CN117858965A - 一种骨髓瘤生物标志物lgals3bp及其应用 - Google Patents

一种骨髓瘤生物标志物lgals3bp及其应用 Download PDF

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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor

Abstract

提供了一种检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品及其在制备用于骨髓瘤的诊断和/或预后的工具中的应用，还提供了一种LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的抑制剂及其在制备治疗骨髓瘤的药物中的应用。

Description

一种骨髓瘤生物标志物LGALS3BP及其应用 技术领域
本发明涉及分子生物学与生物医药技术领域，具体涉及一种骨髓瘤生物标志物(LGALS3BP)及其应用。
背景技术
骨髓瘤(又称浆细胞瘤)是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分。多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiple myeloma，简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见。多发于40岁以上男性，好发年龄在40岁以上男性与女性之比约2∶1。好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。近年来MM的发病率呈上升趋势，发病年龄也日益下降。
多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，其临床表现多样，常会造成误诊和漏诊，最终导致病情延误。多发性骨髓瘤的诊断一般需要进行骨髓活检、影像学检查和血液检查等，并结合临床表现来进行鉴别诊断。针对多发性骨髓瘤修订的国际分期系统(R-ISS)纳入了血浆生物标志物(乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白和白蛋白)和已知预后意义的细胞遗传学异常来预测疾病行为，但不同患者异质性比较大。造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤最有效的方法，由于受骨髓来源、HLA配型以及高医疗费用等因素的影响，限制了其在临床上的应用，化疗仍然是主要的治疗策略，但随着药物治疗的进程患者容易产生耐药和不耐受等现象。针对这些问题，寻找一种简便无创、灵敏快速、特异性强的诊断、治疗和预后策略是很有必要的。
发明内容
在本发明的第一方面，提供一种检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品在制备用于骨髓瘤的诊断和/或预后的工具中的应用。
具体地，检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品包括检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平的产品。
具体地，检测LGALS3BP基因的产品可以包括能够结合LGALS3BP基因的核酸。
具体地，检测LGALS3BP基因的产品可基于使用核酸分子的已知方法来发挥其功能：例如，可以采用聚合酶链式反应(PCR)、Southern印迹杂交、Northern印迹杂交、点杂交、荧光原位杂交(FISH)、DNA微阵列、高通量测序平台等，特别是PCR方法，例如实时荧光定量PCR法。使用该产品可以定性地、定量地、或半定量地实施分析。
具体地，检测LGALS3BP基因的产品中所含的核酸可以通过化学合成来获得，或通过从生物材料制备含有所需核酸的基因，然后使用设计用于扩增所需核酸的引物对其进行扩增来获得。
具体地，该核酸可以包括特异性扩增LGALS3BP基因的引物。
具体地，该核酸还可包括特异性识别LGALS3BP基因的探针。
具体地，检测LGALS3BP基因的产品可以为试剂、试剂盒、试纸、基因芯片等，其可以包含能够结合LGALS3BP基因的核酸(例如特异性扩增LGALS3BP基因的引物和/或特异性识别LGALS3BP基因的探针)；检测LGALS3BP基因的产品也可以为高通量测序平台，其可以使用能够结合LGALS3BP基因的核酸(例如特异性扩增LGALS3BP基因的引物和/或特异性识别LGALS3BP基因的探针)针对LGALS3BP基因进行检测。
具体地，检测LGALS3BP蛋白的产品可以包括能够结合LGALS3BP蛋白的物质(例如抗体或其片段)。
具体地，检测LGALS3BP蛋白的产品可基于使用蛋白的已知方法来发 挥其功能：例如，可以采用ELISA、放射免疫测定法、免疫组织化学法、Western印迹、蛋白质组学(例如抗体芯片、质谱(例如数据非依赖采集(Data Independent Acquision，DIA)质谱)等。
具体地，检测LGALS3BP蛋白的产品可以包括特异性结合LGALS3BP蛋白的抗体或其片段。可以使用任何结构、尺寸、免疫球蛋白类别、起源等的抗体或其片段，只要它结合靶蛋白质即可。检测LGALS3BP蛋白的产品中所包括的抗体或其片段可以是单克隆的或多克隆的。抗体片段指保留抗体对抗原的结合活性的抗体一部分(部分片段)或含有抗体一部分的肽。抗体片段可以包括F(ab′)2、Fab′、Fab、单链Fv(scFv)、二硫化物键合的Fv(dsFv)或其聚合物、二聚化V区(双抗体)、或含有CDR的肽。检测LGALS3BP蛋白的产品可以包括编码抗体或编码抗体片段的氨基酸序列的分离的核酸、包含该核酸的载体或携带该载体的细胞。抗体可以通过本领域技术人员公知的方法来获得，也可采用可用的市售产品。
具体地，检测LGALS3BP蛋白的产品可以为试剂、试剂盒、试纸、基因芯片等，其可以包含能够结合LGALS3BP蛋白的物质(例如抗体或其片段)；检测LGALS3BP蛋白的产品也可以为仪器平台，其可以包含测量模块(用于测量待测样本中LGALS3BP蛋白的含量)，还可以包含分析模块(用于分析待测样本与参比样本中LGALS3BP蛋白的含量差异)。
具体地，该测量模块可基于质谱，例如DIA-MS，其中DIA采集方案由32个固定窗口组成，采集范围为400-1200质荷比(m/z)。
具体地，检测LGALS3BP蛋白的产品为仪器平台时，在检测前待测样本经过预处理，预处理可包括：将待测样本用裂解缓冲液稀释，二硫化物还原，烷基化处理，酶解，酸化，脱盐；具体地，预处理可包括：将待测样本用尿素溶液稀释，用二硫苏糖醇(Dithiothreitol，DTT)在37℃水浴进行二硫化物还原，然后在25℃下用500mmol/L的碘乙酰胺(Iodoacetamide，IAA)避光烷基化处理，用胰蛋白酶37℃下酶解，将酶解的肽用三氟乙酸溶液 (Trifluoroacetic acid，TFA，pH＝2-3)进行酸化，然后用C18脱盐柱进行脱盐，然后将脱盐的肽在真空下干燥后溶于含有0.1％甲酸和2％乙腈的缓冲液中，用分析柱分离得到定量的肽，用于DIA-MS分析。
具体地，骨髓瘤包括单发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤。
具体地，用于LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的检测的样本，可以使用例如自活检受试者获得的组织样品或流体，例如，组织、血液、血浆、血清、淋巴液、尿液、浆膜腔液、脊髓液、滑液、房水、泪液、唾液等或其级分或经过处理的材料。
在本发明的一个实施方式中，用于LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的检测的样本为受试者的血液(特别是外周血)或其级分(例如血清)，特别是血清。
在本发明的第二方面，提供一种用于骨髓瘤的诊断和/或预后的工具，其包含检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品。
具体地，检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品具有本发明上述相应定义。
具体地，上述工具可以为试剂、试剂盒、试纸、基因芯片、高通量测序平台、蛋白质组学分析产品(例如抗体芯片、DIA-MS)等。
在本发明的第三方面，提供一种LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的抑制剂在制备治疗骨髓瘤的药物中的应用。
具体地，该抑制剂能够抑制LGALS3BP上游或下游途径的物质的表达或活性。
在本发明的第四方面，提供一种治疗骨髓瘤的药物，其包含LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的抑制剂。
在本发明的第五方面，提供一种诊断或预后骨髓瘤的方法，其包括检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的步骤。
具体地，上述方法可包括如下步骤：
(1)获取受试者样本；
(2)检测受试者样本中的LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平；
(3)将测得的LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平与受试者的患病与否关联起来。
特别是，与正常对照相比，LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平升高，则该受试者可被诊断为骨髓瘤或患骨髓瘤风险高，或该受试者被确定为预后不良。需要说明的是，具体疾病风险、严重程度、预后情况，还需临床医生结合该受试者的其他检测指标综合评估。
具体地，骨髓瘤包括单发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤。
具体地，样本可以使用例如自活检受试者获得的组织样品或流体，例如，组织、血液、血浆、血清、淋巴液、尿液、浆膜腔液、脊髓液、滑液、房水、泪液、唾液等或其级分或经过处理的材料。在本发明的一个实施方式中，样本为受试者的血液(特别是外周血)或其级分(例如血清)，特别是血清。
具体地，受试者为哺乳动物，特别是人类。
在本发明的第六方面，提供一种治疗骨髓瘤的方法，其包括抑制LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白。
具体地，该方法包括抑制LGALS3BP基因的表达，和/或，抑制LGALS3BP蛋白的活性。
在本发明的第七方面，提供一种肿瘤药物的筛选方法，其可以包括对肿瘤细胞施用测试药物后或在肿瘤模型动物施用测试药物后的某个时期检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平来评估测试药物对改善肿瘤预后的效果。
具体地，当LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平在施用测试 药物后降低或恢复正常水平时，可选择该药物作为改善肿瘤预后的治疗药物。
具体地，肿瘤为骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤。
本发明通过DIA-MS分析血清样本得到差异蛋白并挑选出潜在的诊断标志物，根据挑选出的诊断标志物制备抗体芯片，并评价该抗体芯片的稳定性和特异性。本发明筛选的骨髓瘤标志物能够高灵敏度、高特异性检测筛查骨髓瘤患者。本发明制备的抗体芯片稳定性高、灵敏度高，能够用于临床检测。本发明筛选的骨髓瘤血清标志物及制备的抗体芯片可大大提高骨髓瘤的检测效率，实现早期诊断，同时在高通量芯片的检测平台下，有效降低了检测成本。根据本发明上述应用，通过检测受试者中LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平，可以判断受试者是否患有骨髓瘤、或者判断受试者是否存在患有骨髓瘤的风险、或判断受试者的预后是否良好，从而指导临床医师为受试者提供有效的预防手段或者治疗方案，有利于提供受试者生存率，也可以为骨髓瘤治疗药物的开发提供新的药物靶点。
附图说明
图1所示为DIA-MS质谱对LGALS3BP蛋白上靶标的检测结果。
图2所示为抗体芯片对骨髓瘤诊断标志物进行验证的结果。
图3所示为质谱和抗体芯片检测结果的火山图。
图4所示为抗体芯片检测的代表性结果。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
可溶性半乳糖凝集素3结合蛋白(Lectin galactoside binding,soluble 3 binding protein，LGALS3BP)，在本文中简称为LGALS3BP。
在本发明中，“表达水平”是指样品中LGALS3BP基因产物的可测量的量，其中基因产物可以是转录产物或翻译产物。因此，表达水平与核酸基因产物(如mRNA或cDNA)或多肽基因产物(例如LGALS3BP蛋白)有关。
在本发明中，“LGALS3BP基因”包括LGALS3BP基因本身以及LGALS3BP基因的任何功能等同物的多核苷酸，例如与目前国际公共核酸序列数据库GeneBank中LGALS3BP基因DNA序列具有70％以上(例如80％以上，90％以上，95％以上，96％以上，97％以上，98％以上，99％以上，99.5％以上)同源性，且编码相同功能蛋白质的DNA序列。
在本发明中，“诊断骨髓瘤”既包括判断受试者是否已经患有骨髓瘤，也包括判断受试者是否存在罹患骨髓瘤的风险。
在本发明中，“预后”是指骨髓瘤患者在通过手术治疗等抑制或缓解骨髓瘤后的过程或结果。在本说明书中，预后可以是通过手术治疗抑制或缓解骨髓瘤后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20年或更久时的生机状态。预后可以通过检查生物标志物即LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白来预测。预后预测可以这样进行：根据生物标志物的有或无，或者升高或降低，确定患者的预后是良好还是不良，或者确定良好预后或不良预后的概率。
在本发明中，“预后良好”是指在通过手术治疗等为患者抑制或缓解骨髓瘤之后，患者长时期(例如3、5、6、7、8、9、10、15、20年或更长)没有危急状况。或者，“预后良好”可以意指这样长时间内存活、无转移、无复发。例如，“预后良好”可以意指至少3年或特别是至少5年存在，优选没有转移或复发。预后良好最优选的状态是长期无疾病的存活。在本发明中，“预后良好”还可以包括这样的状态：可以发现疾病如转移，但是恶心低且不严重地影响生存能力。
在本发明中，“预后不良”是指患者在通过手术治疗等抑制或缓解骨髓瘤后的短时期(例如1、2、3、4、5年或更短)内发生致命状况。或者，“预 后不良”是指在这样的短时期内死亡、转移或复发。例如，“预后不良”可以意指至少3年特别是至少5年内复发、转移或死亡。
预测预后是指预测患者状况的过程或结果，并不意味着能以100％的准确度预测患者状况的过程或结果。预测预后是指确定某些过程或结果的可能性是否增加，而并不意味着通过与某些过程或结果不发生的情况比较来确定发生某些过程或结果的可能性。如本发明而言，本发明中LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的水平升高或降低的患者中，与不显示该特征的患者相比，更有可能观察到特定过程或结果。
本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：骨髓瘤诊断标志物的筛选
1、样本收集
样本收集于首都医科大学附属北京朝阳医院，在朝阳医院招募了22名健康志愿者(N)，志愿者平均年龄为57.95±3.40岁，男女比例为8：3，作为对照组；选择临床诊断确诊骨髓瘤的患者，骨髓瘤患者(MM)平均年龄为58.16±9.14岁，男女比例8：3，所有患者均获得知情同意书。
2、骨髓瘤诊断标志物筛选
利用DIA-MS技术对以上样本进行质谱检测，得到N和MM两组样本的差异蛋白并挑选出潜在的诊断标志物。
DIA-MS分析步骤如下：
将2μL血清样本加入1.5mL离心管中，用6mol/L的尿素(来自Sigma，美国)的裂解缓冲液稀释，用10mmol/ml的二硫苏糖醇(Dithiothreitol，DTT) 在37℃水浴进行二硫化物还原60min；然后在25℃下用500mmol/L的碘乙酰胺(Iodoacetamide，IAA)避光烷基化处理45min；用0.04mg/ml胰蛋白酶37℃下酶解16h；将酶解的肽用1％的三氟乙酸(Trifluoroacetic acid，TFA，pH＝2-3)进行酸化，然后用C18脱盐柱进行脱盐，将脱盐的肽在真空下干燥后溶于20μL含有0.1％甲酸和2％乙腈的缓冲液中；通过Nanodrop扫描仪在吸光度为A280nm的紫外光下检测肽的浓度，用分析柱(150μm×250mm)分离得到1.5μg肽，注入QE-HF(Q Exactive HF Hybrid Quadrupole OrbitrapTM，Thermo Fisher)质谱仪，DIA采集方案由32个固定窗口组成，采集范围为400-1200质荷比(m/z)，MS1和MS2的分辨率分布为60000和30000。原始文件导入Spectronaut pulsar进行分析，参数为软件默认。
质谱筛选骨髓瘤诊断标志物的结果如图1所示。
实施例2：骨髓瘤诊断标志物的抗体芯片分析
采用特制的抗体芯片对实施例1所得潜在的诊断标志物进行验证。
1、抗体芯片的制备
(1)实验材料
LGALS3BP抗体购自R&D公司，货号：AF2226-SP。
阴性对照：100μg/mL的BSA和1×PBS。
阳性对照：10μg/mL Alexx-55-羊抗人IgG；100μg/mL的Biotin-IgG。
(2)制备步骤：
利用英国Arrayjet的Ultra MarathonⅡ点样仪，采用喷点的方式，将各种抗体、阴性对照和阳性对照点置在晶芯高分子三维基片D(博奥生物集团有限公司，北京)上，点制好的芯片置于湿度为60％，温度为25℃的封闭环境中放置2个小时后放在-20℃冰箱储存，备用。
2、抗体芯片的检测流程
(1)实验材料
样本稀释液1×PBS(137mMNaCl，2.7mMKCl，10mM Na 2HPO 4，2mM KH 2PO 4)；
清洗液0.05％PBST(0.05％Tween，1×PBS)，Tween购自美国Amresco公司；
5％牛奶封闭液(5％牛奶，1×PBST)，脱脂奶粉购自美国BD公司；
生物素标记试剂(NHS-PEG4-Biotin)、荧光染料(Streptavidin,R-Phycoerythrin Conjugate(SAPE))购自美国Thermo Fisher Scientific公司；
BSA(Albumin from bovine serum)购自美国Sigma-Aldrich公司；
生物芯片扫描仪(4300A)，购自美国Molecular Devices仪器公司；
孵育盘(3/5)购自德国PEPperPRINT公司；
温度控制混匀器(MixMate)和台式离心机(Centrifuge 5810R)，购自德国Eppendorf股份公司；
微型分离柱Bio-Spin6，购自美国Bio-Rad公司；
PCR-384M2-C微孔板，购自美国Axygen公司。
(2)实验步骤：
血清样本的标记：
采用Xu,M.,Deng,J.,Xu,K.et al.In-depth serum proteomics reveals biomarkers of psoriasis severity and response to traditional Chinese medicine.Theranostics.2019,9,2475-2488.中所述的方法用生物素标记所有血清蛋白质分子。如图2所示，将10μL血清用90μL过滤的1×PBS稀释，然后用1μL的生物素标记试剂标记血清，室温孵育1h后，用Bio-Spin6分离柱(Bio-Rad，美国)在1000×g转速下离心2min除去过量的生物素分子，将收集的生物素化蛋白质溶于500μL含有5％脱脂牛奶的1×PBS中，并在-20℃下储存。
血清样本的检测：
将抗体芯片从-20℃冰箱拿出，在室温放置30min后固定在孵育盘上(PEPperPRINT，德国)，每一个阵列对应一个围栏；
(1)封闭：将500μL 5％的脱脂牛奶(溶剂为含0.05％PBST)离心后缓慢加入孵育盘的每个围栏内，室温下孵育1h；
(2)加样：真空泵吸去孵育盘内的牛奶，将处理好的血清标记物加入孵育盘的每个围栏内，在摇床上4℃条件下过夜反应；
(3)洗涤：真空泵吸去孵育盘内的溶液，0.05％PBST(含0.05％Tween的1×PBS)洗涤三次，每次10min，然后用去离子水洗涤三次，每次5min；
(4)加荧光染料：将2mg/L的荧光染料(溶剂为5％脱脂牛奶)加入到芯片的阵列中，室温避光孵育1h；
(5)避光洗涤：操作同步骤(3)；
(6)芯片检测：将芯片晾干，荧光芯片扫描仪进行扫描并进行荧光信号数据提取。
抗体芯片检测结果如图2所示。
质谱和抗体芯片检测结果的火山图如图3所示。
实施例3：抗体芯片的临床检测准确性
图4为抗体芯片检测的代表性结果，其中，A图是健康人抗体芯片的检测结果，B图是骨髓瘤患者的检测结果，发明人发现B图中点的信号普遍较A图的信号强。初步说明骨髓瘤患者较健康人血清中有较多的上调蛋白。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (10)

  1. 一种检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品在制备用于骨髓瘤的诊断和/或预后的工具中的应用。
  2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的表达水平的产品。
  3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括能够结合LGALS3BP基因的核酸或能够结合LGALS3BP蛋白的物质。
  4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品选自：试剂、试剂盒、试纸、基因芯片、高通量测序平台、抗体芯片、仪器平台；
    优选地，所述仪器平台包含测量模块，用于测量待测样本中LGALS3BP蛋白的含量。
  5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述骨髓瘤包括单发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。
  6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，用于所述LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的检测的样本为受试者的血液或其级分，优选为血清。
  7. 一种用于骨髓瘤的诊断和/或预后的工具，其包含检测LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的产品。
  8. 一种LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的抑制剂在制备治疗骨髓瘤的药物中的应用。
  9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抑制剂能够抑制LGALS3BP上游或下游途径的物质的表达或活性。
  10. 一种治疗骨髓瘤的药物，其包含LGALS3BP基因或LGALS3BP蛋白的抑制剂。
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