，可以使制备出的颗粒紧密度较好，同时也能保证颗粒快速崩解，且不影响药物活性成分的溶出；

2.配置包衣层材料的过程中先将抗黏剂进行了均质，以溶液状态与包衣材料进行混合，避免了直接配置抗黏剂搅拌不均匀的情况，使制备出的包衣层材料抗黏作用好，颗粒包衣过程中不粘黏；

3.使用的流化制粒包衣机底部通风，风量充足，热交换效率高，包衣速度快，包衣效率高，生产周期短，生产成本大大降低，而且，独特的R角设计，能有效的保证离心物料形成翻转循环，底盘与桶壁间隙可以无限调小，只要不形成刚性摩擦即可，完全避免了漏料的发生；

4.本发明通过转盘转速、进风温度、风量、喷浆速度等参数的控制，有效解决了细粒剂粒径分布较大，颗粒细粉较多的问题，得到稳定、均一的颗粒；

5.本发明辅料价廉易得，制备容易，无需特殊设备，生产周期短，成本低，也非常适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备得到的细粒剂的显微观察图；

图2为实施例2制备得到的细粒剂的显微观察图；

图3为实施例3制备得到的细粒剂的显微观察图；

图4为实施例5制备得到的细粒剂的显微观察图；

图5为实施例6制备得到的细粒剂的显微观察图；

图6为实施例7制备得到的细粒剂的显微观察图；

图7为实施例1制备得到的细粒剂的粒径分布图；

图8为实施例2制备得到的细粒剂的粒径分布图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。

“任选地”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。

本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。

本发明中，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征，用于区别描述特征，无顺序之分，无轻重之分。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

实施例1盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表1实施例1处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将滑石粉加入95％乙醇中使用均质机分散10min，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的滑石粉加入搅拌的溶液中，继续搅拌均匀，待用。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-35℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例2盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表2实施例2处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合于高剪切混合制粒机中，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，过40目筛制粒，烘干后，过40目筛整粒，过120目筛除细粉，收集40-120目的粒子。

2.包衣层材料配置：将滑石粉加入95％乙醇中使用均质机分散10min，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的滑石粉加入搅拌的溶液中，继续搅拌均匀，待用。

3.颗粒包衣：将收集的粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，喷入包衣层材料。制备工艺参数为鼓风风量：30m3/h，进风温度45℃，物料温度：25-30℃，雾化压力：2.5Kg/cm2，转盘转速：350rpm/min，流速：10mL/min。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例3盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表3实施例3处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚乙二醇、滑石粉加入95％乙醇均质10min搅拌均匀。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-30℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例4盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表4实施例4的处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚乙二醇、滑石粉加入59％乙醇均质10min搅拌均匀。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-30℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例5盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表5实施例5的处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入纯化水进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将滑石粉加入95％乙醇中使用均质机分散10min，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的滑石粉加入搅拌的溶液中，继续搅拌均匀，待用。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-35℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例6阿奇霉素细粒剂的制备

表6实施例6处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将滑石粉加入95％乙醇中使用均质机分散10min，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的滑石粉加入搅拌的溶液中，继续搅拌均匀，待用。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-35℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例7盐酸阿比多尔细粒剂的制备

表7实施例7处方表

制备步骤如下：

1.核心颗粒的制备：将药物活性成分粉碎后，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度45℃(物料温度20℃左右)，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素进行核心颗粒制备。

2.包衣层材料配置：将滑石粉加入95％乙醇中使用均质机分散10min，将甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的滑石粉加入搅拌的溶液中，继续搅拌均匀，待用。

3.颗粒包衣：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速80rpm，进风温度60℃(物料温度25-35℃)，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，进行包衣。

4.将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

实施例8质量评价

显微观察方法：取各实施例制备完成的颗粒，置于偏光显微镜下观察。

颗粒粒径分布检测方法：使用激光粒度仪，设置分散压75kpa，进样速率50％，测量时间10s，对各实施例制备后的颗粒进行检测。

根据实施例1、实施例5、实施例6与实施例2的显微观察图可知，使用流化制粒机制备出的细粒剂相对于高剪切混合制粒机与流化床包衣的圆整度更好，颗粒分布更均匀。

根据实施例1和实施例3的显微观察图可知，将滑石粉先行均质后，再以溶液状态加入包衣材料中，颗粒抗黏性较好。颗粒并未发生粘黏，制备出的颗粒更加均匀。

根据实施例1、实施例5可知，处方中不加入羟丙纤维素只加入低取代羟丙纤维素成粒效果较差，显微观察图显示细粉较多。

根据实施例1和实施例2的颗粒粒径分布图可知，选用流化制粒机制备得到的细粒剂颗粒分布更均匀。

实施例9溶出测试

按照中国药典2020版四部通则第二法，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液加0.05％SDS900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。经5min、10min、15min、30min、60min、90min、120min分别取溶出液10mL，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在315nm的波长处分别测定吸光度，分别计算每片在不同时间的溶出量。

表9实施例1和实施例4溶出结果数据

从表9溶出结果数据可知，实施例1中使用选用特定比例下的羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素作为增粘剂，低取代羟丙纤维素作为崩解剂使得制备得到的细粒剂具有较好的溶出性能；处方中加入羟丙纤维素不使用低取代羟丙纤维会减慢崩解速度。

Claims (9)

1.一种细粒剂，其特征在于，包含如下组分：

2.根据权利要求1所述的细粒剂，其特征在于，所述药物活性成分选自盐酸阿比多尔、盐酸氯哌丁、阿奇霉素、头孢地尼、洛索洛芬钠和利伐沙班中的一种。

3.根据权利要求1-2任一项所述的细粒剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；所述包衣材料选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物中的一种或多种；所述增塑剂选自聚乙二醇、邻苯二甲酸酯和蓖麻油中的一种或多种；所述抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种；所述助悬剂选自为黄原胶和/或RC591；所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉。

4.根据权利要求1-3任一项所述的细粒剂，其特征在于，包含如下组分：

5.根据权利要求4所述的细粒剂，其特征在于，包含如下组分：

6.根据权利要求1-5任一项所述的细粒剂，其特征在于，所述包衣层材料的制备过程中，先对抗黏剂进行了均质，再以均质后获得抗黏剂溶液与包衣材料进行混合。

7.根据权利要求1-6任一项所述的细粒剂，其特征在于，所述核心颗粒的制备和包衣是在流化制粒包衣机中进行的。

8.一种权利要求1-7任一项所述的细粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：将药物活性成分粉碎后，与填充剂、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中喷入羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素进行核心颗粒制备；

步骤二：将抗黏剂加入95％乙醇中均质，将包衣材料、增塑剂加入95％乙醇中搅拌，再将均质后的抗黏剂加入搅拌后的溶液中，继续搅拌均匀得包衣层材料；

步骤三：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，开启转盘转速，控制进风温度和风机转速，利用包衣层材料进行包衣；

步骤四：将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。

9.根据权利要求8所述的细粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：将药物活性成分粉碎后，与填充剂、低取代羟丙纤维素一起加入流化制粒包衣机中，设置转盘转速100-500rpm，进风温度40-50℃，风机转速500-850rpm，蠕动泵转速8-30rpm，喷入羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素进行核心颗粒制备；

步骤二：将抗黏剂加入95％乙醇中均质10min，将包衣材料、增塑剂加入95％乙醇中搅拌10min，再将均质后的抗黏剂加入搅拌后的溶液中，继续搅拌均匀得包衣层材料；

步骤三：将核心颗粒置于流化制粒包衣机中，设置转盘转速70-90rpm，进风温度55-65℃，风机转速500-850rpm，设置蠕动泵转速5-7.5rpm，利用包衣层材料进行包衣；

步骤四：将包衣后的颗粒与外加物料混合，分装。