KR20220100851A - 파킨슨병을 평가하기 위한 뉴로멜라닌 민감성 mri - Google Patents
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Abstract
파킨슨병의 정도를 측정하고, 진단을 제공하고, 치료를 모니터링하고, 새로운 치료를 평가하고, 또는 파킨슨병과 관련된 예후를 결정하기 위한 뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 영상("MRI") 기술, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체가 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 그 내용이 본 명세서에 그대로 참조로서 합체되어 있는 2019년 8월 20일 출원된 미국 가출원 제62/889,300호의 우선권 및 이익을 주장한다.
정부 지원
본 명세서에 설명된 작업은 미국 국립 보건원 보조금 번호 R01MH114965, R01MH117323, R01DA020855 및 UL1TR001873에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 지원되었다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 자기 공명 영상("MRI")에 관한 것으로, 더 구체적으로는, 파킨슨병(Parkinson's Disease)을 강조하여 신경학적 컨디션(neurological conditions)의 비침습성 조치로서 뉴로멜라닌 민감성(neuromelanin-sensitive) MRI 기술을 위한 예시적인 시스템, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체의 예시적인 실시예에 관한 것이다.
노화의 2개의 주요 신경변성 질환 중 하나인 파킨슨병은 1,500,000명의 미국인에게 영향을 미치는 진행성 신경학적 질환이다. 파킨슨병은 흑질(substantia nigra)이라 지칭되는 뇌의 부분의 특정 신경 세포(뉴런)가 사멸하거나 손상될 때 발생한다. 일반적으로, 이들 세포는 도파민으로서 알려진 생체 화학 물질을 생성한다. 도파민은 신체의 근육 및 운동의 원활한 조절된 기능을 허용한다. 도파민 생성 세포의 대략 80%가 손상될 때, 파킨슨병의 증상이 나타난다. 파킨슨병은 남성과 여성 모두에게 거의 동일한 수로 영향을 미친다. 이는 사회적, 민족적, 경제적 또는 지리적 경계를 나타내지 않는다. 미국에서는, 매년 60,000명의 신규 사례 진단되는 것으로 추정된다. 이 컨디션은 일반적으로 65세 이후에 발현하지만, 진단된 사람의 15%는 50세 미만이다. 특발성 파킨슨병이 단연 가장 흔하고, 알파-시누클레인 및 파킨에 대한 유전자의 돌연변이에 의해 발생된 희귀 유전 형태를 포함한다. 알려진 환경적 원인은 MPTP(1-메틸-4-페닐-4-프로피온옥시피페리딘), 일산화탄소 및 망간에 의한 중독의 매우 희귀한 사례를 포함한다.
파킨슨병의 발병률은 나이가 들수록 증가한다. 모든 형태의 파킨슨 증후군 발병의 중위 연령(median age)은 61.6세이고, 특발성 파킨슨병 발병의 중앙값은 62.4세이다. 30세 이전의 발병은 희귀하지만, 특발성 파킨슨병 사례의 최대 10%는 40세에 시작된다. 미국에서의 최근 연구에서, 파킨슨병의 발병률은 일반 인구에서 100,000 인년당 10.9건이고 50세 이상의 인구들에서는 100,000 인년당 49.7건이다. 발병률은 인구가 고령화함에 따라 증가하고 있다. 유병률은 미국과 캐나다에서 100,000명당 대략 300명으로 추정되지만, 중요한 경고에 의하면 아마도 사례의 40%는 임의의 주어진 시간에 진단 미확정될 수도 있다.
운동완만증과 같은 증상은 수의 운동(voluntary movement)의 느려짐이다. 이는 운동 개시의 어려움 뿐만 아니라 일단 진행 중이면 운동 완료의 어려움을 생성한다. 감소된 도파민으로 인한, 뇌로부터 골격근으로의 지연된 전달은 운동완만증을 생성한다. 손, 손가락, 팔뚝 또는 발의 떨림은 사지가 휴식 상태일 때 발생하는 경향이 있지만, 작업을 수행할 때는 발생하지 않는다. 떨림은 입과 턱에서도 마찬가지로 발생할 수도 있다. 경직 또는 강직 근육은 근육통과 무표정한 마스크 같은 얼굴을 생성할 수도 있다. 경직은 운동 중에 증가하는 경향이 있다. 불량 균형은 균형을 유지하기 위해 자세를 조정하는 반사 신경의 손상 또는 상실에 기인한다. 낙상은 파킨슨병이 있는 사람에게 흔하다. 파킨슨병 보행은 파킨슨병과 연관된 독특한 불안정한 걷기이다. 부자연스럽게 앞뒤로 몸을 기울이고, 구부정한, 머리를 숙인, 어깨를 숙이는 자세를 발현하는 경향이 있다. 팔 흔들기가 줄어들거나 없어지고 파킨슨병이 있는 사람은 작은 셔플링 발걸음을 행하는 경향이 있다(목적지라 지칭됨). 파킨슨병이 있는 사람은 걷기 시작하는 데 문제를 갖고, 걸을 때 앞으로 넘어지는 것처럼 보이고, 중간 보폭에 동결되고, 방향 전환하는 데 어려움을 가질 수도 있다.
파킨슨병 증상은 또한 소서증(작은 손글씨), 안정 떨림, 동결 에피소드, 동통성 다리 경련, 무운동증-운동 개시 어려움, 근육 강직, 의자에서 일어나기 어려움, 구부정한 자세, 얼굴 마스킹, 무표정증-얼굴 표정의 상실, 발성부전-낮은 성량, 단조로운 언어, 불명료한 약한 언어, 응시, 감소된 눈깜박, 안검 실행증, 작은 셔플링 발걸음, 불량 균형, 경직-근육, 톱니바퀴 경직-운동 정지/시작, 침흘림, 지루-비정상적 지성 피부, 쉽게 피로함, 감소된 팔 흔들기, 손뒤집기 및 손가락 탭핑과 같은 작업 수행 능력 감소, 변비, 삼키기 어려움(삼킴곤란)-목멤, 기침, 또는 침흘림을 유발할 수도 있는 입 또는 목 후부에 수집되는 타액 및 음식물, 과도한 타액분비(과다침분비), 과도한 발한(다한증), 방광 및/또는 장 제어 상실(요실금), 지적 능력 상실(치매)-질환의 후기, 질문에 대한 느린 반응(정신완서) 뿐만 아니라 예를 들어, 불안, 우울증, 단리와 같은 심리사회적 장애를 포함할 수도 있다.
현재까지 파킨슨병에 대한 절대적인 진단은 없으며 민감한 비침습성 진단의 개발에 대한 큰 임상적 요구가 존재한다.
파킨슨병 환자의 진단 및 모니터링은 적절한 예방 치료에 반응하기 위해 진행의 중증도를 평가하는 데 중요하다. 파킨슨병의 발병 중에, 시기 적절한 중재가 생명을 구할 수 있다. 파킨슨병을 평가하기 위한 포괄적인 영상 양식은 상당한 미충족된 중요한 임상 요구를 남겨두고 있다.
도파민 활성의 생체내 측정은 어떻게 이 주요 신경조절물질이 인간의 인지, 신경발달, 노화 및 신경정신병에 기여하는지를 이해하기 위해 사용된다. 의학에서, 이러한 측정은, 이상적으로 임상 환경에서 획득이 쉬우면서 기초 병리생리학을 캡처하는 절차를 사용함으로써, 파킨슨병을 포함하는 임상 결과를 예측하는 객관적인 바이오마커를 생성할 수 있다.
뉴로멜라닌("NM")은 세포질 도파민의 철 의존성 산화 및 중뇌 도파민 뉴런 내의 단백질 및 지질과의 후속 관계를 통해 합성된 어두운 색소이다. NM 색소는 지질 및 다양한 단백질과 함께 NM-철 복합체를 함유하는 특정 자가포식 소기관 내부에 축적된다. NM 함유 소기관은 높은 NM의 농도로 인해 그 명칭이 그 어두운 외관에 기인하고 있는 핵을 흑질("SN") 내의 도파민 뉴런의 체세포에 수명에 걸쳐 점진적으로 축적하고, 파킨슨병을 통해서와 같이, 단지 미세아교세포의 작용을 통해 세포 사멸 후에 조직으로부터 제거된다. NM-철 복합체가 상자성이면, 이들은 MRI를 사용하여 영상화될 수 있다. NM-MRI로서 알려진 MRI 시퀀스의 패밀리는 SN 내의 것들과 같은, 높은 NM 함량을 갖는 뉴런의 그룹을 고강도(hyperintense) 영역으로서 캡처한다. NM-MRI 신호는 NM 양성 SN 도파민 세포의 변성에 따라 그리고 연령 매칭된 대조군에 비교하여 파킨슨병 환자의 사후 SN 조직 내의 NM 농도의 감소에 따라 파킨슨병을 갖는 환자의 SN에서 신뢰적으로 감소된다. 이 증거는 신경변성 질병에서 SN 뉴런 상실의 생체내 검출을 위한 NM-MRI의 사용을 지원하지만, 이 MRI 절차는 신경변성 SN 병리가 없는 경우에도 NM 농도의 국부적 가변성에 민감하다는 직접적인 증명은 부족하다. 더욱이, L-도파 투여를 통한 도파민 합성의 유도는 설치류 SN 세포 내의 NM 축적을 유도하는 것으로 알려져 있지만 그리고 이전의 작업은 SN 내의 NM-MRI 신호가 인간의 도파민 뉴런 기능을 인덱싱한다고 가정했지만, 개인간 차이가 NM 축적에서 MRI-검출 가능 차이를 유도한다는 가정을 지원하기 위한 직접적인 증거는 부족하다.
따라서, 전술된 결점을 극복할 수 있는 뉴로멜라닌 민감성 MRI를 위한 시스템, 프로세스, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체를 제공하는 것이 유리할 것이다.
특히, 피험자의 파킨슨병의 존재를 결정하고 시간 경과에 따른 피험자 내의 뉴로멜라닌의 농도의 변화를 결정하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 뉴로멜라닌의 농도는 파킨슨병의 규칙적인 경과의 결과로서 또는 치료적 중재의 결과로서 변화될 수도 있다. 제1 양태에서, 피험자의 뇌에서 뉴로멜라닌 농도의 변화가 시간 경과에 따라 발생하는지 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시예에서, 피험자는 파킨슨병 환자이다. 방법은 제1 시점에서 피험자의 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계를 포함한다. 이후에, 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지가 제2 시점에서 얻어진다. 제1 자기 공명 이미지는 제2 자기 공명 이미지에 비교되어 이에 의해 제1 시점과 제2 시점 사이에 뉴로멜라닌의 농도의 변화가 발생했는지 여부를 결정한다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자의 파킨슨병을 진단하는 방법에 관한 것으로서,
(i) 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하여 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 단계,
(ii) 뉴로멜라닌의 레벨을 이전 스캔 및/또는 기준 값에 비교하는 단계, 및
(iii) 파킨슨병 진단을 제공하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자의 파킨슨병의 진행을 모니터링하는 방법에 관한 것으로서,
(i) 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하여 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 단계,
(ii) 뉴로멜라닌의 레벨을 이전 스캔 및/또는 기준 값에 비교하는 단계, 및
(iii) 파킨슨병의 진행을 결정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자의 파킨슨병의 예후를 제공하는 방법에 관한 것으로서,
(i) 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하여 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 단계,
(ii) 뉴로멜라닌의 레벨을 이전 스캔 및/또는 기준 값에 비교하는 단계, 및
(iii) 선택적으로 파킨슨병의 예후를 제공하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자의 파킨슨병의 치료를 모니터링하는 방법에 관한 것으로서,
(i) 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하여 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 단계,
(ii) 뉴로멜라닌의 레벨을 이전 스캔 및/또는 기준 값에 비교하는 단계, 및
(iii) 파킨슨병 치료의 효과를 평가하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지로부터 제1 신호 강도를 결정하는 것 및 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지로부터 제2 신호 강도를 결정하는 것에 관한 것이고, 및 제1 자기 공명 이미지를 상기 제2 자기 공명 이미지에 비교하는 단계는 제1 신호 강도를 제2 신호 강도에 비교하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 대조군은 피험자의 모집단에서 대략 동일한 레벨로 존재하는 뉴로멜라닌의 레벨이거나, 상기 표준 대조군은 피험자의 모집단에 존재하는 뉴로멜라닌의 대략 평균 레벨이다.
일 실시예에서, 뉴로멜라닌 경사 팬텀은 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도를 측정하는 데 사용된다.
일 실시예에서, 뉴로멜라닌 팬텀 농도 경사는 환자당 약 1회, 약 1시간에 1회, 약 1일 1회, 약 1주일에 1회, 또는 약 1개월에 1회 스캔된다.
일 실시예에서, 뉴로멜라닌 팬텀 경사는 매일 스캔된다.
일 실시예에서, 뉴로멜라닌 팬텀 경사는 각각의 환자와 함께 스캔된다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자의 뉴로멜라닌을 평가하는 방법에 관한 것으로서,
피험자에 대해 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하는 단계;
NM-MRI 스캔으로부터 뉴로멜라닌 데이터세트를 획득하는 단계;
선택적으로 뉴로멜라닌 데이터세트를 암호화하는 단계;
뉴로멜라닌 데이터세트를 원격 서버에 업로드하는 단계;
선택적으로 데이터세트를 암호해독하는 단계;
뉴로멜라닌 데이터세트의 분석을 수행하는 단계로서, 분석은:
(i) 뉴로멜라닌 데이터세트를 상기 피험자로부터 하나 이상의 이전에 획득된 뉴로멜라닌 데이터세트와 비교하는 단계;
(ii) 뉴로멜라닌 데이터세트를 대조군 데이터세트와 비교하는 단계;
(iii) 뉴로멜라닌 데이터세트를 상이한 피험자로부터 하나 이상의 이전에 획득된 뉴로멜라닌 데이터세트와 비교하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 뉴로멜라닌 데이터세트 분석 수행 단계;
뉴로멜라닌 분석을 포함하는 보고를 발생하는 단계;
선택적으로 보고를 암호화하는 단계;
보고를 원격 서버에 업로드하는 단계; 및
선택적으로 보고를 암호해독하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자에서 시간 경과에 따른 파킨슨병의 진행을 결정하는 생체내 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(i) 제1 시점에서 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계;
(ii) 단계 (i) 후에, 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 연령 매칭된 대조군에 비교하는 단계;
(iii) 상기 제1 시점과 상기 제2 시점 사이에 발생된 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도를 결정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 파킨슨병을 진단하는 생체내 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
(i) 제1 시점에서 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계;
(ii) 단계 (i) 후에, 제2 시점에서 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계;
(iii) 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 상기 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지에 비교하여 이에 의해 상기 제1 시점과 상기 제2 시점 사이에 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 또는 농도 중 하나 이상의 변화가 발생했는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 환자에 치료 용법을 제공하는 방법에 관한 것으로서, NM-MRI 스캔을 수행하는 단계, 관심 영역에서 NM-MRI 스캔으로부터 NM 신호를 획득하는 단계, 관심 영역 데이터에서 NM-MRI 스캔으로부터 NM 신호를 연령 매칭된 데이터베이스 번호에 비교하는 단계, NM 신호가 미리 결정된 값 미만이면, 대응 치료 용법을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 피험자는 알츠하이머병의 증상을 나타낸다.
일 실시예에서, 환자는 일반적으로 파킨슨병으로서 오진되는 장애를 앓고 있다. 일 실시예에서, 이 장애는 본태성 떨림이다. 일 실시예에서, 이 장애는 가족성 떨림이다.
일 실시예에서, NM-MRI 스캔 및 분석은 알츠하이머병과 파킨슨병을 구별한다. 일 실시예에서, NM-MRI 스캔 및 분석은 관련된 장애(예를 들어, MSA, PSP, 파킨슨병 증상, 운동이상, 근육긴장이상)를 구별하고 별도로 식별할 수 있다. 일 실시예에서, NM-MRI 스캔 및 분석은 파킨슨병의 진행을 모니터링하고, 그 치료를 모니터링하고, 파킨슨병에 관련된 장애(예를 들어, MSA, PSP, 파킨슨병 증상, 운동이상, 근육긴장이상)의 예후를 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 피험자가 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있는지를 결정하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 피험자의 뇌의 관심 영역의 하나 이상의 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 분석하는 단계를 포함하고, 분석 단계는:
뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계; 및
영상 정보에 기초하여 복셀단위 분석을 사용하여 뇌의 관심 영역의 NM 농도를 결정하는 단계를 포함하고;
피험자가 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있는지를 결정하는 것은:
(1) 하나 이상의 NM-MRI 스캔이 파킨슨병이 없는 하나 이상의 대조군 스캔과 비교하여 감소된 NM 신호를 가지면, 피험자는 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있고; 또는
(2) 하나 이상의 NM-MRI 스캔이 파킨슨병이 없는 하나 이상의 대조군 스캔의 신호에 상응하는 NM 신호를 가지면, 피험자는 파킨슨병을 갖지 않거나 파킨슨병이 발병할 위험이 없는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 파킨슨병이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 피험자의 뇌의 관심 영역의 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 분석하는 단계를 포함하고, 분석 단계는:
제1 시점에서 뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계;
제2 시점에서 뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계;
영상 정보에 기초하여 복셀단위 분석을 사용하여 뇌의 관심 영역의 제1 및 제2 시점에서의 NM 농도를 결정하는 단계; 및
제1 시점에서의 NM 농도를 제2 시점에 비교하는 단계를 포함하고,
치료 방법은
(1) 제2 시점에서의 NM-MRI 스캔이 제1 시점에서의 NM 신호에 비교하여 감소된 NM 신호를 가지면 레보도파 및 카르비도파 중 하나 이상을 투여하는 단계; 또는
(2) 제2 시점에서의 NM-MRI 스캔이 제1 시점에서의 NM 신호에 비교하여 증가된 NM 신호를 가지면 레보도파 및 카르비도파 중 하나 이상을 투여를 보류하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 피험자는 파킨슨병의 하나 이상의 증상을 나타낸다.
일 실시예에서, 방법은 임상적으로 증상이 존재하기 전에 파킨슨병의 진단을 제공한다.
일 실시예에서, NM-MRI 방법은 알츠하이머병과 파킨슨병을 구별한다.
일 실시예에서, NM-MRI 방법은 환자를 파킨슨병을 갖는 것으로서 또는 파킨슨병을 갖지 않는 것으로서 진단하고; 사용자 인터페이스를 통해 사용자에게 진단을 표시한다.
일 실시예에서, 분석은 복셀단위 분석이다.
일 실시예에서, 복셀단위 분석은 뇌의 관심 영역 내의 적어도 하나의 토포그래피 패턴을 결정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 방법은 뉴로멜라닌 복셀의 체적을 나타내는 값을 사용하는 계산을 더 포함한다.
일 실시예에서, 복셀단위 분석 관심 영역은 흑질이다.
일 실시예에서, 복셀단위 분석 관심 영역은 복측 흑질 서브영역이다.
일 실시예에서, 본 발명은 파킨슨병에 대한 진단 정보를 제공하기 위한 진단 시스템에 관한 것으로서, 진단 시스템은:
피험자의 뇌의 관심 영역 내에 위치된 복셀에 대한 일련의 뉴로멜라닌 데이터와 함께 뉴로멜라닌 민감성 MRI 스캔을 발생 및 획득하도록 구성된 MRI 시스템;
일련의 뉴로멜라닌 데이터를 처리하여 처리된 뉴로멜라닌 MRI 스펙트럼을 생성하도록 구성된 신호 프로세서; 및
처리된 뉴로멜라닌 MRI 스펙트럼을 처리하여,
특정 시점에서 뉴로멜라닌에 대응하는 관심 영역으로부터 측정치를 추출하고,
측정치를 특정 시점 전에 획득된 하나 이상의 제어 측정치와 비교하고;
측정치가 대조군 측정치보다 약 25% 초과 더 작으면 파킨슨병의 진단을 제공하도록 구성된 진단 프로세서를 포함한다.
다른 양태에서, 피험자의 뇌 조직이 비정상적인 뉴로멜라닌의 레벨을 함유하는지 여부를 결정하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 조직 내의 뉴로멜라닌 레벨을 검출하는 단계를 포함한다. 뉴로멜라닌의 레벨은 표준 대조군에 비교된다. 표준 대조군에 비해 더 낮은 뉴로멜라닌의 레벨이 검출되면, 이는 파킨슨병을 나타낸다.
일 실시예에서, 피험자에 투여된 파킨슨병 요법이 효과적인지 여부를 결정하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 제1 시점에서의 조직 내의 내인성 뉴로멜라닌의 레벨을 검출하는 단계를 포함한다. 후속 단계에서, 요법이 피험자에게 투여된다. 조직 내의 뉴로멜라닌의 레벨이 이어서 제2 시점에서 결정된다. 그 후, 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨은 제2 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨에 비교된다. 제1 시점에 비해 제2 시점에서 더 높은 뉴로멜라닌의 레벨은 요법이 효과적이었다는 것을 나타낸다. 대안적으로, 제1 시점에 비해 제2 시점에서의 더 낮은 뉴로멜라닌의 레벨은 피험자에게 투여된 요법이 비효과적이었다는 것을 나타낸다.
일 실시예에서, 파킨슨병이 있는 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 실시예에서, 방법은 환자에게 초기량의 L-도파를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 방법은 환자의 뇌의 관심 영역 내의 뉴로멜라닌 농도를 모니터링하고 초기 치료 기간에 걸쳐 치료 관련 유해 사례를 평가하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 초기 치료 기간 동안, 환자가 다음의 하나 이상이면
i) 환자의 뇌의 관심 영역 내의 감소된 뉴로멜라닌 농도를 나타냄;
ii) L-도파 연관 악영향 또는 부작용이 없음;
후속 치료 기간에서 L-도파의 용량을 증가시키는 단계를 포함하고;
L-도파 치료는 환자의 파킨슨병 증상의 개선을 야기한다.
일 실시예에서, 치료 방법은 이하의 단계:
환자가 단계 c)의 i) 내지 ii) 중 하나 이상을 나타내지 않을 때까지 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계를 포함한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함하고 있다. 컬러 도면(들)을 갖는 이 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불시에 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1a 및 도 1b는 MRI 이미지를 도시하고 있다. (A) 모든 참여자로부터의 공간적으로 정규화된 NM-MRI 이미지를 평균화함으로써 생성된 MNI 공간의 중뇌 템플릿. 흑질(SN)은 고강도 영역으로서 명확하게 가시화된다. (B) SN의 마스크(황색, 모든 참여자에 대한 전체 SN 커버리지를 보장하기 위한 과도 포함된 마스크) 및 MNI 공간의 대뇌다리 기준 영역(청록색)은 NM-MRI 템플릿에서 추적되어 대조 대 잡음비의 계산을 위해 모든 참여자에게 적용되었다(방법).
도 2a 내지 도 2d는 코카인 사용자와 대조군 사이의 비교를 도시하고 있다. (A) 코카인 사용자와 대조군 사이의 NM-MRI 신호의 진단 그룹 차이. 코카인 사용 복셀(상단 패널, C에 정의됨), 리브 원 아웃(leave-one-out: LOO) 절차로 정의된 바와 같은 코카인 사용 복셀(중간 패널), 및 진단에 기초하여 분할된 참여자 내의 전체 SN(하단 패널) 내에서 평균화된 추출된 NM-MRI 신호(CNR)를 도시하고 있는 산점도. 공변량에 대해 조정 후 NM-MRI 신호에 대한 진단 그룹의 효과를 나타내기 위한 결과를 보완하기 위해(B 및 텍스트에 보고된 통계), 이들 산점도는 원시 미조정된 NM-MRI 신호 내의 진단 그룹 차이를 도시하고 있다. (B) 코카인 사용 복셀(상단 패널), 리브 원 아웃 절차로 정의된 코카인 사용 복셀(중간 패널), 및 전체 SN(하단 패널)으로부터 추출된 신호에 기초하여 진단 그룹을 분리하는 데 있어서 NM-MRI 신호의 민감도 및 특이성을 표시하는 수신기 동작 특성 곡선. 검은색 라인은 연령, 두부 코일(head coil) 및 담배 사용 공변량에 대해 조절된 NM-MRI 신호를 나타내고; 회색 라인은 미조정된 NM-MRI 신호를 나타낸다. (B) 코카인 사용자가 대조군보다 더 높은 NM-MRI 신호를 나타낸 복셀의 맵(적색으로 도시되어 있음, 강건한 선형 회귀, p<0.05 단측). 이 복셀 세트는 우연 수준 초과였다(pcorrected=0.025, 순열 검정). (C) 모든 SN 복셀에 대한 진단 그룹 효과에 대한 t-통계를 나타내는 동일한 분석의 비임계처리된 결과. NM-MRI 신호가 코카인 사용자에서 더 높은 복셀은 적색으로 나타내고 신호가 코카인 사용자에서 더 낮은 복셀은 청색으로 나타낸다.
도 3은 건강 및 코카인 사용 장애에서 선조체 내의 세포질, 소포성, 및 시냅스 풀 사이의 도파민의 수송(trafficking) 및 SN 내의 NM의 후속 축적(곡선 화살표)을 나타내는 개략도를 도시하고 있다. 점선이 있는 상자는 회색의 시냅스 전 도파민 뉴런과 녹색의 시냅스 후 선조체 뉴런 사이의 선조체 시냅스의 개략적 상세를 도시하고 있다. 좌측: 세포질 도파민 풀은 일반적으로 NM으로 변환되고 중뇌의 SN 내의 시냅스 전 도파민 뉴런의 세포체에서 수명에 걸쳐 점진적으로 축적된다. 우측: 종래의 문헌에서 PET로 관찰된 감소된 도파민 방출 및 여기서 보고된 증가된 NM-MRI 신호를 포함하여 코카인 사용 장애에서 관찰된 변화를 고려하기 위해 이론적 시나리오가 제시된다. 또한 PET 및 사후 연구에 따른 VMAT2의 감소는 이들 모두를 고려할 수 있는데: 감소된 VMAT2 발현은 소포성 도파민을 감소시키고 NM이 합성되는 세포질 도파민 풀을 증가시킬 것이다. 데이터의 대안 해석에 대해 텍스트를 참조한다.
도 4는 임상 및 인구 통계학적 측정치를 도시하고 있다.
도 5는 예 4에 제시된 연구에 대한 인구 통계학적 및 임상적 특성을 도시하고 있다.
도 6a 및 도 6b는 기준선 NM-MRI CNR이 기준선에서의 보행 속도와 상관하는 것을 도시하고 있다. (a) NM-MRI CNR이 모든 피험자로부터 평균 NM-MRI CNR 이미지 상에 중첩된 보행 속도의 단일 작업 측정치(녹색 복셀)와 양성으로 상관하는 SN-VTA 복셀의 맵(P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준). (b) 시각화 목적으로 보행 속도에 대해 플롯팅된 유의한 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도. 이들 플롯팅된 데이터는 0.49의 피어슨 상관 계수를 나타내지만, 이 효과 크기 추정치는 이 효과에 대한 유의한 복셀의 선택이 주어지면 부풀려질 가능성이 있다.
도 7a 및 도 7b는 기준선 NM-MRI CNR의 2차 분석이 관심 영역 또는 복셀단위 분석에서 L-도파 치료의 3주 후 보행 속도의 변화를 예측하지 않는다는 것을 도시하고 있다. (a) 보행 속도에 대해 플롯팅된 도 1a의 유의한(녹색) 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도. 이들 플롯팅된 데이터는 0.10의 피어슨 상관 계수를 갖는다. (b) NM-MRI CNR이 L-도파 치료의 3주 후 보행 속도의 변화와 양성으로 상관되는 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도(N = 64; P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준). 이들 플롯팅된 데이터는 0.17의 피어슨 상관 계수를 갖는다.
도 8a 내지 도 8c는 NM-MRI CNR이 L-도파 치료의 3주 후에 상당히 증가한 것을 도시하고 있다. (a) 모든 피험자로부터의 평균 NM-MRI CNR 이미지에 중첩된 NM-MRI CNR이 L-도파의 3주 후에 상당히 증가된 SN-VTA 복셀의 맵(P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준; 적색 복셀). (b) 일반적으로 0의 우측으로 시프트된(NM-MRI CNR 증가를 나타냄) 모든 SN-VTA 복셀을 포함하는 치료 후 NM-MRI CNR의 피험자로 가로지르는 평균 변화를 나타내는 막대그래프. 시각화 목적으로, 높이는 L-도파 복셀의 수(N = 200; 복셀에 대응하는 적색 바아) 또는 다른 SN-VTA 복셀(즉, 유의하지 않은 복셀; N = 1607)의 수에 비례한다; 예를 들어, L-도파 복셀의 경우 0.2의 복셀 비율을 갖는 막대는 40 복셀에 대응하고, 반면 다른 SN-VTA 복셀의 경우 0.2의 복셀 비율을 갖는 막대는 321 복셀에 대응한다. (c) 6명의 피험자(각각의 피험자를 가로지르는 일관된 증가를 강조하기 위해 상이한 컬러로 각각 나타냄)에 대해 기준선(L-도파 전)과 L-도파 치료의 3주 후(L-도파 후)의 유의한(적색) 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 사다리 플롯.
도 1a 및 도 1b는 MRI 이미지를 도시하고 있다. (A) 모든 참여자로부터의 공간적으로 정규화된 NM-MRI 이미지를 평균화함으로써 생성된 MNI 공간의 중뇌 템플릿. 흑질(SN)은 고강도 영역으로서 명확하게 가시화된다. (B) SN의 마스크(황색, 모든 참여자에 대한 전체 SN 커버리지를 보장하기 위한 과도 포함된 마스크) 및 MNI 공간의 대뇌다리 기준 영역(청록색)은 NM-MRI 템플릿에서 추적되어 대조 대 잡음비의 계산을 위해 모든 참여자에게 적용되었다(방법).
도 2a 내지 도 2d는 코카인 사용자와 대조군 사이의 비교를 도시하고 있다. (A) 코카인 사용자와 대조군 사이의 NM-MRI 신호의 진단 그룹 차이. 코카인 사용 복셀(상단 패널, C에 정의됨), 리브 원 아웃(leave-one-out: LOO) 절차로 정의된 바와 같은 코카인 사용 복셀(중간 패널), 및 진단에 기초하여 분할된 참여자 내의 전체 SN(하단 패널) 내에서 평균화된 추출된 NM-MRI 신호(CNR)를 도시하고 있는 산점도. 공변량에 대해 조정 후 NM-MRI 신호에 대한 진단 그룹의 효과를 나타내기 위한 결과를 보완하기 위해(B 및 텍스트에 보고된 통계), 이들 산점도는 원시 미조정된 NM-MRI 신호 내의 진단 그룹 차이를 도시하고 있다. (B) 코카인 사용 복셀(상단 패널), 리브 원 아웃 절차로 정의된 코카인 사용 복셀(중간 패널), 및 전체 SN(하단 패널)으로부터 추출된 신호에 기초하여 진단 그룹을 분리하는 데 있어서 NM-MRI 신호의 민감도 및 특이성을 표시하는 수신기 동작 특성 곡선. 검은색 라인은 연령, 두부 코일(head coil) 및 담배 사용 공변량에 대해 조절된 NM-MRI 신호를 나타내고; 회색 라인은 미조정된 NM-MRI 신호를 나타낸다. (B) 코카인 사용자가 대조군보다 더 높은 NM-MRI 신호를 나타낸 복셀의 맵(적색으로 도시되어 있음, 강건한 선형 회귀, p<0.05 단측). 이 복셀 세트는 우연 수준 초과였다(pcorrected=0.025, 순열 검정). (C) 모든 SN 복셀에 대한 진단 그룹 효과에 대한 t-통계를 나타내는 동일한 분석의 비임계처리된 결과. NM-MRI 신호가 코카인 사용자에서 더 높은 복셀은 적색으로 나타내고 신호가 코카인 사용자에서 더 낮은 복셀은 청색으로 나타낸다.
도 3은 건강 및 코카인 사용 장애에서 선조체 내의 세포질, 소포성, 및 시냅스 풀 사이의 도파민의 수송(trafficking) 및 SN 내의 NM의 후속 축적(곡선 화살표)을 나타내는 개략도를 도시하고 있다. 점선이 있는 상자는 회색의 시냅스 전 도파민 뉴런과 녹색의 시냅스 후 선조체 뉴런 사이의 선조체 시냅스의 개략적 상세를 도시하고 있다. 좌측: 세포질 도파민 풀은 일반적으로 NM으로 변환되고 중뇌의 SN 내의 시냅스 전 도파민 뉴런의 세포체에서 수명에 걸쳐 점진적으로 축적된다. 우측: 종래의 문헌에서 PET로 관찰된 감소된 도파민 방출 및 여기서 보고된 증가된 NM-MRI 신호를 포함하여 코카인 사용 장애에서 관찰된 변화를 고려하기 위해 이론적 시나리오가 제시된다. 또한 PET 및 사후 연구에 따른 VMAT2의 감소는 이들 모두를 고려할 수 있는데: 감소된 VMAT2 발현은 소포성 도파민을 감소시키고 NM이 합성되는 세포질 도파민 풀을 증가시킬 것이다. 데이터의 대안 해석에 대해 텍스트를 참조한다.
도 4는 임상 및 인구 통계학적 측정치를 도시하고 있다.
도 5는 예 4에 제시된 연구에 대한 인구 통계학적 및 임상적 특성을 도시하고 있다.
도 6a 및 도 6b는 기준선 NM-MRI CNR이 기준선에서의 보행 속도와 상관하는 것을 도시하고 있다. (a) NM-MRI CNR이 모든 피험자로부터 평균 NM-MRI CNR 이미지 상에 중첩된 보행 속도의 단일 작업 측정치(녹색 복셀)와 양성으로 상관하는 SN-VTA 복셀의 맵(P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준). (b) 시각화 목적으로 보행 속도에 대해 플롯팅된 유의한 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도. 이들 플롯팅된 데이터는 0.49의 피어슨 상관 계수를 나타내지만, 이 효과 크기 추정치는 이 효과에 대한 유의한 복셀의 선택이 주어지면 부풀려질 가능성이 있다.
도 7a 및 도 7b는 기준선 NM-MRI CNR의 2차 분석이 관심 영역 또는 복셀단위 분석에서 L-도파 치료의 3주 후 보행 속도의 변화를 예측하지 않는다는 것을 도시하고 있다. (a) 보행 속도에 대해 플롯팅된 도 1a의 유의한(녹색) 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도. 이들 플롯팅된 데이터는 0.10의 피어슨 상관 계수를 갖는다. (b) NM-MRI CNR이 L-도파 치료의 3주 후 보행 속도의 변화와 양성으로 상관되는 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 산점도(N = 64; P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준). 이들 플롯팅된 데이터는 0.17의 피어슨 상관 계수를 갖는다.
도 8a 내지 도 8c는 NM-MRI CNR이 L-도파 치료의 3주 후에 상당히 증가한 것을 도시하고 있다. (a) 모든 피험자로부터의 평균 NM-MRI CNR 이미지에 중첩된 NM-MRI CNR이 L-도파의 3주 후에 상당히 증가된 SN-VTA 복셀의 맵(P < 0.05에서 임계처리됨, 복셀 수준; 적색 복셀). (b) 일반적으로 0의 우측으로 시프트된(NM-MRI CNR 증가를 나타냄) 모든 SN-VTA 복셀을 포함하는 치료 후 NM-MRI CNR의 피험자로 가로지르는 평균 변화를 나타내는 막대그래프. 시각화 목적으로, 높이는 L-도파 복셀의 수(N = 200; 복셀에 대응하는 적색 바아) 또는 다른 SN-VTA 복셀(즉, 유의하지 않은 복셀; N = 1607)의 수에 비례한다; 예를 들어, L-도파 복셀의 경우 0.2의 복셀 비율을 갖는 막대는 40 복셀에 대응하고, 반면 다른 SN-VTA 복셀의 경우 0.2의 복셀 비율을 갖는 막대는 321 복셀에 대응한다. (c) 6명의 피험자(각각의 피험자를 가로지르는 일관된 증가를 강조하기 위해 상이한 컬러로 각각 나타냄)에 대해 기준선(L-도파 전)과 L-도파 치료의 3주 후(L-도파 후)의 유의한(적색) 복셀로부터 추출된 평균 NM-MRI CNR을 나타내는 사다리 플롯.
본 개시내용이 더 상세히 설명되기 전에, 본 개시내용은 설명된 특정 실시예에 한정되지 않고, 이와 같이, 물론, 달라질 수도 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 실시예들만을 설명하기 위한 것이고, 본 개시내용의 범주가 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 한정하도록 의도된 것은 아니라는 것이 또한 이해되어야 한다.
정의
본 명세서에 나타낸 상세는 예로서 그리고 단지 본 발명의 실시예의 예시적인 설명을 위한 것이고, 본 발명의 원리 및 개념적 양태의 가장 유용하고 즉시 이해되는 설명으로 고려되는 것을 제공하기 위해 제시된다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적인 이해를 위해 필요한 것보다 더 상세히 본 발명의 구조적 상세를 나타내려는 시도가 이루어지지 않았으며, 설명은 어떻게 본 발명의 형태가 실제로 구현될 수도 있는지를 통상의 기술자에게 명백하게 하는 도면과 함께 취해진다.
본 명세서에 사용될 때, 단수 형태의 표현은 문맥상 명백히 달리 지시되지 않으면 복수의 지시피험자를 포함한다.
달리 지시된 경우를 제외하고, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로서 이해되어야 한다. 이에 따라, 달리 지시되지 않으면, 이하의 명세서 및 첨부된 청구범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수도 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위의 범주에 등가의 원리의 적용을 한정하려는 시도로 고려되는 것이 아니라, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자의 수치에 비추어 그리고 일반적인 어림 규약에 의해 해석되어야 한다.
부가적으로, 본 명세서 내의 수치 범위의 개시는 그 범위 내의 모든 수치 값 및 범위의 개시로 고려된다. 예를 들어, 범위가 약 1 내지 약 50이면, 이는 예를 들어 1, 7, 34, 46.1, 23.7, 또는 범위 내의 임의의 다른 값 또는 범위를 포함하는 것으로 간주된다. 더욱이, 용어는 적어도 언급된 수를 포함하는데, 예를 들어 "적어도 50"은 50을 포함한다.
용어 "MR"은 자기 공명을 칭하고, MRI("자기 공명 영상"), MRS("자기 공명 분광법") 등을 포함하여, 관련 기술분야에 알려지고 그리고/또는 본 명세서에 설명된 다양한 실험 절차가 기초로 하는 물리적 원리이다. 용어 뉴로멜라닌 민감성 MRI 또는 뉴로멜라닌-MRI는 뇌의 뉴로멜라닌 연구에서 MRI의 사용을 칭한다. 본 명세서에서 일반적인 용어 자기 공명 이미지, 자기 공명 영상 또는 MRI는 뉴로멜라닌 민감성 변형예를 포함한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "NM-MRI" 및 유사한 명명법은 개별적으로 그리고 함께, 각각의 MRI 스캔 및 대응하는 복셀 단위 분석을 독립적으로 칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "T1" 및 "T2"는 관련 기술분야에 잘 알려진 통상적인 의미(즉, 각각 "스핀-격자 이완 시간" 및 "스핀-스핀 이완 시간")를 칭한다.
MRI 이미지의 맥락에서 용어 "T1-강조"는, 관련 기술분야에 알려진 바와 같이, 상이한 T1 값들을 갖는 조직들 사이의 대조를 나타낼 수 있는 적절하게 단축된 TR 및 TE를 갖는 펄스 스핀 에코 또는 반전 회복 시퀀스로 형성된 이미지를 칭한다. 이 맥락에서 용어 "TR"은 여기 펄스 사이의 반복 시간을 칭한다. 용어 "여기 펄스"는 90도 무선 주파수(RF) 여기 펄스를 칭하는 것으로 이해된다. 용어 "TE"는 여기 펄스와 MR 신호 샘플링 사이의 에코 시간을 칭한다.
용어 "피험자"는 생쥐, 곰쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 또는 인간과 같은 포유동물 피험자일 수도 있다. 본 명세서에 설명된 방법의 몇몇 실시예에서, 피험자는 쥐이고, 반면 다른 실시예에서 피험자는 인간이다. 이 맥락에서 용어 "환자"는 인간 피험자를 칭한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "완화"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 프로세스를 설명하도록 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 본 명세서에 개시된 치료 방법의 사용은 징후 또는 증상의 제거로 이어지지만, 제거가 요구되지는 않는다. 본 발명에 의해 안내되는 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다.
투여량 및 투여는 충분한 레벨의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수도 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 피험자의 일반적인 건강, 피험자의 연령, 체중 및 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 상호 작용(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 약제의 유효량은 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 양이다.
본 명세서에 사용될 때, "안정한"은 재현 가능한 측정치를 칭한다. 일 실시예에서, "안정한 뉴로멜라닌 레벨"은 뉴로멜라닌 레벨이 비교적 일정하게 유지되는 일련의 스캔을 칭한다. 몇몇 맥락에서, "안정된 뉴로멜라닌 레벨"은 1시간 이상, 1일 이상, 1주 이상, 또는 1회 이상의 치료 사이클 동안 유지된다.
질환의 맥락에서 용어 "치료하다", "치료" 등은 치료되는 질환의 개선, 억제, 근절 및/또는 발병 지연을 칭한다. 몇몇 실시예에서, 본 명세서에 설명된 방법은 치료를 필요로 하는 피험자에 수행된다. 본 명세서에 사용될 때 용어 "치료가 필요한" 등은 질환으로 이어질 가능성이 있고 그리고/또는 실제로 질환을 갖는 것으로서 의료 또는 수의학 분야의 통상의 기술자들에 의해 이해될 것인 컨디션을 갖는 질환을 발현할 위험이 있는 피험자를 칭한다. 파킨슨병 치료는 현재 승인된 연구 치료를 포함한다. 본 발명의 NM-MRI는 파킨슨병 치료의 효능을 모니터링할 수 있다. 본 발명의 NM-MRI는 연구 치료의 효능을 결정할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시예에 따라 모니터링될 수도 있는 파킨슨병 치료의 비포괄적인 목록은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
파킨슨병 치료는 질환 조절 요법을 포함한다. 이들 요법은 파킨슨병(PD)의 전반적인 진행을 방지, 지연 또는 정지시키는 것을 목표로 한다. 이들은 질환에서 역할을 하는 것으로 고려되는 상이한 단백질 및 경로를 타겟화한다.
알파-시누클레인; 이 단백질은 PD가 있는 사람의 몇몇 뇌 및 신체 세포에서 독성 응괴를 형성한다.
Anle138b; MODAG의 소분자는 알파-시누클레인의 응집을 억제하는 것을 목표로 한다. MJFF는 파킨슨병이 있는 사람의 전임상 작업 및 1상 시험의 일부에 자금을 지원했다.
BIIB054; Biogen의 항체는 응집된 알파-시누클레인이 확산하는 것을 방지하는 것을 목표로 한다. MJFF는 연구 설계를 지원하는 도구 개발 및 데이터 수집에 자금을 지원한다.
NPT088; Proclara(이전의 Neurophage) 약물 후보는 알파-시누클레인이 함께 응괴하는 것을 방지하는 것을 목표로 한다. MJFF는 전임상 작업에 자금을 지원했다.
PD01A; AFFiRiS의 백신은 알파-시누클레인에 대한 항체를 자극하는 것을 목표로 한다. MJFF는 전임상 작업, 1상 시험의 일부 및 부스트 연구에 자금을 지원했다.
RO7046015; Prothena/Roche의 항체는 응집된 알파-시누클레인이 확산하는 것을 방지하는 것을 목표로 한다. MJFF는 연구 설계를 지원하는 도구 개발 및 데이터 수집에 자금을 지원한다.
GBA; GBA 유전자의 돌연변이는 파킨슨병과 연관되고 특정 세포 기능 장애와 연계된다.
GZ/SAR402671; Sanofi Genzyme의 약물은 GBA 돌연변이로 축적되는 지질의 생성을 감소시킨다. MJFF는 연구 설계를 지원하는 도구 개발 및 데이터 수집에 자금을 지원한다.
LTI-291; Lysosomal Therapeutics의 경구 약물은 GBA 돌연변이와 연관된 기능 장애를 상쇄할 수도 있다. MJFF는 전임상 작업에 자금을 지원했다.
LRRK2; LRRK2 유전자의 돌연변이는 파킨슨병과 연관되고 LRRK2 단백질의 더 큰 활성과 연계된다.
DNL201; Denali의 LRRK2 억제제는 증대된 LRRK2 활성을 낮추는 것을 목표로 한다. MJFF는 시험을 지원하는 안전 연구에 자금을 지원했다.
엑세나타이드; 전임상 파킨슨병 모델에서 뇌 세포를 보호한 당뇨병 약제. MJFF는 University of College London에 의해 주도된 2상 시험에 자금을 지원했다.
이노신; 영양 보충제는 요산염(항산화제) 레벨을 상승시킨다. 모집단 연구는 이노신이 보호 효과를 갖거나 PD의 진행을 지연 수도 있다는 것을 나타낸다. MJFF는 전임상 작업 및 2상 시험에 자금을 지원했고 Parkinson Study Group에 의해 주도된 3상 시험에서 바이오마커 수집을 지원하고 있다.
이스라디핀; 고혈압 약물은 뇌 세포를 보호하는 데 도움이 될 수도 있다.
닐로티닙; 백혈구의 암(만성 골수성 백혈병)에 대한 이 치료는 PD에서 볼 수 있는 기능 장애를 처리할 수도 있다.
파킨슨병 치료는 신경영양 인자를 포함한다. 영양 인자는 뇌의 천연 비료와 같고; 이들은 뉴런을 복원하고 보호하는 데 도움이 된다. GDNF; MedGenesis의 영양 인자는 도파민 세포를 보호할 수도 있다. MJFF는 전임상 작업에 자금을 지원했다. CDNF; Herantis의 영양 인자는 도파민 세포를 보호할 수도 있다. MJFF는 전임상 작업에 자금을 지원했다.
파킨슨병 치료는 운동 증상을 개선하는 것들을 포함한다. 떨림, 강직 및 운동의 느림은 이동성에 영향을 미친다. 레보도파가 도움이 될 수 있지만, 모든 증상을 치료하는 것은 아니고, 시간 경과에 따라 덜 효과적이게 느껴질 수 있고, 장기간 사용에 의해 운동이상과 같은 부작용을 야기할 수도 있다.
레보도파 전달; 운동 증상 치료의 최적 표준은 장기간 사용에 의해, 마모되어 운동이상과 같은 부작용을 야기할 수 있다. 연구원들은 몇몇 부작용이 변동하는 레보도파 레벨로 인한 것일 수도 있다고 고려한다. 아코디언 필; 레보도파/카르비도파의 층은 더 양호한 흡수를 위해 위장으로부터 서서히 방출된다. NDO612; Neuroderm의 레보도파/카르비도파 펌프 또는 펌프 패치는 레보도파의 항정 레벨을 유지할 수 있다.
레보도파는 그 혈액뇌장벽을 교차하는 능력으로 인해 파킨슨병 환자에게 투여되는 도파민의 전구약물이다. 레보도파는 혈액뇌장벽의 양 측면에서 도파민으로 대사될 수 있고, 따라서 일반적으로 혈액뇌장벽을 교차한 후까지 대사를 방지하기 위해 카르비도파와 같은 도파 디카복실라아제 억제제와 함께 투여된다. 일단 혈액뇌장벽을 통과하면, 레보도파는 도파민으로 대사되고 파킨슨병의 증상을 치료하기 위해 낮은 내인성 레벨의 도파민을 보충한다. FDA에 의해 승인된 최초 개발 의약품은 시네메트(Sinemet)라 지칭되는 레보도파와 카르비도파 조합 제품이었다.
파킨슨병 치료는 비도파민 접근법을 포함한다. 추가 요법으로 다른 뇌 화학 물질을 타겟화한 것은 레보도파 사용과 연관된 운동 기복을 제어하는 데 도움이 될 수도 있다. PXT002331; Prexton Therapeutics의 경구 약물(foliglurax)은 글루타메이트 및 다른 뇌 화학 시스템에 작용하여 운동 증상과 운동이상을 감소시킨다.
파킨슨병 치료는 "오프" 레스큐("Off" Rescue) 치료제를 포함한다. 레보도파 레벨이 감소할 때, 환자의 증상이 재발할 수 있는데; 이는 "오프" 에피소드라 지칭된다. APL-130277; Sunovion(이전의 Cynapsus)의 혀 아래에 배치된 아포모르핀이라는 약물의 얇은 필름은 "오프" 에피소드로부터 환자를 구조할 수 있다. CVT-301; Acorda(이전의 Civitas) 흡입형 레보도파는 증상을 빠르게 완화시킬 수 있다.
파킨슨병 치료는 유전자 요법을 포함한다. 수술에 의해, 선택된 유전자가 뇌에 전달되어 결핍 단백질 생산을 증가시킨다. AAV2-hAADC; Voyager의 접근법은 뇌 세포에서 효소 AADC를 대체하여 진행성 파킨슨병에서 운동 증상의 더 양호한 제어 및 적은 "오프" 시간을 위해 도파민으로의 레보도파 변환을 개선하는 것을 목표로 한다.
종래의 MRI는 신경외상의 임상 결과를 예측하는 데 필요한 공간 및 양적 데이터가 부족하다. 그러나, 본 명세서에 설명된 바와 같은 방법은 뇌의 뉴로멜라닌의 분산 또는 뉴로멜라닌 함유 뉴런의 상실이 주어지면, 파킨슨병의 임상적 진행, 중증도 및 반응을 예측할 수 있는 뇌의 뉴로멜라닌의 레벨을 검출한다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI는 현재 승인된 또는 연구 중인 치료제로부터 악영향 또는 부작용을 회피하면서 파킨슨병의 치료를 위한 용량 적정을 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 투여 용법을 안내하기 위해 본 명세서에 설명된 복셀단위 접근법을 사용하여 NM 신호를 모니터링하면서 L-도파를 투여하면, L-도파 단독 투여에 비교하여 효능을 증가시키는 것이 가능하다.
부가적으로, NM-MRI에 의해 안내된 특정 가변 투여 용법에 따라 치료제를 투여하면, 투여와 연관될 수도 있는 부작용을 감소시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 NM-MRI 복셀 분석에 의해 안내된 특정 투여 용법에 따라 L-도파를 투여하는 것은 치료 연관 부작용을 상당히 감소시키거나 심지어 완전히 제거할 수도 있다.
특정 실시예에서, L-도파의 용량은, 이들에 한정되는 것은 아니지만 이전 스캔에 비교하여 또는 기준선 대조군에 비교하여 피험자 뇌의 관심 영역의 뉴로멜라닌 증가 또는 감소를 포함하여, 생리학적 인자에 따라 증가되고, 감소되고, 더 빈번하게 투여되거나 덜 빈번하게 투여된다. 일 실시예에서, 관심 영역은 파킨슨병 증상 연관 복셀이다. 용량 변동은 환자의 순응도를 증가시키고, 요법을 개선하며, 원하지 않는 및/또는 악영향을 감소시킨다. 특정 실시예에서, 본 발명의 치료 방법은 치료제 자체의 투여에 비해 개선된 전반적인 요법을 제공한다.
특정 실시예에서, 기존 제제의 용량은 본 발명의 안내된 중재를 사용하여 감소되거나 덜 빈번하게 투여될 수 있어, 이에 의해 환자 순응도를 증가시키고, 요법을 개선하고, 원하지 않는 또는 악영향을 감소시킨다. 일 실시예에서, 본 발명의 NM-MRI로 치료를 모니터링하는 것은 환자가 더 긴 기간 동안 치료로부터 이익을 경험할 수 있게 한다.
뉴로멜라닌 민감성 MRI 데이터는 파킨슨병 또는 파킨슨병 발현 위험, 중증도, 질병 진행, 치료 반응 및/또는 임상 결과에 대한 바이오마커로서 사용될 수도 있다. 뉴로멜라닌 민감성 MRI 방법은 파킨슨병, 중증도 또는 그 발현 위험을 추적하는 객관적인 바이오마커의 필요성을 충족한다. 뉴로멜라닌 민감성 MRI는 침습성/방사성 영상 측정(예를 들어, PET)에 대한 안전한 대안으로서 사용될 수 있다. 뉴로멜라닌 민감성 MRI는 또한 방사선에 대한 반복적 노출의 위험을 감안할 때 현재 행해질 수 없는 진행의 모니터링을 위해 사용될 수 있다. 뉴로멜라닌 민감성 MRI는 비침습성이고, 더 저렴하고, 더 안전하며, 임상 환경에서 획득하기 더 쉽다. 이는 관련 뇌 구조 내의 해부학적 상세를 분석하는 것을 허용하는 상당히 증가된(5 내지 10배) 해부학적 분해능을 갖는다.
특정 실시예에서, 뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 이미지는 주기적으로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 1, 2, 3 또는 4주마다, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월마다, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5년마다 얻어진다. 특정 실시예에서, 제1 자기 공명 이미지는 증상의 출현 전에 얻어진다. 특정 실시예에서, 제1 자기 공명 이미지는 파킨슨병과 연관된 증상 전에 얻어진다. 제2 자기 공명 이미지는 증상의 출현 전 또는 후에 얻어질 수도 있다. 다른 실시예에서, 제2 자기 공명 이미지는 제1 자기 공명 이미지 1년 후에 얻어질 수도 있다.
몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 영상("NM-MRI") 기술은 파킨슨병을 비침습성으로 진단하고, 그 효과를 측정하고 그리고/또는 예후를 제공하는 데 효과적이다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은 전증상 파킨슨병을 진단하기 위한 도구로서 사용된다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은, 이에 한정되는 것은 아니지만 알츠하이머병을 포함하는 다른 신경학적 컨디션으로부터 파킨슨병을 구별하는 데 효과적이다. 다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 치료 과정을 선택하는 데 효과적이며, 선택적으로 이러한 치료는 파킨슨병을 치료하는 데 효과적이다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은 파킨슨병의 진행을 모니터링하기 위한 도구로서 사용된다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은 파킨슨병 진행의 종단 평가에 효과적이다.
몇몇 실시예에서, 이 기술은 뉴로멜라닌을 직접적 또는 간접적으로 측정한다. 다른 실시예에서, 이 기술은 도파민 기능을 직접적 또는 간접적으로 측정한다. 몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌 민감성 MRI(NM-MRI) 신호와 파킨슨병 중증도 사이에 관련성이 있다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은 뇌 조직의 모든 섹션을 가로질러 뉴로멜라닌의 농도를 결정할 수 있다. 다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 뉴로멜라닌의 국부적 농도를 결정할 수 있다. 다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 뉴로멜라닌의 국부적 레벨을 결정할 수 있다. 다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 뉴로멜라닌의 국부적 신호 강도를 결정할 수 있다.
다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 흑질 서브영역에서 뉴로멜라닌 농도를 결정한다. 다른 실시예에서, NM-MRI 기술은 등쪽 선조체에서의 도파민 방출 및 흑질내 휴지 혈류를 직접적 또는 간접적으로 결정한다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호 및 파킨슨병 중증도는 직접적으로 상관된다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호 및 파킨슨병 중증도는 역상관된다. 다른 실시예에서, NM-MRI는 파킨슨병이 있는 사람의 흑질선조체 경로에서 더 낮은 신호를 나타낸다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI는 도파민 기능 장애를 캡처한다. 또 다른 실시예에서, NM-MRI는 파킨슨병에 대한 바이오마커로서 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, NM-MRI는 파킨슨병의 중증도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, NM-MRI는 파킨슨병을 진단하고 그리고/또는 예후를 제공하는 데 사용될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 분석은 이전의 NM-MRI와 비교하여 수행된다. 다른 실시예에서, 분석은 기준 값 및/또는 범위와 비교하여 수행된다. 몇몇 실시예에서, 기준 값 및/또는 범위는 건강한 사람으로부터의 뉴로멜라닌 데이터의 편집을 사용하여 발생된다. 몇몇 실시예에서, 기준 값 및/또는 범위는 파킨슨병을 갖는 사람으로부터의 뉴로멜라닌 데이터의 편집을 사용하여 발생된다. 몇몇 실시예에서, 기준 값 및/또는 범위는 파킨슨병을 갖는 사람 및 파킨슨병을 갖지 않는 사람으로부터의 뉴로멜라닌 데이터의 편집을 사용하여 발생된다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 외측 흑질로부터 취해진다. 다른 실시예에서, NM-MRI 신호는 후방 흑질로부터 취해진다. 다른 실시예에서, NM-MRI 신호는 흑질의 복측 영역으로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 흑질의 외측, 후방 및 복측 영역 중 하나 이상으로부터 취해진다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 흑질 또는 청반으로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 복측 흑질로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 외측 흑질로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 복외측 흑질로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 흑질 치밀부(SNpc)로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 흑질 망상부(SNpr)로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 복측 피개 영역(VTA)으로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 청반으로부터 취해진다. 몇몇 실시예에서, NM-MRI 신호는 복측 흑질 외측 흑질, 복외측 흑질 흑질 치밀부(SNpc), 흑질 망상부(SNpr), 복측 피개 영역(VTA), 및 청반 중 하나 이상으로부터 취해진다.
몇몇 실시예에서, NM-MRI 기술은, MRI 스캔을 수행하는 것; 뉴로멜라닌 데이터를 획득하는 것; 선택적으로 뉴로멜라닌 데이터를 암호화하는 것; 선택적으로 뉴로멜라닌 데이터를 원격 서버에 업로드하는 것; 선택적으로 데이터를 암호해독하는 것; 뉴로멜라닌 데이터의 분석을 수행하는 것으로서, 여기서, 분석은 선택적으로 뉴로멜라닌 데이터를 이전에 획득한 데이터, 대형 모집단 데이터베이스, 또는 양자 모두에 대해 비교하는 것을 포함하는, 뉴로멜라닌 데이터의 분석을 수행하는 것; 뉴로멜라닌 분석을 포함하는 보고서를 발생하는 것; 선택적으로 보고서를 암호화하는 것; 선택적으로 보고서를 원격 서버에 업로드하는 것; 선택적으로 보고서를 암호해독하는 것을 포함하는 피험자 내의 뉴로멜라닌을 평가하는 것을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 보고서는 파킨슨병에 대한 진단을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 의사 또는 영상 기술자는 보고서를 암호해독한다. 다른 실시예에서, 분석은 원격으로 수행된다. 다른 실시예에서, 원격 분석은 클라우드 플랫폼에서 수행된다. 다른 실시예에서, 원격 분석은 클라우드 서버에서 수행된다.
일 실시예에서, 본 발명은 예를 들어 탐구 또는 연구의 인간 피험자 또는 환자와 같은 피험자에서 파킨슨병을 분석 및 분류하는 것에 관한 것이다. 피험자 데이터는 NM-MRI 측정에 의해 획득된다. 파킨슨병의 정도에 따라 분류된 복수의 템플릿은 예를 들어 데이터베이스와 같은 데이터 저장소에 저장된다. 각각의 템플릿은 파킨슨병을 갖는 것으로 알려진 적어도 하나의 다른 피험자로부터 측정된 모집단 중에서 뉴로멜라닌 측정치의 선택된 서브세트를 나타낸다. 데이터 세트는 피험자의 뉴로멜라닌 농도 사이의 시간적 측정치를 나타내는 모델을 얻기 위해 처리된다. 파킨슨병의 분류를 생성하기 위해 복수의 템플릿과 뉴로멜라닌 데이터의 적어도 일부의 비교가 행해진다.
본 발명의 실시예는 임상 환경에서 사용을 위한 진단 도구, 또는 탐구 환경에서 피험자를 평가하기 위한 도구를 포함한다. 더 일반적으로, 본 발명의 양태는 NM-MRI를 이용하여 파킨슨병의 평가 또는 진단을 얻기 위한 도구를 제공한다. 본 발명의 다양한 양태에 따른 시스템 및 방법은 예를 들어 파킨슨병의 진행과 같은, 피험자의 잠재적으로 변화하는 컨디션을 모니터링하기 위해 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 양태는 환자의 치료 효율성을 모니터링하기 위한 해결책을 제공한다.
본 발명의 제2 양태는 환자의 파킨슨병 또는 대응 증상의 발현 또는 진행을 방지하고, 지연시키거나 정지시키는 치료제를 위한 선별 방법이며, 1) 상기 환자를 적어도 하나의 후보 치료제에 노출시키는 단계; 2) 뉴로멜라닌 농도를 측정하는 단계, 및 3) 환자의 파킨슨병 또는 대응 증상의 발현 또는 진행에 대한 적어도 하나의 치료제의 효과를 평가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예는 진단 정확도를 향상시키고, 파킨슨병의 인식을 전증상 단계로 진행시키고, 요법을 위한 모니터로서 역할을 하는 객관적인 테스트를 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 실시예는 저장된 템플릿을 사용하여 뉴로멜라닌을 진단하고, 다수의 상이한 컨디션 또는 질환을 구별하고, 일정 시간 기간에 걸쳐 피험자를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET)이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 구조적 MRI이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 기능적 MRI(fMRI)이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 혈액 산소 레벨 의존성(BOLD) fMRI이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 철 민감성 MRI이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 정량성 감수성 맵핑(QSM)이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 확산 텐서 영상(DTI)이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 DaTscan이다. 일 실시예에서, 본 발명은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 DaTquant이다.
몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군에 대해 측정되고, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨이 대조군의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 미만이면, 파킨슨병 진단이 지원된다. 몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌의 변화는 연간 순 농도 또는 레벨 변화로서 평가된다. 몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌의 변화는 연간 변화율로서 평가된다. 몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군에 대해 측정되고 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% 미만이다. 몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군에 대해 측정되고 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군에 비교하여 연간 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% 감소된다. 일 실시예에서, 대조군은 환자의 이전 NM-MRI 스캔 및 복셀단위 분석이다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 대조군에 대해 측정되고 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨은 매년, 2년마다, 3년마다, 4년마다, 5년마다, 6년마다, 7년마다, 8년마다, 9년마다, 10년마다, 20년마다 측정된다. 일 실시예에서, 제2 시점은 제1 시간 기간 후 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년, 또는 약 30년이다. 특정 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨이 대조군 미만인 것으로 측정될 때, 환자는 파킨슨병으로 진단된다. 특정 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도 및/또는 레벨이 연간 또는 순 전체 변화 중 대조군 미만인 미리 결정된 양으로 측정될 때, 환자는 파킨슨병으로 진단된다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 20% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 25% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 30% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 35% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 45% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 40% 초과 더 작다. 다른 실시예에서, 측정된 뉴로멜라닌은 대조군보다 약 50% 초과 더 작다. 특정 실시예에서, 대조군은 선택적으로 동일한 환자의 이전의 뉴로멜라닌 MRI 스캔이다. 다른 실시예에서, 대조군은 파킨슨병이 있는 적어도 하나의 다른 사람으로부터의 뉴로멜라닌 MRI 스캔의 데이터베이스로부터 선택적으로 결정된 참조 번호를 포함한다.
일 실시예에서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도보다 약 5% 초과 더 작거나 약 10% 초과 더 작고, 여기서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 간격이면, 파킨슨병의 진단이 제공된다.
일 실시예에서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 신호 및/또는 농도보다 약 35% 초과 더 작고, 약 40% 초과 더 작고, 약 45% 초과 더 작거나 약 50% 초과 더 작고, 여기서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 간격이면, 파킨슨병의 진단이 제공된다.
일 실시예에서, 대조군과 비교하여 주어진 환자의 뉴로멜라닌 체적, 신호 또는 농도의 감소의 정도는 파킨슨병의 진행 및/또는 중증도에 비례한다.
일 실시예에서, 대조군과 비교하여 주어진 환자의 뉴로멜라닌 체적, 신호 또는 농도의 증가의 정도는 파킨슨병 진행 및/또는 치료의 개선 및/또는 효능에 비례한다.
일 실시예에서, 표준 대조군은 피험자의 모집단에서 대략 동일한 레벨로 존재하는 뉴로멜라닌의 레벨이거나, 표준 대조군은 피험자의 모집단에 존재하는 뉴로멜라닌의 대략 평균 레벨이다.
이러한 용례에 대한 NM-MRI의 사용 확장을 예시하기 위해, 일련의 검증 연구가 개시된다. 제1 절차는 아마도 NM-MRI가 도파민 기능(예를 들어, 합성 및 저장 용량을 포함함)의 개인간 및 영역간 차이, 뿐만 아니라 NM 함유 뉴런의 상실에 의존하는 NM의 조직 농도의 국부적 가변성을 검출하기 위해 충분히 민감할 수 있다는 것을 나타내기 위해 제공된다. 이를 테스트하기 위해, MRI 측정치가 파킨슨병이 없는 사후 조직의 NM 농도의 신경화학적 측정치와 비교되었다. 도파민 기능의 가변성은 모든 SN 계층 전체에 걸쳐 균일하게 발생하지 않을 수도 있기 때문에, 다음 절차는 표준 분자 영상 절차에 비교하여 높은 해부학적 해상도를 갖는 NM-MRI가 충분한 해부학적 특이성을 가지고 있다는 것을 나타내는 것이었다. NM-MRI는 파킨슨병에서 SN 내의 세포 상실의 알려진 토포그래피 패턴을 캡처하기 위한 새로운 복셀단위 접근법의 능력을 테스트하는 데 사용된다. 다음 절차는 이어서 복셀단위 접근법을 사용하여 NM-MRI와 파킨슨병 사이의 관계에 대한 직접적인 증거를 제공하는 것이다.
WO 2020/077098(본 명세서에 그대로 참조로서 합체되어 있음)에 설명된 바와 같이, NM-MRI 신호는 SN 뉴런의 주요 투영 부위인 선조체 내로의 도파민 방출의 양호하게 검증된 양전자 방출 단층 촬영("PET") 측정 및 파킨슨병이 없는 개인의 그룹에서 SN 뉴런의 활성의 간접적인 측정인 SN의 국부적 혈류의 기능적 MRI 측정에 상관된다. L-도파 요법에 의한 UPDRS의 개선을 야기하는 Terran NM-101에 의해 측정된 바와 같은 뉴로멜라닌의 레벨(SNc 농도, SNc의 NM 체적)이 증가한다.
본 발명은 UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병의 증상과 파킨슨병의 복셀을 상관시키고; Terran NM-101에서 복셀 기반 분석 방법의 적용이 UPDRS에 대한 그 특정 증상과 상관하는 각각의 환자에게 고유한 특정 복셀(PD 복셀이라 명명됨)을 발견할 것이라는 것을 입증하고; L-도파 요법의 개시 후 뉴로멜라닌 측정치의 변화와 UPDRS 스코어의 개선 사이의 상관을 결정하고; 대조군 그룹의 정상 범위로부터 PD가 있는 환자 내의 뉴로멜라닌 측정치(예를 들어, 흑질 치밀부(SNc) 내의 총 NM 농도(마이크로그램 습윤 조직당 마이크로그램 뉴로멜라닌), 서브영역 SNc 내의 NM 농도, 총 SNc 내의 뉴로멜라닌의 체적, SNc의 서브영역의 체적)의 차이를 결정하고; PD의 진단을 정당화할 대조군 그룹으로부터의 뉴로멜라닌 레벨의 차이를 결정하고; L-도파 요법의 개시 후 뉴로멜라닌 측정치의 변화와 UPDRS 스코어의 개선을 상관시키고; NM 레벨이 치료에 대한 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있다는 것을 검증하기 위해 UPDRS의 개선을 야기하는 뉴로멜라닌 증가의 레벨을 결정하고; UPDRS 스코어를 통해 측정된 파킨슨병 증상과 파킨슨병 복셀을 상관시키고; UPDRS에 대한 그 특정 증상과 상관하는 각각의 환자에게 고유한 특정 복셀(PD 복셀이라 명명됨)을 발견하기 위해 복셀 기반 분석 방법을 적용하고; NM-MRI 스캔과 DaTscan 및 UPDRS 스코어의 모두를 상관시킨다.
일 실시예에서, L-도파는 임의의 파킨슨병 치료에 대한 대표적인 치료이다. 일 실시예에서, L-도파는 카르비도파/레보도파를 나타낸다. 일 실시예에서, 치료는 유전자 요법이다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도가 안정하거나, 불변하거나, 일정하게 유지되면, L-도파의 투여량은 일정하게 유지된다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도가 안정하게 유지되면, L-도파의 투여량이 증가된다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌 농도가 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과만큼 감소되면, L-도파 용량이 증가된다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌은 일련의 스캔에 의해 모니터링된다. 일 실시예에서, 뉴로멜라닌은 단일 환자에서 증상-특정 복셀에 따라 측정된다. 일 실시예에서, 증상 특정 복셀은 파킨슨병에 특정하다. 일 실시예에서, 파킨슨병의 특정 복셀은 환자의 NM-MRI 데이터를 다른 환자로부터의 미리 결정된 대조군의 세트에 비교함으로써 환자 내에서 결정된다. 일 실시예에서, 다른 환자로부터의 대조군의 세트는 연령 매칭된다. 일 실시예에서, 다른 환자로부터의 대조군 세트는 성별 매칭된다.
몇몇 실시예에서, 뉴로멜라닌은 적어도 격일, 매주, 2주마다, 매월, 격월로, 3개월마다, 6개월마다, 매년, 2년마다, 3년마다, 4년마다, 5년마다, 6년마다, 7년마다, 8년마다, 9년마다, 10년마다, 15년마다, 20년마다, 25년마다, 30년마다 측정된다. 특정 실시예에서, 제2 치료제 용량은 매주 또는 2주마다 투여된다. 특정 실시예에서, 치료제는 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 적어도 14일마다 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 설명된 바와 같은 치료 기간(초기 또는 후속) 또는 모니터링 기간은 매일, 격일로, 28일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 12주마다, 13주마다, 14주마다, 15주마다, 16주마다, 17주마다, 18주마다, 19주마다, 또는 20주마다, 약 매월, 약 격월, 약 3개월마다, 약 6개월마다 또는 약 매년이다.
일 실시예에서, 관심 영역이 결정되고 해당 영역을 커버하는 복셀이 측정되어 해당 영역의 뉴로멜라닌의 체적을 결정한다.
일 실시예에서, 관심 영역이 세분화되고 서브영역을 커버하는 복셀이 측정되어 해당 영역의 뉴로멜라닌의 체적을 결정한다.
일 실시예에서, 이들 복셀은 참조 데이터세트에 비교되고 관심 영역 또는 관심 영역 내의 서브영역에서 뉴로멜라닌의 농도를 계산하는 데 사용된다.
일 실시예에서, 이들 복셀은 참조 데이터세트에 비교되고 관심 영역 또는 관심 영역 내의 서브영역에서 뉴로멜라닌의 총량을 계산하는 데 사용된다.
일 실시예에서, 관심 영역에서 식별된 모든 복셀과 특정 증상 또는 증상 중증도의 스케일, 질환 상태, 인구 통계학적 정보, 또는 다른 환자 또는 질환 특정 정보 사이에 다중 비교가 수행되고, 개별 복셀의 서브그룹과 질환 모니터링 스케일에서 특정 증상 또는 증상 중증도의 레벨 사이에 연관성이 발견된다. 이들은 증상-특정 복셀이라 명명된다.
일 실시예에서, 관심 영역에서 식별된 모든 복셀과 특정 질환, 진단 또는 인구 통계학적 정보, 또는 다른 환자 또는 질환 특정 정보 사이에 다중 비교가 수행되고, 개별 복셀의 서브그룹과 특정 질환으로 진단되는 컨디션 사이에 연관성이 발견된다. 이들은 질환-특정 복셀이라 명명되고, 일 예에서 파킨슨병-특정 복셀을 포함할 수도 있다.
일 실시예에서, 이들 증상-특정 또는 질환-특정 복셀은 동일한 질환의 맥락에서 동일한 증상을 갖는 다수의 환자를 가로질러 유사성을 갖고, 동일한 질환을 갖는 다수의 환자(예를 들어, 정신 운동 완서증의 증상을 모두 갖는 파킨슨병이 있는 2명의 환자) 사이에 비교를 행하는 데 사용될 수 있다. 이 경우, 환자 사이의 유사성이 비교될 수도 있고, 증상 특정 복셀이 진단용 바이오마커로서 기능할 수도 있다.
일 실시예에서, 이들 증상-특정 또는 질환-특정 복셀은 상이한 질환의 맥락에서 발생하는 동일한 증상을 갖는 환자 사이에 차이를 갖는다. 이 경우 증상 특정 복셀 사이의 차이가 동일한 증상을 공유하는 2개의 상이한 장애를 구별하는 데 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적은 진단 정보를 결정하고, 특정 질환(이 경우 파킨슨병 또는 MSA, PSP, 파킨슨병 증상, 운동이상, 근육긴장이상 또는 본태성 떨림과 같은 관련 장애)의 존재를 진단하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 이는 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 기준선 측정치를 동일한 환자의 이들 값의 향후 측정치에 대해 비교함으로써 달성될 수 있다.
일 실시예에서, 이는 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 측정치를 표준 대조군에 대해 비교함으로써 달성될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적은 진단 정보를 결정하고, 관련 장애의 존재를 배제하거나 파킨슨병 및 MSA, PSP, 파킨슨병 증상, 운동이상, 근육긴장이상 또는 본태성 떨림과 같은 관련 장애를 구별하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 이는 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 기준선 측정치를 동일한 환자의 이들 값의 향후 측정치에 대해 비교함으로써 달성될 수 있다.
일 실시예에서, 이는 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 측정치를 표준 대조군에 대해 비교함으로써 달성될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도 또는 뉴로멜라닌 체적은 특정 질환 또는 증상을 단계화하거나 등급화하고 환자 내에서 이 정보를 구별하거나 분류하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 특정 환자의 PD 또는 관련 운동 장애의 단계를 결정하는 데 사용될 수도 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 환자 내의 증상의 현재 중증도를 결정하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 환자가 아직 발현되지 않은 새로운 증상의 발현을 예측하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 현재 증상의 중증도를 예측하고 질환 과정의 향후 발현을 예측하거나, 또는 특정 증상의 반응 또는 치료에 대한 전체 반응으로서 질환의 반응을 예측하고 비침습성 예후 바이오마커로서의 기능을 수행하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 전체로서 특정 증상 또는 질환 상태에 대한 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 전체로서 특정 증상 또는 질환 상태에 대한 정확한 치료의 선택을 안내하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 치료의 상태를 결정하고 치료에 대한 적절한 반응이 전체로서 특정 증상 또는 질환 상태에 대해 얻어졌는지를 결정하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀 또는 뉴로멜라닌 농도, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 체적은 전체로서 특정 증상 또는 질환 상태에 대한 치료에 대한 향후 반응을 예측하기 위한 비침습성 바이오마커로서 사용될 수 있다.
임의의 실시예에서, 다음 사이의 비교가 행해질 수도 있다:
증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 기준선 측정치와 동일한 환자의 이들 값의 향후 측정치.
증상-특정 복셀 또는 질환-특정 복셀, 또는 특정 영역 또는 서브영역의 뉴로멜라닌 농도, 또는 뉴로멜라닌 체적의 특정 환자의 측정치와 표준 대조군.
예 1 - NM-MRI 복셀단위 분석의 검증 실험
사후 중뇌 조직에서 Nm 농도에 대한 예시적인 관계
NM-MRI가 건강한 그리고 파킨슨병을 앓고 있는 모집단의 개인간 가변성의 마커로서 그 사용을 위해 필요 조건인 SN의 주요 신경변성이 없는 개인에서 발견되는 레벨에서 NM 조직 농도의 변동에 민감할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 테스트가 수행되었다. 이를 위해, 이는 NM-MRI 시퀀스를 사용하여 파킨슨병 또는 파킨슨병 관련 증후군과 호환되는 조직 병리학이 없는 개인으로부터의 SN 함유 중뇌 섹션을 스캐닝함으로써 NM 농도의 최적 표준 측정치에 대해 검증되었다. 스캐닝 후에, 각각의 표본은 눈금선 표시를 따라 13-20개의 그리드 섹션으로 절제된다. 각각의 그리드 섹션에서, NM의 조직 농도는 생화학적 분리 및 분광광도법 결정을 사용하여 측정되고 또한 그리드 섹션 내의 복셀을 가로질러 평균화 NM-MRI 대조 대 잡음비("CNR")를 계산한다.
모든 중뇌 표본을 가로질러, 더 높은 NM-MRI CNR을 갖는 그리드 섹션은 더 높은 NM의 조직 농도를 가졌다(β1=0.56, t114=3.36, p=0.001, 혼합 효과 모델; 116개의 그리드 섹션, 7개의 표본). 예상된 바와 같이, 고강도는 NM-풍부 SN에 대응하는 그리드 섹션에서 가장 명백했다. 그러나, 생체내 NM-MRI 이미지와 유사하게 수도관주위 회색("PAG") 영역 주위의 중뇌의 후방-내측 영역은 NM의 비교적 낮은 농도에도 불구하고 고강도로 나타나는 경향이 있다. 그리드 섹션 내의 PAG(예를 들어, PAG)의 존재를 제어하기 위한 이 고강도의 소스가 개선되지만, 비-PAG 영역(131=1.03, t112=5.51, p=10-7)의 NM 농도에 대한 NM-MRI CNR의 대응성은 고려될 수 없다. 이 모델에서, NM-MRI CNR의 10% 증가는 조직의 mg당 NM의 0.10 ㎍의 추정된 증가에 대응한다.
NM-MRI CNR과 NM 농도 사이의 관계는 각각의 그리드 섹션 내의 SN 복셀의 비율(예를 들어, 그리고 다시 PAG 함량에 대해)을 제어하는 확장 모델에서 유지되었다(β1 =0.45, t111=2.15, p=0.034). 이 후자의 결과는 NM-MRI CNR이 비-SN 복셀에 비교하여 SN 내의 양 측정치의 증가, NM-MRI가 국부적 NM 농도를 측정하지 않고 단지 SN을 국소화할 수 있더라고 예상될 것인 증가에 의해 단순히 설명되는 것을 넘어 SN 및 주위 영역의 NM 농도의 분산을 설명하는 것을 시사한다. 따라서, 이들 결과는 NM-MRI 신호가, 특히 초점 맞춰진 영역인 SN을 둘러싸는 중뇌 영역에서, NM의 국부적 조직 농도에 대응하는 것을 나타낸다.
복셀단위 접근법의 예시적 검증
NM-MRI가 SN 내의 및 주위의 NM의 국부적 농도를 측정한다는 것을 개시하였고, NM-MRI 신호의 국부적 차이가 SN 내의 해부학적 서브영역을 가로질러 생물학적으로 의미 있는 변동을 캡처했는지 여부가 결정되었다. SN 내의 세포 모집단의 이질성은 도파민 기능이 복측 선조체, 등쪽 선조체 또는 피질 부위로 투영되는 뉴런 계층 사이에서 실질적으로 상이할 수 있다는 것을 시사하기 때문에, 도파민 기능을 인터로게이팅하기 위해 이 도구를 사용할 필요가 있었다. SN 내의 복셀단위 분석은 복셀단위 분석에 사용되는 공간 정규화 및 해부학적 마스크에 관한 정보에 대해 SN 내의 특정 서브영역 또는 가능하게는 접촉하지 않은 뉴런 계층에 영향을 미치는 프로세스에 민감할 수 있다고 결정되었다. 이 접근법의 실행 가능성을 지원하여, 대부분의 개별 SN 복셀은 양호 내지 우수 테스트-리테스트 신뢰도를 나타내어, 영역 레벨에서 유사한 증명을 확장시킨다.
복셀단위 NM-MRI 접근법의 해부학적 특이성을 테스트하기 위해, 질환 및 질병 내의 세포 상실의 알려진 토포그래피를 검출하는 NM-MRI의 능력이 이용된다.
28명의 환자와 12명의 연령 매칭된 대조군의 NM-MRI 데이터를 사용하여, 복셀단위 분석이 이러한 토포그래피 패턴을 캡처할 것인지 여부가 분석된다. 예시적인 접근법은 SN 내에서 도파민 뉴런 상실의 알려진 해부학적 토포그래피를 캡처할 수 있는데: 더 큰 CNR 감소는 더 외측(β｜x｜=-0.13, t1803=-14.2, p=10-43), 후방(βy=-0.05, t1803=-6.6, p=10-10) 및 복측 SN 복셀(βz-0.17, t1803=16.3, p=10-55; x [정중선으로부터의 절대 거리], y 및 z 방향에서 그 좌표의 함수로서 SN 복셀을 가로지르는 그룹 차이의 t 통계를 예측하는 다중 선형 회귀 분석: 옴니버스 F3,1803=111, p=10-65)에서 우세한 경향이 있다.
도파민 기능에 대한 NM-MRI 신호의 예시적인 관계
예시적인 복셀단위 접근법의 해부학적 민감도를 검증하였고, SN 내의 NM-MRI 신호가 생체내 도파민 기능과 상관되는지 여부가 분석된다. 이를 위해, 양전자 방출 단층 촬영("PET") 영상이 기준선과 덱스트로-암페타민(0.5 mg/kg, p.o.)의 이후의 투여 사이의 D2/D3 방사성추적자 [11C]raclopride 결합 포텐셜의 변화로서 도파민 방출 용량(ΔBPND)을 측정하는 데 사용된다. 이 방법은 그 소포성 및 세포질 풀을 포함하여, 도파민 축삭의 시냅스 전 부위로부터 선조체 시냅스 내로의 도파민의 방출을 측정하고, 따라서 이들 도파민 풀의 크기에서 특성-유사 개인간 차이가 NM 축적의 주요 결정인자일 수 있도록 관련될 수 있다. 신경병성 질병이 없는 18명의 개인의 그룹의 데이터가 수집되는데, 이는 9명의 건강한 대조군과 9명의 신경변성을 갖는 약물비복용 환자를 포함한다. 파킨슨병이 있는 환자는 이 서브영역에서 도파민 방출의 차이를 나타내는 경향이 있기 때문에, 등쪽 선조체의 일부인 연관 선조체에서 도파민 방출은 충분한 가변성을 보장하는 데 초점을 맞춘다. 또한, 등쪽 선조체는 SN으로부터 투영을 수신하고(예를 들어, 흑질선조체 경로를 통해), 반면 복측 선조체는 주로 복측 피개 영역으로부터 투영을 수신하고(예를 들어, 중뇌변연계 경로를 통해), 이는 그 더 낮은 NM 농도 및 더 작은 크기로 인해 NM-MRI 스캔에서 시각화하기 더 어려울 수 있다. 각각의 피험자에 대해, ΔBPND가 측정되었고 각각의 복셀에서 SN 마스크의 NM-MRI CNR과 상관되는 복셀단위 분석이 수행되었다. 이는 NM-MRI CNR이 연관 선조체 내의 도파민 방출 용량과 양성으로 상관되는 SN 복셀의 세트를 드러냈다(예를 들어, p<0.05에서 1341개의 SN 복셀 중 225개, 진단, 연령 및 두부 코일에 대해 조정하는 스피어만(Spearman) 부분 상관; pcorrected = 0.042, 순열 검정; 피크 복셀 MNI 좌표 [x, y, z]: -1, -18, -16 mm). 이 효과는 도파민 방출과 관련된 복셀이 SN의 전방 및 외측 측면에서 우세한 경향이 있도록 토포그래피 분포를 나타낸다. 이 분석은 비교적 적은 수의 피험자가 가장 등쪽 SN에서 사용 가능한 데이터를 가지고 있기 때문에 더 작은 SN 마스크(예를 들어, 1341개의 복셀)에서 수행되었다. 진단과의 상호 작용이 발견되지 않았다(예를 들어, p=0.31). 복셀단위 결과는 전체 SN을 가로지르는 평균 NM-MRI CNR이 전체 선조체에서 평균 ΔBPND와 상관되는 것을 나타내는 관심 영역("ROI") 결과에 의해 반영되었다(예를 들어, p=0.64, p=0.013; 복셀단위 분석과 동일한 공변량과 불완전한 SN 커버리지에 대한 부가의 공변량과의 부분 상관).
SN에서 신경 활성에 대한 NM-MRI 신호의 예시적인 관계
후자의 결과는 NM-MRI를 통해 측정된 바와 같이, 흑질선조체 SN 뉴런으로부터 더 높은 도파민 방출을 갖는 개인이 더 높은 NM 축적을 갖는 것을 나타내기 때문에, NM 축적은 또한 SN 뉴런에서 증가된 활성에 대한 국소 특성-유사 경향과 상관될 수 있는 것으로 결정되었다. 이를 테스트하기 위해, 동맥 스핀 라벨링 기능적 자기 공명 영상("ASL-fMRI")이, 휴지 활성의 특성-유사 개인간 차이를 캡처하는 뉴런 활성의 양호하게 정립된(예를 들어, 간접) 기능적 측정치인 국부적 뇌 혈류("CBF")를 측정하는 데 사용되었다. 신경변성 질병이 없는 개인(예를 들어, 12명의 건강한 개인, 19명의 정신분열증 환자)은 더 높은 SN NM-MRI CNR과 상관되는 SN 내의 더 높은 CBF가 발견되었다. 이는 도파민 방출 용량에 관련된 SN 복셀(예를 들어, "도파민 복셀", r=0.40, p=0.030; 연령 및 진단에 대한 부분 상관 제어) 및 전체 SN(예를 들어, r=0.48, p=0.008; 연령, 진단 및 불완전한 SN 커버리지를 위한 부분 상관 제어)에서 값을 평균화하는 ROI 분석에서 사실이었다. 다시, 진단과의 상호 작용은 발견되지 않았다(예를 들어, 모두 p>0.7).
파킨슨병에 대한 NM-MRI의 관계
SN 내의 NM 농도의 측정치로서의 NM-MRI는 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병을 나타내는 증상을 앓고 있는 사람들에서 뉴런 상실의 마커로서 사용될 수 있다.
NM-MRI가 파킨슨병과 연관된 뉴로멜라닌 농도의 변화를 캡처할 수 있다는 것을 나타내는 것은 탐구 도구로서의 NM-MRI 및 파킨슨병의 후보 바이오마커로서의 뉴로멜라닌 농도의 잠재적 가치를 지원한다. 이 현상은 파킨슨병의 이력이 있는 환자에서 식별되었고, 몇몇 실시예에서, 이 현상은 이들의 경험의 중증도에 비례한다. 특정 실시예에서, 파킨슨병은 하나 이상의 증상을 특징으로 한다. 예시적인 절차는 과도한 흑질선조체 도파민으로 구성된 이 파킨슨병 관련 표현형이 NM-MRI로 캡처될 수 있는 SN에서 NM 축적의 감소를 야기한다는 것을 시사한다. 구체적으로, NM-MRI CNR이 파킨슨병의 중증도에 비례하여 감소될 수 있는 대부분의 복측 SN 서브영역이 발견되었다. 예시적인 발견은 뉴로멜라닌 농도와 연관된 컨디션에 대해 임상적으로 유용한 바이오마커로서의 NM-MRI의 가망성을 더 부각시킨다. 특히, 종단 영상에 실용적이고(예를 들어, 저렴 및 비침습성) 표준 영상 방법에 비교하여 높은 해부학적 해상도를 제공하는 명백한 장점을 갖는데, 이는 상이한 병태생리학적 역할을 갖는 기능적으로 구별되는 SN 계층을 쉽게 해결하는 것을 용이하게 한다. 수명에 걸쳐 SN 내의 NM의 느린 축적과 이 절차의 높은 재현성을 감안하면, 장기간 NM을 인덱싱하는 NM-MRI의 당연시되는 능력은 NM-MRI가 급성 상태(예를 들어, 최근 수면 부족 또는 물질 소비)에 둔감한 안정한 마커일 수 있다. 이는 후보 바이오마커 및 다른 마커를 보완할 수 있는 바이오마커에 대해 특히 매력적인 특성일 수 있다. 파킨슨병 관련 NM 변화의 차원 마커는 파킨슨병에 대한 종단 바이오마커로서 매우 유용할 것이다. 이러한 바이오마커는 전체로서 CHR 개인보다 더 많이 약제로부터 이익을 얻을 수 있는 위험에 처한 개인의 서브세트를 선택하는 데 추가로 도움이 될 수 있으며, 따라서 전적으로 비생물학적 측정에 기초하는 현재의 위험 예측 절차를 보강할 수 있다.
NM-MRI의 잠재적인 용례에는 몇몇 제한이 있을 수 있다. 다른 신경 영상 측정과 유사하게, 예시적인 데이터는 NM-MRI 신호가 민감할 수 있지만 NM 농도에 완전히 특정하지 않을 수 있다는 것을 나타내고 있다. 양성자 밀도를 포함하여, 다른 조직 특성이 신호에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특히 낮은 NM 농도를 갖는 영역에서, NM 농도의 변화로서 NM-MRI 신호의 모든 변화를 해석하는 데 주의가 보장될 수 있다.
파킨슨병의 예시적인 종단 모니터링
MR 이미지가 약 매년, 약 2년마다, 약 3년마다, 약 4년마다, 약 5년마다 획득되고, 뉴로멜라닌 레벨, 신호 및/또는 농도가 측정된다. 뉴로멜라닌 레벨, 신호 및/또는 농도는 이전 스캔과 비교된다. 비교 후에, 시간에 관하여 감소하는 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도는 컨디션의 진행을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 감소는 파킨슨병의 진행 또는 중증도에 비례한다. 몇몇 실시예에서, 약물은 제1 MRI 스캔 후 및 약물 투여 후 제2 시점에서 MRI 스캔 후에 투여된다. 2개의 스캔을 비교하는 것은 치료 용법의 성공을 나타낼 수 있다.
예시적인 NM-MRI 획득
32-채널 위상 어레이 Nova 두부 코일을 사용하여 GE Healthcare 3T MR750 스캐너에서 모든 연구 참여자에 대해 MR 이미지가 획득되었다. 물류 상의 이유로, 8-채널 생체내 두부 코일을 대신 사용하여 몇 개의 스캔(예를 들어, 전체 스캔의 17%, 총 139개 중 24개)이 획득되었다. 파일럿 동안, 파라미터: 반복 시간(TR)=260 ms, 에코 시간(TE)=2.68 ms, 플립 각도=40°, 평면내 해상도=0.39×0.39 mm2, 시야(FoV)를 갖는 부분 뇌 커버리지=162×200, 행렬=416×512, 슬라이스의 수=10, 슬라이스 두께=3 mm, 슬라이스 간극=0 mm, 자화 전달 주파수 오프셋=1200 Hz, 여기의 수 [NEX]=8, 획득 시간=8.04분을 갖는 자화 전달 대조(예를 들어, 2D GRE-MT)를 갖는 2D 경사 반응 에코 시퀀스를 사용하여 SN 내의 최적 CNR을 달성하기 위해 다양한 NM-MRI 시퀀스가 비교되었다. 슬라이스 처방 프로토콜은 전방-맞교차부-후방-맞교차부("ACPC") 라인을 따라 이미지 스택을 배향하고 뇌의 중간의 시상 평면에서 볼 때 제3 뇌실의 바닥 아래 3 mm에 상단 슬라이스를 배치하는 것으로 구성되었다. 이 프로토콜은 임상 모집단에 의해 견디기 쉬운 짧은 스캔을 사용하여 높은 평면내 공간 해상도를 갖는 중뇌(예를 들어, 및 뇌간을 둘러싸는 피질 및 피질하 구조)의 SN 함유 부분의 커버리지를 제공했다. 2D GRE-MT(예를 들어, NM-MRI) 데이터: T1 강조 3D BRAVO 시퀀스(예를 들어, 반전 시간=450 ms, TR
7.85ms, TE
3.10 ms, 플립 각도=12°, FoV=240×240, 행렬=300×300, 슬라이스의 수=220, 등방성 복셀 크기=0.8 mm3) 및 T2 강조 CUBE 시퀀스(예를 들어, TR=2.50 ms, TE
ms, 에코 트레인 길이=120, FoV=256×256, 슬라이스의 수=1, 등방성 복셀 크기=8 mm3)의 전처리를 위해 전뇌, 고해상도 구조적 MRI 스캔이 또한 획득되었다. NM-MRI 이미지의 품질은 획득 즉시 아티팩트에 대해 시각적으로 검사되었고, 필요할 때 시간이 허락하는 한 스캔이 반복되었다. 중뇌에 영향을 미치는 명백하게 가시화된, 번짐 또는 밴딩 아티팩트(예를 들어, 참여자 모션으로 인한, n=4) 또는 부정확한 영상 스택 배치(예를 들어, n=6)로 인해 10명의 참여자가 제외되었다.
예시적인 NM-MRI 전처리
NM-MRI 스캔은 표준화된 MNI 공간에서 복셀단위 분석을 용이하게 하기 위해 SPM12를 사용하여 전처리되었다. 예를 들어, NM-MRI 스캔과 T2 강조 스캔은 T1 강조 스캔에 정합되었다. 별개의 채널로서 T1 및 T2 강조 스캔을 사용하여 조직 분할이 수행되었다. 모든 연구 참여자로부터의 스캔은 개인의 초기 샘플로부터 발생된 회색 및 백색 물질 템플릿과 함께 DARTEL 루틴을 사용하여 MNI 공간으로 정규화되었다. 비평활화된 정규화된 NM-MRI 스캔의 리샘플링된 복셀 크기는 1 mm, 등방성이다. 모든 이미지는 각각의 전처리 절차 후에 시각적으로 검사되었다. 강도 정규화 및 공간 평활화가 이어서 사용자 지정 매트랩(Matlab) 스크립트를 사용하여 수행되었다. 각각의 피험자 및 복셀(v)에 대한 CNR은 CNRV =(IV - 모드(IRR))/모드(IRR)과 같이 최소 NM 함량을 갖는 것으로 알려진 백질관, 즉 대뇌다리의 기준 영역(RR)으로부터 NM-MRI 신호 강도(I)의 상대적 변화로서 계산되었다. MNI 공간에서 기준 영역의 템플릿 마스크는 템플릿 NM-MRI 이미지(예를 들어, 초기 샘플 개인으로부터 정규화된 NM-MRI 스캔의 평균)를 수동으로 추적함으로써 생성되었다. 모드(IRR)은 마스크 내의 모든 복셀의 막대그래프의 커널 평활화 함수 피팅으로부터 각각의 참여자에 대해 계산되었다. 평균 또는 중앙값 이외의 모드가 이용되었는데, 이는 그것이 이상치 복셀에 대해 더 강건한 것으로 판명되었고(예를 들어, 에지 아티팩트로 인해) 기준 영역 마스크의 추가 수정에 대한 필요성이 배제되었기 때문이다. 이미지는 이어서 1 mm 반치전폭 가우시안 커널로 공간적으로 평활화되었다.
또한, SN 복셀의 과도하게 포괄적인 마스크가 템플릿 NM-MRI 이미지를 수동으로 추적함으로써 생성되었다. 마스크는 이후에 극단적인 값을 갖는 에지 복셀: 주어진 참여자에 대해 극단적인 상대 값을 나타내는 복셀(예를 들어, 2명 초과의 피험자에서 SN 복셀을 가로지르는 CNR 분포의 1번째 또는 99번째 백분위수 초과) 또는 참여자를 가로지르는 일관적으로 낮은 신호(예를 들어, 90% 초과의 피험자에서 5% 미만의 CNR)를 갖는 복셀을 제거함으로써 축소되었다. 이들 절차는 수동으로 추적된 마스크에서 복셀의 9%를 제거하여, 1,807개의 리샘플링된 복셀을 포함하는 최종 템플릿 SN 마스크를 남겼다.
예시적인 NM-MRI 분석
모든 분석은 사용자 지정 스크립트를 사용하여 매트랩(미국 매사추세츠주 내틱 소재의 Mathworks)에서 수행되었다. 일반적으로, CNRV = β0 + β1 관심 측정치 + + 
잡음 공변량 + ε과 같이 SN 마스크 내의 모든 복셀(v)에 대해 피험자를 가로질러 강건한 선형 회귀 분석이 수행되었다. 관심 측정치는 분석에 따라, 영상(예를 들어, 도파민 방출 용량) 또는 임상(예를 들어, 파킨슨병 중증도) 데이터로 구성되었다. 진단, 두부 코일 및 연령을 포함하여, 잡음 공변량은 상이한 분석에 대해 변경되고; 모든 분석은 연령 공변량을 포함하였지만, 두부 코일 및 진단 공변량은 이들 변수가 피험자를 가로질러 상이한 분석에만 포함되었다. 강건한 선형 회귀는 질량-단변량, 복셀단위 분석의 맥락에서 회귀 진단의 필요성을 최소화하기 위해 사용되었다. 변수가 p<0.05(예를 들어, 도파민 방출 용량의 경우)에서 릴리포스(Lilliefors) 테스트에 따라 일반적으로 분포되지 않으면 선형 회귀 대신에 부분(예를 들어, 비모수) 스피어만 상관이 사용되었다. 복셀단위 분석은 누락된 값(예를 들어, 해부학 구조의 개인간 가변성으로부터 발생하는 소수의 피험자에서 등쪽 SN의 불완전한 커버리지로 인한) 또는 극단 값(예를 들어, 모든 SN 복셀 및 피험자를 가로지르는 CNR 분포의 1번째 또는 99번째 백분위수보다 더 극단적인 값[각각 -9% 미만 또는 40% 초과의 CNR 값])을 갖는 피험자 데이터 지점을 삭제한 후 템플릿 SN 마스크 내에서 수행되었다. 모든 복셀단위 분석에서, 효과의 공간적 범위는 관심 측정치와 CNR(예를 들어, p<0.05, 단측 [β1 +)의 회귀 계수(β1)의 t-테스트에 대한 복셀 레벨 높이 임계값) 사이의 유의한 관계를 나타내는 복셀의 수(k)(예를 들어, 인접 또는 비인접)로 정의되었다.
가설 테스트는 관심 측정이 CNR과 관하여 무작위로 셔플링되는 순열 검정에 기초하였다. 이 테스트는 효과의 공간적 범위(k)가 우발적으로 예상되는 것보다 더 큰 지 여부를 결정함으로써 다중 비교를 보정했다(예를 들어, pcorrected<0.05, 10,000 순열; 클러스터 레벨 패밀리 단위 에러 보정된 p-값과 등가이지만, 이 경우 복셀은 SN의 작은 크기와 특정 투영 부위에 의해 정의된 SN 계층이 반드시 해부학적으로 클러스터링된 뉴런을 포함하지 않는다는 증거가 주어지면, 인접 복셀의 클러스터를 형성하도록 요구되지 않았음). 각각의 반복시에, 관심 변수(예를 들어, 도파민 방출 용량)의 값의 순서는 피험자를 가로질러 무작위로 순열화되었다(예를 들어, 공간 의존성을 고려하여, 순열 검정의 주어진 반복에 대해 SN 마스크 내의 모든 복셀의 분석을 위해 유지됨). 이는 10,000개의 순열화된 데이터세트의 각각에 대한 공간 범위의 측정치를 제공하여, 실제 데이터에서 우발적으로 효과의 공간 범위(k)를 관찰할 확률을 계산하기 위한 널 분포를 형성했다(pcorrected). 결합 효과와 관련된 가설 테스트의 경우, 순열 분석은 양 효과에 대한 중첩 정도(k)
가 각각의 효과에 대한 실제 유의 복셀의 위치가 SN 마스크 내에서 무작위로 셔플링된 후 유의 복셀의 중첩을 카운팅하는 널 분포에 기초하여 우발적으로 예상되는 것보다 더 큰지(예를 들어, p<0.05, 10,000 순열)를 결정했다.
예시적인 토포그래피 분석. SN 복셀을 가로지르는 다중 선형 회귀 분석이 x(예를 들어, 정중선으로부터의 절대 거리), y, 및 z 방향에서 MNI 복셀 좌표의 함수로서 효과의 강도(예를 들어, 또는 유의 결합 효과의 존재)를 예측하는데 사용되었다.
예시적인 ROI 분석. 전체 SN 마스크 내의 복셀을 가로질러 평균 NM-MRI 신호를 검사하는 사후 ROI 분석은, 이들 피험자 내의 SN 편향된 평균 CNR 값의 신호 강도의 등쪽-복측 경사로서, 등쪽 SN의 불완전한 커버리지를 갖는 부가의 더미 공변량 인덱싱 피험자에 더하여 각각의 복셀단위 분석에 사용된 것과 동일한 공변량을 포함하였다. 이 "불완전한 SN 커버리지" 공변량은, 이들 국한된 복셀 세트가 등쪽 SN으로부터 비교적 작은 기여를 갖기 때문에, "도파민" 복셀 또는 "파킨슨병 중첩" 복셀로부터 추출된 NM-MRI 신호에 대한 분석을 위해 사용되지 않았다.
예시적인 사후 실험
인간 중뇌 조직의 사후 표본은 Columbia University의 New York Brain Bank로부터 얻어졌다. 각각 파킨슨병을 앓고 있는 개인으로부터 7개의 표본이 얻어졌다. 표본은 착색된 SN을 포함하는 입쪽 반-중뇌로부터 신선한 냉동된 조직의 ~3 mm 두께 슬라이스였다. 이들 표본은 생체 내에 사용된 것과 유사한 NM-MRI 프로토콜을 사용하여 스캔되었고, 그 후 이들은 NM 조직 농도의 분석을 위해 절제되었다. 표본을 포함하는 접시는 MR 이미지와 정합하여 절제부를 유지하는 데 사용되는 그리드 인서트를 포함하였다.
사후 조직에서 NM 농도의 예시적인 신경화학적 측정. 각각의 그리드 섹션으로부터 유도된 샘플은 티타늄 도구로 균질화되었다. 각각의 그리드 섹션의 NM 농도는 이어서, 해부학적 경계를 따라 절제된 적절한 SN 섹션에 비교하여 더 높은 섬유 함량 및 더 적은 NM 함유 뉴런을 갖는 중뇌 영역으로부터 간섭 조직 성분의 제거를 개선하기 위해 소수의 수정을 갖고, 예시적인 전술된 분광광도법 방법에 따라 측정되었다. 부가의 테스트는, Fomblin® 세정을 위한 예시적인 방법이 효과적이고 이 물질 또한 메틸렌 청색 염료가 NM의 분광광도 측정에 영향을 미칠 가능성이 없는 것을 확인하였다.
사후 조직에서 NM 신호의 예시적인 MRI 측정. NM-MRI 신호는 사용자 지정 매트랩 스크립트를 사용하여 대응 그리드 섹션에서 측정되었다. NM-MRI 이미지의 처리는 에지 아티팩트 및 신호 드롭아웃을 나타내는 복셀의 자동화된 제거, 2D 이미지를 생성하기 위한 슬라이스에 걸친 평균화, 및 그리드 인서트와 매칭하는 치수의 그리드와의 정합을 포함하였다. 그리드 정합은 그리드 인서트가 놓여 있는 최상위 슬라이스에 존재하는 우물 마커 및 그리드 형상의 에지 아티팩트에 기초하여 수동으로 조정되었다. 나머지 복셀의 신호는 각각의 그리드 섹션 내에서 평균화되었다. 표본을 가로지르는 신호 강도를 정규화하기 위해, 각각의 그리드 섹션에 대한 CNR이 생체내 복셀단위로서 계산되었다. 각각의 표본에 대한 기준 영역은 생체내 스캐닝을 위해 사용된 대뇌다리 기준 영역의 위치와 가장 양호하게 매칭되는 3개의 그리드 섹션에 의해 정의되었다.
사후 데이터의 예시적인 통계 분석. 모든 그리드 섹션(g) 및 표본(s)을 가로지르는 데이터를 포함하는 일반화된 선형 혼합 효과("GLME") 모델이 동일한 그리드 섹션 내의 평균 NM-MRI CNR에 기초하여 각각의 그리드 섹션의 NM 조직 농도를 예측하는 데 사용되었다. GLME 분석은 등방성 공분산 행렬을 사용했고 매트랩 함수(fitglme)를 통해 구현된 바와 같은, 최대 의사 우도 추정법을 통해 피팅되었다. p<0.05에서의 우도비 테스트는 무작위 기울기가 없는 축소 모델을 선호했다. 따라서, 모든 모델은 
와 같이 무작위 절편을 포함하지만 무작위 기울기는 포함하지 않았다. 기본 모델은 고정 효과 예측자로서 주어진 그리드 섹션(
)의 평균 NM-MRI CNR만을 포함하였다. PAG 부근의 섹션은 비교적 높은 신호 강도 그러나 낮은 NM 조직 농도를 갖는 경향이 있다. 따라서, 확장 모델은 그리드 섹션(예를 들어, PAG+, PAG-) 내의 PAG 존재에 대한 이진 변수와 부가의 고정 효과 공변량으로서 NM-MR1 CNR×PAG의 상호 작용 항(예를 들어, 상호 작용은 p=0.040에서 유의했고, NM-MRI가 PAG-영역에 비해 PAG+의 NM 농도와 덜 강하게 관련되었음을 확인함)을 포함하였다. PAG+ 그리드 섹션(예를 들어, 표본당 1 내지 5개)은 표본의 후방-내측 측면에 위치되고 PAG의 해부학적 위치와 일치하는 것들로서 정의되었다. 마지막으로, 제어 분석은 부가적으로 육안 검사시 SN을 포함하는 것으로 간주되는 그리드 섹션 내에서 10%보다 더 높은 CNR을 갖는 복셀의 비율로서 정의되는 각각의 그리드 섹션에 대해 SN을 포함하는 복셀의 비율을 나타내는 고정 효과 공변량을 포함하였다. 이 후자의 제어 분석은 NM-MRI CNR의 국부적 가변성이 주어진 영역(예를 들어, 부분 체적 효과와 조합하여)에서 SN 뉴런의 존재 또는 부재의 유일한 함수로서 양 측정치의 변화를 고려한 후에도 NM 조직 농도의 국부적 가변성을 예측할 것인지 여부를 테스트하는 것을 목표로 하였다.
예시적인 PET 영상 연구
피험자(예를 들어, 건강한 대조군, 파킨슨병 환자)은 도파민 방출 용량을 정량화하기 위해 방사성추적자 [11C]raclopride와 암페타민 접종(challenge)을 사용하여 PET 스캐닝을 받았다. 기준선 PET 스캔은 당일에 행해졌고 후암페타민 PET 스캔이 다음날에, 덱스트로암페타민(예를 들어, 0.5 mg/kg, p.o.) 투여 5 내지 7시간 후에 획득되었다. 각각의 PET 스캔에 대해, 목록-모드 데이터가 [11C]raclopride의 단일 볼루스 주사 후 60분에 걸쳐 Biograph mCT PET-CT 스캐너(미국 테네시주 녹스빌 소재의 Siemens/CTI)에서 획득되었고, 증가하는 지속기간의 프레임의 시퀀스로 비닝되었고(binned), 제조자-제공 소프트웨어를 사용하여 필터링된 역방향 투영에 의해 재구성되었다. PET 데이터는 모션-보정되었고 SPM2를 사용하여 개인의 T1 강조 MRI 스캔에 정합되었다. ROI는 각각의 피험자의 T1 강조 MRI 스캔에서 작성되었고 정합된 PET 데이터로 전송되었다. 시간-활성 곡선이 각각의 프레임에서 각각의 ROI의 평균 활성으로서 형성되었다. 예시적인 선험적 ROI는, SN 뉴런으로부터 흑질선조체 축삭 투영을 수신하고 파킨슨병과 연관된 컨디션에 일관되게 연루되어 있는 등쪽 선조체의 일부인, 전체 꼬리핵 및 전교련 피각으로서 정의된 연관 선조체였다. 데이터는 변위 불가능한 구획(예를 들어, BPND)에 대한 결합 포텐셜을 결정하기 위해 기준 조직으로서 소뇌를 갖는 단순화된 기준 조직 모델("SRTM")을 사용하여 분석되었다. 1차 결과 측정치는 도파민 방출 용량의 측정치인 암페타민 유도 도파민 방출을 반영하는 BPND(ΔBPND)의 상대적 감소였다. 암페타민은 세포질 및 소포성 저장소 모두로부터 유도된 도파민의 시냅스 방출을 유도한다. 이는 D2 수용체에서 방사성추적자와 과도한 경쟁을 야기하고, 동시에 작용제-유도된 D2-수용체 내재화를 야기하는데, 이들 모두는 방사성추적자 변위와 더 낮은 BPND를 유발한다. 따라서, ΔBPND는 양 효과를 조합하고 도파민 저장소의 크기를 반영한다. 이들 저장소는 도파민 합성에 의존하기 때문에, 도파민 방출 용량 PET 측정치는 도파민 기능과 관련될 수 있다. NM 축적이 세포질 도파민에 의해(예를 들어, 일단 세포질로 수송될 수 있으면 소포성 도파민에 의해) 구동될 수 있다는 점을 감안할 때 또한 NM과 관련될 수 있다.
예시적인 동맥 스핀 라벨링("ASL") 관류 영상 연구
피험자(예를 들어, 건강한 대조군, 파킨슨병 환자)는 국부적 CBF를 정량화하기 위해 휴식시 ASL 기능적 MRI 스캐닝을 받았다. 이들 피험자의 모두는 또한 상기 연구에 참여했으며 이하에 설명되어 있다. 의사 연속(Pseudo-continuous) ASL(예를 들어, 3D-pCASL) 관류 영상은 8개의 평면내 나선형 인터리브(예를 들어, TR=4463 ms, TE=10.2 ms, 라벨링 지속기간=1500 ms, 후라벨링 지연=2500 ms, 유동 분쇄 경사 없음, FoV=240×240, NEX=3, 슬라이스 두께=4 mm) 및 23개의 연속 축방향 슬라이스를 얻기 위해 23의 에코 트레인 길이를 갖는 3D 배경 억제 고속 스핀 에코 스택-오브-나선 판독 모듈을 사용하여 수행되었다. 10 mm-두께의 라벨링 평면이 소뇌의 하부 에지보다 20 mm 하위에 배치되었다. 총 스캔 시간은 259초였다. Functool 소프트웨어(버전 9.4, GE Medical Systems)를 사용하여 CBF 이미지를 생성하기 위해 ASL 관류 데이터가 분석되었다. CBF는 이전의 작업에서와 같이 계산되었다.
전처리를 위해, CBF 이미지는 ASL 로컬라이저 이미지에 정합되었고, 이어서 CBF 이미지에 적용된 정합 파라미터를 사용하여 T1 이미지에 정합되었다. CBF 이미지는 이어서 NM-MRI 스캔에 대해 전술된 것과 동일한 절차를 사용하여 MNI 공간으로 정규화되었다. 평균 CBF는 전체 SN 마스크 내에서 그리고 연관 선조층의 도파민 방출 용량과 유의하게 관련된 SN 복셀의 마스크 내에서 계산되었다. ROI 기반 부분 상관 분석은 연령 및 진단을 제어하는 동일한 마스크에서 평균 CBF와 평균 NM-MRI CNR 사이의 관계를 테스트했다.
추가 사후 실험
인간 중뇌 조직의 사후 표본은 Columbia University의 New York Brain Bank로부터 얻어졌다. 사망시 알츠하이머병 또는 다른 비-PD 치매를 앓았던 개인(예를 들어, 44 내지 90세; 추가 임상 및 인구 통계학적 정보는 아래 표 1 참조)으로부터 각각 7개의 표본이 얻어졌다. 알파-시누클레인, 베타-아밀로이드 또는 타우와 같은 비정상 단백질의 축적에 대한 신경병리학적 검사에 기초하여, 파킨슨병, 파킨슨병 증상 또는 SN에 영향을 미치는 다른 운동 장애 또는 신경변성 질병을 앓은 사람은 없었다. 하나의 사례는 명백하게 식별 가능한 NM에도 불구하고 SN에서 뉴런 밀도의 현저한 감소를 나타내었다. 이 하나의 사례를 제외한 분석은 NM-MRI CNR과 NM 농도 사이의 관찰된 관계를 변화시키지 않았다. 따라서, 제시된 데이터는 통계적 검정력을 증가시키기 위해 이 사례를 포함한다. 표본은 착색된 SN을 포함하는 우측 반구의 입쪽 반-중뇌로부터 신선한 냉동된 조직의 ~3 mm 두께 슬라이스였다. 이들은 -80℃에서 저장되었다. 이들 표본은 NM-MRI 프로토콜을 사용하여 스캔되었고, 그 후 이들은 NM 조직 농도의 분석을 위해 절제되었다. MRI 스캐닝 세션의 경우, 표본은 레이저 온도계를 통해 확인된 바와 같이, 20℃까지 점진적으로 해동되었다. 표본은 MRI 호환성 나일론 폴리머(미국 오리건주 맥민빌 소재의 NW Rapid Mfg.)로부터 3D 인쇄된 맞춤형 제조 접시에 배치되었고, 매칭하는 그리드 인서트 덮개가 표본의 상단에 배치되고 부착되어 표본을 제자리에 유지하였다. 접시에 고정된 동안, 표본은 MRI-비가시성 윤활제(Fomblin® 퍼플루오로폴리에테르 Y25; 미국 뉴저지주 쏘로페어 소재의 Solvay) 내에 완전히 침지되었고 조직으로부터 공기를 제거하기 위해 30분 동안 건조기 내에 배치되었다. 접시의 림의 4개 주요 지점에 있는 우물은 MRI 이미지에서 그 위치 및 배향을 표시하기 위해 물로 채워졌다. 접시는 이어서 32-채널 위상 어레이 Nova 두부 코일 내부의 맞춤형 스탠드 상에 배치되고 생체내 영상을 위해 전술된 2D GRE-MT NM-MRI 시퀀스를 사용하여 스캔되었다. 사후 스캐닝 프로토콜의 유일한 변화는 해상도의 증가(예를 들어, 평면내 해상도=0.3125×0.3125 mm2, 슬라이스 두께-0.60 mm)와 FoV의 감소(예를 들어, 160×80)였다.
스캐닝 세션 후, 샘플은 제자리에서 재동결되고 메틸렌 청색 염료(예를 들어, 0.05% 수용액[5 mg/10 ml]; 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma-Aldrich)를 스탬프로서 그리드 인서트를 사용하여 조직에 도포함으로써 눈금선으로 표시되었다. 접시의 벽에 내장된 가이드는 표본에 관한 그리드의 배향이 항상 고정되는 것을 보장하였다. 스캐닝 후 4일 이내에, 부분 해동된 표본은 조직 슬라이스를 점적하고 이어서 초정정 필터 페이퍼 상에 섹션의 표면을 부드럽게 롤링함으로써 Fomblin®의 광대한 제거 후에 눈금선을 따라 절제되었다. 조직 섹션의 절제 및 조작은 철로부터의 오염을 회피하기 위해 세라믹 블레이드와 티타늄-플라스틱 집게로 수행되었다. 각각의 그리드 섹션(예를 들어, 슬라이스 두께에 따라 3.5 mm×3.5 mm×~3 mm)은 임의의 인접한 부분 그리드 섹션과 함께, 중량 측정되고, Eppendorf 튜브에 별도로 저장되고, 냉동되었다. 따라서, 표본은 13 내지 20개의 그리드 섹션으로 분할되었고; 각각의 절제된 그리드 섹션의 그리드 열 및 행 번호가 코딩되었다.
예시적인 NM-MRI 분석: 적은 관찰을 갖는 복셀의 제외
타입 II 에러의 위험을 감소시키기 위해, 누락 또는 극단 값을 갖는 피험자 데이터 지점의 삭제 후에, 특정 분석에 대한 회귀 계수(β1)의 t-테스트가 10 미만의 자유도를 가지면(예를 들어, 자유도는 주어진 복셀에서 사용 가능한 데이터를 갖는 샘플 크기 뿐만 아니라 모델 예측자의 수를 고려한다는 것을 주목하라), 복셀은 분석으로부터 제외된다. 이 복셀 제외는 PET 데이터세트의 더 작은 샘플 크기를 감안할 때 도파민 방출 용량에 NM-MRI 신호를 관련시키는 분석에만 적용되었으며, 따라서 이 분석은 1,341개의 리샘플링된 SN 복셀에 대해 수행되었다(예를 들어, 1,807개의 리샘플링된 복셀의 전체 마스크에 대해서보다는). 8 내지 11 자유도의 임의의 것의 제외 임계값을 선택하는 것은 매우 유사한 결과를 제공하였다. 이 분석의 모든 복셀에 대한 자유도 분포에 대해 삽입도를 참조하라.
예시적인 NM-MRI 분석: 비편향 효과 크기의 추정을 위한 비원형 복셀 선택
복셀단위 분석의 경우, 효과 크기의 비편향 측정치가 리브 원 아웃 절차를 사용하여 발생되었고: 주어진 피험자에 대해, 관심 변수가 NM-MRI 신호와 관련된 복셀이 먼저 이(예를 들어, 보류) 피험자를 제외한 모든 피험자를 포함하는 분석에서 식별되었다. 보류된 피험자의 평균 신호가 이어서 이 복셀의 세트에서 계산되었다. 이 절차는 모든 피험자에 대해 반복되어 각각의 피험자가 이들을 제외한 분석으로부터 얻어진 추출된 평균 NM-MRI 신호 값을 갖게 되었다. 따라서, 이 비편향 복셀 선택 및 데이터 추출은 통계적 순환성을 회피했다. 효과 크기의 비편향 추정치(예를 들어, Cohen의 d 또는 상관 계수)는 이어서 이들 추출된 NM-MRI 신호 값을 보류된 피험자를 가로지르는 관심 변수에 관련시키고 복셀단위 분석에서와 동일한 공변량 및 전체 등쪽-SN 커버리지가 결여되어 있는 피험자를 인덱싱하는 부가의 공변량(예를 들어, NM-MRI 신호 강도의 등쪽-복측 경사로 인해)을 포함함으로써 결정되었다.
사후 조직 내의 NM 농도의 예시적인 신경화학적 측정: 사후 조직에 적용된 화학제의 검사
Fomblin®이 NM 측정에 영향을 미치는지 여부를 테스트하기 위해, 유사한 레벨의 착색을 갖는 SN 치밀부의 작은 큐브가 단일의 건강한 피험자로부터 절제되었다. 몇몇 큐브(예를 들어, n=3)는 Fomblin®에 침지되고, 이어서 Fomblin®을 제거하였고(예를 들어, 배수되고 필터 페이퍼 상에서 롤링함); 나머지 큐브(예를 들어, n=5)는 대조군 샘플로서 Fomblin® 내에 침지되지 않았다. NM 농도는 이들 2개의 큐브 세트에서 상응하였다(예를 들어, 평균 + 표준 편차: 각각 0.82 + 0.08 대 0.86 ± 0.09 ㎍ NM/mg 습윤 조직; t6=-0.62, p=0.56). 수용성 메틸렌 청색 염료는 NM 농도를 측정하기 위해 예시적인 표준 프로토콜의 세척 절차 중에 효율적으로 제거되었고; 더욱이, 이 화합물의 흡수 파장(예를 들어, 680 nm 부근의 피크를 가짐)은 NM 농도의 결정에 사용된 것(예를 들어, 350 nm)으로부터 멀리 있을 수 있다는 것이 확인되었다.
사후 조직에서 NM 신호의 예시적인 MRI 측정: 에지 아티팩트 및 신호 드롭아웃을 나타내는 복셀의 자동화된 제거
NM-MRI 이미지의 처리는 표본 외부의 모든 복셀 또는 신호 드롭아웃을 나타내는 표본 내의 복셀을 포함하여, 저신호 복셀의 자동화된 제거를 포함하였다. 저신호 복셀의 제외를 위한 임계값이 커널 평활화 함수를 사용하여 피팅된 이미지 내의 모든 복셀의 막대그래프에 기초하여 각각의 표본에 대해 결정되었다. 임계값은 표본 외부의 저신호 복셀에 대응하는 피팅된 막대그래프의 최좌측 피크와 표본 내의 더 높은 신호 복셀에 대응하는 최우측 피크 사이에 있는 최소값에 대응하는 신호로서 정의되었다(예를 들어, 바이모달 분포와 일치하는).
에지 아티팩트를 제거하기 위해, 제1 절차는 표본과 표본 외부의 주위 공간 사이 및 표본과 신호 드롭아웃의 영역 사이의 경계를 정의하는 것이었다. 이들 경계는 3D 및 2D로 정의되었다. 이와 같이 하기 위해, 저신호 복셀 바로 옆에 놓인 표본의 경계 복셀(상기에 정의됨)이 매트랩의 bwperim 함수를 사용하여 라벨링되었고, 이들 경계 복셀은 전체 체적에 대해 그리고 또한 슬라이스에 걸쳐 평균화함으로써 생성된 2D 평탄화 이미지에 대해 정의되었다. 이들 경계 복셀은 표본으로부터 제거되었다(예를 들어, 먼저 3D 경계 복셀이 3D 이미지로부터 제거되었고, 이어서 2개의 복셀만큼 팽창된 2D 경계 복셀이 결과적인 평탄화된 이미지로부터 제거되었음). 마지막으로, 동일한 2D 그리드 섹션에서 다른 복셀에 비해 극단적인 신호 값(예를 들어, 상수 전용 선형 회귀 모델에서 Cook의 거리>4/n)을 갖는 복셀이 제거되었다. 에지 아티팩트, 신호 드롭아웃 및 다른 이상치 복셀을 제거한 결과적인 2D 이미지는 최종 분석 절차로 이월되었다.
예시적인 PET 영상 연구: 후암페타민 PET 스캔의 타이밍
각각의 피험자는 이전에 공표된 별개의 실험을 위해 2회의 후암페타민 PET 스캔을 받았다. 이 이전의 연구는 D2 방사성추적자 [11C]raclopride의 장기 변위를 통해 측정된 작용제 접종 후 수용체 내재화의 시간 경과를 평가하는 것을 목표로 했다. PET 스캔은 4개의 세션: 기준선, 암페타민 후 3시간, 암페타민 후 5 내지 7시간, 암페타민 후 10시간에 획득되었다. 그러나, 모든 시점에 모든 피험자에게 후암페타민이 이용 가능한 것은 아니다. 그러나, 변위는 매우 안정적이었고 3시간 내지 5 내지 7시간 시점 사이에 상이하지 않았다(ΔBPND는 실제로 이들 2개의 시점 사이의 피험자를 가로질러 강하게 상관되었다; r=0.75). 이들 후암페타민 스캔 중 하나만이 사용되었다: 후암페타민 5 내지 7시간에 투여된 것이 사용됨. 5 내지 7시간 시점이 선택되었는데, 이는 이것이 가장 이용 가능한 데이터를 갖는 시점이기 때문이다(예를 들어, 3시간 시점으로부터의 데이터로 대체된 3/18 참여자만 누락됨). 후암페타민 5 내지 7시간에서의 변위(후암페타민 3시간에서의 변위와 같이)는 암페타민으로 인한 도파민 방출의 크기를 반영하는데, 이는 수용체에 결합을 위한 도파민과 방사성추적자 사이의 경쟁과 작용제-유도 수용체 내재화의 조합일 수 있고, 이들 모두는 작용제 가용성의 크기에 의존한다. 따라서, 5 내지 7시간 시점은 이용 가능한 데이터를 갖는 더 많은 수의 피험자로 인해 그리고 3시간 내지 5 내지 7시간 시점 사이의 변위의 관찰된 안정성을 감안하여 이 연구에 대한 최적의 시점일 수 있다. 10시간 시점에서 BPND가 더 높은 경향이 있었는데, 이는 아마도 수용체의 재활용 후에 수용체 내재화의 감소에 기인한다. 3시간에 PET 데이터로 11명의 피험자를 검사한 것은, 이 3시간 시점에서 NM-MRI CNR과 ΔBPND 사이의 상관의 효과 크기는 5 내지 7시간 시점에서와 유사하였다는 것을 드러냈다.
뉴로멜라닌(NM) MRI를 사용하는 파킨슨병 관련된 예시적인 연구
배경
파킨슨병(PD)은 노인 사이에서 알츠하이머병 후에 두 번째로 흔한 신경변성 장애인 진행성 운동 신경변성 장애이다. 안정 떨림, 운동완만증, 경직 및 자세 불안정의 통상적인 증상을 갖는 PD는 주로 운동 장애로서 정의되고, 흑질선조체 도파민성 뉴런의 변성 및 생존 뉴런에서 루이체(잘못 접힘 α-시누클레인)의 존재에 의해 병리학적으로 특징화된다. 비운동성 징후는 우울증, 자율 신경 기능 장애, 백내장 및 경도 인지 장애 및 파킨슨병 치매와 같은 인지 장애를 포함할 수도 있다.
뉴로멜라닌(NM) MRI 신호는 NM 양성 SN 도파민 세포의 변성에 따라 그리고 연령 매칭된 대조군과 비교하여 PD 환자의 사후 SN 조직 내의 NM 농도의 감소에 따라 PD가 있는 환자의 SN에서 신뢰적으로 감소된다. NM-MRI가 2002년에 처음 이용된 이후로, 흑질에서 NM 변화에 대한 적어도 35건의 임상 시험이 있었으며 높은 민감도와 특이성을 갖는 파킨슨병의 변성에 대한 바이오마커인 것을 보여주었다. 364건의 PD 사례와 231건의 건강한 대조군을 포함하여 16건의 임상 시험에 대한 최근 메타 분석은 NM-MRI는 SN의 변화를 검출하기 위해 97.7%의 민감도 및 94.4%의 특이성을 가졌다는 것을 발견하였다.
본 출원인은 본 출원인의 기술이 NM-MRI의 진단 정확도를 개선시킬 것이라고 고려한다. 대조군 데이터베이스와 비교하지 않은 NM-MRI는 이들 환자 내의 뿐만 아니라 정상 대조군에 대해 SN 내의 NM 레벨의 가변성으로 인해 PD의 매우 초기 단계에서 바이오마커로서 작은 진단 정확도를 가질 수도 있다. NM-MRI의 정확도는 시간 경과에 따라 SN 내의 NM의 감소를 보여주는 시간 경과에 따른 종단 평가에 의해 크게 향상될 것이다. 이 결과는 비-PD 환자에서는 발생하지 않을 것이다.
목적
SN 내의 NM 레벨이 NM-MRI를 사용하여 가능한 PD 및 초기 PD 피험자에서 시간 경과에 따라 감소할 것이라는 것을 입증하기 위해
진단 바이오마커로서 NM-MRI의 민감도/특이도의 정확도를 개선할 뿐만 아니라 PD의 진행을 예측하기 위해.
논리적 근거
논리적 근거는 NM-MRI가 SN 내의 도파민 기능에 대한 프록시 측정으로서 사용될 수 있고 SN 내의 NM의 더 낮은 값이 PD 환자에서 관찰되고 이들 값이 시간 경과에 따라 계속 감소할 것이라는 것이다.
연구 설계
멀티-센터 NM-MRI 연구는 100명의 대조군 피험자와 함께 대략 200명의 초기 PD 피험자에서 시간 경과에 따른 SN 및 LC NM 레벨을 평가하기 위해 수행될 것이다. NM-MRI 평가는 최대 2년 동안 6개월마다 이루어질 것이다. 피험자는 또한 통합 파킨슨병 등급 척도(UPDRS) 및 병용 약물을 포함할 것인 6개월마다 평가될 것이다.
총 샘플 크기: 대략 300명의 피험자
연구의 지속기간: 2년
등록 기간: 1.5년
부위의 수: 대략 40개의 부위
1차 엔드포인트:
기준선 및 엔드포인트(총 2년)에서 가능한 파킨슨병이 있는 피험자와 대조군 피험자 사이의 절대 NM 레벨의 변화.
기준선 및 엔드포인트(총 2년)에서 가능한 파킨슨병이 있는 피험자와 대조군 피험자 사이의 NM 감소의 비율.
NM-MRI 및 파킨슨병과 관련된 실시예
모든 환자가 PD에서 동일한 정도로 감소된 뉴로멜라닌 레벨을 갖는 것은 아니다. 실제로, Cassidy 등에 의해 2019년에 나타낸 바와 같이, PD가 있는 몇몇 환자는 건강한 대조군보다 더 높은 뉴로멜라닌을 갖고, 실제로 반대 뿐만 아니라 몇몇 건강한 환자는 PD를 갖는 환자보다 더 낮은 뉴로멜라닌 레벨을 갖는다. 본 명세서에서 설명된 소프트웨어는 환자의 뉴로멜라닌 레벨을 대형 모집단 데이터베이스의 것에 비교함으로써 알려진 기준선을 갖고 증상이 없는 환자 없이 파킨슨병 진단을 보조할 수 있는 의료 디바이스이다. 환자의 뉴로멜라닌 레벨이 컷오프인 것을 결정된 레벨보다 더 낮으면(약 30 내지 50% 초과 낮음), PD의 진단이 지원된다.
제2 실시예에서, 환자는 5년마다 일련의 뉴로멜라닌 스캔을 받을 것이다. 환자의 뉴로멜라닌 감소의 비율이 연간 뉴로멜라닌 상실의 특정 백분율(%)(약 10 내지 15% 초과)을 초과하면, PD의 진단이 지원된다.
제3 방법에서, 일련의 스캔에서 뉴로멜라닌의 총량이 환자의 기준선 뉴로멜라닌의 약 30% 미만으로 감소하면, 환자는 파킨슨병을 갖는 것으로 결정될 것이다.
예 2A - 파킨슨병 뉴로멜라닌-MRI의 진단 및 종단적 평가 NM-MRI의 종단 평가는 초기 파킨슨병 진단을 지원할 것임
1차 목적
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 종단 평가를 사용하여 파킨슨병(PD)을 진단하는 데 필요할 것인 NM-농도의 기준선으로부터의 절대 변화 및 백분율 변화를 결정하기 위해
대조군 피험자와 비교하여 초기 파킨슨병(1기 또는 2기) 또는 LRRK2 일배체형이 있는 피험자에서, Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석을 사용하여, 기준선으로부터 엔드포인트까지 NM-농도의 감소를 입증하기 위해
PD의 진단을 허용할 것인 대조군 그룹으로부터 뉴로멜라닌 레벨(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)의 차이(절대 및 백분율 변화)를 결정하기 위해
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc 서브영역의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적이 대조군 그룹의 정상 범위에 비교하여 PD가 있는 피험자에서 더 낮다는 것을 입증하기 위해
2차 목적:
NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)와 MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS) 스코어 사이의 상관을 입증하기 위해
5년에 걸쳐 DaTscan 영상으로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관을 입증하기 위해
Hoehn 및 Yahr 단계 척도로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관을 입증하기 위해
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 적용은 MDS-UPDRS에 대한 그 특정 증상과 상관하는 각각의 환자에게 고유한 특정 복셀(PD 복셀이라 명명됨)을 발견할 것이라는 것을 입증하기 위해
MDS-UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병 증상과 파킨슨병 복셀의 상관을 입증하기 위해
엔드포인트
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석을 사용하는 NM-MRI 영상
대조군 피험자에 비교하여 초기 PD(1기 또는 2기) 또는 LRRK2 일배체형이 있는 피험자에서, Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 백분율 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
대조군 피험자에 비교하여 초기 PD(1기 또는 2기) 또는 LRRK2 일배체형이 있는 피험자에서, Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
대조군 그룹(PD의 진단에 관련될 때)으로부터 뉴로멜라닌 레벨(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)의 차이(절대 및 백분율 변화)
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 대조군 그룹에 비교하여 PD가 있는 피험자에서 SNc 서브영역의 체적
Hoehn 및 Yahr 단계 척도로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관
MDS-UPDRS에 상관될 때 PD가 있는 피험자 대 대조군 피험자의 PD 복셀 및 MDS-UPDRS의 특정 증상
DaTscan 영상화: 1) PD의 진단; 2) 기준선 및 5년에 걸친 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석과의 상관.
MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS): 1) 기준선 및 5년에 걸친 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석과의 상관; 2) PD 복셀과의 상관.
연구 설계
이 연구는 L-도파로 치료되지 않고 무증상인 LRRK2 일배체형이 있는 55세 초과인 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 진단적 가치를 입증하기 위한 6년 연구(모집 1년 및 5년 추적검사)이다. 이 연구는 L-도파로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 > 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록할 것이다. 피험자는 사전 동의서(ICF)에 서명하고 모든 포함/제외 기준을 충족한 후 연구에 등록될 것이다. 선별 기간 동안, 이들은 NM-MRI 스캔, DaTscan 및 MDS-UPDRS를 받게 될 것이다. 각각의 피험자는 Yahr 단계 척도를 사용하여 평가될 것이다. 피험자는 연구 참가 후 12, 24, 36, 48 및 60개월 후에 동일한 일련의 테스트를 완료할 것이다.
피험자 모집단
선별 절차의 완료시, 환자는 연구에 등록되기 위해 이하의 포함을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않아야 한다.
포함 기준
L-도파로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 40세 초과의 여성 및 남성. PD의 임상 진단은 DaTscan으로 확인될 것이다.
무증상이고 PD로 진단되지 않은 LRRK2 일배체형이 있는 55세 초과의 여성 및 남성.
연구 참여에 동의하고 사전 동의를 제공할 능력을 가져야 한다.
제외 기준
L-도파로의 치료 이력
선별 전 적어도 6개월 동안 DSM-V 정의 물질 사용 장애(담배 제외)의 이력 또는 양성 소변 약물 스크린(암페타민, 코카인, 오피오이드 및 펜시클리딘의 경우). 경증, 대마 또는 알코올 물질 사용 장애가 있는 피험자는 의료 모니터의 허가에 의해 등록될 수 있다.
이하의 참고서: ["Guide to MR procedures and metallic objects" Shellock, PhD, Lippincott-Raven press, NY 1998]에 설명된 가이드라인에 따라 결정된 바와 같이, MRI 스캔과 간섭할 수도 있는 신체 내에 포함된 밀폐 공포증 또는 금속 임플란트 또는 상자성 물체.
중등도 또는 중증의 신장병
선별 전 적어도 6개월 동안 DSM-V 정의 물질 사용 장애(담배 제외)의 요오드 또는 DaTscanHistory에 대한 알러지 또는 과민증 또는 양성 소변 약물 스크린(암페타민, 코카인, 오피오이드 및 펜시클리딘의 경우). 경증, 대마 또는 알코올 물질 사용 장애가 있는 피험자는 의료 모니터의 허가에 의해 등록될 수 있다.
이하의 참고서: ["Guide to MR procedures and metallic objects" Shellock, PhD, Lippincott-Raven press, NY 1998]에 설명된 가이드라인에 따라 결정된 바와 같이, MRI 스캔과 간섭할 수도 있는 신체 내에 포함된 밀폐 공포증 또는 금속 임플란트 또는 상자성 물체.
중등도 또는 중증의 신장병
요오드 또는 DatScan에 대한 알러지 또는 과민증
평가 - 선별:
· ICF 서명됨
· 미니 국제 신경 정신과 인터뷰(MINI)
· 정신과 및 의료 이력
· 인구 통계
· 신발을 신지 않은 상태에서 키와 체중을 포함한 신체 검사
· 소변 약물 스크린
· 병용 약물
· 적격성 기준
· NM-MRI 영상
· DaTscan
· Hoehn 및 Yahr 단계 척도
· MDS-UPDRS
연구 페이즈(12, 24, 36, 48 및 60개월 방문)
이하의 평가가 스케쥴링된다:
· NM-MRI 영상
· DaTscan
· MDS-UPDRS
통계 분석:
이 연구는 L-도파 치료의 이력을 갖지 않는 초기 PD(1기)가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 > 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록할 것이다. 샘플 크기는 대조군 피험자와 비교하여 1기 PD 또는 LRRK2 일배체형을 갖는 피험자에서 엔드포인트(5년 후)에서 SNc 뉴로멜라닌 농도 레벨의 20% 감소에 기초한다. 1차 및 2차 엔드포인트에 대한 분석은 공분산의 분석(ANCOVA), 선형 회귀 또는 피어슨 상관에 의해 행해질 것이다.
1차 엔드포인트:
대조군 피험자에 비교하여 L-도파 또는 LRRK2 일배체형으로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 NM-MRI에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 백분율 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도(마이크로그램 습윤 조직당 마이크로그램 뉴로멜라닌), SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
대조군 피험자에 비교하여 L-도파 또는 LRRK2 일배체형으로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 NM-MRI에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc 내의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적이 대조군 그룹의 정상 범위에 비교하여 초기 PD가 있는 피험자에서 더 낮다.
DaTscan에 의해 확인된 바와 같은 PD의 진단을 허용할 것인 대조군 그룹으로부터 LRRK2 피험자의 뉴로멜라닌 레벨(SNc 농도, SNc의 NM의 체적)의 차이(절대 및 백분율 변화)를 결정하기 위해
2차 엔드포인트:
NM-MRI 평가와 MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS) 스코어 사이 및 5년에 걸친 DaTscan 영상의 상관
Hoehn 및 Yahr 단계 척도로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관
UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병 증상과 파킨슨병 복셀(Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 식별됨)의 상관
UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 특정 파킨슨병 증상과 상관하는 파킨슨병 복셀(Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 식별됨)의 식별
도파민 바이오마커 뉴로멜라닌에 기초하는 예시적인 복셀 기반 분석 절차는 환자 내의 파킨슨병을 검출하는 데 사용될 수 있다. 현재 파킨슨병을 진단하고, 파킨슨병의 상이한 단계를 구별하고, 파킨슨병 증상의 경과 및/또는 진행을 예측하고, 치료에 대한 향후 반응을 예측하거나, 고위험 개인에 대한 향후 증상을 예측할 수 있는 승인된 영상 테스트가 없다. 예시적인 시스템, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체는 표준 병원 MRI 기계로 수행될 수 있다. 예시적인 복셀 기반 절차는 방법이 NM-MRI에 적용될 때, 임상 환경에서 파킨슨병이 있는 환자의 바이오마커로서 사용될 수 있다. 예시적인 시스템, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체는 또한 고위험군에 있는 사람의 증상의 변환을 예측하는 데 사용될 수 있다. 부가적으로, 예시적인 시스템, 방법 및 컴퓨터 액세스 가능 매체는 파킨슨병의 발현을 진단하거나 예측하는 데 사용될 수 있다.
뉴로멜라닌 민감성 MRI(NM-MRI)는 흑질(SN)의 도파민 뉴런에서 연령 증가에 따라 축적하는 도파민 대사의 산물인 뉴로멜라닌(NM)의 함량을 검출할 수 있다. NM-MRI는 SN에서 도파민 세포 변성을 측정할 수 있기 때문에, 이 기술은 파킨슨병(PD)의 진단의 유용한 마커일 수도 있고 다른 신경정신병 컨디션을 위한 실용성을 가질 수도 있다.
파킨슨병은 운동 제어를 손상시키고 현재의 방법에 의해 적절하게 치료할 수 없는 쇠약 신경변성 질병이다. 질병의 기저에 있는 생물학적 변화가 카테콜라민성 뉴런(도파민 및 노르에피네프린 뉴런)의 변성을 수반하는 것으로 알려져 있지만, 이 변성은 현재의 임상 도구를 사용하여 정확하게 측정될 수 없다. NM-MRI 시퀀스는 중뇌의 특정 구조, 즉 흑질 치밀부(SNc; 도파민 뉴런을 포함함) 및 청반(LC; 노르에피네프린 뉴런을 포함함)에 존재하는 신경화학적 뉴로멜라닌을 검출할 수 있다고 알려져 있다.
PD의 최근 증거는 도파민 및 그 부산물 뉴로멜라닌의 대사의 기능 장애가 SN에서 도파민 세포, 특히 뉴로멜라닌 양성 세포의 변성에 기여할 수도 있다는 것을 시사한다. 손상된 뉴로멜라닌 함유 도파민 세포는 결과로서 변성하고 이들의 뉴로멜라닌 과립(조직으로부터 NM을 제거하는 유일한 알려진 생물학적 프로세스)과 함께 미세아교세포에 의해 제거된다. 따라서, 뉴로멜라닌에 민감한 MRI 스캔은 PD 내의 카테콜라민성 뉴런의 변성을 검출할 수 있어야 한다. NM-MRI 절차는 단시간(8분) 비침습성 구조적 MRI 스캔이다. 대부분의 구조적 MRI 스캔과는 달리, 이러한 유형의 스캔은, 금속을 결합하는 이 신경화학물의 경향으로 인해, 특정 신경화학물인 뉴로멜라닌에 민감하다.
따라서, 뉴로멜라닌은 T1 및 T2 이완 시간에 영향을 미치고 피험자를 임의의 외인성 조영제에 노출시키지 않고 관찰될 수 있다. NM-MRI 스캔은 SNc 및 LC를 중뇌의 고강도 영역으로서 나타내고 있다. 이 신호의 강도 및 면적의 현저한 감소는 SNc 및 LC의 모두에 대해 PD에서 관찰되어, 이 신호가 PD에서 발생하는 신경 변성을 검출할 수 있는 것을 명백히 나타낸다. NM-MRI는 이미 기존의 PD 바이오마커를 능가하는 것으로 나타났다. 이들 측정치는 또한 PD의 질병 중증도와 유의하게 상관되고 초기 PD의 검출에서 높은 민감도 및 특이성(80 내지 95%)를 산출하는 것으로 나타났다. 364건의 PD 사례와 231건의 건강한 대조군을 포함하여 16건의 임상 시험에 대한 최근 메타 분석은 NM-MRI는 97.7%의 민감도 및 94.4%의 특이성을 가졌다는 것을 발견하였다.
뉴로멜라닌 영상은 파킨슨병이 있는 환자에서 FDA 승인 DaTscan(아이오플루판 123I 방사성추적자를 사용한 SPECT 영상)과 비교되었으며, 연구는 DaTscan과 통계적으로 유의한 상관을 나타낸다. 구체적으로, 뉴로멜라닌 양성 흑질 치밀부(SNc) 영역의 체적 뿐만 아니라 뉴로멜라닌 양성 SNc 체적의 비대칭성 인덱스는 DaTscan의 특정 결합 비(SBR)와 유의한 상관을 나타냈다.
파킨슨병의 대부분의 사례는 환경적 및 유전적 인자의 복합 상호 작용으로부터 발생할 가능성이 있다. 이들 사례는 산발성으로서 분류되고 이들의 가족 중에 장애의 명백한 이력이 없는 사람에게 발생한다. 이들 산발성 사례의 원인은 불명확하게 남아 있다. 파킨슨병이 있는 사람의 대략 15 퍼센트는 이 장애의 가족력을 갖는다. PD와 연관된 일 돌연변이는 상염색체 우성 패턴으로 유전되는 LRRK2이다. LRRK2의 돌연변이는 현재까지 식별된 후기 발병 파킨슨병(PD)의 가장 흔한 유전적 원인이다. LRRK2 돌연변이의 침투도는 명백하게 연령 의존적이며, 50세의 17%로부터 70세의 85%로 증가한다.
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 NM-MRI 스캔을 사후 중뇌 조직의 NM 농도와 상관시킨 연구에서 도파민 기능의 프록시 측정치로서 검증되었다. SN 함유 중뇌 섹션의 NM-MRI 스캔은 PD 또는 PD 관련 증후군과 호환되는 조직 병리학 없이(비정상 단백질 응집체로 구성된 루이체의 결여를 포함함) 7명의 사후 개인에 대해 수행되었다. 스캐닝 후, 각각의 표본은 눈금선 표시를 따라 절제되었고 생화학적 분리 및 분광광도법 결정을 사용하여 NM 농도를 측정했다. 그리드 섹션 내의 복셀을 가로지르는 평균화 NM-MRI 대조 대 잡음비(CNR)가 또한 계산되었다. 모든 중뇌 표본을 가로질러, 더 높은 NM-MRI CNR을 갖는 그리드 섹션은 더 높은 NM의 조직 농도를 가졌다(β1=0.56, t114=3.36, P=0.001, 혼합 효과 모델). 예상된 바와 같이, 고강도는 비-수도관주위 회색(PAG) 면적 영역(β1 = 1.03, t112 = 5.51, P = 10-7)에서 NM-MRI CNR 대 NM 농도의 NM-풍부 SN에 대응하는 그리드 섹션에서 가장 명백했다. 이 모델에서, NM-MRI CNR의 10% 증가는 조직의 mg당 NM의 0.10 ㎍의 추정된 증가에 대응한다.
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 NM-MRI로 얻어진 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 의료 디바이스로서 독립형 소프트웨어(SaMD)로서 개발되고 있다. Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 흑질 내의 뉴로멜라닌 농도와 및 체적의 정확한 측정치를 제공하는 데 사용될 수 있다. 뉴로멜라닌은 중뇌의 도파민 레벨에 영향을 미치는 의학적 컨디션을 갖는 피험자를 평가하는 의사에게 보조자로 사용될 수 있는 도파민성 뉴런 활성의 프록시 측정치이다. 이 연구는 L-도파 치료의 이력을 갖지 않는 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자 또는 5년 기간에 걸쳐 LRRK2 일배체형이 있는 무증상 피험자를 종단 평가할 것이다.
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 종단 평가를 사용하여 파킨슨병(PD)을 진단하는 데 필요할 것인 NM-농도의 기준선으로부터의 절대 변화 및 백분율 변화를 결정하기 위해
대조군 피험자와 비교하여 초기 파킨슨병(1기 또는 2기) 또는 LRRK2 일배체형이 있는 피험자에서, Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석을 사용하여, 기준선으로부터 엔드포인트까지 NM-농도의 감소를 입증하기 위해
PD의 진단을 허용할 것인 대조군 그룹으로부터 뉴로멜라닌 레벨(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)의 차이(절대 및 백분율 변화)를 결정하기 위해
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc 서브영역의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적이 대조군 그룹의 정상 범위에 비교하여 PD가 있는 피험자에서 더 낮다는 것을 입증하기 위해
2차 목적:
NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)와 MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS) 스코어와 5년에 걸친 DaTscan 영상 사이의 상관을 입증하기 위해
Hoehn 및 Yahr 단계 척도로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관을 입증하기 위해
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 적용은 MDS-UPDRS에 대한 그 특정 증상과 상관하는 각각의 환자에게 고유한 특정 복셀(PD 복셀이라 명명됨)을 발견할 것이라는 것을 입증하기 위해
MDS-UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병 증상과 파킨슨병 복셀의 상관을 입증하기 위해
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 PD를 진단하고, PD 피험자를 대조군과 구별하고, 시간 경과에 따른 PD의 진행을 추적하는 효과적인 방법이다.
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 MDS-UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병 증상에 대응하는 파킨슨병 복셀을 식별할 것이다.
연구 설계
이 연구는 L-도파 치료의 이력이 없고 무증상인 LRRK2 일배체형이 있는 55세 이상인 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 NM-MRI의 진단 가치를 평가하기 위한 6년 연구(모집 1년 및 5년 추적검사)이다. 이 연구는 1기 PD가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 ≥ 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록할 것이다. 피험자는 사전 동의서(ICF)에 서명하고 모든 포함/제외 기준을 충족한 후 연구에 등록될 것이다. 선별 기간 동안, 이들은 3회 방문에 걸쳐 NM-MRI 스캔, DaTscan SPECT 영상 및 MDS-UPDRS를 받게 될 것이다. 각각의 피험자는 Yahr 단계 척도를 사용하여 평가될 것이다. 피험자는 연구 참가 후 12, 24, 36, 48 및 60개월 후에 동일한 일련의 테스트를 완료할 것이다. 방문시마다, MDS-UPDRS와 Hoehn 및 Yahr 단계 척도가 행해질 것이다.
현재 약물 남용의 이력을 갖는 피험자는 연구에서 제외된다. 마지막으로, 불안정한 의학적 컨디션 또는 MRI 연구에 대한 금기 사항이 있는 피험자도 또한 제외될 것이다.
평가의 스케쥴
평가는 표 1의 연구 흐름도에 따라 수행될 것이다.
표 1 - 평가의 스케쥴
선별 - 방문 1
선별 페이즈는 인구 통계학적 정보, 의료 이력 및 사전 동의가 그 동안에 얻어질 것인 최대 30일 동안 지속될 수 있다. 포함 및 제외 기준을 충족하는 피험자는 등록을 위해 수락될 수도 있다. 조사의 성질 및 목적은 선별 활동을 개시하기 전에 피험자에게 설명되어야 한다.
사전 동의서(ICF)에 서명 후에, 이하의 인구 통계학적 데이터: 생년월일, 사전 동의에 따른 환자의 연령, 성별, 민족 및 인종이 수집하고 기록되어야 한다. 연구 현장 직원은 선별 동안 환자로부터 완전한 의료 이력을 얻고 방문 1에서 필요에 따라 업데이트해야 한다. 의료 이력이 얻어질 것이고 뿐만 아니라 활력 징후(혈압 및 맥박)가 측정될 것이다. 소변이 약물 스크린을 위해 수집될 것이다. 약제 사용의 현재 및 최근 과거 이력이 얻어질 것이다. 연구원 또는 피지명인은 피험자가 연구에 대한 모든 적격성 기준을 충족하는지 여부를 결정할 것이다.
이하의 평가가 수행될 것이다:
· ICF 서명됨
· MINI
· 인구 통계
· 의료 이력
· Hoehn 및 Yahr 단계 척도
· UPDRS
· MRI 금속 선별 설문지
· 활력 징후(혈압 및 심장 박동수)
· 소변 약물 스크린
· 병용 약물
· 유해 사례
· 적격성 기준
선별 방문 2 및 3
선별 방문 2 및 3 동안, 이하의 테스트가 수행될 것이다.
· NM-MRI 영상
· DaTscan 영상
· 활력 징후(혈압 및 심장 박동수)
· 소변 약물 스크린
· 병용 약물
· 유해 사례
연구 기간(방문 4 내지 8, 12, 24, 36, 48 및 60개월)
· NM-MRI 영상
· DaTscan
· Hoehn 및 Yahr 단계 척도
· MDS-UPDRS
· MRI 금속 선별 설문지
· 활력 징후(혈압 및 심장 박동수)
· 소변 약물 스크린
· 병용 약물
· 유해 사례
연구 평가 - MRI 선별
MRI 실험에 포함 전에, 모든 피험자는 MRI 스캐닝에 대한 이들의 적격성을 보장하기 위해 선별될 것이다. 선별 설문지는 강자성 임플란트의 존재를 포함하여, 포함/제외 기준에 관한 질문을 포함한다. 피험자가 스캐너에 부적합한 임의의 금속 임플란트(즉, 금속 심장 판막, 대동맥 클립 등)를 가지면, 피험자는 본 출원인의 연구에 포함되지 않을 것이다. 본 출원인의 연구의 포함 및 제외는 이 연구의 PI 및 co-PI에 의해 결정될 것이다.
연구 평가 - MRI 절차
피험자는 구조적 3-테슬라 MRI 스캔 및 뉴로멜라닌 민감성(구조적) 스캔을 받게될 것이다. 어느 스캔도 외인성 대조의 사용을 수반하지 않는다. 총 스캐닝 시간은 통상적으로 약 30분일 것이고 1시간을 초과하지 않을 것이다. 피험자는 초기 데이터가 사용 가능하지 않으면 부가의 스캔을 위해 재방문하도록 요청될 수도 있다. MRI 스캔 중에, 피험자는 카메라 테이블에 바로누운 자세로 배치된다. 머리가 위치설정될 것이고, 플라스틱 머리 홀더가 스캔 중에 머리 움직임을 감소시키는 데 사용될 것이다. 참여자는 스퀴즈 볼을 받게 될 것이고, 몸이 좋지 않으면 또는 스캐닝 중에 임의의 문제가 있으면 압착하여, MRI 스태프가 스캐닝을 정지할 수 있게 하도록 지시될 것이다. 참여자는 MRI의 소음을 감소시키기 위해 오버-더-이어 헤드폰이 제공될 것이다. 모든 피험자는 해부학적 정합을 허용하기 위해 세션의 시작시에 구조적 MRI 스캔을 받게될 것이다. 모든 참여자는 각각의 스캐닝 세션 전에 금속 선별 설문지를 받게될 것이다.
DaTscan 절차
DatScan(아이오플루판 I 123 주사)은 파킨슨 증후군(PS)이 의심되는 성인의 평가를 지원하기 위해 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 뇌 영상을 사용하여 선조체 도파민 수송체 시각화에 대해 지시된 FDA 승인 방사성 의약품이다. 파킨슨 증후군은 선조체의 도파민 수송체(DAT) 상실과 연관된다. 아이오플루판 I 123은 PS가 의심되는 성인 환자의 평가를 지원하기 위해 SPECT 뇌 영상을 사용하는 선조체 DAT 시각화에 대해 지시된 방사성 의약품이다. 아이오플루판 I 123은 뇌의 신경 섬유의 다발인 도파민성 흑질선조체 뉴런의 DaT 단백질에 결합한다. 정상 스캔에서, 아이오플루판 I 123은 선조체 내에 분포되고 거울상 "쉼표" 또는 초승달 형상으로서 나타난다. 아이오플루판 I 123 활성의 감소는 원형 "마침표" 또는 타원형 형상(들) 및 일측 또는 양측에서 감소된 이미지 강도를 야기한다.
절차
· 스캔 전에 각각의 피험자는 이들이 요오드에 알러지를 갖는지, 신장 또는 간 질환의 이력을 갖는지, 현재 또는 과거의 코카인의 사용을 갖는지 여부를 질문을 받을 것이다.
· 스태프는 적어도 투여 1시간 전에 갑상선 차단제(예를 들어, 100 mg 요오드화물 또는 과염소산칼륨 400 mg에 등가인 요오드화칼륨 경구 용액)를 투여할 것이다.
· 영상 센터는 투여 직전에 적합한 방사능 캘리브레이션 시스템에 의해 환자 용량을 측정할 것이다.
· 권장 용량은 정맥내(IV) 라인을 통해 팔에 주사되는 111 내지 185 MBq(3 내지 5 mCi)이다.
· 주입 후 3 내지 6시간에 감마 카메라를 사용하여 SPECT 영상을 시작한다.
· DaTscan은 일단 시작되면 대략 30 내지 45분이 소요된다.
SPECT 스캔 중에, 피험자는 테이블에 누워 있을 것이고 영상 기술자는 헤드레스트에 피험자의 머리를 위치시킬 것이다. 테이프의 스트립 또는 가요성 구속 장치가 스캔 중에 머리 움직임을 방지하는 것을 돕기 위해 피험자의 머리 주위에 배치될 수도 있다. 카메라는 피험자의 머리 위에 위치될 것이고, 피험자는 이미지가 촬영되는 동안 약 30분 동안 매우 가만히 있어야 한다.
DaTscan은 신장으로 분비되고 중증 신장 손상은 환자에 대한 방사선 노출을 증가시키고 이미지를 변경할 수도 있다.
DaTscan의 안전
금기 사항
활성 물질, 부형제 또는 요오드에 대한 과민증
MDS-통합 파킨슨병 등급 척도
MDS-UPDRS는 4개의 파트를 갖는다:
파트 I(일상 생활의 비운동성 경험)
파트 II(일상 생활의 운동 경험)
파트 III(운동 검사)
파트 IV(운동 합병증)
파트 I은 2개의 구성요소와 13개의 질문을 갖는데: IA는 환자와 간병인으로부터의 모든 관련 정보에 의해 연구원에 의해 평가되는 다수의 거동에 관한 것이고, IB는 간병인의 보조로 또는 보조 없이 그러나 연구원에 독립적으로 환자에 의해 완성된다. 그러나, 이들 섹션은 모든 질문이 명백하게 답변된 것을 보장하기 위해 평가자에 의해 검토될 수 있고, 평가자는 임의의 인지된 모호성을 설명하는 것을 도울 수 있다. 파트 II는 파트 IB와 같이 자기 기입식 설문지로 설계되었지만 완전성과 명확성을 보장하기 위해 연구원에 의해 검토될 수 있는 13개의 질문을 갖는다. 파트 III는 운동 검사이며 18개의 평가를 갖는다. 파트 I은 운동 합병증을 다루고 6개의 질문을 갖는다.
Hoehn 및 Yahr 단계
Hoehn 및 Yahr 척도는 어떻게 파킨슨병의 증상이 진행되는지 및 장애의 레벨을 측정하는 데 사용된다. 원래 척도는 1기 내지 5기를 갖는다. 연구는 0기를 추가한 수정된 척도를 사용할 것이다.
0기 - 질환의 징후 없음
1기 - 일측에만 증상(편측성)
2기 - 양측에 증상이 있지만 균형의 손상은 없음
3기 - 균형 손상, 경증 내지 중등도 질환, 신체적 독립
4기 - 중증 장애, 그러나 여전히 도움 없이 걷거나 설 수 있음
5기 - 도움을 받지 않으면 휠체어가 필요하거나 누워만 있어야 함
통계 분석
피험자의 수 및 샘플 크기 계산
이 연구는 1기 PD가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 ≥ 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록할 것이다. 샘플 크기는 대조군 피험자와 비교하여 1기 PD 또는 LRRK2 일배체형을 갖는 피험자에서 엔드포인트(5년 후)에서 흑질 뉴로멜라닌 레벨의 20% 감소에 기초한다.
2차 엔드포인트는 NM-MRI 스캔과 DaTscan 스캔 및 UPDRS 스코어의 모두 사이를 상관시킬 것이다.
분석 모집단
이하의 환자 모집단이 통계 분석을 위해 사용될 것이다.
1회 선별 후 NM-MRI 스캔을 받은 피험자
통계 방법
이 연구는 L-도파 치료의 이력을 갖지 않는 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 > 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록할 것이다. 샘플 크기는 대조군 피험자와 비교하여 초기 PD(1기 또는 2기)또는 LRRK2 일배체형을 갖는 피험자에서 엔드포인트(5년 후)에서 흑질 뉴로멜라닌 레벨의 20% 감소에 기초한다.
피험자 경향
연구에 등록, 완료 또는 중단된 피험자의 수 및 연구 중단의 이유가 적절하게 치료 그룹에 의해 표로 작성될 것이다.
1차 엔드포인트
이 연구는 L-도파로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 대략 300명의 피험자 또는 LRRK2 일배체형(연령 ≥ 55세)이 있는 무증상 피험자와 200명의 연령 및 성별 매칭된 대조군을 등록한다. 샘플 크기는 대조군 피험자와 비교하여 1기 PD 또는 LRRK2 일배체형을 갖는 피험자에서 엔드포인트(5년 후)에서 SNc 뉴로멜라닌 농도 레벨의 20% 감소에 기초한다. 1차 및 2차 엔드포인트에 대한 분석은 공분산의 분석(ANCOVA), 선형 회귀 또는 피어슨 상관에 의해 행해진다.
대조군 피험자에 비교하여 L-도파 또는 LRRK2 일배체형으로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 NM-MRI에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 백분율 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도(마이크로그램 습윤 조직당 마이크로그램 뉴로멜라닌), SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
대조군 피험자에 비교하여 L-도파 또는 LRRK2 일배체형으로 치료되지 않은 초기 PD(1기 또는 2기)가 있는 피험자에서 NM-MRI에서 기준선으로부터 엔드포인트까지 변화
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적
흑질 치밀부(SNc)의 총 NM 농도, SNc 내의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc 서브영역의 체적이 대조군 그룹의 정상 범위에 비교하여 초기 PD가 있는 피험자에서 더 낮다.
DaTscan에 의해 확인된 바와 같은 PD의 진단을 허용할 것인 대조군 그룹으로부터 LRRK2 피험자의 뉴로멜라닌 레벨(SNc 농도, SNc의 NM의 체적)의 차이(절대 및 백분율 변화)를 결정하기 위해
2차 엔드포인트:
NM-MRI 평가와 MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS) 스코어 사이 및 5년에 걸친 DaTscan 영상의 상관
MDS-UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 파킨슨병 증상과 파킨슨병 복셀(Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 식별됨)의 상관
Hoehn 및 Yahr 단계 척도로 NM-MRI 평가(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적) 사이의 상관
MDS-UPDRS에 의해 측정된 바와 같은 특정 파킨슨병 증상과 상관하는 파킨슨병 복셀(Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 식별됨)의 식별
L-도파 요법의 개시 후 뉴로멜라닌 측정치의 변화와 MDS-UPDRS 스코어의 개선 사이의 상관을 입증하기 위해
L-도파 요법에 의한 MDS-UPDRS의 개선을 야기하는 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 측정된 바와 같은 뉴로멜라닌의 레벨(SNc 농도, SNc의 NM 체적)이 증가한다.
예 2B - Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의한 파킨슨병에서 카르비도파/레보도파 치료의 평가
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 NM-MRI로 얻어진 뉴로멜라닌 레벨을 측정하는 의료 디바이스로서 독립형 소프트웨어(SaMD)로서 개발되고 있다. Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 흑질 내의 뉴로멜라닌 농도와 및 체적의 정확한 측정치를 제공하는 데 사용될 수 있다. 뉴로멜라닌은 중뇌의 도파민 레벨에 영향을 미치는 의학적 컨디션을 갖는 피험자를 평가하는 의사에게 보조자로 사용될 수 있는 도파민성 뉴런 활성의 프록시 측정치이다. 이 연구는 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석을 사용하여 PD의 치료에서 카르비도파/레보도파 치료의 효율성을 평가할 것이다.
1차 목적
카르비도파/레보도파 치료의 개시 후 뉴로멜라닌 측정치(흑질 치밀부(SNc), SNc 서브영역 내의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc의 서브영역의 체적)과 MDS-통합 파킨슨병 등급 척도(MDS-UPDRS) 스코어의 개선 사이의 상관을 입증하기 위해
NM 레벨이 치료에 대한 반응을 모니터링하는 데 사용될 수 있는 것을 검증하기 위해 MDS-UPDRS의 개선을 야기하는 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석에 의해 측정된 바와 같은, 뉴로멜라닌 증가의 레벨(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM의 체적)을 결정하기 위해
Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석은 환자가 카르비도파/레보도파 치료에 대한 최적 반응을 갖는지를 결정하기 위한 효과적인 방법이다.
연구 설계
이 연구는 카르비도파/레보도파 치료의 이력이 없는 PD 증상이 있는 피험자에서의 12주 연구이다. 이 연구는 카르비도파/레보도파 치료를 개시하는 PD가 있는 피험자를 모니터링하기 위해 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석의 가치를 입증할 것이다. 이 연구는 카르비도파/레보도파로 치료되지 않은 PD 증상이 있는 대략 100명의 피험자를 등록할 것이다. 피험자는 사전 동의서(ICF)에 서명하고 모든 포함/제외 기준을 충족한 후 연구에 등록될 것이다. 선별 기간 동안, 이들은 Terran 뉴로멜라닌-MRI 복셀 기반 분석 및 MDS-UPDRS를 사용하여 NM-MRI 스캔을 받게 될 것이다. 각각의 피험자는 Yahr 단계 척도를 사용하여 평가될 것이다. 피험자는 4주, 8주 및 12주에 반복적인 NM-MRI 스캔 및 MDS-UPDRS 평가를 받게 될 것이다. 선별을 완료한 후, 피험자는 치료 기간에 진입하고 카르비도파/레보도파 치료가 개시될 것이다. 카르비도파/레보도파의 용량은 임상 반응 및 유해 사례에 기초하여 연구 임상의에 의해 개별화할 것이다. 투약은 1일 3회 카르비도파/레보도파 25 mg 내지 100 mg 1정으로 가장 양호하게 개시된다. 이 투약 스케쥴은 1일 75 mg의 카르비도파를 제공한다. 투약은 1일 25 mg 내지 100 mg의 8정의 투약이 도달할 때까지, 필요에 따라 매일 또는 격일로 1정씩 증가될 수도 있다. 카르비도파/레보도파의 확장 방출 제형이 유사한 용량으로 허용된다. 용량 증가 및 감소는 NM-MRI 신호 비교에 의해 안내될 것이다.
현재 약물 남용의 이력을 갖는 피험자는 연구에서 제외된다. 마지막으로, 불안정한 의학적 컨디션 또는 MRI 연구에 대한 금기 사항이 있는 피험자도 또한 제외될 것이다.
평가의 스케쥴
평가는 표 1의 연구 흐름도에 따라 수행될 것이다.
표 2 - 평가의 스케쥴
선별 - 방문 1
선별 페이즈는 인구 통계학적 정보, 의료 이력 및 사전 동의가 그 동안에 얻어질 것인 최대 30일 동안 지속될 수 있다. 포함 및 제외 기준을 충족하는 피험자는 등록을 위해 수락될 수도 있다. 조사의 성질 및 목적은 선별 활동을 개시하기 전에 피험자에게 설명되어야 한다.
사전 동의서(ICF)에 서명 후에, 이하의 인구 통계학적 데이터: 생년월일, 사전 동의에 따른 환자의 연령, 성별, 민족 및 인종이 수집하고 기록되어야 한다. 연구 현장 직원은 선별 동안 환자로부터 완전한 의료 이력을 얻고 방문 1에서 필요에 따라 업데이트해야 한다. 의료 이력이 얻어질 것이고 뿐만 아니라 활력 징후(혈압 및 맥박)가 측정될 것이다. 소변이 약물 스크린을 위해 수집될 것이다. 약제 사용의 현재 및 최근 과거 이력이 얻어질 것이다. 연구원 또는 피지명인은 피험자가 연구에 대한 모든 적격성 기준을 충족하는지 여부를 결정할 것이다.
이하의 평가가 수행될 것이다:
· ICF 서명됨
· MINI
· 인구 통계
· 의료 이력
· Hoehn 및 Yahr 단계 척도
· UPDRS
· MRI 금속 선별 설문지
· 활력 징후(혈압 및 심장 박동수)
· 소변 약물 스크린
· 병용 약물
· 유해 사례
· 적격성 기준
선별 방문 2
선별 방문 2 동안, 이하의 테스트가 수행될 것이다.
· NM-MRI 영상
연구 평가
MRI 절차
MRI 선별
MRI 실험에 포함 전에, 모든 피험자는 MRI 스캐닝에 대한 이들의 적격성을 보장하기 위해 선별될 것이다. 선별 설문지는 강자성 임플란트의 존재를 포함하여, 포함/제외 기준에 관한 질문을 포함한다. 피험자가 스캐너에 부적합한 임의의 금속 임플란트(즉, 금속 심장 판막, 대동맥 클립 등)를 가지면, 피험자는 본 출원인의 연구에 포함되지 않을 것이다. 본 출원인의 연구의 포함 및 제외는 이 연구의 PI 및 co-PI에 의해 결정될 것이다.
MRI 절차
피험자는 구조적 3-테슬라 MRI 스캔 및 뉴로멜라닌 민감성(구조적) 스캔을 받게될 것이다. 어느 스캔도 외인성 대조의 사용을 수반하지 않는다. 총 스캐닝 시간은 통상적으로 약 30분일 것이고 1시간을 초과하지 않을 것이다. 피험자는 초기 데이터가 사용 가능하지 않으면 부가의 스캔을 위해 재방문하도록 요청될 수도 있다. MRI 스캔 중에, 피험자는 카메라 테이블에 바로누운 자세로 배치된다. 머리가 위치설정될 것이고, 플라스틱 머리 홀더가 스캔 중에 머리 움직임을 감소시키는 데 사용될 것이다. 참여자는 스퀴즈 볼을 받게 될 것이고, 몸이 좋지 않으면 또는 스캐닝 중에 임의의 문제가 있으면 압착하여, MRI 스태프가 스캐닝을 정지할 수 있게 하도록 지시될 것이다. 참여자는 MRI의 소음을 감소시키기 위해 오버-더-이어 헤드폰이 제공될 것이다. 모든 피험자는 해부학적 정합을 허용하기 위해 세션의 시작시에 구조적 MRI 스캔을 받게될 것이다. 모든 참여자는 각각의 스캐닝 세션 전에 금속 선별 설문지를 받게될 것이다.
MDS-통합 파킨슨병 등급 척도
MDS-UPDRS는 4개의 파트를 갖는다:
· 파트 I(일상 생활의 비운동성 경험)
· 파트 II(일상 생활의 운동 경험)
· 파트 III(운동 검사)
· 파트 IV(운동 합병증)
파트 I은 2개의 구성요소와 13개의 질문을 갖는데: IA는 피험자와 간병인으로부터의 모든 관련 정보에 의해 연구원에 의해 평가되는 다수의 거동에 관한 것이고, IB는 간병인의 보조로 또는 보조 없이 그러나 연구원에 독립적으로 환자에 의해 완성된다. 그러나, 이들 섹션은 모든 질문이 명백하게 답변된 것을 보장하기 위해 평가자에 의해 검토될 수 있고, 평가자는 임의의 인지된 모호성을 설명하는 것을 도울 수 있다. 파트 II는 파트 IB와 같이 자기 기입식 설문지로 설계되었지만 완전성과 명확성을 보장하기 위해 연구원에 의해 검토될 수 있는 13개의 질문을 갖는다. 파트 III는 운동 검사이며 18개의 평가를 갖는다. 파트 I은 운동 합병증을 다루고 6개의 질문을 갖는다.
Hoehn 및 Yahr 단계
Hoehn 및 Yahr 척도는 어떻게 파킨슨병의 증상이 진행되는지 및 장애의 레벨을 측정하는 데 사용된다. 원래 척도는 1기 내지 5기를 갖는다. 연구는 0기를 추가한 수정된 척도를 사용할 것이다.
· 0기 - 질환의 징후 없음
· 1기 - 일측에만 증상(편측성)
· 2기 - 양측에 증상이 있지만 균형의 손상은 없음
· 3기 - 균형 손상, 경증 내지 중등도 질환, 신체적 독립
· 4기 - 중증 장애, 그러나 여전히 도움 없이 걷거나 설 수 있음
· 5기 - 도움을 받지 않으면 휠체어가 필요하거나 누워만 있어야 함
피험자 등록 및 탈퇴
포함 기준
이 연구에 참여를 위해 적격이 되게 하기 위해, 피험자는 이하의 포함 기준의 모두를 충족해야 한다:
카르비도파/레보도파 또는 레보도파 치료의 이력이 없는 PD 증상이 있는 40세 초과의 여성 및 남성.
연구 참여에 동의하고 사전 동의를 제공할 능력을 가져야 한다
제외 기준
피험자는 이하의 제외 기준 중 임의의 하나를 충족하면 연구에서 제외될 것이다:
카르비도파/레보도파 또는 레보도파로의 치료의 이력
선별 전 적어도 6개월 동안 DSM-V 정의 물질 사용 장애(담배 제외)의 이력 또는 양성 소변 약물 스크린(암페타민, 코카인, 오피오이드 및 펜시클리딘의 경우). 경증, 대마 또는 알코올 물질 사용 장애가 있는 피험자는 의료 모니터의 허가에 의해 등록될 수 있다.
이하의 참고서: ["Guide to MR procedures and metallic objects" Shellock, PhD, Lippincott-Raven press, NY 1998]에 설명된 가이드라인에 따라 결정된 바와 같이, MRI 스캔과 간섭할 수도 있는 신체 내에 포함된 밀폐 공포증 또는 금속 임플란트 또는 상자성 물체.
사전 및 병용 요법
연구 참가 후 1개월 이내에 환자에 의해 사용된 일반 의약품 및 가정 요법을 포함한 모든 약제는 사례 보고서 양식에 기록되어야 한다.
안전
이는 NM-MRI를 종단적으로 평가하기 위한 비중재적 연구이다. 평가는 표준 3-T MRI와 뇌의 특정 구조에 있는 뉴로멜라닌의 양을 측정하는 소프트웨어를 수반한다. 활력 징후(혈압 및 맥박)는 연구 방문시마다 측정될 것이다.
각각의 방문 연구의 시작시에 스태프는 입원, 의학적 컨디션, 의사 방문, 약제 사용, 약물 사용 및 이들이 금속 관련 사고에 연루되었는지 여부에 대해 문의하는 "미니 체크업(Mini Check-Up)" 양식으로부터 일련의 질문을 할 것이다. 이 질문 중에 불리한 경험에 대한 정보가 도출되면, 정보는 사례 보고서 양식(CRF)에 기록되어야 한다.
이것이 비중재적 연구인 것을 감안하여, 신체 검사, 실험실 평가, 심전도 테스트는 수행되지 않을 것이다.
활력 징후 측정
혈압(수축기 및 확장기)은 AHA 권장 사항에 따라 피험자가 앉은 자세에 있는 상태에서, 방문시마다 측정될 것이다. 맥박수는 앉은 자세에서 요골 맥박의 촉진(palpation)에 의해 결정될 수 있다. 혈압과 맥박의 모두는 혈압계에 의해 측정될 수 있다.
피험자에 대한 위험
연구 기간 동안 부닥칠 수 있는 위험
모든 절차는 참여자에 대한 임의의 위험 또는 잠재적 위험이 사실상 없을 것이다. 대부분의 절차에서, 지루함으로 인한 약간의 불편함의 위험이 있다. 평가의 몇몇 질문은 민감한 화제를 언급할 수도 있다.
자기 공명 영상
FDA 및 NYSPI IRB의 모두는 MRI 스캐닝이 중대하지 않은 위험으로서 분류되는 것으로 간주했다. 이 교차 스캐너 검증 연구에서, 적용 가능한 유일한 위험은 MRI 스캔과 관계가 있는 것들(즉, 불편함, 피로, 불안)이다. MRI 스캐닝은 FDA에 의해 중대하지 않은 위험을 제기하는 것으로 간주되는 3Tesla 스캐너를 수반할 것이다.
참여자의 위험과 불편을 최소화하기 위해, 현장은 다음을 행할 것이다:
MRI 금속 선별 설문지를 사용함으로써 금속 디바이스, 임플란트 및 다른 스캐닝 금기 사항에 대한 스크린
임신한 피험자를 제외하고 스캐닝 전에 소변 임신 테스트를 수행.
밀폐 공포증이 있는 피험자를 제외. 본 출원인은 자석 룸에 진입하기 전에 절차를 설명함으로써, 피험자가 룸 내를 볼 수 있는 거울을 피험자에게 제공함으로써, 그리고 인터콤을 통해 피험자와 소통함으로써 이러한 잠재적인 이상 반응을 감소시킬 것이다. 피험자가 계속 불편함을 느끼면, 영상 절차가 종료되고 피험자가 자석으로부터 제거된다.
스태프는 스캐닝 동안 적절한 의료, 안전 모니터링 및 관찰을 제공할 것이다.
연구 스태프는 지원을 제공하고, 불안을 감소시키고, 피험자의 편안함을 최적화하고, 요청되면, MRI 기계로부터 피험자를 제거하기 위해 이용 가능할 것이다.
카르비도파/레보도파
모든 환자는 자살 경향을 동반한 우울증의 발현에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다.
카르비도파/레보도파는 중증 심혈관 또는 폐 질환, 기관지 천식, 신장, 간 또는 내분비 질환이 있는 환자에게 신중하게 투여되어야 한다.
레보도파와 마찬가지로, 잔류 심방, 결절 또는 심실 부정맥을 갖는 심근경색 이력이 있는 환자에게 카르비도파/레보도파를 투여할 때는 주의가 기울어져야 한다.
레보도파와 마찬가지로, 카르비도파/레보도파에 의한 치료는 소화성 궤양의 이력이 있는 환자에서 상부 위장관 출혈의 가능성을 증가시킬 수도 있다.
일상 생활의 활동 중 수면 및 기면: 단독으로 또는 다른 도파민성 약물과 함께 카르비도파/레보도파를 복용하는 환자는 일상 생활의 활동(자동차 운전을 포함함)에 관여하는 동안 졸림의 사전 경고 없이 갑자기 잠들었다고 보고되었다. 환자는 카르비도파/레보도파에 의한 치료 중 운전 또는 기계 조작 동안 주의를 기울어야 한다고 조언을 받아야 한다. 이미 기면 또는 갑작스러운 수면 개시의 에피소드를 경험한 환자는 카르비도파/레보도파에 의한 치료 중 이들 활동에 참여해서는 안 된다.
카르비도파/레보도파에 의한 치료를 개시하기 전에, 환자에게 졸음이 발현할 잠재성에 대해 조언하고, 진정제의 병용 및 수면 장애의 존재와 같이 병행 진정제의 사용과 같은 카르비도파/레보도파에 의한 기면 및 수면 장애의 존재의 위험을 증가시킬 수도 있는 인자에 대해 구체적으로 질문한다.
초고열 및 착란: 신경이완제 악성 증후군과 유사한 복합 증상의 산발성 사례.
이상 반응/유해 사례
카르비도파/레보도파에서 보고된 가장 흔한 이상 반응은 무도병, 근육긴장이상 및 다른 불수의 운동과 같은 운동이상과, 메스꺼움을 포함했다.
이하의 다른 이상 반응이 카르비도파/레보도파에서 보고되었다:
전체로서 신체: 흉통, 무력증.
심혈관: 심장 불규칙성, 저혈압, 기립성 저혈압, 고혈압, 실신, 정맥염, 심계항진을 포함하는 기립성 효과.
위장관: 짙은 타액, 위장관 출혈, 십이지장 궤양의 발현, 식욕부진, 구토, 설사, 변비, 소화불량, 구내건조, 미각 변화.
혈액학: 무과립구증, 용혈성 및 비용혈성 빈혈, 저혈소판증, 백혈구감소증.
과민증: 혈관부종, 두드러기, 가려움증, 쇤라인 자색반, 수포성 병변(천포창 유사 반응을 포함함).
근골격계: 요통, 어깨 통증, 근육 경련.
신경계/정신과: 망상, 환각, 편집성 사고를 포함하는 정신병적 에피소드, 운동완화적 에피소드("온-오프" 현상), 착란, 초조, 현기증, 기면, 악몽을 포함하는 이몽, 불면증, 감각이상, 두통, 자살 경향의 발현이 있거나 없는 우울증, 치매, 병적 도박, 성욕과다를 포함하는 증가된 성욕, 충동 조절 증상.
호흡기: 호흡곤란, 상부 호흡기 감염.
피부: 발진, 증가된 발한, 탈모증, 식은땀.
비뇨 생식기: 요로 감염, 빈뇨, 진한 소변.
실험실 테스트: 감소된 헤모글로빈 및 적혈구용적률; 알칼리성 인산분해효소, AST(SGOT), ALT(SGPT), LDH, 빌리루빈, BUN, 크움즈 테스트의 이상; 상승된 혈청 포도당; 백혈구, 박테리아 및 혈뇨.
유해 사례
유해 사례(AE)가 연구 중에 수집될 것이다. 연구 중 AE/SAE의 수집, 정의, 분류 및 보고에 대한 상세한 정보를 위해, 이하의 [유해 사례] 섹션을 참조하라.
AE는 연구 전체에 걸쳐 모니터링될 것이고 이하의 정보가 기록될 것이다:
축어적 불만
이벤트가 치료로 인한 유해 사례인지 여부
이벤트가 심각한 유해 사례인지 여부
발병 날짜 및 시간
이벤트의 중증도
연구 약물에 대한 이벤트의 관계
이벤트로 인해 연구 약물에 관하여 취해진 조치
이벤트의 임상 결과(해소 또는 진행중). 해소된 경우, 해소 날짜 제공
유해 사례
AE 정의, 관찰의 기간 및 AE의 기록
AE는 연구와 관련된 것으로 고려되는지 여부에 무관하게, 임의의 바람직하지 않거나 비의도된 징후, 증상 또는 질환이다. 유해 사례 기록은 사전 동의서가 서명된 때부터 시작될 것이다. 그 후, AE는 환자에게 마지막 방문 이후로 어떻게 지냈는지를 문의함으로써 확인될 것이다. 평가는 연구원의 의학적 판단에 따라, 그 해소 또는 수용 가능한 안정화까지 AE를 추적하기 위해 필요에 따라 계속되어야 한다.
모든 시도가 진단의 관점에서 AE를 설명하기 위해 행해져야 한다. 일단 명백한 진단이 행해지면, 이들이 진단의 비정형 또는 극단적인 징후를 나타내지 않으면 개별 징후 및 증상이 기록되지 않아야 하고, 이 경우 이들은 별개의 이벤트로 보고되어야 한다. 진단에 이르는 이벤트는 유지되어야 한다. 명백한 진단이 정립될 수 없으면, 각각의 징후 및 증상은 개별적으로 기록되어야 한다.
연구원은 연구원에 의해 관찰되었든 환자에 의해 보고되었든간에, 모든 불리한 임상 경험이 CRF 및 환자의 의료 기록에 보고되는 것을 보장하는 책임이 있다. 연구원은 이하의 AE 속성을 할당해야 한다:
알려진 경우, 유해 사례 진단 또는 증후군(알려지지 않은 경우, 징후 또는 증상)
발병 및 해소 날짜
중증도(및/또는 프로토콜당 독성)
임상시험용 의약품과의 관련성의 평가 및
취해진 조치
강도 분류
AE 및 SAE의 모두에 대해, 연구원은 이벤트의 중증도/강도를 평가해야 한다. AE의 중증도/강도는 다음과 같이 환자의 증상에 기초하여 등급화될 것이다:
경증 - 일시적 또는 경증 불편함; 활동 제한 없음; 의료 중재/요법이 요구되지 않음
중등도 - 경미하거나 중등도의 활동 제한, 약간의 도움이 필요할 수도 있음; 의료 개입/치료가 요구되지 않거나 최소 의료 개입/치료가 요구됨
중증 - 현저한 활동 제한, 일반적으로 약간의 도움이 요구됨; 의료 중재/치료 요구됨, 입원이 가능함
생명 위협 - 극단적인 활동 제한, 상당한 도움이 요구됨; 상당한 의료 중재/요법이 요구됨, 입원 또는 호스피스 치료 가능
용어 "중증"은 종종 특정 이벤트의 강도를 설명하는 데 사용되고(경증, 중등도 또는 중증 심근경색에서와 같이); 그러나, 이벤트 자체는 비교적 경미한 의학적 유의성(중증 두통과 같은)일 수도 있다. 이 기준은 환자/이벤트 결과 또는 환자의 생명 또는 기능에 위협을 부여하는 이벤트와 연관된 조치 기준에 기초하는 "중증"과 동일하지 않다.
중증도가 아니라 심각성이 규제 의무를 정의하는 가이드로서 역할을 한다.
통계 분석
피험자의 수 및 샘플 크기 계산
이 연구는 카르비도파/레보도파 치료의 이력이 없는 PD 증상이 있는 대략 100명의 피험자를 등록할 것이다. 샘플 크기는 카르비도파/레보도파 치료 후 엔드포인트에서 SNc 뉴로멜라닌 농도 레벨의 20% 개선에 기초한다.
분석 모집단
이하의 환자 모집단이 통계 분석을 위해 사용될 것이다.
1회 선별 후 NM-MRI 스캔을 받은 피험자
통계 방법
피험자 경향
연구에 등록, 완료 또는 중단된 피험자의 수 및 연구 중단의 이유가 적절하게 치료 그룹에 의해 표로 작성될 것이다.
1차 엔드포인트
카르비도파/레보도파 요법의 개시 후 뉴로멜라닌 측정치(흑질 치밀부(SNc), SNc 서브영역 내의 NM 농도, 총 SNc의 NM의 체적, 및 SNc의 서브영역의 체적)과 MDS-UPDRS 스코어의 개선 사이의 상관
카르비도파/레보도파 개시 후 MDS-UPDRS의 개선을 야기하는 뉴로멜라닌 레벨(SNc 및 SNc 서브영역 농도, SNc 및 SNc 서브영역의 NM 체적)
통계 분석의 상세는 통계 분석 계획(SAP)에 포함될 것이다.
NM-MRI 분석
분석의 상세는 통계 분석 계획에서 제시될 것이다.
프로토콜 편차
모든 편차가 열거될 것이다. 프로토콜 편차는 주 또는 부로서 분류될 것이다. 주 프로토콜 편차는 후원자에 의해 결정될 것이다. 주 프로토콜 편차가 있는 피험자 또는 주 프로토콜 편차로 판단되는 데이터 지점은 PP 모집단에서 제외될 것이다.
인구 통계학적 및 기준선 특성
인구 통계 및 기준선 특성은 치료 및 전반적으로 열거되고 요약될 것이다.
안전
유해 사례
유해 사례의 유형 및 발병률이 표로 작성될 것이다.
AE는 국제 의학 용어 사전(MedDRA®)의 최신 버전을 사용하여 코딩될 것이다.
TEAE, 치료로 인한 SAE 및 연구 중단으로 이어지는 TEAE를 경험한 피험자의 수 및 백분율은 MedDRA 기관계 대분류(SOC) 및/또는 대표 용어(PT)별로 치료 그룹에 의해 전반적으로 요약될 것이다.
활력 징후
기술 통계가 기준선으로부터의 모든 활력 징후 측정치(혈압 및 맥박) 변화에 대해 계산될 것이다.
사용된 약어의 목록:
예 2의 참조 문헌
이하의 참조 문헌은 그대로 본 명세서에 참조로서 합체되어 있다.
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예 3 - 뉴로멜라닌 민감성 MRI에 의해 드러난 코카인 중독의 흑질의 도파민 이상에 대한 증거
요약
목적: 최근 증거는 인간 뇌에서 도파민 기능을 조사하기 위한 새로운 도구로서 뉴로멜라닌 민감성 MRI(NM-MRI)의 사용을 지원한다. 이 연구의 목표는 이 장애가 둔화된 시냅스 전 선조체 도파민과 연관되는 것을 나타내는 이전 영상 연구에 기초하여, 연령 및 성별 매칭된 대조군과 비교하여, 코카인 사용 장애에서 NM-MRI 신호를 조사하는 것이었다.
방법: 코카인 사용 장애가 있는 20명의 참여자 및 35명의 대조군으로부터 NM-MRI 및 T1 강조 이미지가 획득되었다. NM-MRI 신호의 진단 그룹 효과는 흑질(SN) 내에서 복셀단위 분석을 사용하여 결정되었다. 20명의 코카인 사용자와 17명의 대조군의 서브세트가 또한 NM-MRI가 보상 처리의 변경과 연관되는지 여부를 조사하기 위해, 금전적 인센티브 지연(Monetary Incentive Delay) 작업을 사용하여 기능적 MRI 영상을 받게되었다.
결과: 대조군과 비교하여, 코카인 사용자는 SN의 복외측 영역에서 유의하게 증가된 NM-MRI 신호를 보여주었다(선형 회귀; 보정된 p=0.025, 순열 검정; 수신기 동작 특성 곡선 아래 면적=0.83). 탐색적 분석은 금전적 보상의 예상 중에 복측 선조체의 활성화에 대한 NM-MRI 신호의 유의한 상관을 발견하지 않았다.
결론: 이전의 영상 연구가 선조체에서 감소된 도파민 시그널링을 나타낸 것을 감안하여, SN 내의 증가된 NM-MRI 신호의 발견은 코카인 사용 장애의 병태 생리학 내로의 부가의 통찰력을 제공한다. 하나의 해석은 코카인 사용 장애가 세포질 및 소포성 풀 사이의 도파민의 재분배와 연관되어, 뉴로멜라닌의 증가된 축적으로 이어진다. 따라서, 이 연구는 NM-MRI가 중독에서 도파민 시스템을 인터로게이팅하기 위한 실용적인 영상 도구로서 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다.
서문
도파민 섭취, 수용체 밀도 및 도파민 방출의 측정을 포함하여, 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 코카인 사용 장애에서 도파민 기능의 변경이 미리 입증되었다(1). PET로 측정된 코카인 사용자에서 자극제 유도 시냅스 전 도파민 방출의 감소가 양호하게 복제되고(1-4), 재발을 포함하여 코카인 사용 장애의 더 많은 불응성 증상과 연관된다(1, 2). 그러나, PET는 중독에서 도파민 시그널링에 관한 중요한 통찰력을 제공할 수 있지만, 이는 비용이 많이 들고 상당한 전문 인프라구조를 필요로 한다. 또한, 더 젊고 위험에 처한 모집단에 대한 종단 연구 및 탐구에서의 그 사용은 방사능 노출에 의해 제한된다.
최근 작업은 뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 영상(NM-MRI)이 도파민 기능 및 무결성의 상보적인 비침습성 프록시 측정을 제공할 수도 있다는 것을 시사한다(5, 6). 뉴로멜라닌(NM)은 흑질(SN)의 도파민 뉴런에서 수명에 걸쳐 점진적으로 축적되는 세포질 도파민의 변환으로부터 발생된 색소이다(7). 뉴로멜라닌은 철과 결합하여, MRI를 사용하여 영상화될 수 있는 상자성 복합체를 형성한다(6, 8, 9). NM-MRI는 파킨슨병에서 SN 신경변성 후 뉴로멜라닌 고갈을 신뢰적으로 캡처할 수 있다(6, 10). 결정적으로, 이 기술은 또한 도파민 합성을 자극하는 것이 NM 합성을 부스팅한다는 생체내 증거에 따라(12, 13), 신경변성이 없는 상태에서 도파민 기능의 변경을 캡처할 수 있다(5, 11).
특히, 흑질의 서브영역 내의 NM-MRI 신호는 정신병에서 증가된 도파민 시그널링의 PET 발견에 따라(14), 정신병과 관련하여 증가된다(5). 더욱이, NM-MRI 신호는 시냅스 전 도파민 방출 및 중뇌의 휴지 혈류의 양 PET 측정과 직접적으로 상관된다(5). 따라서, 일 실시예에서, 본 명세서에 개시된 주제는 NM-MRI가 명백한 신경변성 없이 정신과 장애를 연구하기 위한 실용성을 갖는 도파민성 경로의 기능적 변화에 대한 프록시 측정치를 제공한다는 것을 입증한다.
여기서, NM-MRI는 도파민 기능 장애를 수반하는 장애인 코카인 사용 장애에서 유사한 변화가 검출될 수 있는지를 검사하기 위해 처음으로 채용되었다. 이를 위해, 본 명세서의 주요 분석은 흑질에서 NM-MRI 신호에 대한 진단 그룹의 효과에 대해 테스트되었다. 이론에 의해 구속되지 않고, 이전의 PET 연구에 기초하여(1, 3), 코카인 사용 장애가 감소된 NM-MRI 신호와 연관될 것으로 고려된다. 탐색적 분석에서, 코카인 사용 장애에서 NM-MRI 신호 강도의 변화와 금전적 인센티브 지연 작업 중 혈류 역학적 뇌 반응 사이의 평가된 연관이 평가되었다. 이 작업에서 보상의 예상 중에 복측 선조체의 활성화는 약물 및 거동 중독에서 일관적으로 감소되는(18, 19) 도파민과 관련된(16, 17) 보상 처리의 강건한 기능적 판독(15)을 제공하는 것으로 나타났다. 복측 선조체는 복측 피개 영역과 등내측 SN으로부터 투영을 받기 때문에(20, 21), SN의 NM-MRI 신호와 복측 선조체의 보상 관련 활성화 사이의 관계가 탐구되었다.
방법
참여자들
이 연구는 뉴욕주 정신의학 연구소(New York State Psychiatric Institute)의 기관 감사 위원회(Institutional Review Board)에 의해 승인되었다. 모든 참여자는 기입된 사전 동의를 제공했다. 코카인 사용 참여자는 다른 현재 축 I 진단 또는 현재 의학적 질병이 없는 중등도 내지 중증 코카인 사용 장애에 대한 DSM-V 기준을 충족했다. 임의의 다른 물질 사용 장애(담배 및 코카인 제외)가 제외 기준이었다. 포함시에, 이들 참여자는 흡연 코카인을 활발하게 사용하고 있었고, 이는 소변 독성 검사에 의해 확인되었다. 이들은 스캔 전 최소 5일 동안은 금주하도록 요구되었는데, 이는 소변 약물 테스트(격일로 수행)에 의해 확인되었다. 참여자는 스캐닝 전에 최소 1시간 동안 담배 사용을 삼가하였다. 담배 사용 그룹과 담배 비사용 대조군이 또한 포함되었다. 선별 절차는 신체 검사, 심전도 및 실험실 테스트를 포함하였다. 모든 참여자는 광고와 입소문을 통해 모집되었다. 대조군은 현재 또는 과거의 축 I 장애(담배 사용 장애 제외), 신경학적 장애의 이력, 또는 현재 주요 의료 질병에 대해 제외되었다. 총 58명의 남성이 연구에 참여했다. 3명의 참여자(1명의 코카인 사용자 및 2명의 대조군)는 사용 불가능한 NM-MRI 이미지로 인해(참여자의 모션으로 인해 [중뇌에 영향을 미치는 명백하게 가시화된 번짐 또는 밴딩 아티팩트를 나타냄, n = 2] 또는 부정확한 이미지 스택 배치로 인해 [n = 1]) 제외되었다. 따라서, 총 55명의 참여자가 분석을 위해 유지되었다: 도 4에 도시되어 있는 바와 같이 20명의 코카인 사용자와 35명의 연령 및 성별 매칭된 대조군. 모든 참여자는 인지된 사회적 지원(22)의 다차원 척도 및 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory)(23)를 포함하는 자기 보고 설문지를 완성했다.
NM-MRI 획득
이전 작업(5)에서 방법 후에 32-채널 위상 어레이 Nova 두부 코일을 사용하여 GE Healthcare 3T MR750 스캐너에서 모든 연구 참여자에 대해 자기 공명(MR) 이미지가 획득되었다. 물류 상의 이유로, 8-채널 생체내 두부 코일을 대신 사용하여 몇 개의 스캔(전체 스캔의 7%, 총 55개 중 4개)이 획득되었다. NM-MRI 이미지는 이하의 파라미터로 자화 전달 대조(2D GRE-MT)가 있는 2D 경사 응답 에코 시퀀스를 사용하여 획득되었다: 반복 시간(TR) = 260 ms; 에코 시간(TE) = 2.68ms; 플립 각도 = 40°; 평면내 분해능 = 0.39×0.39 mm2; 시야(FoV)를 갖는 부분 뇌 커버리지 = 162×200; 행렬 = 416×512; 슬라이스의 수 = 10; 슬라이스 두께 = 3 mm; 슬라이스 간극 = 0 mm; 자화 전달 주파수 오프셋 = 1,200 Hz; 여기의 수(NEX) = 8; 획득 시간 = 8.04분. 슬라이스 처방 프로토콜은 전방-맞교차부-후방-맞교차부 라인을 따라 이미지 스택을 배향하고 제3 뇌실의 바닥 아래 3 mm에 상단 슬라이스를 배치하는 것으로 구성되었다(더 상세를 위해, (5) 참조). 이 프로토콜은 중뇌 및 주위 구조의 SN 함유 부분의 커버리지를 제공했다. NM-MRI 이미지의 전처리를 지원하기 위해(아래 참조), 전뇌, 고해상도 T1 강조 구조 MRI 스캔이 또한 고속 회손 경사 에코 시퀀스(반전 시간=500 ms, TR=6.37 ms, TE=2.59 ms, 플립 각도=11°, FoV=256×256, 슬라이스의 수=244, 등방성 복셀 크기=1.0 mm3) 또는 몇몇 경우에, 3D BRAVO 시퀀스(반전 시간=450 ms, TR
7.85 ms, TE
3.10 ms, 플립 각도=12°, FoV=240×240, 슬라이스의 수=220, 등방성 복셀 크기=0.8 mm3)를 사용하여 획득되었다. NM-MRI 이미지의 품질은 획득 직후 아티팩트에 대해 시각적으로 검사되었고, 필요할 때 시간이 허락하는 한 스캔이 반복되었다.
NM-MRI 전처리
이전 작업(5)에서와 같이, NM-MRI 스캔은 표준화된 MNI 공간에서 복셀단위 분석을 허용하기 위해 SPM12를 사용하여 전처리되었다. NM-MRI 스캔은 먼저 참여자의 T1 강조 스캔에 정합되었다. T1 강조 이미지를 사용하여 조직 분할이 이어서 수행되었다. NM-MRI 스캔은 모든 연구 참여자로부터 발생된 회색 및 백색 물질 템플릿과 함께 DARTEL 루틴을 사용하여 MNI 공간으로 정규화되었다. 비평활화된 정규화된 NM-MRI 스캔의 리샘플링된 복셀 크기는 1 mm, 등방성이다. 모든 이미지는 각각의 에코 전처리 단계 후에 시각적으로 검사되었다. 강도 정규화 및 공간 평활화가 이어서 사용자 지정 매트랩(Mathworks) 스크립트를 사용하여 수행되었다. 각각의 참여자 및 복셀(v)에 대한 대조 대 잡음비(CNR)는 CNRV =(IV - 모드(IRR))/모드(IRR)과 같이 최소 NM 함량을 갖는 것으로 알려진 백질관, 즉 대뇌다리의 기준 영역(RR)으로부터 NM-MRI 신호 강도(I)의 상대적 차이로서 계산되었다. 기준 영역과 SN의 템플릿 마스크는 MNI 공간의 템플릿 NM-MRI 이미지를 수동으로 추적함으로써 생성되었다(모든 연구 참여자의 정규화된 NM-MRI 스캔의 평균, 더 상세를 위해 도 1 및 이전 보고 참조(5)). 모드(IRR)은 마스크 내의 모든 복셀의 분포의 막대그래프에 커널 평활화 함수 피팅으로부터 각각의 참여자에 대해 계산되었다. 결과적인 NM-MRI 대조 대 잡음비 맵은 이어서 1-mm 반치전폭 가우시안 커널로 공간적으로 평활화되었다.
NM-MRI 분석
모든 분석은 매트랩에서 수행되었다. 이전 연구(5) 후에, 주요 분석은 SN 마스크의 대조 대 잡음비 값의 복셀단위 분석으로 구성되었다. 이 접근법은 아마도 기능적으로 구별되는 SN 뉴런 서브모집단에 대응하고(20) 이전에 도파민성 병태 생리학에 대한 높은 민감도를 나타낸(5) 토포그래피 변경을 캡처한다. 특히, 1차 복셀단위 분석은 담배 사용(일간 담배), 두부 코일 및 연령을 잡음 공변량으로 하여, CNRV = β0 + β1·진단 + 
·잡음 공변량 + ε으로서 SN 마스크 내의 모든 복셀(v)에서 대조 대 잡음비(NM 신호)를 예측하는 강건한 선형 회귀 분석(매트랩의 로버스트핏 함수)을 통해 코카인 사용자와 대조군 사이의 특정 차이를 검사했다. 연령과 뉴로멜라닌 축적 사이의 알려진 관계를 감안하면 연령을 보정하는 것이 중요하다는 것을 주목하라(7). 이전 작업(5)에서와 같이, 그룹 유도된 템플릿 SN 마스크는 불완전한 SN 커버리지 또는 극단적인 값(대조 대 잡음비<-8% 또는 대조 대 잡음비>40%; 평균 71±195 복셀 또는 모든 SN 복셀의 4%가 피험자당 삭제되었음)으로 인해 누락된 값이 있는 참여자 데이터 지점을 삭제한 후 사용되었다. 다중 비교를 보정하고 다시 이전 작업(5) 후에, 효과의 공간적 범위는 양의 또는 음의 방향에서(p<0.05의 회귀 계수(β1)의 t-테스트에 대해 복셀-레벨 높이 임계값, 단측; 결과는 p<0.01의 더 엄격한 높이 임계값에서 유의하게 유지되었다는 것을 주목하라) NM 신호의 진단적 차이(코카인 사용자와 대조군 사이)를 나타내는 복셀(k)(인접 또는 비인접)의 수로서 정의되었다. 유의성 테스트가 이어서 진단 라벨이 NM 신호의 개별 맵과 관하여 무작위로 셔플링된 순열 검정에 기초하여 결정되었다. 이는 10,000개의 순열화된 데이터세트의 각각에 대한 공간 범위의 측정치를 제공하여, 실제 데이터에서 우발적으로 효과의 공간 범위(k)를 관찰할 확률을 계산하기 위한 널 분포를 형성했다. 따라서, 이 테스트는 효과의 공간적 범위(k)가 우발적으로 예상되는 것보다 더 큰 지 여부를 결정함으로써 다중 비교를 보정한다(예를 들어, pcorrected<0.05; 10,000 순열).
SN에서 복셀단위 효과에 대한 더 상세한 토포그래피 설명을 위해, SN 복셀을 가로지르는 사후 다중 선형 회귀 분석이 SN 마스크 내의 x(예를 들어, 정중선으로부터의 절대 거리), y, 및 z 방향에서 MNI 복셀 좌표의 함수로서 효과의 강도를 예측하는데 사용되었다. 완전성을 위해, 관심 영역 분석이 또한 전체 SN 마스크를 가로지르는 평균 NM 신호에 대해 수행되었다. 이 관심 영역 분석은 두부 코일, 연령 및 불완전한 SN 커버리지(예/아니오)를 잡음 공변량으로서 포함하는 강건한 선형 회귀 분석으로 구성되었다.
진단 그룹에 기초하여 참여자를 분리하는 NM-MRI의 능력은 코카인 사용 장애에 관련되도록 1차 복셀단위 분석에서 식별된 복셀(이하 "코카인 사용 복셀"이라 칭함: 복셀은 1차 복셀단위 분석을 통해 또는 리브 원 아웃 절차 후에 복셀단위 분석을 통해 진단 효과를 나타냄)의 평균 NM-MRI 신호에 기초하여 효과 크기 추정치 및 수신기 동작 특성 곡선 아래의 면적을 계산함으로써 결정되었다. 리브 원 아웃 절차는 복셀 선택에 의해 비편향된 효과 크기의 측정치를 얻도록 채용되었고: 주어진 참여자에 대해, 관심 변수가 NM-MRI 신호와 관련된 복셀이 먼저 이(예를 들어, 보류) 참여자를 제외한 모든 참여자를 포함하는 분석에서 식별되었다. 보류된 참여자의 평균 신호가 이어서 이 복셀의 세트에서 계산되었다. 이 절차는 모든 참여자에 대해 반복되어 각각의 참여자가 이들을 제외한 분석으로부터 얻어진 추출된 평균 NM-MRI 신호 값을 갖게 되었다. Cohen의 d 및 f2 효과 크기 측정에 대한 신뢰 구간은 부트스트랩에 의해 결정되었다.
코카인 사용 복셀로부터 추출된 NM-MRI 신호에 대한 임상 측정과 관련된 부분적 상관은 연령과 담배 사용을 공변량으로서 사용한다. p<0.05에서 릴리포스 테스트에 따라 임상 측정치가 일반적으로 분포되지 않았기 때문에 부분(비모수) 스피어만 상관이 사용되었다.
fMRI 방법
fMRI 데이터는 연구 참여자 중 37명(코카인 사용자 20명, 대조군 17명)에서 수집되었다. 참여자가 금전적 인센티브 지연 작업을 완료하는 동안 혈액 산소 레벨 의존성(BOLD) fMRI가 획득되었다. 에코 평면 이미지가 이하의 파라미터로 획득되었다: 반복 시간(TR) = 1500 ms; 에코 시간(TE) = 27 ms; 플립 각도 = 60°; 평면내 분해능 = 3.5×3.5 mm2; 슬라이스 두께 = 4 mm; 슬라이스 간극 = 1 mm. 2개의 실행이 각각 12.1분 동안 지속되었다. fMRI 이미지는 슬라이스 시간 보정, 재정렬, T1 강조 스캔에 대한 정합, 표준화된 MNI 공간에 대한 공간 정규화 및 평활화(6 mm 반치전폭 커널)를 포함하는 SPM12에서 표준 방법을 사용하여 전처리되었다. 채용된 금전적 인센티브 지연 작업은 금전적 보상($1 또는 $5), 금전적 손실($1 또는 $5) 또는 결과 없음($0)에 관한 피드백의 후속 수신과 연계된 시각적 큐(기하학적 형상)의 제시를 수반하는 표준 버전(24)과 유사했다. 작업은 5개의 조건으로 균등하게 분할된 110개의 시험으로 구성되었다. 참여자가 시각적 큐 후에 고속 키 누름을 행하게 함으로써 돈을 벌거나 손실을 회피하는 것이 확률적으로 달성되었다. 키 누름을 행하기 위해 이용 가능한 시간은 연습 테스트 중 참여자의 운동 속도에 기초하여 개인화되었다. 제1 레벨 모델은 예상 기간(버튼 누름 후 및 피드백 전의 기간으로서 정의됨), 예상 기간(큐 제시 후 및 버튼 누름 전) 및 결과 기간(피드백이 전달되었을 때) 중에 모든 5개의 조건에 대한 박스카 회귀변수를 포함하였다. 잡음 회귀변수는 24개의 모션 파라미터(6개의 모션 파라미터 및 이들의 제곱, 도함수 및 제곱 도함수)와 2회 실행에 대응하는 세션 특정 절편을 포함하였다. 이전 작업(15)에서와 같이, 보상 예상 동안의 활성화는 $5 대 $0 이득 조건 사이의 대조에 의해 정의되었다. 각각의 참여자에 대해, 복측 선조체의 마스크 내의 이 대조로부터의 신호(선조체의 공개적으로 입수 가능한 기능 마스크로부터 //osf.io/jkzwp/)가 추출되었다. 복측 선조체는 이 작업을 사용할 때 가장 일반적으로 조사되는 뇌 구조이고(19) 이 작업 동안 보상 관련 활동에 대한 강건하고 신뢰적인 판독을 제공하는 것으로 나타났다(25). NM-MRI에 대한 관계를 결정하기 위해, 선형 회귀가 진단의 효과, 코카인 사용 복셀에서 NM-MRI 신호, 및 연령 및 담배 사용에 대한 복측 선조체 제어에서의 예상적 BOLD 활성에 대한 NM-MRI 신호에 의한 진단의 상호 작용을 조사하기 위해 사용되었다.
결과
흑질에서 NM-MRI 신호에 대한 진단의 효과
코카인 사용자와 대조군 사이의 차이에 대한 선험 복셀단위 분석
SN 내의 대부분 복측 외측면에 위치된 복셀의 서브세트는 대조군(p<0.05에서 1775개 복셀 중 344개, 연령, 두부 코일, 및 일간 담배에 대한 강건한 선형 회귀 제어; pcorrected = 0.025, 순열 검정; 피크 복셀 MNI 좌표 [x, y, z]: 6, -26, -17 mm; 도 2b 참조)에 비교하여 코카인 사용자에서 상당히 증가된 NM-MRI 신호(대조 대 잡음비)를 나타냈다. 비교적 흡연량이 적은 흡연자의 이 샘플에서, 담배 사용은 NM-MRI 신호의 차이와 유의하게 연관되지 않았다(267개의 SN 복셀은 1차 선형 회귀 모델에서 일간 담배와 양성으로 상관되는 신호를 나타냄, pcorrected=0.054).
코카인 사용자가 복셀단위 분석에서 대조군에 비해 증가된 NM-MRI 신호를 나타내는 복셀(코카인 사용 복셀, 도 2b에서 적색으로 도시되어 있음, 도 2a 상단 패널에 도시된 이들 복셀로부터 추출된 값을 가짐)로부터 추출된 평균 NM-MRI 신호 값에 기초하여, 코카인 사용 장애의 진단은 NM-MRI 신호에 중간 내지 큰 효과를 가졌다(Cohen의 d=1.34, 95% 신뢰 구간[CI]=0.91 내지 1.90, Cohen의 f2=0.46, 95% CI= 0.19 내지 0.95; 비편향된 리브 원 아웃 Cohen의 d=0.77, 95% CI=0.35 내지 1.27, Cohen의 f2=0.15, 95% CI=0.02 내지 0.43; 연령, 두부 코일 및 담배 사용에 대해 조정된 NM-MRI 신호에 기초하는 모든 추정치). 코카인 사용 복셀로부터 추출된 조정된 NM-MRI 신호의 진단적 차이는 가능한 혼란을 해결하기 위해 연구 샘플의 서브세트를 분석할 때 중간 내지 크게 유지되었다(학력에 대한 제어: Cohen의 d=0.76, 95% CI=0.22 내지 1.39, n =38; 우울 증상에 대한 제어: Cohen's d=0.84, 95% CI=0.31 내지 1.52, n=37; 인지된 사회적 지원에 대한 제어: Cohen의 d=1.06, 95% CI = 0.52 내지 1.72, n=37; 비담배 사용자 제외: Cohen의 d=1.05, 95% CI=0.50 내지 1.74, n=28; 8-채널 코일로 스캔된 참여자 제외: Cohen의 d=1.38, CI=0.93 내지 1.97, n=51). 더욱이, 대부분의 코카인 사용자는 코카인 사용 복셀로부터 추출된 조정된 NM-MRI 신호에 기초하여 모든 35개 대조군에 대해 성공적으로 분류될 수 있다(수신기 동작 특성 곡선 아래 면적[AUC]=0.83, 비편향된 리브 원 아웃 AUC=0.71; 도 2).
완전성을 위해, 관심 영역 분석을 사용하여 전체 SN 내에서 평균화된 NM-MRI 신호가 검사되었다. 여기서 다시, 코카인 사용자는 대조군에 비교하여 유의하게 증가된 NM-MRI 신호를 나타냈다(t49=2.07, p=0.044, Cohen의 d=0.62, 95% CI=0.19 내지 1.12, 연령, 두부 코일, 담배 사용에 대한 강건한 선형 회귀 제어, 그리고 불완전한 SN 커버리지; AUC=0.69).
흑질 내의 NM-MRI 신호와 코카인 사용 중증도의 측정치 사이의 관계의 탐색적 분석
코카인 사용 복셀로부터 추출된 NM-MRI 신호가 코카인 사용의 중증도과 상관되는지 여부가 테스트되었고 사용 지속기간(ρ=-0.33 p=0.18) 또는 주당 코카인에 지출한 금액(ρ=-0.08, p=0.74; 연령 및 담배 사용에 대한 부분 스피어만 상관 제어)과 유의한 상관이 발견되지 않았다.
흑질 내의 NM-MRI 신호와 보상 예상에 대한 복측 선조체 반응 사이의 관계의 탐색적 분석
코카인 사용 장애에서 도파민 관련 회로 기능 장애에 대한 NM-MRI 발견의 관계를 조사하기 위해, fMRI BOLD 활성화가 금전적 보상의 예상 중에 복측 선조체에서 측정되었다. 예상된 바와 같이, 모든 참여자를 가로질러, BOLD 신호는 보상이 없을 때에 비교하여 보상을 예상할 때 복측 선조체에서 더 높았다(t36=2.56, p=0.015, 예상 중에 [$5 내지 $0] 대조의 단일 샘플 t-테스트). 그러나, 복측 선조체에서 이러한 보상 관련 활성화는 그룹 사이에 상이하거나(β=0.038, t32=0.72, p=0.48) 또는 모든 참여자를 가로질러 코카인 사용 복셀에서 NM-MRI 신호와 상관되지 않았다(β=-0.015, t32=-1.52, p=0.14). 복측 선조체에서 보상 관련 활성화에 대한 NM-MRI 신호 상호 작용에 의한 그룹도 없었다(p=0.24; 연령 및 담배 사용에 대한 선형 회귀 제어).
설명
코카인 사용 장애가 있는 개인의 SN 내의 증가된 NM-MRI 신호를 나타내는 데이터가 본 명세서에 제시된다. 이 증가는 전체 SN에 전체에 걸쳐 존재하지 않았고 오히려 더 많은 복측 및 외측 SN 서브영역에서 우세했다. NM-MRI 신호가 실험 준비에서 합성 멜라닌(8) 및 사후 중뇌 조직(5) 내의 NM의 농도를 반영하고 SN 내의 NM 축적이 도파민 기능에 의존하는(5, 12, 13) 점을 감안하면, 이들 발견은 코카인 사용자가 도파민성 기능 장애를 나타낼 수도 있는 이들 SN 서브영역 내의 상승된 NM 농도를 나타내는 것을 시사한다.
코카인 사용자에서 상승된 NM 신호의 발견은 시냅스 전 도파민이 코카인 사용 장애에서 둔화된다는 것을 나타내는 이전 PET 연구를 감안하면 놀라운 것이다(1 내지 4). 그러나, 이러한 불일치는 이 장애에서 도파민 시그널링의 병태 생리학에 대한 부가의 통찰력을 제공한다. 선조체에서 둔화된 도파민 방출과 SN 내의 상승된 NM의 조합은 도파민이 대조군과 비교하여 코카인 사용자에서 상이하게 분포되어 있다는 것을 시사한다. 시냅스 소포에 집중된 적은 도파민 및 세포질 풀에 더 많은 도파민은 소포로부터 도파민 방출을 추정하는 PET 연구와 세포질의 도파민 농도에 기초하여 축적되는 NM의 영상 사이의 발산을 설명할 것이다(12, 26). 다른 한편으로, 코카인 사용 장애가 도파민 합성의 전반적이고 지속적인 감소와 연관되면, PET 및 NM-MRI 신호의 모두의 감소가 예상되었을 것이다.
코카인 사용 장애가 소포성 및 세포질 저장소 사이의 도파민의 재분배를 수반하는 가설을 지원하는 다수의 이전 연구가 있다(이 가설의 그래픽 설명에 대해, 도 3 참조). 만성 코카인 노출은 소포성 모노아민 수송체 2(VMAT2) 발현의 감소와 연관되는데, 이는 소포성 풀에서 적은 도파민 및 세포질 풀에서 더 많은 도파민으로 이어진다. VMAT2의 감소는 만성적으로 코카인을 자가 투여하는 비인간 영장류(27)와 인간 코카인 사용자(28)에서 나타났다. 사후 인간 연구는 또한 코카인 사용자의 선조체 VMAT2의 감소를 나타내고 있다(29-31).
코카인 사용 장애에서 둔화된 VMAT2 발현은 PET에서 볼 수 있는 시냅스 전 도파민 방출의 감소를 설명할 것이고(1-4), 이 모집단에서 볼 수 있는 [18F]DOPA 축적의 감소를 또한 고려할 수 있는데(32), 이는 이것이 시냅스 소포에 집중하는 방사성추적자에 의존할 가능성이 있기 때문이다(33). 감소된 VMAT2 발현은 또한 중뇌에서 상승된 NM 형성과 상관하는 것으로 나타났다(12, 34). 코카인 사용은 D2 자가수용체 및 여러 다른 단백질의 변경된 발현과 연관되는 것으로 나타났지만(1, 35), 이들 변화는 일반적으로 NM 축적 및 도파민 방출의 모두를 동일한 방향으로 시프트시킬 것이다. VMAT2 변경은 다른 한편으로는, 반대 방향에서 발생하는 관찰된 변화에 대한 간명한 설명으로서 두드러진다. 종합하면, 이들 영상 연구는 코카인 사용이 소포성 풀에서 더 낮은 도파민 및 세포질 구획에서 더 높은 농도와 연관된다는 것을 시사한다. 그러나, 중뇌에서 NM-MRI와 조합된 코카인 사용자의 VMAT2 및 도파민 방출을 영상화하는 연구가 가설을 확인하기 위해 필요할 것이다. 코카인 사용이 실제로 세포질 도파민을 증가시키면, 이는 이 구획에서 도파민의 산화가 반응성 퀴논 종을 형성하기 때문에 뉴런에 위험을 부여할 수도 있고(36); 그러나, 코카인 사용자의 향상된 도파민 세포 사멸(37) 또는 파킨슨병 위험(38)의 명백한 증거는 없다.
주요 발견에 대한 대안적인 해석은, 코카인 사용자의 NM 상승이 PET에 의해 캡처되지 않을 수도 있는 참여자의 일생에 걸쳐 발생한 반복적인 도파민의 일시적인 급증으로부터 발생한다는 것이다. NM 과립은 세포 사멸 후에만 제거되고(26), 따라서 도파민 기능의 장기간 리포터로서 역할을 하기 때문에, 심지어 코카인 사용의 먼 이력(코카인 소비 중 과잉 도파민을 급격히 유도할 수도 있음)조차도 NM-MRI 신호의 지속적인 증가로서 명시될 수 있다. 향후 종단적 연구가 이 가능성을 다루기 위해 필요할 것이다.
발견의 기능적 유의성의 초기 테스트로서, SN 내의 코카인 사용 복셀의 NM-MRI 신호가 보상 시스템 기능의 강건한 프로브인 금전적 인센티브 지연 작업 중 복측 선조체의 보상 예상에 대한 fMRI 반응과 상관되는지 여부가 검사되었다(15, 19, 25). 유의한 상관은 발견되지 않았다. 이는 아마도 코카인 사용자의 이상이 복측 선조체로 주요 투영을 송신하는 "변연" SN 또는 복측 피개 영역[과도 포함 SN 마스크의 등내측 영역(21)] 부근에서 클러스터링되지 않았기 때문에 놀라운 일이 아니다. 오히려, 토포그래피 분석은 인지 유연성 및 다른 더 고차 기능에 관여하는 것으로 고려되는 등쪽 선조체에 대한 현저한 투영이 있는 서브영역인 복측(또는 "인지") SN에서 그룹 차이가 우세한 것으로 나타났다(21). 코카인 사용자의 도파민 기능의 PET 영상 연구는 등쪽 선조체에서 도파민성 변경의 일관된 증거를 발견했지만, 이들은 또한 복측 선조체에서 현저한 변경을 발견했다. 흥미롭게도, 코카인 사용자가 SN의 등쪽 선조체 투영 영역에서 NM-MRI 신호의 증가를 나타내지만 복측 선조체 투영 영역에서는 나타내지 않는다는 관찰은 이 모집단에서 복측 선조체가 아니라 등쪽에서 상당한 VMAT2 감소의 이전 관찰과 정렬한다(28, 31). 이 해부학적 패턴의 근본이 될 수도 있는 것이 무엇이든, 인지 기능을 서브 역할하는 흑질 선조체 회로가 코카인 사용 장애에서 중요할 수도 있고 향후 연구가 보상 작업에 추가하여 더 고차 인지 프로세스를 프로빙함으로써 이 장애의 NM-MRI 신호 변화의 기능적 유의성을 결정하도록 더 양호하게 위치설정될 수도 있다는 것이 강조된다.
이 연구의 주요 한계는 비교적 작은 완전히 남성 샘플이다. 그러나, 물질 사용 장애에서 NM-MRI의 제1 보고는 이 모집단에서 도파민 기능을 측정하기 위한 이 방법의 가망성을 지원한다. 물질 사용을 조사하기 위한 유일한 이전의 NM-MRI 연구는 정신병이 있는 환자의 작은 그룹에서 SN 영역의 크기에 대한 예비 평가였다. 동반이환 물질 사용이 있는 정신병 환자는 비사용자 환자보다 더 큰 SN 영역을 나타냈다(39). 물질 사용 장애에서 사후 조직의 NM 농도를 조사하는 이전 작업은 없고, 이는 발견에 대한 수렴 지원을 제공하기 위한 중요한 향후 방향이 될 것이다. 특히 NM-MRI와 담배 사용 사이의 경향 레벨 관계를 보여주는 발견을 고려하여, 일반화의 문제를 해결하기 위해 더 많은 탐구가 필요하다(이는 더 큰 샘플에서 또는 더 흡연량이 많은 사용자에서 유의성에 양호하게 도달할 수도 있음). 증가된 NM 신호가 VMAT2의 하향 조절로 인한 것이라고 가정하면(27, 28), 보고된 NM-MRI 표현형은 VMAT2에 영향을 미치는 코카인 또는 다른 약물에 특정할 수도 있다[아마도 메타암페타민을 포함하지만, VMAT2에 대한 그 관계는 덜 명백함(1)]. 본 명세서의 데이터에서 NM-MRI 신호와 코카인 사용 지속기간 사이에 유의한 상관의 부재는 놀라운 일이다. NM이 시간 경과에 따라 축적된다는 점을 감안하면, 더 긴 사용 지속기간은 코카인 사용자에서 관찰된 임의의 이상이 과장될 것으로 예상된다. 그러나, 참여자가 모두 수년 동안 코카인을 사용했기 때문에, 유의한 관계의 부족은 본 명세서에 개시된 샘플의 사용의 지속기간의 제한된 범위에 기인할 수 있다. NM-MRI 신호는 단일 생물학적 프로세스를 반영하지 않지만 도파민 합성(12), 소포로의 도파민 전달(34) 또는 도파민 세포 사멸(6)의 변화에 의해 변경될 수 있다. 이러한 비특이성은 영상 측정에 공통적이며(40, 41), 본 명세서의 발견은 이전의 PET 영상 보고를 고려하여 해석될 수 있기 때문에, 신경생물학적 메커니즘을 삼각 측량하는 다중 모드 연구의 실용성을 주장한다. NM-MRI 결과의 해석은 코카인 사용자에서 향상된 도파민 세포 사멸의 부재에 의해 단순화되는 반면(37), NM-MRI의 해석은 더 어려울 수도 있는 변경된 NM 축적과 조합된 실질적인 세포 사멸을 나타내는 장애를 야기한다.
여기서, NM-MRI 증거는 이전 작업에 따른 도파민 기능 장애의 간접적인 표시인 코카인 사용자의 비정상적인 NM 축적에 대해 제시되었다. 따라서, 본 명세서에 개시된 주제는 NM-MRI를 중독에 대한 유망한 탐구 도구로서 지정하고 각성제 사용 장애에 대한 후보 바이오마커로서의 그 개발을 지원한다. 중독에서 도파민의 중심적인 역할과 NM-MRI 데이터 수집의 용이성을 감안하면, 이 방법은 특히 더 젊고 위험에 처한 모집단을 연구하고 PET를 사용하여 연구하기 어려웠던 도파민 변경의 종단 궤적을 설명하기 위한 기회를 제공하기 때문에, 중독에서 도파민 변경의 이해를 촉진하는 잠재성을 갖는다.
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예 4 - 노년기 우울증에서 뉴로멜라닌 민감성 MRI 신호와 정신 운동 완서증 사이의 연관성
요약
노년기 우울증(LLD)은 종종 느려진 처리 및 보행 속도를 동반하는 노인에서 만연하고 무력화되는 컨디션이다. 이들 증상은 손상된 도파민 기능과 관련이 있고 때때로 레보도파(L-도파)에 의해 치료된다. 이 연구에서, 도파민 기능의 프록시 측정치(뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 영상(NM-MRI))과 Digit Symbol 테스트 및 보행 속도 패러다임에 의해 측정된 기준선 완서증 사이의 연관을 결정하기 위해 LLD가 있는 33명의 노인이 모집되었다. 2차 분석에서, 3주 동안 L-도파를 받은 이들 환자의 서브세트(N = 15)에서 L-도파 치료 반응을 예측하는 NM-MRI의 능력이 또한 평가되었다. 이들 환자의 다른 서브세트(N = 6)는 NM-MRI 신호에 대한 L-도파 치료의 효과를 평가하기 위해 기준선과 치료 후에 NM-MRI로 스캔되었다. 더 낮은 기준선 NM-MRI는, 특히 더 내측, 전방 및 등쪽 SN-VTA에서 더 느린 기준선 보행 속도(1,807개의 흑질-복측 피개 영역(SN-VTA) 복셀 중 346개, Pcorrected = 0.038)와 상관되는 것으로 발견되었다. 2차 분석은 기준선 NM-MRI와 보행 속도, 처리 속도 또는 우울증 중증도(모두 Pcorrected > 0.361)의 치료 관련 변화 사이의 연관을 나타내는 데 실패했고; 기준선과 비교하여 L-도파로 치료 3주 후 NM-MRI 신호의 증가의 증거가 발견되었다(1,807개의 SN-VTA 복셀 중 200개; Pcorrected = 0.046). 전반적으로, 발견은 NM-MRI가 LDD가 있는 환자의 보행 속도의 가변성에 민감하다는 것을 나타내고, 이 비침습성 MRI 측정이 노인성 신경정신의학에서 도파민 관련 정신 운동 완서증에 대한 유망한 마커를 제공할 수도 있다는 것을 시사한다.
서문
노년기 우울증(LLD)은 종종 재발하고, 만성이 될 수 있으며, 빈번하게 항우울제에 반응하지 않는 노인 사이에서 만연하고 무력화하는 컨디션이다(1 내지 4). 동기 결핍, 느린 처리 속도 및 보행 장애는 LLD 표현형의 현저한 양태이고 도파민성 기능 장애가 주요 병태 생리학적 역할을 할 수도 있다는 것을 시사한다(5 내지 7). 이들 특징은 항우울제 치료에 대한 부정적인 예후 인자이고(8), 더 광범위하게는 사망을 포함하여 유해한 건강 결과의 전조였다(9, 10). 최근 작업은 카르비도파/레보도파(L-도파) 단독 요법이 선택된 선조체 서브영역에서 도파민 가용성을 증가시킴으로써 우울한 노인의 처리 속도, 보행 속도 및 우울 증상을 상당히 개선한다(11). 그러나, LLD는 이질적이고 병인학적으로 복잡한 장애이므로, 도파민 결핍 개인을 식별하고 이들의 치료를 개인화하기 위한 비침습성이고 확장 가능한 방법의 필요성을 시사한다. 이 방향의 제1 단계로서, 여기서 LDD에서 도파민 관련 표현형, 특히 정신 운동 완서증을 캡처하기 위한 뉴로멜라닌 민감성 자기 공명 영상(NM-MRI)의 능력이 테스트되었다.
정신 운동 완서증은 LDD에 대해 큰 임상적 중요성을 갖고, 도파민 기능과 연계되어 있다. LLD에서, 감소된 처리 속도는 항우울제에 대한 더 불량한 급성 반응(8) 및 치매에 대한 더 높은 위험(12)을 예측하고, 반면 느린 보행은 낙상(13), 장애(14) 및 사망률(6)의 위험을 증가시킨다. 노인의 정신 운동 완서증은 중뇌선조체 도파민성 전달을 보행 속도에 연계하는 인간 및 전임상 작업에 따라(18, 19), 적어도 부분적으로 노화에 따른 도파민 전달의 감소로부터 기인하는 것으로 고려된다(15 내지 17). 이 연계를 감안하면, 정신 운동 완서증의 존재는 LDD의 병태 생리학의 중심이 될 수 있고 L-도파와 같은 프로도파민성 치료를 통해 가능하게 치료될 수 있는 기초 도파민성 결핍을 나타낼 수도 있다(7). 실제로, 이전 작업은 느려진 보행 속도를 갖는 LLD 개인에서, L-도파 단독 요법이 중뇌선조체 도파민 전달을 정규화함으로써 정신 운동 완서증 및 우울 증상을 개선할 수 있다는 것을 나타냈다(11). 이들 결과는 고무적이지만, 느려진 보행 속도는 도파민 결핍의 간접적이고 비특정한 마커이며, NM-MRI와 같은 더 직접적인 측정이 L-도파 치료로부터 가장 많은 이익을 얻을 수도 있는 LDD 환자의 선택을 최적화할 수 있다는 것을 시사한다.
NM-MRI는 NM 풍부 영역에서 뉴로멜라닌(NM) 농도의 시각화를 가능하게 하는 비침습성 영상 기술이다(20, 21). NM은 흑질(SN)의 도파민성 뉴런에 축적되는 도파민 대사의 산물이다(22 내지 25). SN의 NM-MRI 영상은 최근에 도파민 기능의 마커로서 검증되었고, NM-MRI 신호는 선조체 내의 도파민 방출 용량의 양전자 방출 단층 촬영(PET) 측정과 상관하고, 정신과 질병과 연관된 도파민 기능 장애를 캡처한다(20). 따라서, NM-MRI는 적어도 몇몇 LDD 환자를 포함하여 도파민 기능 장애가 있는 환자의 치료 선택을 위한 잠재적 바이오마커로서 고유하게 적합되고, 그 비침습성, 비용 효율성 및 이온화 방사선의 부족을 감안하면 광범위하게 채택될 수 있는 것이다.
현재 연구의 목표는 정신 운동 완서증에 대한 잠재적인 바이오마커로서 NM-MRI의 적합성을 결정하고 LLD에서 L-도파 치료 반응을 예측하고 모니터링하는 능력을 테스트하기 시작하는 것이었다. 이론에 의해 구속되지 않고, 더 느린 처리 속도를 갖는 개인 및 더 느린 보행을 갖는 개인은 NM-MRI에 의해 측정될 때 더 낮은 도파민 기능을 나타낼 것으로 고려된다. 더욱이, 작은 샘플에서의 2차 분석에서, L-도파 치료 후 정신 운동 완서증의 개선을 예측하는 NM-MRI의 능력이 조사되었다. 환자의 다른 서브세트에서의 분석에서, L-도파 치료와 연관된 도파민 기능의 종단 변화를 캡처하기 위한 NM-MRI의 민감도가 또한 조사되었다.
방법 및 재료
피험자
설명된 연구는 뉴욕주 정신의학 연구소(NYSPI)의 성인 및 노년기 우울증 연구 클리닉에서 수행되었고 NYSPI 기관 감사 위원회에 의해 승인되었다. LLD에 대한 탐구 프로그램은 수많은 치료 및 병태 생리학적 연구를 포함한다. 샘플 크기를 증가시키기 위해, 유사한 선택 기준을 갖고 동일한 NM-MRI 시퀀스를 이용하는 2개의 연구로부터 데이터가 집계되었다. 제1 연구(N = 18; 연구 1)는 기준선 데이터만이 사용된 항우울제 치료 시험이었다. 제2 연구(N = 15; 연구 2)는 기준선 및 치료 후 데이터가 사용된(전후 L-도파 데이터세트) 개방-라벨 L-도파 시험이었다. 이들 15명의 개인 중, L-도파를 받은 후 후속 NM-MRI 데이터가 6명에서 수집되었다. 분석에 포함된 샘플의 추가 설명에 대해 도 5를 참조하라. 모든 피험자(N = 33; 연구 1 + 연구 2)는 진단 및 통계 매뉴얼 5 주요 우울 장애, 기분저하증 또는 달리 명시되지 않은 우울증으로 진단된 60세 이상의 성인 외래 환자였고, 표준화 척도(우울증에 대한 Hamilton Rating Scale[HRSD] ≥ 16 또는 Center for Epidemiologic Studies-Depression Rating Scale ≥ 10)에 대해 최소 우울 증상 스코어를 가졌다. 약물 남용 또는 의존성을 나타내었고, 정신병적 장애, 양극성 장애 또는 치매 가능성이 있는 것으로 진단되었으며, Mini Mental Status Examination 스코어 ≤ 24, HRSD 자살 항목 > 2 또는 기준선에서 7의 Clinical Global Impressions-Severity 스코어를 가졌던 피험자는 모두 제외되었다. 급성 또는 중증 의학적 질병, 이동성 제한 골관절염 또는 관절 질환, MRI 금기 사항을 갖거나, 지난 4주 이내에 도파민에 영향을 미치는 것으로 알려진 향정신성 또는 다른 약제로 치료를 받은 피험자도 마찬가지로 제외되었다.
평가
처리 속도는 Wechsler Adult Intelligence Scale-III의 Digit Symbol 테스트를 사용하여 평가되었다(26). 보행 속도는 연구 참여자가 15 피트 걷기 코스에서 그 평상 또는 정상 속도로 걸은 단일 작업으로서 m/s로 측정되었다. 2회의 시험이 완료되었고, 최종 보행 속도 측정치는 이들 2회의 시험의 평균으로서 기록되었다. 우울증 중증도는 24-항목의 HRSD를 사용하여 평가되었다.
연구 1 설계
평가 및 MRI 데이터는 항우울제 치료를 시작하기 전, 기준선에서 얻어졌다(N = 18). 추가의 상세는 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931202에서 발견될 수 있다.
연구 2 설계
이 연구에 포함은 또한 감소된 보행 속도를 요구하였다(15' 코스 < 1 m/s 초과의 평균 걸음 속도로서 정의됨). 평가 및 MRI 데이터는 L-도파 치료를 시작하기 전, 기준선에서 얻어졌다(N = 15). 이들의 MRI 스캔 후, 피험자는 37.5 mg 카르비도파/150 mg 레보도파를 하루에 한 번(오전 9시) 복용하기 시작했다. 이 투여량으로 1주일 후, 피험자는 37.5 mg 카르비도파/150 mg 레보도파를 하루에 두 번(오전 9시와 오후 5시) 복용하도록 지시받았다. 치료 3주차에, 피험자는 37.5 mg의 카르비도파/150 mg의 레보도파를 하루에 세 번(오전 9시, 오후 12시, 오후 5시) 복용했다. 참여자는 전술된 바와 같이 연구 전체에 걸쳐 동일한 투여 타이밍을 유지하도록 지시받았다. 이들 참여자의 서브세트(N = 6)는 치료 후 평가가 수행된 3주차 방문 후 치료 후 MRI 스캔을 받았다. 연구 절차에 대한 완전한 설명은 이전에 출판된 주요 결과 원고를 참조하라(11); 추가의 상세는 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02744391에서 발견될 수 있다. 처리 및 보행 속도는 기준선에서 평가되었고 이어서 L-도파 치료 동안 매주(즉, 0 내지 3주) 평가되었다. 평가는 시각 효과 및 마지막 아침 L-도파 용량 이후 지속기간(4시간으로 예상됨)을 제어하기 위해 대략 오후 1시에 수행되었다. HRSD는 또한 0주 및 3주에 수행되었다. 처리 속도, 보행 속도 및 HRSD의 변화는 3주와 0주 사이의 차이로서 취해졌다.
자기 공명 영상
32-채널 위상 어레이 Nova 두부 코일을 사용하여 GE MR750 3.0T 스캐너에서 모든 참여자에 대해 뇌의 자기 공명 이미지가 획득되었다. NM-MRI 데이터는 이하의 파라미터로 자화 전달 대조(2D GRE-MT)가 있는 2D 경사 응답 에코 시퀀스를 사용하여 획득되었다(20): 반복 시간(TR) = 260 ms; 에코 시간(TE) = 2.68ms; 플립 각도 = 40°; 평면내 분해능 = 0.39×0.39 mm2; 시야(FoV)를 갖는 부분 뇌 커버리지 = 162×200; 행렬 = 416×512; 슬라이스의 수 = 10; 슬라이스 두께 = 3 mm; 슬라이스 간극 = 0 mm; 자화 전달 주파수 오프셋 = 1,200 Hz; 여기의 수(NEX) = 8; 획득 시간 = 8.04분. 슬라이스 처방 프로토콜은 전방-맞교차부-후방-맞교차부 라인을 따라 이미지 스택을 배향하고 뇌의 중간의 시상 평면에서 볼 때 제3 뇌실의 바닥 아래 3 mm에 상단 슬라이스를 배치하는 것으로 구성되었다. 이 프로토콜은 임상 모집단에 의해 견디기 쉬운 짧은 스캔을 사용하여 높은 평면내 공간 해상도를 갖는 중뇌(및 뇌간을 둘러싸는 피질 및 피질하 구조)의 SN 함유 부분의 커버리지를 제공했다. NM-MRI 데이터의 전처리를 위해, 전뇌, 고해상도 T1 강조 3D BRAVO 구조적 MRI 스캔이 이하의 파라미터: 반전 시간 = 450 ms, TR = 7.85 ms, TE = 3.10 ms, 플립 각도 = 12°, FoV = 240×240, 행렬 = 300×300, 슬라이스의 수 = 220, 등방성 복셀 크기 = 0.8 mm3으로 획득되었다.
NM-MRI 데이터는 이전에 높은 테스트-리테스트 신뢰도를 달성하는 것으로 개시된 SPM과 ANT를 조합한 파이프라인을 사용하여 전처리되었다(27). 파이프라인은 이하의 단계로 구성되었다: (1) 'antsBrainExtraction.sh'를 사용하여 T1w 이미지의 뇌 추출; (2) 'antsRegistrationSyN.sh'(rigid + affine + deformable syn)를 사용하여 MNI 공간으로의 뇌-추출 T1w 이미지의 공간 정규화; (3) 'antsRegistrationSyN.sh'(경직)를 사용하여 T1w 이미지로의 NM-MRI 이미지의 정합; (4) 'antsApplyTransforms'를 사용하여 단계 (2) 및 (3)에서 추정된 변환을 조합하는 단일 단계 변환에 의한 MNI 공간으로의 NM-MRI 이미지의 공간 정규화; (5) 'ResampleImage'를 사용하여 1 mm 등방성 해상도로의 공간적-정규화된 NM-MRI 이미지의 리샘플링; (6) 'SPM-Smooth'를 사용하여 1 mm 반치전폭을 갖는 공간적-정규화된 NM-MRI 이미지의 공간 평활화. 전처리된 NM-MRI 이미지가 이어서 NM-MRI 대조 비(CNR) 맵을 추정하는 데 사용되었다. 각각의 복셀에서 NM-MRI CNR은 CNRV = {[IV-mode(ICC)]/mode(ICC)]*100으로서 최소 NM 함량을 갖는 것으로 알려진 백질 신경로의 영역인 대뇌다리(ICC)의 신호 강도로부터 주어진 복셀(IV)에서 NM-MRI 신호 강도의 퍼센트 신호 차이로서 계산되었다. 여기서 모드(ICC)은 CC 마스크 내의 모든 복셀의 막대그래프의 커널 평활화 함수 피팅으로부터 각각의 참여자에 대해 계산되었다(20).
통계 분석
선험적 분석은 더 낮은 기준선 NM-MRI CNR이 더 느린 정신 운동 변수(Digit Symbol 및 보행 속도; N = 33; 연구 1 + 연구 2)와 상관될 것이라는 가설을 시험하였다. 2차 분석에서, 본 출원인은 기준선 NM-MRI CNR이 이들 정신 운동 변수(N = 15; 연구 2)의 L-도파 유도 개선(가속)을 예측하는지를 조사했다. 이들 효과는 Cassidy 등에서 검증된 복셀단위 분석 접근법을 사용하여 흑질-복측 피개 영역(SN-VTA) 복합체 내에서 테스트되었다(20). 간단히, 이 방법은 순열 검정을 사용하여 회귀 계수의 유의성에 대한 강건한 선형 회귀 분석 및 테스트를 사용한다. 선험적 가설(모델 1)을 테스트하는 데 사용된 선형 모델은 다음과 같고: CNRV = β0 + β1·보행 속도 + β2·Digit Symbol 스코어 + β3·HSRD + β4·연령 + β5·성별 + β6·학력, 여기서 β1-3은 관심 변수이고 β4-6은 무관심 공변량이다. 2차 분석(모델 2)을 위한 선형 모델은 다음과 같고: CNRV = β0 + β1·Δ보행 속도 + β2·ΔDigit Symbol 스코어 + β3·ΔHSRD + β4·보행 속도 + β5·Digit Symbol 스코어 + β6·HSRD + β7·연령 + β8·성별 + β9·학력, 여기서 β1-3은 관심 변수이고 β4-9는 무관심 공변량이다. 하나의 모델에 모든 관심 변수의 포함은 회귀 계수의 t-테스트에서 자유도를 조정함으로써 위양성을 방지하는 더 보수적인 테스트를 또한 제공하면서 효과의 더 큰 특이성을 제공한다(28). 유의한 효과를 나타내는 복셀의 수는 순열 검정을 통해 유의한 것으로 결정되었고, 무관심 공변량을 일정하게 유지하면서 관심 변수의 무작위 순열의 10,000회 반복이 실행되었다 - 추가의 상세를 위해 Cassidy 등 참조(20). 이 복셀단위 순열 검정은 복셀을 가로지르는 다중 비교를 보정하고 기능적 MRI 연구에서 사용되는 방법과 유사하게 위양성에 대한 적절한 보호를 제공한다(29).
탐색적 분석에서, 본 출원인은 또한 NM-MRI CNR의 변화가 L-도파 치료 3주 후에 검출될 수 있는지를 조사했다(N = 6; 연구 2로부터의 서브세트). L-도파 치료 전후 NM-MRI CNR 값을 비교하는 비모수, 징후 순위 테스트를 사용한 것을 제외하고는, 유사한 복셀단위 분석 접근법이 사용되었다. 유의한 효과를 나타내는 복셀의 수는 각각의 피험자에 대해 L-도파 치료 전후 라벨의 무작위 할당의 10,000회 반복에 의해 널 분포가 유도되는 순열 검정을 통해 유의한 것으로 결정되었다(즉, 피험자의 L-도파 치료 전 NM-MRI CNR 값이 이들의 L-도파 치료 후 값으로서 할당되게 하기 위한 50% 기회, 이들의 L-도파 치료 후 값은 이들의 L-도파 치료 전 값으로서 할당됨).
PET에 의한 기준선 보행 속도와 도파민 기능 측정치를 비교하는 효과 크기를 사용한 선험 검정력 분석(19)은 33명의 피험자(양측, α = 0.05)의 기준선 샘플에서 효과를 검출하기 위한 85% 검정력을 나타내지만 15명의 피험자의 L-도파 샘플에서는 단지 50% 검정력만을 나타냈다. 따라서, 이전 샘플(모델 1)의 분석은 선험 테스트로서 충분히 검증되었다. 완전성 및 기술 목적으로 제시된 후자의 탐색적 특성을 감안하면 선험 및 2차 테스트를 가로질러 부가의 보정이 구현되지 않았다.
연구 2로부터의 후속 NM-MRI 서브세트에서 잠재적인 선택 바이어스를 배제하기 위해, 피어슨 카이제곱 검정 또는 맨-휘트니 U 검정이 L-도파 치료 3주 후 후속 NM-MRI 스캔을 받은 연구 2에서의 참여자(N = 6)와 치료 후 후속 NM-MRI 스캔을 받지 않은 참여자(N = 9) 사이의 인구 통계학적 및 임상 특성을 비교하기 위해 사용되었다.
결과
샘플 특성
샘플의 임상 및 인구 통계학적 특성은 도 5에 제공되어 있고; 모든 33명의 피험자에 대해, 평균 연령은 71.8 ± 6.5세였고, 63.6%는 여성이었고, 평균 학력은 16.8 ± 2.5년이었고, 평균 보행 속도는 0.97 ± 0.32m/s였고, 평균 Digit Symbol 스코어는 36.8 ± 10.7이었고, 평균 HRSD는 20.7 ± 6.6이었다. 후속 NM-MRI 스캔이 있는 연구 2의 피험자와 후속 NM-MRI 스캔이 없는 피험자 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
기준선 보행 속도는 기준선 NM-MRI와 연관된다.
이론에 의해 구속되지 않고, 선험적 가설은 더 느린 처리 속도를 갖는 개인 및 더 느린 보행을 갖는 개인은 LLD가 있는 33명의 환자(연구 1 + 연구 2)에서 NM-MRI에 의해 측정될 때 더 낮은 도파민 기능을 나타낼 것으로 조사되었다. 복셀단위 선형 회귀 모델(모델 1)은 연령, 성별 및 학력을 공변량으로 하여, 보행 속도, Digit Symbol 스코어, 및 HRSD의 함수로서 SN-VTA 마스크 내의 NM-MRI CNR을 예측했다. 이는 NM-MRI CNR이 보행 속도와 양성으로 상관되는 SN-VTA 복셀 세트를 드러냈다(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 346개, 강건한 선형 회귀; Pcorrected = 0.038, 순열 검정; 도 7). 대조적으로, Digit Symbol 스코어(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 194개; Pcorrected = 0.121, 순열 검정) 또는 HRSD(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 19개; Pcorrected = 0.731, 순열 검정)에 대해 유의한 효과가 존재하지 않았다. 보행 속도와 NM-MRI CNR 사이의 관계에 대한 토포그래피 분석은 더 내측(β｜x｜ = 0.02, t1803 = 2.40, P = 0.016), 전방(βy = 0.14, t1803 = 25.8, P = 10-124) 및 등쪽(βz =-0.05, t1803 =-6.62, P = 10-10) SN-VTA 복셀에서 더 강력한 관계가 발생하는 경향이 있다는 것을 나타냈다[x(정중선으로부터의 절대 거리), y 및 z 방향에서의 그 좌표의 함수로서 SN-VTA 복셀을 가로지르는 보행 속도 효과의 t 통계를 예측하는 다중 선형 회귀 분석: 옴니버스 F3,1803 = 297, P = 10-155].
2차 분석은 기준선 NM-MRI와 L-도파 치료에 의한 정신 운동 속도의 변화 사이의 연관을 나타내는 데 실패하였다.
2차 분석에서, 기준선 및 치료 후 정신 운동 평가(연구 2)의 모두에 의한 15명의 환자에서 기준선 NM-MRI 신호와 L-도파 치료 3주 후 정신 운동 속도의 변화 사이의 관계가 조사되었다. 이 관계의 더 엄격하고 공간적으로 구속된 테스트로서, L-도파 치료 3주 후 보행 속도의 변화와 기준선 보행 속도와 양성으로 상관된 346개의 SN-VTA 복셀(도 1의 녹색 복셀)에서 평균 NM-MRI CNR 사이에 관계가 있는지가 먼저 결정되었다. 여기서, 기준선 NM-MRI CNR과 보행 속도의 변화 사이의 관계는 발견되지 않았다(t1,9 = 0.71, P = 0.49; 기준선 보행 속도, 연령, 성별 및 학력을 조정하는 보행 속도의 변화 효과에 대한 강건한 선형 회귀 테스트; 도 7). 가설의 더 관대한 테스트로서, 각각의 피험자에 대해, 각각의 복셀에서 SN-VTA 마스크 내에서 기준선 NM-MRI CNR로 L-도파 치료 후 보행 속도의 변화와 Digit Symbol 스코어 사이의 관계가 조사되는 복셀단위 분석이 수행되었다(모델 2). 다시, 기준선 NM-MRI CNR과 보행 속도의 변화(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 64개, 보행 속도의 변화, Digit Symbol 스코어의 변화, 및 기준선 보행 속도, 기준선 Digit Symbol 스코어, 기준선 HRSD 연령, 성별 및 학력에 대해 조정하는 HRSD의 변화; Pcorrected = 0.377, 순열 검정), Digit Symbol 스코어의 변화(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 69개, Pcorrected = 0.361, 순열 검정) 또는 HRSD의 변화(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 67개, Pcorrected = 0.371, 순열 검정) 사이에는 관계가 발견되지 않았다.
L-도파 치료를 받는 SN-VTA에서 NM-MRI CNR의 증가
탐색적 분석에서, 이용 가능 기준선 및 치료 후 MRI 데이터(연구 2 서브세트)가 있는 6명의 환자에서 L-도파 치료 3주 후 NM-MRI 신호가 변경되었는지 여부가 또한 조사되었다. 이를 위해, 각각의 피험자에 대해, 각각의 복셀에서 SN-VTA 마스크 내의 기준선 및 치료 후 NM-MRI CNR의 차이가 테스트되는 비모수 복셀단위 분석이 수행되었다. 이는 NM-MRI CNR이 치료 후 스캔에서 상당히 더 높은 SN-VTA 복셀 세트를 드러냈다(P < 0.05에서 1,807 SN-VTA 복셀 중 200개, 기준선 및 치료 후 NM-MRI CNR의 차이에 대한 징후 순위 테스트; Pcorrected = 0.046, 순열 검정; 도 8).
설명
PD의 증상에 대한 진단 바이오마커로서: 운동 장애의 증상의 결정 및 현재 증상의 중증도의 예측
NM-MRI의 복셀 기반 분석은 뉴로멜라닌 농도를 결정하는 데 사용되는 복셀, 뉴로멜라닌 체적을 결정하는 데 사용되는 복셀, 특정 증상과 연관된 특정 복셀(증상-특정 복셀, 이 경우 운동 장애 증상 복셀, 예를 들어 정신 운동 완서증 복셀이라 명명됨)을 포함한다. 정신 운동 완서증의 증상은 파킨슨병에서 발생하는 것으로 나타났으며 복셀 기반 분석 방법은 진단 바이오마커로서 기능하고 또한 특정 증상의 중증도를 결정할 수도 있다.
파킨슨병(PD)에서, 보행 속도는 상당히 느려진다(Peterson et al 2020). 먼저, 노년기 우울증(LLD)이 있는 노인의 NM-MRI 데이터와 정신 운동 속도 사이의 관계가 조사되었고, 복셀 기반 분석 방법에 의해 결정된 바와 같이, SN-VTA 복합체의 내측, 전방 및 등쪽 부분 내의 더 낮은 NM-MRI 신호가 더 느린 보행 속도와 연관되었다는 것을 발견하였다. 이는 PD의 주요 운동 증상(본 예에서 정신 운동 완서증)의 존재 및 중증도의 모두가 이들 증상의 치료를 안내할 수도 있는 중요한 정보를 결정하기 위한 비침습성 방법을 제공하는 뉴로멜라닌 MRI 데이터의 복셀 기반 분석에 의해 예측될 수 있다는 증거를 제공한다.
더 느린 보행 속도와 연관되는 더 낮은 NM-MRI 신호에 의해 인덱싱된 더 낮은 도파민 기능의 발견은 이전 문헌에 기초하는 선험적 가설과 일치한다. 예를 들어, 최근 연구는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 유전적 다형성(COMT, rs4680; 이는 강직성 도파민을 조절함)과 보행 속도 사이의 관계를 식별하였다(30, 31). 부가적으로, 뇌 소혈관 질환이 있는 고령 환자에서, 보행 쇠퇴는 흑질선조체 도파민의 감소에 기인한 것이다. 더 일반적으로, 연령 관련 운동 기능 장애에서 등쪽 기저핵의 도파민 기능을 연루시키는 강력한 이론적 토대가 제안되었고 이 분야에서 도파민성 바이오마커의 필요성을 지원한다.
이 데이터는 기준선 NM-MRI 데이터가 정신 운동 속도의 증상을 예측할 수 있다는 것을 나타내고 있다. 뉴로멜라닌은 PD에서 감소되고 보행 완서증이 특징이기 때문에, 이 분석 방법은 특정 복셀로 PD의 특정 증상을 예측할 수도 있다. NM-MRI에 대한 상이한 증상의 예측은 파킨슨병의 진단을 결정하고 상이한 운동 증상이 있는 관련 장애와 구별하기 위한 비침습성 방법을 제공할 수 있다.
NM-MRI 신호에 의해 인덱싱된 도파민 기능이 Digit Symbol 스코어와 유의하지 않은 경향과 연관되었다는 발견은 Digit Symbol 스코어와 도파민 기능 사이의 유의한 연관을 결정하는 능력을 제한하는 작은 샘플 크기(N = 33)에 의해 제한되었고, 더 큰 샘플에서의 연구가 이를 해결하기 위해 요구된다. 도파민은 이론적으로 처리 속도와 연계되지만, 처리 속도 작업에 대한 성능과 도파민 시그널링의 신경 영상 기반 측정을 상관하는 경험적 증거는 혼합된다. 현재까지 가장 대규모 연구(N = 181명의 건강한 성인)는 선조체 라클로프라이드 PET D2-수용체 결합과 처리 속도 사이에 유의한 상관이 없다는 것을 나타내었지만; 소규모 연구는 처리 속도와 도파민 기능 사이의 작지만 유의한 연관을 관찰했다. 본 출원인은 도파민 시그널링과 Digit Symbol 스코어 사이에 유의의 상관을 입증한 임의의 연구에 대해 알지 못한다. 따라서, Digit Symbol 테스트의 운동 요건 및 속도 의존성은 이론적으로 도파민 기능에 대한 연계를 시사하지만, 수반된 더 많은 복잡성이 있을 수도 있다. 더욱이, 운동 속도와 주의력이 노화 및 우울한 모집단의 모두에서 손상되지만, 이들 결함은 종종 미묘하고 Digit Symbol 테스트를 통해 검출되지 않고; 이들 임상 모집단에서 이들의 손상에 대한 메커니즘은 도파민성이 아닐 수도 있다.
PD의 진단 및 관련 장애 배제를 위한 진단용 바이오마커로서
데이터는 NM-MRI에 기초하여 LLD를 파킨슨병과 구별하는 복셀 기반 분석 방법의 능력을 지원한다. 예를 들어, 보행 속도와 NM-MRI 신호 사이의 관계의 토포그래피 분석의 결과는 SN-VTA의 내측, 전방 및 등쪽 영역에서 더 강한 관계가 발생한 것을 나타냈다. 대조적으로, NM-MRI 데이터는 PD의 더 큰 신호 감소가 더 많은 외측, 후방 및 복측 복셀에서 우세한 경향이 있다는 것을 나타냈다. 더욱이, 조직 병리학적 연구는 또한 PD 관련 뉴런 상실이 주로 SN의 복외측 계층에서 발생한다는 것을 발견했으며, 최근 자유수 영상 연구에서 유사한 공간 패턴을 식별했다. 최근 연구는 환자가 대조군과 함께, 자세 불안정, 보행 어려움 우성 또는 떨림 우성으로서 분류된 상태로, PD의 2개의 운동 아형에서 SN의 신호 강도를 분석하기 위해 NM-MRI를 사용하였다. 상당한 신호 감쇠가 대조군과 비교할 때 양 PD 아형의 SN의 외측 부분에서 검출되었고, 심각한 신호 감쇠가 떨림 우성 그룹에 비교하여 자세 불안정, 보행 어려움 우성 환자에서 SN의 내측 부분에서도 또한 관찰되었다(52). 종합하면, 위상학적 발견은 느리고 우울한 피험자가 통상적으로 PD의 임상적 스티그마타(예를 들어, 톱니바퀴, 동결, 떨림 등)을 나타내지 않는다는 사실에 추가하여, LLD 환자의 샘플이 무증상 PD 환자의 샘플일 가능성이 없다는 것을 지원하고 유사한 증상학을 갖는 운동 장애를 구별하기 위해 본 명세서에 설명된 복셀 기반 분석 방법의 능력을 지원한다.
복셀 기반 분석 방법은 PD와 관련 운동 장애를 구별할 수 있다. 본 출원인의 연구에서, 복셀 기반 분석 방법은 노년기 우울증(LLD)에 의해 영향을 받은 SNc의 서브영역과 PD의 영향을 받는 것으로 알려진 영역 사이의 주요 차이를 결정할 수 있다. LLD와 PD의 모두가 정신 운동 완서증을 나타내지만, 복셀 기반 분석 방법은 LLD에 의해 영향을 받는 SNc의 서브영역이 PD 병리에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 것들과는 상이하다는 것을 결정할 수 있다. 복셀 기반 분석 방법은 LLD가 있는 환자가 PD를 나타내지 않는다는 것을 결정할 수 있다. 이는 복셀 기반 분석 방법이 중첩하는 증상을 갖는 것으로 나타난 상이한 운동 장애를 구별할 수 있다는 강력한 증거를 제공한다. 이는 PD의 진단을 안내하고 유사한 제시를 갖는 관련 장애를 배제하는 것을 돕도록 적용될 수 있다.
기준선 NM-MRI 증상 연관 복셀의 복셀 기반 분석은 치료에 대한 향후 반응을 예측하고 PD에 대한 중요한 예후 바이오마커를 제공할 수도 있다.
L-도파 치료를 받은 더 적은 피험자의 샘플의 2차 분석에서, 기준선 NM-MRI와 치료 후 정신 운동 속도의 변화 사이의 긍정적인 연관을 향한 유의하지 않은 경향이 관찰되었다. 본 출원인의 데이터가 유의성에 도달하지는 못했지만 심각하게 저평가되었으며 본 출원인은 더 대규모 연구에서 이것이 유의성에 도달할 것으로 예측한다.
이 분석은 복셀 기반 분석이 결정한 개별 기준선 NM-MRI 복셀이 운동 장애의 증상과 연관되고 치료가 개시되기 전에 해당 증상에 대한 치료에 대한 향후 반응을 예측할 수 있다는 것을 시사한다. 이는 질환의 경과를 예측하고 적절한 치료의 선택을 안내할 수 있는 중요한 예후 정보를 제공할 것이다. 정신 운동 완서증은 파킨슨병의 특징적인 증상이고 L-도파 치료는 가장 효과적이고 널리 사용되는 PD 요법 중 하나이기 때문에, 이 발견은 정신 운동 완서증을 포함하여, 파킨슨병의 운동 증상을 위한 치료에 대한 반응의 예측으로의 복셀 기반 분석 방법의 적용을 직접적으로 지원한다.
치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해
더욱이, 가장 널리 사용되는 PD 치료 중 하나인 3주 L-도파 치료는 NM-MRI 신호의 유의한 증가와 연관되었다는 것이 관찰되었다. 이는 L-도파 요법의 투여가 NM-MRI의 복셀 기반 분석을 통해 측정될 수 있는 흑질의 변화를 유도한다는 현재까지의 제1 증거이다. 이는 NM-MRI가 생체외 조직 샘플에서 NM 농도를 캡처하고 도파민 합성을 향상시키는 것이 증가된 NM 축적을 야기한다는 발견에 따라, 증가된 도파민 전달과 상관하는 것을 나타내는 이전 작업에 의해 지원되었다.
이는 요법의 과정에 걸쳐 NM-MRI 데이터의 변화를 추적하는 복셀 기반 분석 방법의 능력을 지원한다. 이는 요법에 대한 반응을 추적하고 환자가 요법에 대한 적절한 또는 부적절한 반응을 했는지를 결정하는 비침습성 방법을 제공한다. 이 정보는 요법을 안내하고 요법의 투여량을 증가 또는 감소할지 여부를 결정하는 것을 돕는 데 사용할 수 있다. 이 경우, 파킨슨병이 있는 환자에서, 파킨슨병 복셀은 L-도파로의 치료에 반응해야 한다. 예를 들어, 파킨슨병 복셀이 정립된 환자에게 L-도파의 투여는 이하에 대한 파킨슨병 복셀의 변화를 야기해야 한다
· 환자의 기준선 파킨슨병 복셀 판독
· 유사한 파킨슨병 복셀이 있는 치료되지 않은 환자로부터의 판독
· 및 표준 대조군에 비해
파킨슨병 복셀의 변화는 환자가 적절하게 치료되었는지를 나타낼 수 있다. 이 방법은 L-도파 이외의 치료제에 적용될 수도 있다.
각각의 환자에 고유한 치료에 대한 상이한 반응을 예측하는 데 사용될 수 있는 환자 사이의 차이를 검출하기 위한 복셀 기반 분석 방법의 사용
탐색적 분석에서, L-도파 치료 후 NM-MRI 신호의 상당한 증가가 관찰되었고, L-도파 치료가 이용 가능한 선조체 도파민을 증가시킬 가능성이 있지만 참여자는 그 증가에 상이하게 반응한다는 개념을 지원한다. 이는 복셀 기반 분석 방법이 각각의 환자에 특정한 치료에 반응하여 차이를 검출할 수 있다는 것을 나타내기 때문에 중요하다. 관찰된 변화는 시간 경과에 따른 자연적 NM 축적에 기인할 가능성이 적은데, 이는 이 연령 관련 프로세스가 매우 느리게 발생하고 여기서 평가된 3주 기간보다 상당히 더 긴 시간 척도에 걸쳐서만 검출 가능할 수 있기 때문이다. 더욱이, 샘플 크기가 제한되어 있지만(N = 6), NM-MRI의 우수한 재현성은 NM-MRI 신호의 임의의 관찰된 증가가 실제로 NM 농도의 증가에 기인하는 것을 시사한다. 이 결과는 NM-MRI가 L-도파에 의해 유도된 합성을 포함하여, 도파민 기능을 측정한다는 것을 지원하는 추가 증거를 제공한다. 이 결과는 또한 NM-MRI가 이전에 고려되었던 것보다 더 짧은 시간 척도에서 NM의 변화에 놀라울 정도로 민감할 수도 있다는 것을 시사한다. 이 발견은 NM-MRI가 PD 또는 관련 장애가 있는 환자에서 도파민성 치료 반응의 모니터링을 위해 양호하게 적합할 수 있다는 것을 시사한다.
결론적으로, LLD가 있는 환자에서, SN-VTA의 NM-MRI 신호와 기준선 보행 속도와, L-도파 치료 3주 후 보행 속도 또는 처리 속도의 변화에 따른 경향 레벨 효과 사이의 연관이 발견되었다.
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컴퓨터 기반 분석
본 명세서에 설명된 개시내용에 따른 예시적인 절차는 클라우드 기반 처리 장치 및/또는 컴퓨팅 장치(예를 들어, 컴퓨터 하드웨어 장치)에 의해 수행될 수 있다. 이러한 처리/컴퓨팅 장치는 예를 들어, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 하나 이상의 마이크로프로세서를 포함하고 컴퓨터 액세스 가능 매체(예를 들어, RAM, ROM, 하드 드라이브 또는 다른 저장 디바이스) 상에 저장된 명령을 사용할 수 있는 컴퓨터/프로세서의 전체 또는 일부이거나, 이를 포함할 수 있다.
예를 들어, 컴퓨터 액세스 가능 매체(예를 들어, 본 명세서에서 전술된 바와 같이, 암호화된 클라우드 파일, 하드 디스크, 플로피 디스크, 메모리 스틱, CD-ROM, RAM, ROM 등과 같은 저장 디바이스 또는 그 집합)가 제공될 수 있다(예를 들어, 처리 장치와 통신하여). 컴퓨터 액세스 가능 매체는 실행 가능한 명령을 그 위에 포함할 수 있다. 게다가 또는 대안적으로, 저장 장치는 컴퓨터 액세스 가능 매체와 별도로 제공될 수 있는데, 이 컴퓨터 액세스 가능 매체는 예를 들어 본 명세서에 전술된 바와 같이, 특정 예시적인 절차, 프로세스 및 방법을 실행하도록 처리 장치를 구성하기 위해 처리 장치에 명령을 제공할 수 있다.
또한, 예시적인 처리 장치는 예를 들어 유선 네트워크, 무선 네트워크, 인터넷, 인트라넷, 데이터 수집 프로브, 센서 등을 포함할 수 있는 입출력 포트를 구비하거나 포함할 수 있다. 예시적인 처리 장치는 예시적인 디스플레이 장치와 통신할 수 있는데, 이 디스플레이 장치는 본 개시내용의 특정 예시적인 실시예에 따라, 예를 들어 처리 장치로부터 정보를 출력하는 것에 추가하여 처리 장치에 정보를 입력하도록 구성된 터치스크린일 수 있다. 또한, 예시적인 디스플레이 장치 및/또는 저장 장치는 데이터를 사용자 액세스 가능 포맷 및/또는 사용자 판독 가능 포맷으로 디스플레이 및/또는 저장하는 데 사용될 수 있다.
등가물
상기 내용은 단지 본 개시내용의 원리를 예시한 것이다. 설명된 실시예에 대한 다양한 수정 및 변경은 본 명세서의 교시를 고려하여 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 통상의 기술자는 본 명세서에 명시적으로 개시되거나 설명되지는 않았지만, 본 개시내용의 원리를 구현하고 따라서 본 개시내용의 사상 및 범주 내에 있을 수 있는 수많은 시스템, 장치 및 절차를 안출할 수 있다는 것이 이해될 수 있을 것이다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 상이한 예시적인 실시예는 서로 함께, 뿐만 아니라, 그와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 게다가, 명세서, 도면 및 청구범위를 포함하여 본 개시내용에서 사용된 특정 용어는, 예를 들어 이들에 한정되는 것은 아니지만, 데이터 및 정보를 포함하는 특정 경우에 동의어로 사용될 수 있다. 이들 단어 및/또는 서로 동의어일 수 있는 다른 단어는 본 명세서에서 동의어로 사용될 수 있지만, 이러한 단어가 동의어로 사용되지 않도록 의도될 수 있을 때의 경우가 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 종래 기술 지식이 상기에서 본 명세서에 참조에 의해 명시적으로 합체되지 않은 한, 이는 본 명세서에 그대로 명시적으로 합체되어 있다. 참조된 모든 간행물은 본 명세서에 그대로 참조로서 합체되어 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 해당 범위의 상한과 하한 사이에 하한의 단위의 10분의 1까지(문맥상 명백하게 달리 지시되지 않으면) 각각의 중간 값, 및 해당 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 개시내용에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수도 있고 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 제한에 따라 본 개시내용 내에 포함된다. 언급된 범위가 제한 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 제한 중 하나 또는 모두를 제외한 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다.
Claims (48)
- 피험자에서 시간 경과에 따른 파킨슨병의 진행을 결정하는 생체내 방법이며, 상기 방법은
(i) 제1 시점에서 제1 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 얻는 단계;
(ii) 단계 (i) 후에, 제2 시점에서 제2 NM-MRI 스캔을 얻는 단계;
(iii) 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 상기 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지에 비교하여 이에 의해 상기 제1 시점과 상기 제2 시점 사이에 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 발생했는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과 더 작으면, 파킨슨병이 진행되고 있는, 방법.
- 파킨슨병을 진단하는 생체내 방법이며, 상기 방법은
(i) 제1 시점에서 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계;
(ii) 단계 (i) 후에, 제2 시점에서 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 얻는 단계;
(iii) 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지를 상기 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지에 비교하여 이에 의해 상기 제1 시점과 상기 제2 시점 사이에 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 발생했는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 또는 약 25% 초과 더 작으면, 파킨슨병의 진단이 제공되는, 방법.
- 파킨슨병이 있는 환자를 진단하는 방법이며, 상기 방법은
(i) 뉴로멜라닌의 레벨을 측정하는 단계
(ii) 뉴로멜라닌의 레벨을 표준 대조군과 비교하는 단계,
(iii) 측정된 뉴로멜라닌의 레벨이 표준 대조군에 비해 더 낮으면 선택적으로 파킨슨병의 진단을 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지로부터 제1 신호 강도를 결정하는 단계 및 상기 제2 뉴로멜라닌 자기 공명 이미지로부터 제2 신호 강도를 결정하는 단계를 더 포함하고, 상기 제1 자기 공명 이미지를 상기 제2 자기 공명 이미지와 비교하는 단계는 제1 신호 강도와 제2 신호 강도를 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 대조군은 피험자의 모집단에서 대략 동일한 레벨로 존재하는 뉴로멜라닌의 레벨이거나, 또는 상기 표준 대조군은 피험자의 모집단에 존재하는 뉴로멜라닌의 대략 평균 레벨인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴로멜라닌 경사 팬텀은 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도를 측정하는 데 사용되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴로멜라닌 팬텀 농도 경사는 환자당 약 1회, 약 1시간에 1회, 약 1일 1회, 약 1주일에 1회, 또는 약 1개월에 1회 스캔되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴로멜라닌 팬텀 경사는 매일 스캔되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴로멜라닌 팬텀 경사는 각각의 환자와 함께 스캔되는, 방법.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도보다 약 5% 초과 더 작거나 약 10% 초과 더 작고, 여기서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 간격이면, 파킨슨병의 진단이 제공되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 시점에서 뉴로멜라닌의 레벨, 신호 및/또는 농도의 변화가 제1 시점에서의 뉴로멜라닌의 신호 및/또는 농도보다 약 35% 초과 더 작고, 약 40% 초과 더 작고, 약 45% 초과 더 작거나 약 50% 초과 더 작고, 여기서, 제1 시점 및 제2 시점은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 간격이면, 파킨슨병의 진단이 제공되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 시점은 제1 시점 후 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년, 또는 약 30년인, 방법.
- 피험자의 뇌의 관심 영역의 뉴로멜라닌 농도를 평가하는 방법이며,
피험자에 대해 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 수행하는 단계;
NM-MRI 스캔으로부터 뉴로멜라닌 데이터세트를 획득하는 단계;
선택적으로 뉴로멜라닌 데이터세트를 암호화하는 단계;
뉴로멜라닌 데이터세트를 원격 서버에 업로드하는 단계;
선택적으로 데이터세트를 암호해독하는 단계;
뉴로멜라닌 데이터세트의 분석을 수행하는 단계로서, 분석은:
(i) 뉴로멜라닌 데이터세트를 상기 피험자로부터 하나 이상의 이전에 획득된 뉴로멜라닌 데이터세트와 비교하는 단계;
(ii) 뉴로멜라닌 데이터세트를 대조군 데이터세트와 비교하는 단계;
(iii) 뉴로멜라닌 데이터세트를 상이한 피험자로부터 하나 이상의 이전에 획득된 뉴로멜라닌 데이터세트와 비교하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 뉴로멜라닌 데이터세트 분석 수행 단계;
뉴로멜라닌 분석을 포함하는 보고를 발생하는 단계;
선택적으로 보고를 암호화하는 단계;
보고를 원격 서버에 업로드하는 단계; 및
선택적으로 보고를 암호해독하는 단계를 포함하는, 방법. - 피험자가 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있는지를 결정하는 방법이며, 방법은 피험자의 뇌의 관심 영역의 하나 이상의 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 분석하는 단계를 포함하고, 분석 단계는:
뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계; 및
영상 정보에 기초하여 복셀단위 분석을 사용하여 뇌의 관심 영역의 NM 농도를 결정하는 단계를 포함하고;
피험자가 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있는지를 결정하는 것은:
(1) 하나 이상의 NM-MRI 스캔이 파킨슨병이 없는 하나 이상의 대조군 스캔과 비교하여 감소된 NM 신호를 가지면, 피험자는 파킨슨병을 갖거나 파킨슨병이 발현할 위험이 있고; 또는
(2) 하나 이상의 NM-MRI 스캔이 파킨슨병이 없는 하나 이상의 대조군 스캔의 신호에 상응하는 NM 신호를 가지면, 피험자는 파킨슨병을 갖지 않거나 파킨슨병이 발병할 위험이 없는 것을 포함하는, 방법. - 파킨슨병이 있는 피험자를 치료하는 방법이며, 방법은 피험자의 뇌의 관심 영역의 뉴로멜라닌-자기 공명 영상(NM-MRI) 스캔을 분석하는 단계를 포함하고, 분석 단계는:
(i) 제1 시점에서 뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계;
(ii) 제2 시점에서 뇌의 관심 영역의 영상 정보를 수신하는 단계;
(iii) 영상 정보에 기초하여 복셀단위 분석을 사용하여 뇌의 관심 영역의 제1 및 제2 시점에서의 NM 농도를 결정하는 단계; 및
(iv) 제1 시점에서의 NM 농도를 제2 시점에 비교하는 단계를 포함하고,
치료 방법은
(1) 제2 시점에서의 NM-MRI 스캔이 제1 시점에서의 NM 신호에 비교하여 감소된 NM 신호를 가지면, 방법은 레보도파 및 카르비도파 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하고; 또는
(2) 제2 시점에서의 NM-MRI 스캔이 제1 시점에서의 NM 신호에 비교하여 증가된 NM 신호를 가지면, 방법은:
(a) 레보도파와 카르비도파 중 하나 이상을 투여하는 것을 보류하는 단계; 및
(b) 단계 (i) 내지 (iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, MRI 스캔은 뉴로멜라닌 민감성인, 방법.
- 환자에 치료 용법을 제공하는 방법이며, NM-MRI 스캔을 수행하는 단계, 관심 영역에서 NM-MRI 스캔으로부터 NM 신호를 획득하는 단계, 관심 영역 데이터에서 NM-MRI 스캔으로부터 NM 신호를 연령 매칭된 데이터베이스 번호에 비교하는 단계, NM 신호가 미리 결정된 값 미만이면, 대응 치료 용법을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 알츠하이머병의 증상을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, NM-MRI 스캔은 알츠하이머병과 파킨슨병을 구별하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자 또는 환자는 파킨슨병의 하나 이상의 증상을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 증상을 나타내지 않고 파킨슨병으로 진단되는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, NM-MRI는 알츠하이머병과 파킨슨병을 구별하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 파킨슨병을 갖는 것으로서 또는 파킨슨병을 갖지 않는 것으로서 진단하는 단계; 및 사용자 인터페이스를 통해 사용자에게 진단을 표시하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 분석은 복셀단위 분석인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 복셀단위 분석은 뇌의 관심 영역 내의 적어도 하나의 토포그래피 패턴을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 뉴로멜라닌 복셀의 체적을 나타내는 값을 사용하는 계산을 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 복셀단위 분석 관심 영역은 흑질인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 복셀단위 분석 관심 영역은 복측 흑질 서브영역인, 방법.
- 파킨슨병에 대한 진단 정보를 제공하기 위한 진단 시스템이며,
피험자의 뇌의 관심 영역 내에 위치된 복셀에 대한 일련의 뉴로멜라닌 데이터와 함께 뉴로멜라닌 민감성 MRI 스캔을 발생 및 획득하도록 구성된 MRI 시스템;
일련의 뉴로멜라닌 데이터를 처리하여 처리된 뉴로멜라닌 MRI 스펙트럼을 생성하도록 구성된 신호 프로세서; 및
진단 프로세서로서, 처리된 뉴로멜라닌 MRI 스펙트럼을 처리하여,
특정 시점에서 뉴로멜라닌에 대응하는 관심 영역으로부터 측정치를 추출하고,
측정치를 특정 시점 전에 획득된 하나 이상의 제어 측정치와 비교하고;
측정치가 대조군 측정치보다 약 25% 초과 더 작으면 파킨슨병의 진단을 제공하도록 구성된, 진단 프로세서를 포함하는, 진단 시스템. - 파킨슨병이 있는 환자를 치료하기 위한 방법이며,
a) 환자에게 초기량의 L-도파를 투여하는 단계;
b) 환자의 뇌의 관심 영역 내의 뉴로멜라닌 농도를 모니터링하고 초기 치료 기간에 걸쳐 치료 관련 유해 사례를 평가하는 환자의 일련의 NM-MRI 스캔을 수행하는 단계;
c) 초기 치료 기간 동안, 환자가
i) 환자의 뇌의 관심 영역 내의 감소된 뉴로멜라닌 농도를 나타내고;
ii) L-도파 연관 악영향 또는 부작용이 없으면;
후속 치료 기간에서 L-도파의 용량을 증가시키는 단계를 포함하고;
L-도파 치료는 환자의 파킨슨병 증상의 개선을 야기하는, 방법. - 제32항에 있어서, 이하의 단계:
d) 환자가 단계 c)의 i) 내지 ii) 중 하나 이상을 나타내지 않을 때까지 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 제2 영상 방법과 함께 사용되고, 제2 영상 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 구조적 MRI, 기능적 MRI(fMRI), 혈액 산소 레벨 의존성(BOLD) fMRI, 철 민감성 MRI, 정량성 감수성 맵핑(QSM), 확산 텐서 영상(DTI), 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), DaTscan 및 DaTquant로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 영상 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 영상 방법은 구조적 MRI를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 영상 방법은 기능적 MRI(fMRI)를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 영상 방법은 혈액 산소 레벨 의존성(BOLD) fMRI를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 복셀단위 분석은 뇌의 관심 영역 내의 적어도 하나의 토포그래피 패턴을 결정하는 단계를 포함하고, 뇌의 관심 영역은 하나 이상의 파킨슨병 증상 연관 복셀인, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 복셀단위 분석은 뇌의 관심 영역 내의 적어도 하나의 토포그래피 패턴을 결정하는 단계를 포함하고, 뇌의 관심 영역은 하나 이상의 환자 특정 파킨슨병 증상 연관 복셀인, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 흑질 또는 청반인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 복측 흑질인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 외측 흑질인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 복외측 흑질인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 흑질 치밀부(SNpc)인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 흑질 망상부(SNpr)인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 복측 피개 영역(VTA)인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌의 관심 영역은 청반인, 방법.
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