CN117836631A - 使用葫芦巴碱作为生物标志物检测和/或量化心境障碍和/或心境障碍状态改善的方法及其改进的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及葫芦巴碱作为生物标志物用于检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的用途。本发明还涉及用于检测和/或量化个体的心境障碍、心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善，特别是用于监测治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预的进展的方法，其中该干预包括施用益生菌。该方法还包括作为另外的生物标志物的4‑甲酚硫酸盐。本发明还涉及一种治疗或减轻有此需要的个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改进的方法，该方法包括向个体施用有效量的组合益生菌与葫芦巴碱的组合物。

Description

使用葫芦巴碱作为生物标志物检测和/或量化心境障碍和/或 心境障碍状态改善的方法及其改进的方法和组合物
本发明涉及葫芦巴碱作为生物标志物用于检测和/或量化心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的用途。本发明还涉及用于检测和/或量化个体的心境障碍、心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善，特别是用于监测治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预的进展的方法，其中该干预包括施用益生菌。本发明还涉及一种治疗或减轻有此需要的个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改进的方法，该方法包括向个体施用有效量的组合益生菌与葫芦巴碱或其衍生物的组合物。
根据世界卫生组织(WHO)在2018年公布的简报，全球有超过3亿人患有抑郁症(GBD2017Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators.(2018).Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disabilityfor 354diseases and injuries for 195countries and territories，1990-2017：asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.The Lancet.)。心境障碍中包括的抑郁症是不同于日常生活中心境的正常变化和对挑战的短暂情绪反应的常见疾病。然而，亚临床抑郁症，一种较温和的心境障碍，也可能影响生活质量。
心境障碍可能对相关个体产生严重影响，并且对与受影响的个体定期互动的人产生严重影响。典型的后果是在工作或学校中表现不佳、社会互动减少、个人痛苦以及对与朋友或家人的关系产生的负面影响。
在最坏的情况下，心境障碍可能导致自杀。每年有近800000人死于自杀，并且自杀是15岁至29岁人群的第二大死亡原因(Suicide worldwide in 2019：global healthestimates.Geneva：World Health Organization；2021.Licence：CC BY-NC-SA 3.0IGO)。
心境障碍在女性中似乎比男性更为普遍(Journal of the American MedicalAssociation，2003；6月18；289(23)：3095-105)，围产期和绝经后是特别敏感的时期。还有190万儿童被诊断患有抑郁症。值得注意的是，心境障碍还可能导致之后的其它疾病。例如，已知心境障碍会导致发展冠状动脉疾病的风险更大。
心境障碍如今通常可得到成功治疗。例如，心境障碍可通过锻炼或谈话疗法来治疗，理想地由心理医生引导。心理疗法，例如认知行为疗法，是一种选择。抗抑郁药作为药物如今已成功使用。通常，在组合疗法的框架中使用上述参考方法的组合。最近的科学文献揭示了益生菌长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)(BL)NCC3001能降低肠易激综合症患者的抑郁评分(Gastroenterology 2017；153：448-459)。
如今医生通过与患者谈话以及通过筛选典型的症状来诊断心境障碍。如今应通过使用经验证的自评量表系统性地监测患者的反应来测量治疗反应(J ClinPsychiatry.2013年7月；74(7))。
一方面，期望具有能够检测心境障碍和/或评估治疗或减轻心境障碍的疗法的成功与否同时也能改进此疗法的可用的生物化学工具。
本发明人已经解决了这些需求。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
因此，本发明的目的是改善现有技术，并且特别是提供能够诊断个体的心境障碍或心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的生物化学工具，或者是至少提供有用的替代方案。本发明还旨在改进治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的方法。
发明人出乎意料地发现，本发明的目的可通过独立权利要求的主题实现。从属权利要求进一步拓展本发明的构想。
因此，在一方个面，本发明提供了生物标志物，其中该生物标志物是葫芦巴碱。
在另一个方面，本发明还提供了葫芦巴碱作为生物标志物用于检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的用途。
在此外一个方面，本发明提供了用于检测和/或量化个体的心境障碍、心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的方法，该方法包括确定从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱的水平，以及将个体的葫芦巴碱水平与预定参考值进行比较，其中与预定参考值相比，样本中的葫芦巴碱水平升高指示个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
在最后一个方面，本发明提供一种治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改进的方法，该方法包括向有此需要的个体施用有效量的组合益生菌与葫芦巴碱或其衍生物的组合物。
如本说明书中所用，词语″包括″、″包含″和类似词语不应理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，它们旨在意指″包括，但不限于″。
如本文中所使用，疾病或障碍的″治疗″、″处理″或″疗法″是指实现以下一项或多项：(a)降低障碍的严重程度和/或持续时间；(b)限制或预防所治疗的障碍的病症的发展；(c)抑制所治疗的障碍的病症的恶化；(d)限制或预防既往患有障碍的患者的障碍复发；以及(e)限制或预防既往有障碍症状的患者的症状复发。如本文中所使用，疾病或障碍的″预防″或″防止″是指预防个体发生疾病或障碍。
术语″有效量″或″治疗量″意指将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生理反应的物质的量。术语″预防有效量″意指能预防或降低研究人员、兽医、医生或其他临床医生试图在组织、系统、动物或人中预防的生物或医学事件发生风险的物质的量。
出于本发明的目的，术语″心境障碍″应理解为包括主要影响人的心境状态的精神健康问题。其包括情感障碍/紊乱，例如躁狂(伴有活动过度、言语迫促和自尊心膨胀的情绪高涨、兴奋或易激惹)或抑郁(厌世的低落情绪、睡眠障碍、焦虑不安和无价值感或内疚感)发作，以及通常两者的组合。术语″心境″是指在特定时间的感觉的状态或质量(情感状态)。情绪与简单情感的不同之处在于情绪较不具体、激烈程度较低，并且不太可能被特定刺激物或事件所触发。临床抑郁症和双相情感障碍是心境障碍(即长期的情绪紊乱)的示例。心境障碍是《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)分类系统中的一组诊断，其中情绪紊乱是主要的潜在特征。抑郁障碍的非限制性示例包括如重性抑郁症和亚临床抑郁症(一种轻度至中度的心境障碍)的严重抑郁症、破坏性心境失调障碍、重性抑郁障碍、单次和反复发作、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁障碍、物质/药物引起的抑郁障碍、其他身体病症所致的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍或未特定的抑郁障碍。
出于本发明的目的，术语″过度的情绪反应″包括以过度的恐惧、焦虑、愤怒或悲伤为特征的心境失调。焦虑障碍的非限制性示例包括分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定的恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质/药物所致的焦虑障碍、其他身体病症所致的焦虑障碍、其他特定的焦虑障碍或未特定的焦虑障碍。它还可以指压力、过度紧张感、易激惹、坐立不安或对身体健康的过度担心。
心境障碍可以另选地是选自由神经系统疾病、代谢紊乱、功能性胃肠病、内分泌疾病、心血管疾病、肺病、癌症、自身免疫疾病及其组合组成的组的潜在身体病症引起的继发性疾病。例如，心境障碍可以是由潜在身体病症引起的一种或多种抑郁症状。
本发明人已经表明，葫芦巴碱可用作生物标志物，以用于检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善。
不希望受理论束缚，本发明人目前认为循环葫芦巴碱可能是指示肠道微生物群调节的烟酸和烟酰胺代谢的变化的读数，并且因此可能直接或间接描述与心境障碍状态的改善相关联的益生菌诱导的肠-脑代谢性相互作用。事实上，与接受安慰剂治疗的患者相比，在用BL NCC3001治疗的IBS患者的尿液中已发现葫芦巴碱增加。从基线开始，葫芦巴碱的尿中提取物的增加与杏仁核接合在统计上呈正相关。此外，干预后的尿中葫芦巴碱含量与抑郁症状的改善呈正相关(抑郁改善越大，尿中葫芦巴碱含量越高)。摄入的BL NCC3001可以通过调节其在食物成分消化过程中的释放、吸收和代谢，增加肠道内葫芦巴碱的产生和/或葫芦巴碱生物利用度，葫芦巴碱会通过血液循环到达大脑并减轻抑郁，因此，葫芦巴碱可作为益生菌疗效的有效标志物。
本发明人已经使用益生菌BL NCC3001的干预作为示例进行了本文提供的研究。因此，出于本发明的目的，益生菌可以是长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，例如BLNCC3001。
伴侣动物也可能遭受心境障碍。出于本发明的目的，伴侣动物是主要为了人的陪伴、娱乐或作为爱心行动而饲养的动物。伴侣动物的典型示例是猫或狗；但还有兔子；雪貂；猪；啮齿动物，诸如沙鼠、仓鼠、毛丝鼠、大鼠、小鼠和豚鼠；或鸟类。例如，当狗抑郁时，它们往往显得沉默、对玩耍失去兴趣和/或显得无精打采或悲伤。有时，它们将吃得和/或喝得比平时少，这可能导致各种身体疾病。因此，如今还治疗伴侣动物的心境障碍。因此，在本发明的一个实施方案中，个体可以是人或伴侣动物，诸如猫或狗。
图1显示了尿中葫芦巴碱的浓度，以箱线图的形式报告，通过四分位数描述了各组浓度数据。
图2显示了干预后血液中葫芦巴碱与杏仁核活化之间的关联图。
因此，本发明部分地涉及生物标志物，其中该生物标志物是葫芦巴碱。
生物标志物是本领域的技术人员众所周知的。它们通常被理解为作为正常生物过程、致病过程或对干预的反应的指示进行客观测量和评价的特征。进一步的指导可获自Curr Opin HIV AIDS.2010年11月；5(6)：463-466。
本发明还涉及葫芦巴碱作为生物标志物用于检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的用途。因此，葫芦巴碱可用作用于检测心境障碍的生物标志物。
在一个优选的实施方案中，心境障碍是轻度至重度的。医院焦虑抑郁量表(HADS)可用于测量心境障碍的程度。HADS是由14个条目组成的自评量表，其中7个条目构成抑郁分量表，并且另外7个条目评定焦虑(Zigmond&Snaith，1983)。各条目按0至3四个等级评分，3表示症状出现频率更高。每个分量表的总得分范围为0至21，分类为：正常(0-7)、轻度(8-10)、中度(11-14)或重度(15-21)(The Hospital Anxiety and Depression Scale，Occupational Medicine 2014，64：393-394)。
葫芦巴碱还可用于检测和/或量化心境障碍状态的改善。
葫芦巴碱还可用于检测和/或量化个体由其心境障碍状态产生的情绪反应的改善。例如，Gastroenterology 2017；153：448-459的作者描述了与心境障碍评分的变化相关的杏仁核接合的变化。杏仁核在情绪反应中起主要作用，因此可得出结论，心境障碍状态的改善将对应于个体由其心境障碍状态产生的情绪反应的改善。
本发明的主题还涉及用于检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的方法，该方法包括：
-评估从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱的水平，以及
-将个体的葫芦巴碱水平与预定参考值进行比较，其中与预定参考值相比，样本中的葫芦巴碱水平升高指示个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
本发明的主题还涉及用于检测个体的心境障碍的方法，该方法包括：
-评估从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱的水平，以及
-将个体的葫芦巴碱水平与预定参考值进行比较，其中与预定参考值相比，样本中的葫芦巴碱水平增加指示个体的心境障碍。
本发明的方法具有以下优点：该方法允许基于身体样本中生物标志物的浓度或生物标志物的浓度的变化来诊断心境障碍。该方法还允许控制个体的心境障碍治疗的成功与否。因此，此种生物化学方法可以是有助于医生诊断心境障碍和/或追踪医生开具的治疗的成功与否的有价值的工具，而医生原本在很大程度上必须仅依赖于问卷和患者对他们症状的描述。此外，本发明的方法对于帮助不能清晰沟通并且患有心境障碍的个体(例如伴侣动物)将非常有价值。
本发明的方法将从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱的水平与参考值进行比较。
例如，当旨在检测和/或量化个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善时，如果参考值也从待治疗的个体获得，则可能是优选的。
因此，对于本发明的方法，预定参考值可以是先前从同一个体获得的。这具有以下优点：通过将葫芦巴碱水平与先前葫芦巴碱水平进行比较能够可靠地测量个体的葫芦巴碱水平的增加。
另选地，预定参考值可基于对照群体中的相同的身体样本中的平均葫芦巴碱水平。这具有以下优点：可将个体的测量的葫芦巴碱水平与通常适用的标准进行比较，使得可将个体的葫芦巴碱水平与一般平均值进行比较。这允许轻松比较许多个别患者中的许多测量值。它还允许通过仅进行一次测试来快速评估，因为不需要先前的测试来获得个体参考值。
可通过本领域的技术人员已知的任何合适的方法来进行身体样本中葫芦巴碱水平的分析。本发明人已使用了质谱。因此，在本发明的一个实施方案中，样本中和参考中的生物标志物的水平可通过质谱来确定。出于增加速度、准确度和降低噪音的目的，质谱可与质谱之前的色谱步骤联用。例如，样本中和参考中的生物标志物的水平可通过超高效液相色谱与串联质谱联用来确定。此外，例如，样本中和参考中的生物标志物的水平可通过气相色谱与串联质谱联用来确定。例如，可使用超高效液相色谱与串联质谱联用(UPLC-MS/MS)和/或气相色谱飞行时间质谱(GC-TOFMS)来进行样本中葫芦巴碱水平的定量测量。
有利地，为了确保参考值和从身体样本获得的葫芦巴碱水平的最佳可比性，参考值和当前葫芦巴碱水平两者均可从相同的身体样本中获得。因此，预定参考值可基于与从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱水平一样从相同的身体样本获得的葫芦巴碱水平。
本发明的方法可用于监测心境障碍治疗的成功与否。为了做到这一点，可能优选的是能够将当前葫芦巴碱水平与在治疗开始之前从正在治疗的个体获得的葫芦巴碱水平进行比较。因此，例如，个体的预定参考值可在治疗或减轻心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预开始之前由从个体收集的身体样本获得。
为了能够评估干预已经开始之后心境障碍状态的进一步改善，可能仍然优选的是具有从正在治疗的个体获得的可用参考。因此，例如，个体的预定参考值可在治疗或减轻心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预期间由从个体收集的身体样本获得，但是在从个体获得身体样本之前干预至少一周，例如至少两周、至少四周或至少六周。这具有以下优点：可连续监测心境障碍治疗的连续进展。
通常，所检测到的葫芦巴碱水平的任何升高都指示个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善。然而，本发明的生物标志物的一个优点是，可在成功的治疗中测量的身体样本中的生物标志物浓度的差异相当明显。因此，例如，在本发明的方法中，与预定参考值相比，样本中的葫芦巴碱水平降低至少10％、至少20％或至少30％指示个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
本发明人已经发现，可用于本发明的目的的典型身体样本可选自由尿液、全血、血清和血浆组成的组。
有利地，参考和当前葫芦巴碱水平两者均从相同的身体样本获得，例如，参考和当前葫芦巴碱水平两者均从尿液获得，参考和当前葫芦巴碱水平两者均从全血获得，参考和当前葫芦巴碱水平两者均从血清获得，或者参考和当前葫芦巴碱水平两者均从血浆获得。
例如，可收集约5ml至10ml的尿液、全血、血清或血浆。足够大的样本大小可避免生成假象。这些样本中的约20μl至100μl可用于进一步的分析。
全血、血清和/或血浆具有以下优点：待测试的生物标志物的信噪比特别高。尿液或粪便具有以下优点：体液样本可非侵入性地获得。无论所选择的身体样本是什么，本发明的方法都具有以下优点：从个体获得此类体液是成熟的程序。然后在体外的身体样本中进行实际的诊断方法。
本发明的方法适合于监测任何心境障碍治疗的进展。例如，心境障碍治疗可选自由以下项组成的组：锻炼、谈话疗法、心理疗法、认知行为疗法、抗抑郁药施用、营养干预(例如使用益生菌)以及它们的组合。
在本发明的另一个实施方案中，上述方法可以通过进一步添加甲酚，特别是4-甲酚硫酸盐作为生物标志物来改进。已经令人惊讶地显示，与单独的葫芦巴碱或4-甲酚硫酸盐相比，该方法在尿中增加了临床功效的反应预测。因此，在一个实施方案中，该方法还包括评估从待测试的个体获得的身体样本中的4-甲酚硫酸盐水平以及将个体的4-甲酚硫酸盐水平与预定参考值进行比较；其中与预定参考值相比，样本中的4-甲酚硫酸盐水平降低指示个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
已经发现益生菌对心境障碍的症状具有影响(Neuropsychobiology.2019年2月13：1-9)(Gastroenterology 2017；153：448-459)。这些益生菌可帮助治疗一系列精神健康病状，包括心境障碍。不希望受理论束缚，本发明人目前认为此效应是由于肠-脑轴而出现的，该肠-脑轴是胃肠道与大脑之间的强连接。因此，在本发明的一个实施方案中，该方法用于监测治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预的进展，其中该干预包括施用益生菌。
在最后一个方面，本发明提供了治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改进的干预，包括向有此需要的个体施用有效量的组合益生菌与葫芦巴碱或其衍生物的组合物。
在一个优选的实施方案中，心境障碍是轻度至重度的。
可以施用该组合物来改善个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应。因此，该方法的一些实施方案包括在开始施用该组合物之前诊断个体。
在一个实施方案中，改善的情绪可包括下列一项或多项：抑郁水平降低、焦虑水平降低、压力水平降低、感觉到的能量水平(″生命力″)升高、更加积极的情感状态、自尊感增强、负面想法和/或负面紧张量和/或强度降低、情绪波动的风险降低或者保持积极情绪。
此外，就这一点而言，可以在有此需要的个体中施用该组合物，以减轻焦虑和/或减轻压力。该方法可以包括确定个体需要减轻焦虑和/或减轻压力。
如上所指出，可施用组合物来调节过度情绪困扰(例如，预防或治疗恐惧症)。因此，本文所公开的调节过度情绪困扰的方法的一些实施方案包括例如在开始施用该组合物之前，诊断具有过度情绪困扰的个体。
葫芦巴碱
″葫芦巴碱″在本文中定义为包含1-甲基吡啶-1-鎓-3-羧酸盐的任何化合物，包括例如其任何盐(例如氯化盐或碘化盐)和/或其中的环可能被还原的形式。
在一些实施方案中，葫芦巴碱由式1的结构表示，其能够与阴离子(X-)诸如卤素(例如碘化物或氯化物)形成盐。式1的结构还被称为3-羧基-1-甲基吡啶鎓、N-甲基烟酸、1-甲基吡啶-3-羧酸、1-甲基吡啶-1-鎓-3-羧酸、吡啶鎓-3-羧基-1-甲基-氢氧化物内盐(8CI)、1-甲基烟酸、吡啶鎓-3-羧基-1-甲基-。
在一些实施方案中，葫芦巴碱以其内盐形式由式2的结构表示。式2的结构还被称为Caffearine(咖啡碱)、Gynesine(葫芦巴碱)、烟酸N-甲酯、Trigenolline(葫芦巴碱)、Coffearine(咖啡碱)、Trigonellin(葫芦巴碱)、Coffearin(咖啡碱)、Betain nicotinate(烟酸甜菜碱)、Betaine nicotinate(烟酸甜菜碱)、3-羧酸1-甲基吡啶鎓、烟酸N-甲基甜菜碱、1-甲基吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-3-吡啶鎓羧酸盐、N-甲基烟酸、Trigenelline(葫芦巴碱)、Caffearin(咖啡碱)、3-羧基-1-甲基吡啶鎓氢氧化物内盐、N′-甲基烟酸盐、1-甲基吡啶-1-鎓-3-羧酸盐、3-羧基-1-甲基吡啶鎓氢氧化物内盐、吡啶鎓3-羧基-1-甲基-氢氧化物内盐、1-甲基吡啶-3-羧酸、1-甲基吡啶-1-鎓-3-羧酸、1-烟酸甲酯、Trigonelline(葫芦巴碱)、N-甲基-烟酸酯、吡啶鎓3-羧基-1-甲基-氢氧化物内盐(8CI)、N′-甲基烟酸、N-甲基烟酸甜菜碱、烟酸N-甲基甜菜碱、1-甲基烟酸阴离子、吡啶鎓3-羧基-1-甲基-内盐、1-甲基-5-(氧杂羰基)吡啶鎓-3-内酯、吡啶鎓3-羧基-1-甲基-内盐、3-羧基-1-甲基-吡啶鎓氢氧化物内盐)。
在一些实施方案中，任选地，″葫芦巴碱″可包括其代谢物及其热解产物，诸如烟酰胺、烟酰胺核糖核苷、1-甲基烟酰胺、1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(Me2PY)、1-甲基-4-吡啶酮-5-甲酰胺(Me4PY)和烷基吡啶鎓，诸如1-甲基吡啶鎓(NMP)和1，4-二甲基吡啶鎓；尽管如本文稍后所述，但一些实施方案不包括葫芦巴碱的这些代谢物和热解产物中的一种或多种。
在一些实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分是隔离的。除此之外或另选地，葫芦巴碱的至少一部分可以化学合成。
在一个实施方案中，组合物包含为至少约90％的葫芦巴碱、优选至少约98％的葫芦巴碱的化学合成葫芦巴碱。
在一些实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由组合物中的植物提取物(诸如咖啡提取物、大麻提取物、南瓜籽提取物和/或葫芦巴提取物中的一种或多种，例如富含葫芦巴碱的植物提取物)从植物来源提供。
在一个优选的实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由植物或藻类提取物提供，例如来自以下物质中的一种或多种的提取物：咖啡豆(例如，生咖啡提取物)、日本萝卜、葫芦巴籽粒、豌豆(garden pea)、大麻籽粒、南瓜籽粒、燕麦、马铃薯、大丽花、水苏属、毒毛旋花属、昆布科属(尤其是海带和海藻)、海棕榈藻、Pseudochorda nagaii、Akkesiphycus或毒鼠子属(Dichapetalum cymosum)。植物提取物优选地富含葫芦巴碱，即，起始植物材料包含除葫芦巴碱以外的一种或多种其他化合物，并且富集植物材料具有的葫芦巴碱相对于一种或多种其他化合物中的至少一种的比率高于起始植物材料中的比率。
因此，组合物的一些实施方案包含在组合物中提供葫芦巴碱的至少一部分的植物来源和/或富集植物来源。
在一个优选的实施方案中，组合物包含在组合物中提供至少约25％至50％的葫芦巴碱的富集葫芦巴提取物。在一个更优选的实施方案中，组合物包含提供至少约28％至40％的葫芦巴碱的富集葫芦巴提取物。
在另一个实施方案中，葫芦巴碱可以是葫芦巴碱合成的前体形式(例如，烟酸或维生素B3)。
组合物可在药学上合适的载体中包含药理学有效量的葫芦巴碱。在水性液体组合物中，葫芦巴碱浓度优选地在水性液体组合物的约0.05重量％至约4重量％、或约0.5重量％至约2重量％、或约1.0重量％至约1.5重量％的范围内。
在特定实施方案中，该方法是将血浆葫芦巴碱水平增加至例如50nmol/L血浆至6000nmol/L血浆、优选100nmol/L血浆至6000nmol/L血浆范围内的水平的治疗。该方法可包括每天施用在0.05mg/kg体重至1g/kg体重、优选1mg/kg体重至200mg/kg体重、更优选5mg/kg体重至150mg/kg体重、甚至更优选10mg/kg体重至120mg/kg体重、或最优选40mg/kg体重至80mg/kg体重的重量范围内的葫芦巴碱。
通常，将介于50μg至10g之间的每日份量葫芦巴碱分为一份或多份施用给个体。更优选地，将介于100mg至1g之间的每日份量葫芦巴碱分为一份或多份施用给个体。
益生菌
在一个实施方案中，本发明的益生菌可以是长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis ssp.lactis)或短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)。最优选地，其为长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，例如长双歧杆菌长亚种(B.longum subsp.longum)、长双歧杆菌婴儿亚种(B.longumsubsp.infantis)或长双歧杆菌猪亚种(B.longum subsp.suis)，优选长双歧杆菌长亚种(B.longum subsp.longum)。该长双歧杆菌长亚种(B.longum subsp.longum)可以选自B.longum ATCC BAA-999、B.longum ATCC 15707和B.longum CNCM I-2618。最优选地，其为B.longum ATCC BAA-999(NCC3001)。
长双歧杆菌ATCC BAA-999于2001年1月29日由本申请的代理人保藏于InstitutPasteur，28rue du Docteur Roux，F-75024 Paris Cedex 15，France，保藏号为NCC3001。对公众获得该保藏物的所有限制将在本申请专利授权时不可改变地撤销，并且如果活样品不能由贮藏所分配，则应替换该保藏物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999可根据任何合适的方法培养。长双歧杆菌ATCC BAA-999可以例如冷冻干燥或喷雾干燥形式添加到食物产品中以形成组合物。
对于本领域的技术人员显而易见的是，理想的剂量将取决于待治疗的个体、其健康状况(例如性别、年龄或体重)以及施用途径。理想使用的剂量将因此改变，但可由本领域的技术人员容易地确定。
然而，一般来讲，优选的是本发明的组合物每日剂量包含106cfu至1010cfu和/或106个至1010个长双歧杆菌长亚种(B.longum subsp longum)细胞。其还可包含每克组合物干重106cfu至1011cfu和/或106个至1011个双歧杆菌长亚种(B.longum subsp longum)细胞。另选地，组合物的日剂量优选提供104cfu至1012cfu(菌落形成单位)、更优选104cfu至1011cfu、最优选104cfu至1010cfu的长双歧杆菌(B.longum)，例如ATCC BAA-999。该组合物可包含102cfu至1010cfu、优选102cfu至109cfu，更优选102cfu至108cfu的长双歧杆菌(B.longum，例如，ATCC BAA-999)/克干重组合物。
在失活和/或非复制型长双歧杆菌(B.longum，例如，ATCC BAA-999)的情况中，该组合物可包含102至1010的非复制型细胞的长双歧杆菌(B.longum)/克组合物干重，优选103至108的非复制型细胞/克组合物干重，更优选105至108的非复制型细胞/克组合物干重。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，个体可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有身体病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂或婴儿配方。
本文所公开的组合物可口服地、经胃肠内、眼内地、局部地或通过吸入施用给个体。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶和微球。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠内和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，该化合物可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
旨在用于非人动物的组合物包括为动物、动物犒赏物(例如饼干)和/或膳食补充剂提供必要的饮食需求的食物组合物。组合物可以是干组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。在一个实施方案中，组合物为膳食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。膳食补充剂可能需要混合，或者可以在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。
本领域的技术人员将理解，他们可自由地合并本文所公开的本发明的所有特征。特别地，针对本发明的生物标志物描述的特征可与本发明的用途和本发明的方法组合，反之亦然。另外，可组合针对本发明的不同实施方案所描述的特征。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。
此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。参见附图和非限制性实施例后，本发明的另外的优点和特征将变得显而易见。
实施例
方法
研究监督
我们在非便秘型肠易激综合症(IBS)患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心试点研究(Pinto-Sanchez et a1.，Gastroenterology 2017)。
参与者
我们招募了被诊断为非便秘型IBS(《罗马III标准》(Longstreth GF，ThompsonWG，Chey WD，et a1.Functional bowel disorders.Gastroenterology 2006；130(5)：1480-91))并且基于医院焦虑抑郁(HAD)量表获得轻度至中度焦虑和/或抑郁评分(SnaithRP，Zigmond AS.The HAD scale with the Irritability depression-anxiety scaleand the Leeds situational anxiety scale manual.由GL评估公司(GL assessmentLtd.)发布，1994)(HAD-A或HAD-D评分8-14)的成年患者。排除了有器质性疾病、免疫缺陷、重大腹部手术、焦虑或抑郁以外的精神疾病、服用常规剂量的免疫抑制剂、糖皮质激素、阿片类药物、抗抑郁药或抗焦虑药、酒精或服用非法药物史的患者。洛哌丁胺和泻药可作为抢救药物使用。在1个月的导入期和试验期间，禁止使用任何形式的其他益生菌。在导入期和试验之前的3个月内禁止使用抗生素。
研究设计
该研究涉及四次医院访视。在筛选访视时，评估临床病史和症状，并进行体格检查和全血检查。在第二次访视时(第0周)，重新评估纳入和排除标准和症状，收集粪便、尿液和血液样本，并进行fMRI研究。
然后，患者随机接受42小袋的喷雾干燥长双歧杆菌(B.longum)(1.0E+10CFU/1克麦芽糊精粉末)或含有1克麦芽糊精的安慰剂。治疗产品在包装、颜色、味道和稠度方面难以区分。指导患者将小袋的内容物溶解在预热至20℃的100ml至200ml无乳糖牛奶、豆奶或米浆中。要求患者不改变他们的饮食习惯或纤维摄入量。参与者记录治疗摄入量，空袋用于在第三次访视(第6周)时评估依从性，其中评估了他们的症状，收集血液、尿液和粪便样本，并进行fMRI检验。最后，在随访访视(第10周)时重新评估患者的症状。
除了定期的医院访视外，还应加拿大卫生部的要求后，在治疗3周时对医院焦虑抑郁量表(HAD)评分进行了评估。在第一次访视时向患者提供HAD问卷，然后邮寄或通过电子邮件发送给研究者。
研究终点
主要终点是在第6周时，HAD量表上≥2分的焦虑和/或抑郁评分降低(LongstrethGF，Thompson WG，Chey WD，et al.Functional bowel disorders.Gastroenterology2006；130(5)：1480-91)。这是基于先前确定的分别为1.3和1.4的HAD量表焦虑和抑郁评分的平均临床重要差异(Puhan M，Frey M，Büchi S，et al.The minimal importantdifference of the hospital anxiety and depression scale in patients withchronic obstructive pulmonary disease.Health Qual Life Outcomes.2008；6：46.)。次要终点包括焦虑和抑郁评分(HAD，连续数据)、焦虑(状态-特质焦虑问卷，STAI)、IBS整体充分缓解、IBS症状、躯体化、生活质量、大脑激活模式的变化(功能性磁共振成像，fMRI)、血清炎性标志物、神经递质和BDNF以及血浆代谢组学和粪便微生物群状况的改善。
随机分组
使用计算机程序(Proc Plan，SAS，V.9.1)产生随机化序列。根据性别和IBS状态(腹泻或混合大便模式)对区组随机化进行分组。根据分组，结果保存在分配给患者的密封不透明信封中。根据随机化序列为每组分配一个数字。在招募时，患者被分配到四个组之一，并给出该组的下一个连续随机数。对参与者和研究人员隐瞒了治疗分配。
治疗产品在包装、颜色、味道和稠度方面没有区别，每组用两个非语言代码进行标识。个体、研究者和支持人员对治疗产品是不知情的。
研究测量
焦虑和抑郁分别通过HAD-A和HAD-D分项评分评估。作为焦虑的另一个衡量标准，我们使用了STAI(Gaudry E，Spielberger CD，Vagg P.Validation of state-traitdistinction in anxiety distinction.Multivariate Behav Res 1975；10：331-41)，其评估状态焦虑和特质焦虑。
使用具有32个平行接收器通道的全身短腔体扫描系统(General Electric，Milwaukee，WI)General Electric 3-Tesla Discovery MR 750，通过功能性磁共振成像(fMRI)对大脑活动进行评估。1小时方案包括7分钟的T1加权结构扫描，然后在四次fMRI血氧水平依赖扫描(He X，Yablonskiy DA.Quantitative BOLD：mapping of human cerebraldeoxygenated blood volume and oxygen extraction fraction：default state.MagnReson Med 2007；57：115-26)(BOLD EPI；TR/TE＝2800/35ms，翻转角＝90°，切片厚度3mm，无间距，视野＝24cm，矩阵＝64x64)时重复四次恐惧面部表情后向掩蔽范式(Hall GB，Doyle KA，Goldberg J，et al.Amygdala engagement in response to subthresholdpresentations of anxious face stimuliin adults with Autism SpectrumDisorders：preliminary insights.PloS One 2010；5(5)：e10804)。使用Brain VoyagerQX 2.8.2版32位(Brain Innovation，Maastricht，Netherlands)完成MRI数据的预处理。检查解剖和功能数据，并且从分析中排除具有伪影的扫描或6个平面中任何一个移动大于5mm的fMRI扫描。解剖扫描转换为标准矢状方向，空间归一化到标准Talaraich空间。对fMRI数据进行切片扫描时间校正和3D运动校正，并使用高斯滤波器(FWHM＝6mm)应用空间平滑。选择杏仁核作为感兴趣区域(ROI)，最初来自WFUPick图谱，并根据全组平均转换T1图像上的解剖标志进行配准。
禁食过夜后收集晨尿斑点样本。处理后，将样本保存在-80℃下直至评估。
样品制备
将40μL尿液与含有1mM的3-(三甲基甲硅烷基)-[2，2，3，3-2H4]-1-丙酸钠(TSP，化学位移参考δH＝0.0ppm)的20μL氘代磷酸盐缓冲溶液0.6M KH2PO4混合。将60μL混合物转移到1.7mm NMR管中。
数据生成
使用具有水抑制的标准脉冲序列，用配备1.7mm探针且温度为300K的BrukerAvance II 600MHz光谱仪(Bruker Biospin，Rheinstetten，Germany)获取尿液、血清和粪便样本的1H NMR代谢谱，并使用TOPSPIN(2.1版，Bruker，Germany)软件包进行处理，如前所述。另外，为每个血浆样本获取具有水抑制的Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)自旋回波序列和扩散编辑序列。
统计分析
使用软件包SIMCA-P+(16.0版，Sartorius Stedim Biotech，Sweden)对代谢组学数据进行化学计量分析。采用主成分分析(PCA)和偏最小二乘回归(PLSR)的修正方法，其在拟合过程期间去除了与响应变量正交的所有信息。该变体″潜在结构正交投影(O-PLS)″(Trygg and Wold(2003)″O2-PLS，a two-block(X-Y)latent variable regression(LVR)method with an integrated OSC filter.″J.Chemom.17：53-64.)提供了与PLSR具有相同拟合度的稀疏模型(提高了它们的可解释性)。为了突出显示模型中各个变量的权重，使用了投影变量重要性(VIP)，并按约定使用大于1的值作为阈值。使用用于组比较的未配对和配对t检验进行单变量分析，并计算代谢物与HAD、STAI、杏仁核终点之间的斯皮尔曼相关性和细菌计数。使用R 4.0.5(2021-03-31)进行统计分析。
结果
研究患者和生物样本
在完成研究的38名患者中(BL＝18，安慰剂＝20)，有36名参与者在干预前和干预后都可提供样本(BL＝18，安慰剂＝18)，可以对这些参与者的血液样本进行代谢组学分析。可对35名参与者(BL＝16，安慰剂＝19)的粪便中的BL量进行检测。
粪便样本中BL的定量及粪便BL与临床结果的关联
除安慰剂组的一名个体外，只有益生菌组的个体体内检测到大量的长双歧杆菌(B.longum)，这表明对干预的依从性良好。
HAD-D或HAD-A分项评分降低两分或以上作为试验成功的标准，与BL丰度增加有关(分别为p＝0.0034和p＝0.0026)。两个评分的降低与粪便中的BL丰度相关(分别为rho＝-0.4，p＝0.018和rho＝0.55，p＝6e-04)。通过fRMI成像测量，对负面情绪刺激的杏仁核活化减少也与粪便样本中发现的益生菌数量相关(rho＝0.48，p＝0.016)。
1H NMR代谢组学结果
在基线处和干预后，生物样本可用于每组中的16名患者。在基线处和干预后使用一个预测成分和两个正交成分应用OPLS判别分析(OPLS-DA)，以对安慰剂组与益生菌组之间的尿液代谢差异进行建模。该模型仅对干预后分析具有统计学稳健性(如模型参数R2X＝0.17、R2Y＝0.84、Q2Y＝0.20所示，其中R2X解释代谢组学数据(尿代谢物)的方差，R2Y解释组间方差(安慰剂和益生菌补充组)，并且Q2Y对应于模型的稳健性)。在基线处组间没有差异(Q2Y＜0)。
在干预后，与安慰剂组相比，接受BL治疗的个体尿液中的葫芦巴碱浓度更高，并且尿液中的4-甲酚硫酸盐浓度更低(表1)。在干预后，接受BL治疗的患者的4-甲酚硫酸盐：葫芦巴碱的比率在统计学上较低。HAD量表抑郁分项评分的降低与整个群体和B1治疗组的尿中葫芦巴碱酸浓度的增加相关(分别为rho＝-0.36和rho＝-0.13，表1)。
假设BL NCC3001摄入增加肠中葫芦巴碱的产生，葫芦巴碱将通过血液循环到达大脑并降低抑郁，因此我们提出其作为益生菌治疗的功效的标志物。葫芦巴碱经由NAD+循环通过由S-腺苷-L-甲硫氨酸依赖的烟酸-N-甲基转移酶催化的烟酸的甲基化产生。葫芦巴碱是具有神经保护活性的生物碱化合物。葫芦巴碱通过减少氧化应激在母婴分离的小鼠模型中发挥抗抑郁和抗焦虑样作用(Lorigooini et al 2020)，并已显示通过减弱NMDA受体活性以剂量依赖的方式减少抑郁样行为(Anjomsha et al.2020)。葫芦巴碱已被证明可以激活PPARy(Li et al.2019)，其位于参与情绪调节的大脑区域，如杏仁核(Warden etal.2016)。此外，葫芦巴碱已被证明具有许多不同的积极作用，包括降血糖、降血脂、神经保护、抗偏头痛、镇静、改善记忆、抗菌、抗病毒和抗肿瘤作用，并且已被证明可减少糖尿病性听觉神经病和血小板聚集(Zhou et al.2012)。
表1：根据治疗和时间的尿中葫芦巴碱差异
表2：干预后尿中葫芦巴碱与临床终点变化的相关性

Claims (22)

1.生物标志物，其中所述生物标志物是葫芦巴碱。
2.葫芦巴碱作为生物标志物用于检测和/或量化个体的心境障碍、心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的用途。
3.用于检测和/或量化个体的心境障碍、心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改善的方法，所述方法包括
-评估从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱的水平，以及-将个体的葫芦巴碱水平与预定参考值进行比较，
其中与所述预定参考值相比，所述样本中的葫芦巴碱水平升高指示所述个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述心境障碍是轻度至重度的。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述预定参考值是先前从同一个体获得的。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述预定参考值基于对照群体中的相同体液中的平均葫芦巴碱水平。
7.根据权利要求3至6中的一项所述的方法，其中所述样本中和所述参考中的所述生物标志物的水平通过质谱，根据超高效液相色谱或气相色谱与串联质谱联用来确定。
8.根据权利要求3至7中的一项所述的方法，其中所述预定参考值基于与从待测试的个体获得的身体样本中的葫芦巴碱水平一样从相同的体液获得的葫芦巴碱水平。
9.根据权利要求3至8中的一项所述的方法，其中所述个体的预定参考值在治疗或减轻心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预开始之前由从所述个体收集的身体样本获得。
10.根据权利要求3至9中的一项所述的方法，其中所述个体的预定参考值在治疗或减轻心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预期间由从所述个体收集的身体样本获得，但是在从所述个体获得所述身体样本之前干预至少一周，例如至少四周。
11.根据权利要求3至10中的一项所述的方法，其中所述身体样本选自由以下项组成的组：粪便、尿液、血液、血清和血浆。
12.根据权利要求3至11中的一项所述的方法，其中所述方法用于监测治疗或减轻个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的干预的进展，其中所述干预包括施用益生菌。
13.根据权利要求3至12中的一项所述的方法，所述方法还包括评估从待测试的个体获得的身体样本中的4-甲酚硫酸盐水平以及将所述个体的4-甲酚硫酸盐水平与预定参考值进行比较；其中与所述预定参考值相比，所述样本中的4-甲酚硫酸盐水平降低指示所述个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应得以改善。
14.根据权利要求3至13中的一项所述的方法，其中所述益生菌为BLNCC3001。
15.根据权利要求3至14中的一项所述的方法，其中所述个体是人或伴侣动物，诸如猫或狗。
16.一种治疗或减轻有此需要的个体的心境障碍状态和/或过度的情绪反应的改进的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的组合益生菌与葫芦巴碱或其衍生物的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述心境障碍是轻度至重度的。
18.根据权利要求16所述的方法，所述方法包括在开始施用所述组合物之前，使用根据权利要求2至15中的一项所述的方法诊断所述个体。
19.根据权利要求16至18中的一项所述的方法，其中所述组合物为口服施用。
20.根据权利要求16至19中的一项所述的方法，其中所述组合物是食物产品或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂或婴儿配方。
21.根据权利要求16至20中的一项所述的方法，其中所述益生菌为BLNCC3001。
22.根据权利要求16至21中的一项所述的方法，其中所述个体是人或伴侣动物，诸如猫或狗。
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