CN117836274A - 杀真菌的取代的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

披露了具有式1的化合物——包括所有几何异构体和立体异构体、其N‑氧化物和盐，其中Q1、Q2和J是如本披露中所定义的。还披露了含有这些具有式1的化合物的组合物和用于控制由真菌病原体引起的植物病害的方法，这些方法包括施用有效量的本发明的化合物或组合物。

Description

杀真菌的取代的杂环化合物
技术领域
本发明涉及某些取代的杂环化合物，其N-氧化物、盐和组合物，以及其作为杀真菌剂的使用方法。
背景技术
控制由真菌植物病原体引起的植物病害对于实现高作物效率极其重要。对观赏作物、蔬菜作物、大田作物、谷类作物和水果作物的植物病害损害可能造成产量显著下降，并且从而导致消费者成本增加。许多产品可商购用于这些目的，但持续需要更有效、更低成本、更低毒性、对环境更安全或具有不同的作用位点的新型化合物。
PCT专利公开WO 2004/009560 A1和WO 2004/029204 A2披露了某些嘧啶衍生物以及它们作为药物的用途。
US2019/380340A1、US2021100782 A1和US2018279614 A1披露了某些吡啶酮衍生物以及它们作为农业组合物的用途。
US2012/0329787A1披露了某些噁嗪酮衍生物以及它们作为杀真菌剂的用途。
发明内容
本发明涉及具有式1的化合物(包括所有立体异构体)、其N-氧化物和盐，含有它们的组合物，以及它们作为杀真菌剂的用途：
其中
J选自由以下组成的组：
其中J-1、J-2、J-3、J-4、J-5、J-6、J-7、J-8或J-9的用“a”标识的键与式1的Q1相连，并且用“b”标识的键与式1的Q2相连；
每个W独立地是O或S；
Q1和Q2各自独立地是任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代的苯环；或5元至6元杂芳族环，每个环含有选自碳原子和1至4个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达4个N原子的杂原子的环成员，每个环任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代；或3元至6元非芳族杂环，每个环含有选自碳原子和1至4个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达4个N原子的杂原子的环成员，其中最高达2个环成员独立地选自C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)和S(＝O)2，每个环任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C(＝O)NR6aR6b、C(＝O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6卤代烷基羰氧基、C2-C6烷氧基羰氧基、C2-C6卤代烷氧基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6卤代烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6烷基羰基氨基或C2-C6烷氧基羰基氨基；
R2是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；或C3-C6环烷基或C4-C6环烷基烷基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素、氰基和C1-C3烷基的取代基取代；
R3是氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；
R4是氰基；
每个R5独立地是氨基、氰基、卤素、羟基、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基或C2-C6二烷基氨基，其各自任选地被最高达5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
每个R6a和R6b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基；
每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NR7；
每个V独立地是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C6亚炔基，其中最高达2个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
每个T独立地是NR8aR8b、OR9或S(＝O)pR10；
每个p独立地是0、1或2；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6(烷硫基)羰基或C2-C6烷氧基(硫代羰基)；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基；或者
R8a和R8b与它们所附接的氮原子一起形成3元至6元完全饱和的杂环，除了该连接氮原子外，每个环还含有选自碳原子和最高达2个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达2个N原子的杂原子的环成员，每个环任选地被最高达3个独立地选自R11的取代基取代；
每个R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；并且
每个R11独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
前提是：
(a)当J是J-1时，则Q1和Q2中的最多只有一个是任选取代的苯环；
(b)当J是J-8时，则Q1是在邻位上被至少一个R5取代基取代的苯环，并且Q2是任选取代的苯环；
(c)该具有式1的化合物不是：
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-双(1-甲基乙氧基)嘧啶，
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二乙氧基嘧啶，
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲氧基嘧啶，
2,4-二氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶，
2,4-二氯-5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶，
2,4-二氯-6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶，
2,4-二氯-6-(4-甲基苯基)-5-苯基嘧啶，
2,4-二氯-5,6-二苯基嘧啶，
4-氯-6-(4-氯苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-氯-6-(3-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(4-氯苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(3-氟苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(4-氯苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，
5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶和
5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
更具体地，本发明涉及一种具有式1的化合物(包括所有立体异构体)、其N-氧化物或盐。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含(a)本发明的化合物(即以杀真菌有效量)；以及(b)至少一种选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组的额外的组分。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含(a)本发明的化合物；以及(b)至少一种其他杀真菌剂(例如，至少一种具有不同作用位点的其他杀真菌剂)。
本发明进一步涉及一种用于控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括向植物或其部分、或植物种子施用杀真菌有效量的本发明的化合物(例如，作为本文所述的组合物)。
本发明还涉及一种组合物，其包含具有式1的化合物、其N-氧化物或盐和至少一种无脊椎有害生物控制化合物或药剂。
具体实施方式
如本文所用，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到明确指出的任何限制。例如，包括一系列要素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不一定仅限于那些要素，而是可以包括其他未明确列出的或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的要素。
连接短语“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此短语将使权利要求为封闭式，不包括除所述那些外的材料，但与其通常相关的杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；整体上，该权利要求并不排除其他要素。
连接短语“基本上由……组成”用于限定除了字面披露的那些以外还包括材料、步骤、特征、组分、或要素的组合物、方法或设备，前提是这些额外的材料、步骤、特征、组分、或要素不会实质影响所要求保护的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”和“由……组成”中间。
当申请人已经用开放式术语诸如“包含”定义了本发明或其一部分时，则应易于理解(除非另外指明)，说明书应被解释为还使用术语“基本上由……组成”或“由……组成”描述本发明。
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下中任一个满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个/一种或至少一个/一种，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
术语“农学”是指诸如用于食品和纤维的大田作物的生产，并且包括玉蜀黍(maize)或玉米、大豆和其他豆类、稻、谷物(例如，小麦、燕麦、大麦、黑麦和稻)、叶类蔬菜(例如，生菜、卷心菜和其他油菜作物)、果实类蔬菜(例如，西红柿、胡椒、茄子、十字花科植物和瓜类作物(cucurbit))、土豆、甘薯、葡萄、棉花、树果(例如，仁果类(pome)、核果类(stone)和柑橘类)、小果(例如，浆果和樱桃)和其他特种作物(specialty crop)(例如，低芥酸菜籽(canola)、向日葵和橄榄)的生长。
术语“非农学”是指不同于大田作物，诸如园艺作物(例如，温室、苗圃或不在大田生长的观赏植物)、住宅、农业、商业和工业结构、草皮(例如，草场(sod farm)、牧场、高尔夫球场、草坪、运动场等)、木材产品、储存产品、农林业和植被管理、公共健康(即人类)和动物健康(例如，家养动物诸如宠物、家畜和家禽，非家养动物诸如野生动物)应用。
术语“作物活力”是指作物植株的生长速率或生物量积累。“活力的增加”是指作物植株相对于未经处理的对照作物植株在生长或生物量积累上的增加。术语“作物产量”是指收获作物植株后获得的作物材料在数量和质量上的回报。“作物产量的增加”是指相对于未经处理的对照作物植株的作物产量增加。
术语“生物学有效量”是指当施用于(即接触)待控制的真菌或其环境，或植株、生长出该植株的种子或该植株的所在地(例如，生长介质)以保护植株免受真菌病害的伤害或为了其他期望的效果(例如，增加植株活力)时，足以产生所期望的生物学效果的生物学活性化合物(例如，具有式1的化合物或与至少一种其他杀真菌化合物的混合物)的量。
如本披露和权利要求中所提及的，“植物/植株(plant)”包括全生命阶段的植物界成员，特别是种子植物(Spermatopsida)，全生命阶段包括幼小植物(例如，发芽种子发育成幼苗)和成熟的生殖阶段(例如，开花和结种的植物)。植株的一部分包括典型地生长在生长介质(例如，土壤)的表面之下的向地性成员，诸如根、块茎、鳞茎和球茎，以及还有生长在生长介质之上的成员，诸如叶(包括茎和叶)、花、果实和种子。
如本文所提及的，单独或以词语的组合使用的术语“幼苗”是指由种子的胚发育的幼小植物。
如本文所提及的，单独使用或以诸如“阔叶作物”的词语使用的术语“阔叶”是指双子叶或双子叶植物，用于描述以具有两个子叶的胚为特征的一组被子植物的术语。
如本披露中所提及的，术语“真菌病原体”和“真菌植物病原体”包括子囊菌门(Ascomycota)、担子菌门(Basidiomycota)和接合菌门(Zygomycota)门，以及真菌样卵菌门(Oomycota)纲中的病原体，它们是影响观赏作物、草皮作物、蔬菜作物、大田作物、谷类作物和水果作物的具有经济学重要性的广谱植物病害的致病原。在本披露的上下文中，“保护植物免受病害”或“控制植物病害”包括预防作用(中断真菌的感染、定殖、症状发展和孢子产生的周期)和/或治疗作用(抑制植物宿主组织的定殖)。
如本文所用，术语“作用方式”(MOA)是如通过杀真菌剂抗性行动委员会(FRAC)所定义的，并且根据它们在植物病原体的生物合成途径中的生化作用方式以及它们的抗性风险用于区分杀真菌剂。FRAC定义的作用方式包括(A)核酸代谢、(B)细胞骨架和动力蛋白，(C)呼吸作用、(D)氨基酸和蛋白质合成、(E)信号转导、(F)脂质合成或转运和膜完整性或功能、(G)膜中甾醇生物合成、(H)细胞壁生物合成、(I)细胞壁中黑色素合成、(P)宿主植物防御诱导、(U)未知作用方式、(M)具有多位点活性的化学品和(BM)具有多种作用方式的生物制剂。每种作用方式(即字母A至BM)含有一个或多个亚组(例如，A包括亚组A1、A2、A3和A4)，其基于单独经验证的作用靶位点，或者在精确靶位点未知的情况下基于组内或与其他组的交叉抗性特征。这些亚组(例如，A1、A2、A3和A4)中的每一个被分配作为数字和/或字母的FRAC代码。例如，亚组A1的FRAC代码是4。关于靶位点和FRAC代码的额外的信息可以从例如由FRAC维护的公共可用数据库获得。
如本文所用，术语“交叉抗性”是指当病原体对一种杀真菌剂产生抗性并且同时变得对一种或多种其他杀真菌剂具有抗性时发生的现象。这些其他杀真菌剂典型地但不总是为相同的化学类别或具有相同的作用靶位点，或者可以通过相同的机制解毒。
如本文所用，术语“烷基化剂”是指其中含碳基团通过碳原子键合到离去基团诸如卤化物或磺酸酯的化合物，该离去基团可通过亲核体与所述碳原子的键合而被置换。除非另外说明，否则术语“烷基化剂”不将含碳基团限制为烷基；烷基化剂中的含碳基团包括对于例如R1a和R2所指定的各种碳键合的取代基基团。
通常，当分子片段(即自由基)由一系列原子符号(例如，C、H、N、O和S)表示时，本领域技术人员将容易地识别隐含的一个或多个附接点。在本文的一些情况下，特别是当替代附接点是可能的情况下，一个或多个附接点可以用连字符(“-”)表示。在本说明书中描绘的环中的虚线(例如，式1中的环)表示所指示的键可以是单键或双键。
在以上详述中，术语“烷基”，单独使用或在复合词诸如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用，包括直链和支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、以及不同的丁基、戊基和己基异构体。“烯基”包括直链和支链的烯烃，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。“炔基”包括直链和支链的炔烃，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括由多个三键构成的部分，诸如2,5-己二炔基。“亚烷基”表示直链或支链的烷二基(alkanediyl)。“亚烷基”的实例包括CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)和不同的丁烯异构体。“亚烯基”表示含有一个烯键的直链或支链的烯二基(alkenediyl)。“亚烯基”的例子包括CH＝CH、CH2CH＝CH、CH＝C(CH3)和不同的亚丁烯基(butenylene)异构体。“亚炔基”表示含有一个三键的直链或支链的炔二基(alkynediyl)。“亚炔基”的实例包括CH2C≡C、C≡CCH2和不同的亚丁炔基、亚戊炔基或亚己炔基异构体。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。“烯氧基”包括附接至氧原子并通过氧原子连接的直链或支链烯基。“烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O和CH3CH＝CHCH2O。“炔氧基”包括附接至氧原子并通过氧原子连接的直链和支链炔基。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O和CH3C≡CCH2O。
术语“烷硫基”包括直链和支链的烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基和丁硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(＝O)、CH3CH2S(＝O)、CH3CH2CH2S(＝O)、(CH3)2CHS(＝O)、以及不同的丁基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(＝O)2、CH3CH2S(＝O)2、CH3CH2CH2S(＝O)2、(CH3)2CHS(＝O)2、以及不同的丁基磺酰基异构体。
“(烷硫基)羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直链或支链烷硫基。“(烷硫基)羰基”的实例包括CH3SC(＝O)、CH3CH2CH2SC(＝O)和(CH3)2CHSC(＝O)。“烷氧基(硫代羰基)”表示键合到C(＝S)部分上的直链或支链烷氧基。“烷氧基(硫代羰基)”的实例包括CH3CH2OC(＝S)、CH3CH2CH2OC(＝S)和(CH3)2CHCH2OC(＝S)。
“烷基氨基”包括被直链或支链烷基基团取代的NH自由基。“烷基氨基”的实例包括CH3CH2NH、CH3CH2CH2NH和(CH3)2CHCH2NH。“二烷基氨基”的实例包括(CH3)2N、(CH3CH2CH2)2N和CH3CH2(CH3)N。
“烷基羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直链或支链的烷基基团。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)、CH3CH2CH2C(＝O)和(CH3)2CHC(＝O)。“烷氧基羰基”包括被直链或支链烷氧基取代的C(＝O)部分。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)以及不同的丁氧基羰基和戊氧基羰基异构体。
“烷基氨基羰基”表示键合至NHC(＝O)部分的直链或支链烷基。“烷基氨基羰基”的实例包括CH3NHC(＝O)、CH3CH2NHC(＝O)、CH3CH2CH2NHC(＝O)、(CH3)2CHNHC(＝O)、以及不同的丁基氨基羰基和戊基氨基羰基异构体。
“烷氧基烷基”表示烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
术语“烷基羰氧基”表示键合至C(＝O)O部分的直链或支链烷基。“烷基羰氧基”的实例包括CH3CH2C(＝O)O和(CH3)2CHC(＝O)O。术语“烷氧基羰氧基”表示键合至C(＝O)O部分的直链或支链烷氧基。“烷氧基羰氧基”的实例包括CH3CH2CH2OC(＝O)O和(CH3)2CHOC(＝O)O。
术语“环烷基”表示由在3至6个之间的通过单键彼此连接的碳原子组成的饱和碳环。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基和环戊基。术语“环烷基烷基”表示烷基部分上的环烷基取代。“环烷基烷基”的例子包括环丙基甲基、环戊基乙基、以及其他键合到直链或支链烷基基团上的环烷基部分。术语“环烷氧基”表示附接至氧原子并通过氧原子连接的环烷基，包括例如环戊氧基和环己氧基。
术语“卤素”，单独地或在复合词诸如“卤代烷基”中，或者当在描述诸如“被卤素取代的烷基”中使用时，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词诸如“卤代烷基”中使用时，或者当在描述诸如“被卤素取代的烷基”中使用时，所述烷基可以是被卤素原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包括CF3、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷基磺酰基”、“卤代环烷基”等类似于术语“卤代烷基”定义。“卤代烯基”的实例包括Cl2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤代炔基”的实例包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O、CCl3CH2O、F2CHCH2CH2O和CF3CH2O。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(＝O)2、CCl3S(＝O)2、CF3CH2S(＝O)2和CF3CF2S(＝O)2。“卤代环烷基”的实例包括2-氯环丙基、2-氟环丁基、3-溴环戊基和4-氯环己基。
“氰基烷基”表示被一个氰基基团取代的烷基基团。“氰基烷基”的实例包括NCCH2、NCCH2CH2和CH3CH(CN)CH2。“氰基烷氧基”表示被一个氰基取代的烷氧基。“氰基烷氧基”的实例包括NCCH2O、NCCH2CH2O和CH3CH(CN)CH2O。术语“羟烷基”表示被一个羟基取代的烷基。“羟烷基”的实例包括HOCH2、HOCH2CH2和CH3CH(OH)CH2。
在取代基中的碳原子的总数用“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是从1至6的数。例如，C1-C3烷基表示甲基至丙基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；并且C4烷氧基烷基表示含有总共四个碳原子的被烷氧基取代的烷基的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
通常，当分子片段(即自由基)由一系列原子符号(例如，C、H、N、O和S)表示时，本领域技术人员将容易地识别隐含的一个或多个附接点。在本文的一些情况下，特别是当替代附接点是可能的情况下，一个或多个附接点可以用连字符(“-”)表示。
与基团诸如环有关的术语“未取代的”意指该基团除了其与式1的其余部分的一个或多个附接部外不具有任何取代基。术语“任选地取代的”意指取代基的数目可以是零。除非另外说明，否则任选地取代的基团可被尽可能多的任选的取代基取代，这些任选的取代基可通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来容纳。通常，任选的取代基(当存在时)的数目在从1至3的范围内。如本文所用，术语“任选地取代的”与短语“被取代或未被取代的”或与术语“(未)被取代的”可互换使用。
任选的取代基的数目可能受到明确限制的约束。例如，短语“任选地被最高达3个独立地选自R5的取代基取代”意指可以存在0、1、2或3个取代基(如果潜在连接点的数目允许的话)。当对于取代基数目指定的范围(例如，在示例A中，q是从0至4的整数)超过环上可用于取代基的位置数目(例如，在示例A中，A-7上的可用于(R5)q的位置是2个)时，该范围的实际较高端值被认为是可用位置的数目。
除非另外指明，否则当化合物被带有下标(该下标表示所述取代基的数目可以变化(例如，示例A中的(R5)q，其中x是1至4))的取代基取代时，则所述取代基独立地选自所定义的取代基的组。当显示出可变基团任选地附接到一个位置(例如，示例A中的(R5)q，其中x可以是0)时，则氢可以位于该位置，即使在可变基团的定义中没有提及。
本披露中取代基的命名使用公认的术语，为本领域技术人员准确传达化学结构提供了简洁性。为了简洁起见，可以省略位次描述符。
术语“环成员”是指形成环或环体系的骨架的原子(例如，C、O、N或S)或其他部分(例如，C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)和S(＝O)2)。术语“芳族”表示每个环原子基本上在相同的平面上且具有垂直于环平面的p-轨道，并且表示(4n+2)个π电子(其中n是正整数)与环相关联以符合休克尔规则(Hückel’s rule)。
术语“碳环(carbocyclic ring)”表示其中形成环骨架的原子仅选自碳的环。除非另外说明，否则碳环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。当完全不饱和的碳环满足休克尔规则时，则所述环还被称为“芳族环”。“饱和碳环”是指具有由通过单键彼此连接的碳原子组成的骨架的环；除非另外指明，否则其余的碳价被氢原子占据。
如本文所用，术语“部分不饱和环”或“部分不饱和杂环”是指含有不饱和环原子和一个或多个双键但不是芳族的环。
术语“杂环(heterocyclic ring或heterocycle)”表示其中形成环骨架的原子中的至少一个不是碳的环。除非另外说明，否则杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环满足休克尔规则时，则所述环还被称为“杂芳族环”或芳族杂环。“饱和杂环”是指在环成员之间仅含有单键的杂环。
除非另外说明，否则杂环通过任何可用的碳或氮原子通过替代所述碳或氮原子上的氢附接至式1的其余部分。
在本发明的上下文中，当Q1或Q2的实例包括苯基或6元杂环(例如，吡啶基)时，每个环的邻位、间位和对位是相对于该环与式1的其余部分的连接。
本发明的化合物可作为一种或多种立体异构体存在。立体异构体是构成相同但它们的原子在空间中的排列不同的异构体，并且包括对映异构体、非对映异构体、顺式和反式异构体(还称为几何异构体)和阻转异构体。阻转异构体起因于围绕单键的旋转受限制，其中旋转势垒足够高以允许同分异构种类的分离。本领域技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。关于立体异构现象的所有方面的综合论述，参见ErnestL.Eliel和Samuel H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物立体化学],John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],1994。
本发明包括所有立体异构体、构象异构体及其所有比例的混合物以及同位素形式诸如氘化化合物。
本领域技术人员将理解，不是所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物，因为氮需要可用的孤电子对以氧化成氧化物；本领域技术人员将认识到能够形成N-氧化物的那些含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员非常熟知的，包括使用过氧酸诸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物诸如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和二环氧乙烷诸如二甲基二环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。用于制备N-氧化物的这些方法已广泛描述和综述于文献中，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成],第7卷,第748-750页,S.V.Ley编辑,Pergamon Press[培格曼出版社]；M.Tisler和B.Stanovnik，Comprehensive Heterocyclic Chemistry[综合杂环化学],第3卷,第18-20页,A.J.Boulton和A.McKillop编辑,培格曼出版社；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene,Advances in Heterocyclic Chemistry[杂环化学进展],第43卷,第149-161页,A.R.Katritzky编辑,Academic Press[学术出版社]；M.Tisler和B.Stanovnik,Advancesin Heterocyclic Chemistry[杂环化学进展],第9卷,第285-291页,A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑,学术出版社；和G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk,Advances inHeterocyclic Chemistry[杂环化学进展],第22卷,第390-392页,A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑,学术出版社。
本领域技术人员认识到，由于在环境中和在生理条件下化合物的盐与它们相应的非盐形式处于平衡，因此盐共享非盐形式的生物效用。因此，多种具有式1的化合物的盐可用于控制由真菌植物病原体引起的植物病害(即农业上适合的)。具有式1的化合物的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，这些酸诸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。当具有式1的化合物含有酸性部分诸如羧酸时，盐还包括与有机碱或无机碱形成的那些，这些碱诸如吡啶、三乙胺或氨、或钠、钾、锂、钙、镁或钡的酰胺、氢化物、氢氧化物或碳酸盐。因此，本发明包括选自式1的化合物、其N-氧化物和农业上合适的盐以及溶剂合物。
选自式1的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物和盐典型地以多于一种形式存在，并且因此式1包括式1所代表的化合物的所有结晶和非结晶形式。非结晶形式包括为固体的实施例诸如蜡和树胶，以及为液体的实施例诸如溶液和熔融物。结晶形式包括代表基本上单晶类型的实施例和代表多晶型物(即不同结晶类型)的混合物的实施例。术语“多晶型物”是指可以以不同晶型结晶的化合物的具体结晶形式，这些形式在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。虽然多晶型物可具有相同的化学组成，但是它们也可以在组成上由于共结晶水或其他分子的存在或不存在而不同，该共结晶水或其他分子可弱结合或强结合在晶格内。多晶型物可以在此类化学、物理、和生物特性方面不同，诸如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解速率和生物利用度。本领域技术人员将理解，相对于由式1表示的相同化合物的另一种多晶型物或多晶型物的混合物，由式1表示的化合物的多晶型物可以展现出有益效果(例如适合制备有用制剂，改善的生物学性能)。由式1表示的化合物的具体多晶型物的制备和分离可通过本领域技术人员已知的方法实现，包括例如采用所选溶剂和温度的结晶。关于多晶型现象的综合论述，参见R.Hilfiker编辑,Polymorphism in the Pharmaceutical Industry[制药工业的多晶型现象],Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[魏因海姆],2006。
本发明的如发明内容中所述的实施例包括以下描述的那些。在以下实施例中，除非在实施例中进一步定义，否则式1包括其立体异构体、N-氧化物和盐，并且对“具有式1的化合物”的提及包括在发明内容中指定的取代基的定义。
实施例1.一种具有式1的化合物，其中J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-7、J-8或J-9。
实施例2.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-8或J-9。
实施例2a.如实施例2所述的具有式1的化合物，其中J是J-2、J-4、J-6或J-8。
实施例2b.如实施例2a所述的具有式1的化合物，其中J是J-2、J-6或J-8。
实施例2c.如实施例2b所述的具有式1的化合物，其中J是J-2或J-8。
实施例3.如实施例1-2所述的具有式1的化合物，其中J是J-2、J-4、J-6或J-9。
实施例4.如实施例3所述的化合物，其中J是J-2或J-6。
实施例5.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-1。
实施例6.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-2。
实施例7.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-4。
实施例8.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-6。
实施例9.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-7。
实施例10.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-8。
实施例11.如实施例1所述的具有式1的化合物，其中J是J-9。
实施例12.一种具有式1的化合物，其中J是J-3。
实施例12a.一种具有式1的化合物，其中J是J-5。
实施例13.如实施例1至12a中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个W是O。
实施例14.如实施例1至12中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个W是S。
实施例15.如实施例1至14中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1和Q2各自独立地选自A-1至A-47，如示例A中所描绘
示例A
/>
/>
其中浮置键通过所描绘环的任何可用碳原子或氮原子连接至式1；并且每个q独立地是0、1、2、3或4。
实施例16.如实施例15所述的化合物，其中Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-2、A-4、A-10、A-19、A-21、A-23、A-25、A-28、A-31和A-43。
实施例17.如实施例16所述的化合物，其中Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43。
实施例18.如实施例17所述的化合物，其中Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-4和A-19。
实施例19.如实施例19所述的化合物，其中Q1和Q2各自独立地选自A-1和A-4。
实施例20.如实施例19所述的化合物，其中Q2是A-4。
实施例21.如实施例19所述的化合物，其中Q1和Q2各自是A-1。
实施例22.如实施例1至21中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1选自A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43并且Q2是A-1。
实施例23.如实施例22所述的化合物，其中Q1选自A-4和A-19并且Q2是A-1。
实施例24.如实施例23所述的化合物，其中Q1是A-4并且Q2是A-1。
实施例25.如实施例23所述的化合物，其中Q1是A-19并且Q2是A-1。
实施例26.如实施例1至21中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1是A-1并且Q2选自A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43。
实施例27.如实施例26所述的化合物，其中Q1是A-1并且Q2选自A-4和A-19。
实施例28.如实施例27所述的化合物，其中Q1是A-1并且Q2是A-4。
实施例29.如实施例24所述的化合物，其中Q1是A-1并且Q2是A-19。
实施例30.如实施例1至30中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1被至少1个在邻位(相对于Q1环与式1的其余部分的连接)附接的选自R5的取代基取代。
实施例31.如实施例15至30中任一项所述的化合物，其中每个q独立地是0、1、2或3。
实施例32.如实施例31中任一项所述的化合物，其中每个q独立地是1、2或3。
实施例33.如实施例32中任一项所述的化合物，其中每个q独立地是2或3。
实施例34.如实施例1至33中任一项所述的具有式1的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C(＝O)NR6aR6b、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代炔基、C3-C5环烷基、C3-C5卤代环烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3卤代烯氧基、C2-C3炔氧基、C2-C3卤代炔氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C3烷基氨基或C2-C3二烷基氨基。
实施例34a.如实施例34所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C(＝O)NR6aR6b、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代炔基、C3-C5环烷基、C3-C5卤代环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3卤代烯氧基、C2-C3炔氧基、C2-C3卤代炔氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C3烷基氨基或C2-C3二烷基氨基。
实施例35.如实施例34a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3卤代烯氧基。
实施例36.如实施例34所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
实施例36a.如实施例36所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C2 C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
实施例37.如实施例36a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、环丙基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施例38.如实施例36所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、环丙基或C1-C2羟烷基。
实施例38a.如实施例38所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基。
实施例39.如实施例38a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、甲基、乙基、卤代甲基或环丙基。
实施例39a.如实施例39所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、甲基、乙基或卤代甲基。
实施例39b.如实施例39a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Cl、甲基、乙基或卤代甲基。
实施例39c.如实施例39b所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Cl、甲基或乙基。
实施例39d.如实施例39c所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是Cl、甲基或乙基。
实施例40.如实施例39所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、甲基、乙基或环丙基。
实施例41.如实施例38所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基、乙基、CH2OH或CH2F。
实施例41a.如实施例41所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基、乙基或CH2OH。
实施例41b.如实施例41所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基、乙基或CH2F。
实施例41c.如实施例41b所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基或乙基。
实施例42.如实施例41b所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、甲基或乙基。
实施例42a.如实施例42所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、甲基或乙基。
实施例42b.如实施例42所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、F、甲基或乙基。
实施例42b.如实施例42a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、甲基或乙基。
实施例43.如实施例42所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl或甲基。
实施例44.如实施例44所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Cl或甲基。
实施例44a.如实施例42所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是H、Cl、甲基或乙基。
实施例44b.如实施例44a所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是Cl、甲基或乙基。
实施例45.如实施例44b所述的化合物，其中R1a和R1b各自是Cl。
实施例46.如实施例44b所述的化合物，其中R1a和R1b各自是甲基。
实施例47.如实施例1至46中任一项所述的具有式1的化合物，其中R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3氰基烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或C3-C5环烷基，其任选地被最高达3个独立地选自卤素和甲基的取代基取代。
实施例48.如实施例47所述的化合物，其中R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或环丙基，其任选地被最高达2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代。
实施例49.如实施例48所述的化合物，其中R2是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施例50.如实施例49所述的化合物，其中R2是甲基、乙基或甲氧基。
实施例51.如实施例50所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
实施例52.如实施例51所述的化合物，其中R2是甲基。
实施例53.如实施例51所述的化合物，其中R2是乙基。
实施例54.如实施例1至53中任一项所述的具有式1的化合物，其中R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基或C2-C6氰基烷氧基。
实施例55.如实施例54所述的化合物，其中R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C2-C6氰基烷氧基。
实施例56.如实施例55所述的化合物，其中R3是羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例57.如实施例56所述的化合物，其中R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
实施例58.如实施例57所述的化合物，其中R3是C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
实施例59.如实施例58所述的化合物，其中R3是甲基或乙基。
实施例60.如实施例59所述的化合物，其中R3是甲基。
实施例61.如实施例59所述的化合物，其中R3是乙基。
实施例62.如实施例1至61中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例63.如实施例62所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例64.如实施例63所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例65.如实施例64所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例66.如实施例65所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例67.如实施例66所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例68.如实施例67所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、硝基、甲基或甲氧基。
实施例69.如实施例68所述的化合物，其中每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例70.如实施例69所述的化合物，其中每个R5独立地是Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例71.如实施例70所述的化合物，其中每个R5独立地是Br、Cl、F或甲氧基。
实施例72.如实施例71所述的化合物，其中每个R5独立地是F或甲氧基。
实施例73.如实施例1至72中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个R6a和R6b独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C2-C4烷基羰基。
实施例74.如实施例73所述的化合物，其中每个R6a和R6b独立地是H、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基羰基。
实施例75.如实施例74所述的化合物，其中每个R6a和R6b独立地是H、甲基或甲氧基。
实施例76.如实施例1至75中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NH。
实施例77.如实施例76所述的化合物，其中每个U独立地是直接键、O或NH。
实施例78.如实施例77所述的化合物，其中每个U独立地是直接键或O。
实施例79.如实施例78所述的化合物，其中每个U是直接键。
实施例80.如实施例78所述的化合物，其中每个U是O。
实施例81.如实施例1至80中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个V独立地是C1-C3亚烷基，其中最高达2个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
实施例82.如实施例81所述的化合物，其中每个V独立地是C1-C3亚烷基，其中最高达1个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达2个独立地选自卤素、甲基、卤代甲基和甲氧基的取代基取代。
实施例83.如实施例82所述的化合物，其中每个V独立地是CH2、CH2CH2、C(＝O)、CH2C(＝O)或C(＝O)CH2。
实施例84.如实施例83所述的化合物，其中每个V是CH2。
实施例85.如实施例1至84中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个T独立地是NR8aR8b或OR9。
实施例86.如实施例85所述的化合物，其中每个T独立地是NR8aR8b。
实施例87.如实施例85所述的化合物，其中每个T独立地是OR10。
实施例88.如实施例1至84中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个p是0或2。
实施例89.如实施例1至88中任一项所述的具有式1的化合物，其中当R8a和R8b是分开的(即不一起形成环)时，则每个R8a和R8b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C2-C3烷基羰基或C2-C3烷氧基羰基。
实施例90.如实施例89所述的化合物，其中每个R8a和R8b独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基。
实施例91.如实施例90所述的化合物，其中每个R8a和R8b独立地是H、甲基或卤代甲基。
实施例92.如实施例1至91中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个R9和R10独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基或环丙基。
实施例93.如实施例92所述的化合物，其中每个R9和R10独立地是H、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
实施例94.如实施例93所述的化合物，其中每个R9和R10独立地是甲基或乙基。
实施例95.如实施例1至94中任一项所述的具有式1的化合物，其中每个R11独立地是卤素、甲基、卤代甲基或甲氧基。
实施例96.如实施例1至95中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1是在2位和4位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q1是在2位和6位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q1是在2位、4位和6位(全部相对于Q1环与式1的其余部分的连接)被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例97.如实施例96所述的化合物，其中Q1是在2位和4位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q1是在2位和6位被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例98.如实施例97所述的化合物，其中Q1是在2位和4位被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例99.如实施例97所述的化合物，其中Q1是在2位和6位被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例100.如实施例1至99中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q1是被至少一个在邻位(2位)(相对于Q1环与式1的其余部分的连接)附接的R5取代基取代的A-1。
实施例101.如实施例1至100中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q2是在2位、3位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q2是在2位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；Q2是在3位和5位(全部相对于Q2环与式1的其余部分的连接)被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例102.如实施例101所述的化合物，其中Q2是在2位、3位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q2是在3位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1。
实施例103.如实施例1至102中任一项所述的具有式1的化合物，其中Q2是被至少一个在邻位(2位)附接的R5取代基取代的A-1；或者Q2是在间位(3位)(全部相对于Q2环与式1的其余部分的连接)被至少一个R5取代基取代的A-1。
实施例104.如实施例103所述的化合物，其中Q2是在邻位(2位)被至少一个R5取代基取代的A-1。
实施例105.如实施例103所述的化合物，其中Q2是在间位(3位)被至少一个R5取代基取代的A-1。
本发明的实施例(包括上述实施例1-105以及本文所述的任何其他实施例)可以以任何方式组合，并且实施例中的变量的描述不仅涉及具有式1的化合物，而且还涉及可用于制备具有式1的化合物的起始化合物和中间体化合物。另外，本发明的实施例(包括上述实施例1-105以及本文所述的任何其他实施例)及其任何组合涉及本发明的组合物和方法。
实施例1-105的组合如下示出：
实施例A.一种具有式1的化合物，其中
J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-7、J-8或J-9；
W是O；
Q1和Q2各自独立地选自：
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其中浮置键通过所描绘环的任何可用碳原子或氮原子连接至式1；
每个q独立地是0、1、2、3或4；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C(＝O)NR6aR6b、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代炔基、C3-C5环烷基、C3-C5卤代环烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3卤代烯氧基、C2-C3炔氧基、C2-C3卤代炔氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C3烷基氨基或C2-C3二烷基氨基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3氰基烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或C3-C5环烷基，其任选地被最高达3个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R6a和R6b独立地是H、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基羰基；
每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NH；
每个V独立地是C1-C3亚烷基，其中最高达1个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达2个独立地选自卤素、甲基、卤代甲基和甲氧基的取代基取代；
每个T独立地是NR8aR8b或OR9；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C2-C3烷基羰基或C2-C3烷氧基羰基；并且
每个R9独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基或环丙基。
实施例B.如实施例A所述的化合物，其中
J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-8或J-9；
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43；
每个q独立地是1、2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或环丙基，其任选地被最高达2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个U独立地是直接键、O或NH；
每个V独立地是CH2、CH2CH2、C(＝O)、CH2C(＝O)或C(＝O)CH2；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基；并且
每个R9独立地是甲基或乙基。
实施例C.如实施例B所述的化合物，其中
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-4和A-19；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、环丙基或C1-C2羟烷基；
R2是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例D.如实施例C所述的化合物，其中
J是J-2、J-4、J-6或J-8；
Q1和Q2各自是A-1；
每个q独立地是2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基、乙基或CH2F；
R2是甲基、乙基或甲氧基；
R3是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例D1.如实施例D所述的化合物，其中
J是J-2或J-6。
实施例E.如实施例D所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、F、甲基或乙基；
R2是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例F.如实施例E所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、甲基或乙基；
R2是甲基；并且
每个R5独立地是Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例G.如实施例F所述的化合物，其中
J是J-2、J-6或J-8；
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl或甲基；
每个R5独立地是Br、Cl、F或甲氧基。
实施例H.如实施例A至G中任一项所述的化合物，其中
Q1是在2位和4位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q1是在2位和6位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q1是在2位、4位和6位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；
Q2是在2位、3位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；或者Q2是在3位和5位被独立地选自R5的取代基取代的A-1；并且
R1a和R1b各自是甲基。
实施例I.一种具有式1的化合物，其中
J是J-1；
W是O；
Q1是A-1；
Q2是A-4或A-19；
每个q独立地是1、2或3；
R1a是H、Br、Cl、F、氰基、甲基或乙基；
R2是甲基、乙基或甲氧基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例J.一种具有式1的化合物，其中
J是J-8；
W是O；
Q1是被至少一个在邻位附接的R5取代基取代的A-1；
每个q独立地是1、2或3；
R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例K.一种具有式1的化合物，其中
J是J-2；
Q1和Q2各自是A-1；
每个q独立地是2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、氨基、甲基、乙基、C1卤代烷基、C2-C5烷基羰基氨基或C2-C5烷氧基羰基氨基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例L.如实施例K所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是卤素、氰基、氨基、甲基、C1卤代烷基、C2-C3烷基羰基氨基或C2-C3烷氧基羰基氨基；并且
每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例M.如实施例L所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是卤素、氰基、氨基、甲基或CH2F；并且
每个R5独立地是Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例AA.一种具有式1的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、羟基、硝基、C(＝O)NR6aR6b、C(＝O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6卤代烷基羰氧基、C2-C6烷氧基羰氧基、C2-C6卤代烷氧基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6卤代烷基氨基或C2-C6二烷基氨基；并且
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基。
实施例BB.如实施例AA所述的化合物，其中
Q1和Q2各自独立地选自A-1至A-47；
每个q独立地是0、1、2、3或4；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C(＝O)NR6aR6b、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代炔基、C3-C5环烷基、C3-C5卤代环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3卤代烯氧基、C2-C3炔氧基、C2-C3卤代炔氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C3烷基氨基或C2-C3二烷基氨基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3氰基烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或C3-C5环烷基，其任选地被最高达3个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R6a和R6b独立地是H、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基羰基；
每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NH；
每个V独立地是C1-C3亚烷基，其中最高达1个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达2个独立地选自卤素、甲基、卤代甲基和甲氧基的取代基取代；
每个T独立地是NR8aR8b或OR9；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C2-C3烷基羰基或C2-C3烷氧基羰基；并且
每个R9独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基或环丙基。
实施例CC.如实施例BB所述的化合物，其中
J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-8或J-9；
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43；
每个q独立地是1、2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或环丙基，其任选地被最高达2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个U独立地是直接键、O或NH；
每个V独立地是CH2、CH2CH2、C(＝O)、CH2C(＝O)或C(＝O)CH2；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基；并且
每个R9独立地是甲基或乙基。
实施例DD.如实施例CC所述的化合物，其中
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-4和A-19；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基；
R2是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例EE.如实施例DD所述的化合物，其中
J是J-2、J-4、J-6或J-8；
Q1和Q2各自是A-1；
每个q独立地是2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基或乙基；
R2是甲基、乙基或甲氧基；
R3是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
实施例FF.如实施例EE所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、甲基或乙基；
R2是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
实施例GG.如实施例FF所述的化合物，其中
R1a和R1b各自独立地是H、Cl或甲基；
R2是甲基；并且
每个R5独立地是Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
具体实施例包括选自由以下组成的组的具有式1的化合物：
6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物29)；
1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物33)；
5-氯-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物35)；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶(化合物42)；
2-氯-4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶(化合物49)；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(化合物54)；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-乙基-2-甲基嘧啶(化合物56)；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,6-二氟苯基)-6-乙基-2-甲基嘧啶(化合物57)；
4-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶(化合物59)；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物68)；
1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物69)；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-乙基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物70)；
3-氯-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物92)；
3-溴-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物94)；
6-(2-氯-4-氟苯基)-3,5-二甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-4(1H)-哒嗪酮(化合物97)；
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物105)；
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物123)；
5-溴-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物124)；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈(化合物156)；以及
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-二氢-1-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈(化合物157)。
除了上述实施例之外，本发明还提供了一种杀真菌组合物，其包含具有式1的化合物(包括其所有立体异构体、N-氧化物和盐)和至少一种其他杀真菌剂。值得注意的是，此类组合物的实施例是包含对应于上述任何化合物实施例的化合物的组合物。
本发明还提供了一种杀真菌组合物，其包含具有式1的化合物(包括其所有立体异构体、N-氧化物和盐)(即以杀真菌有效量)和至少一种选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组的额外的组分。值得注意的是，此类组合物的实施例是包含对应于上述任何化合物实施例的化合物的组合物。
本发明提供了一种用于控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括向植物或其部分、或植物种子施用杀真菌有效量的具有式1的化合物(包括其所有立体异构体、N-氧化物和盐)。值得注意的是，此类方法的实施例是包括施用杀真菌有效量的对应于上述任何化合物实施例的化合物的方法。特别值得注意的是其中化合物作为本发明的组合物施用的实施例。
如以下方案1-40中描述的以下方法和变体中的一种或多种可用于制备具有式1的化合物。除非另外指明，否则以下具有式1-58的化合物中的Q1、Q2、J、W、R1a、R1b、R2、R3和R4的定义是如以上发明内容中所定义的。除非另外指出，否则具有式1a、1b、1c、1d、1e、1f和1g的化合物(及其子集)是具有式1的化合物的不同子集，并且式1a、1b、1c、1d、1e、1f和1g的所有取代基是如以上针对式1所定义的。
如方案1所示，具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物可以通过其中X1是离去基团诸如卤素或(卤代)烷基磺酸酯(例如，Cl、Br、I、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式2的化合物与具有式3的有机金属化合物在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下，在合适的钯、铜或镍催化剂存在下反应来制备。在该方法中，具有式3的化合物是有机硼酸(例如，M1是B(OH)2)、有机硼酸酯(例如，M1是B(-OC(CH2)3O-))、有机三氟硼酸盐(例如，M1是BF3K)、有机锡试剂(例如，M1是Sn(n-Bu)3、Sn(Me)3)、格氏试剂(例如，M1是MgBr或MgCl)或有机锌试剂(例如，M1是ZnBr或ZnCl)。合适的金属催化剂包括但不限于乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)、双(三苯基膦)二氯化镍(II)和铜(I)盐(例如，碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)或三氟甲磺酸铜(I))。如本领域技术人员所理解的，最佳条件将取决于所使用的催化剂和附接至具有式3的化合物的抗衡离子(即M1)。在一些情况下，添加配体诸如取代的膦或取代的二膦基烷(bisphosphinoalkane)促进反应性。此外，碱诸如碱金属碳酸盐、叔胺或碱金属氟化物的存在对于涉及具有式3的有机硼试剂的一些反应可能是必需的。反应典型地在范围在约环境温度与溶剂的沸点之间的温度下进行。反应还可以在高于溶剂沸点的温度下通过使用加压容器诸如微波反应器或Fisher-Porter管进行。这种类型的反应的综述参见：E.Negishi,Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis[有机合成有机钯化学手册],John Wiley and Sons,Inc.[约翰威立父子公司],纽约,2002；N.Miyaura,Cross-Coupling Reactions:A Practical Guide[交叉偶联反应：实用指南],Springer[施普林格公司],纽约(New York),2002；H.C.Brown等人,OrganicSynthesis via Boranes[经由硼烷的有机合成],第3卷,奥德里奇化学公司(AldrichChemical Co.),威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,WI),2002；Suzuki等人,ChemicalReview[化学综述]1995,95,2457-2483和Molander等人,Accounts of Chemical Research[化学研究评述]2007,40,275-286。此外，本发明实例1(步骤D)和实例3(步骤B)说明了方案1的方法，其中Q2分别是取代的噻吩环和苯环。
其中Q2是N-连接环的具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物可以通过钯交叉偶联反应使用其中Q2环含有未取代的氮原子(即Q2环具有NH环成员)的具有式3a的化合物制备。关于主要参考文献，参见，例如，Buchwald等人,Accounts of Chemical Research[化学研究评述],1998,31(12),805-818和Hartwig,Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版],1998,37,2046-2067。
具有式3和3a的化合物是可商购的并且可以通过本领域熟知的方法制备。
方案1
化学文献中报道的多种金属催化的偶联程序提供了方案1中描述的条件的替代方案。例如，如方案2所概述，具有式4的化合物可以通过用锌酰胺碱处理，然后与具有式6的芳基卤化物反应以提供具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物来锌酸化。典型的反应条件涉及在金属催化剂和配体存在下用锌酰胺碱诸如2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锌氯化锂复合物(CAS号1145881-09-9)处理具有式4的化合物以得到具有式5的中间体(原位制备)。与具有碳-镁键的中间体相比，式5的碳-锌键更具共价性，在一些情况下提供在中心哒嗪酮环上引入更广泛范围的Q2取代基的能力。在随后的步骤中，具有式5的化合物与其中X2是离去基团诸如卤素(优选Br、Cl或I)的具有式6的化合物在根岸(Negishi)类型偶联条件下接触以提供具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物。特别有用的催化剂/配体组合包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三(2-呋喃基)膦。关于相关参考文献，参见，例如，Journal ofOrganic Chemistry[有机化学期刊]2011,76(23),9648-9659；ACS Catalysis[ACS催化]2016,6(3),1540-1552；和WO 2020/069057。本发明实例2(步骤D)也说明了方案2的方法。
可替代地，具有式5的化合物可以首先与卤化剂诸如碘或溴反应。所得的具有式2a(即式2，方案1所示，其中X1是Br或I)的6-溴或6-碘-3(2H)-哒嗪酮然后可以用于金属催化的偶联反应诸如方案1中描述的那些以制备具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物。特别有用的反应条件涉及在铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)反应条件下用硼酸(例如，其中M1是B(OH)2的式3)处理式2a。关于铃木-宫浦反应条件，参见，例如，Tetrahedron[四面体]2004,60(52),12177-12189；和Journal of Medicinal Chemistry[药物化学期刊]2006,49(8),2600-2610。各种各样的催化剂可用于这种类型的转化；作为催化剂特别有用的是四(三苯基膦)钯。溶剂诸如四氢呋喃、乙腈、二乙醚和二噁烷是合适的。
方案2
其中R1a是烷基、烯基等的具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物可以如方案3所示制备。在该方法中，通过用具有式7的格氏试剂处理具有式1a1(即其中J是J-1并且R1a是H的式1)的化合物，然后用亲电体诸如溴或氯化铜(II)淬灭来实现在哒嗪酮环的C-4位R1a基团的区域选择性亲核加成。在其中在哒嗪酮环的C-5位存在离去基团(即其中Q1被离去基团替代的具有式1a1的化合物)的情况下，在C-4位和C-5位的双加成可以在单个合成步骤中发生。没有这样的离去基团与用亲电体淬灭组合有利于在C-4位的单加成。关于相关参考文献，参见Organic Letters[有机快报]2011,13(2),272-275；和Journal fuer PraktischeChemie(Leipzig)1985,327(4),536-542。此外，本发明实例3(步骤C)中说明了使用甲基溴化镁和溴的方案3的方法。
具有式1a1(即其中J是J-1并且R1a是H的式1)的化合物可以通过方案1的方法制备，如本发明实例3(步骤B)所说明。
方案3
如方案4所示，具有式2的化合物可以通过使其中X2是离去基团(优选卤素)的具有式8的化合物与具有式9的硼酸接触来制备，类似于方案1中描述的方法。特别有用的反应条件涉及使用金属催化剂诸如四(三苯基膦)钯和双(三苯基膦)二氯化钯(II)，以及碱诸如碳酸钠。对于本领域技术人员显而易见的是，5-亲核取代与6-亲核取代的区域选择性可能受到亲核体(即式9)的性质和附接至具有式8的化合物的取代基的影响。在方案4的方法中，当从具有式9的5,6-二卤-3(2H)-哒嗪酮(例如5,6-二氯)开始时，目标具有式2的5-取代的异构体是特别有利的。然而，在大多数情况下，如果得到两种区域异构体的混合物，则它们可以容易地使用本领域已知的常规分离技术进行分离。关于讨论哒嗪酮的区域选择性金属催化的偶联条件的参考文献，参见Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]2009,74,5533-5540；以及ARKIVOC 2011,(10),229-253。本发明实例1(步骤B)和实例3(步骤A)说明了方案4的方法，其中Q1分别是取代的苯基和吡啶基。
方案4
其中R1a是烷基、烯基等的具有式2的中间化合物也可以类似于方案3中描述的方法来制备。本发明实例1(步骤C)说明了从其中R1a是H的具有式2的化合物开始制备其中R1a是甲基的具有式2的化合物。
如方案5所示，具有式8的化合物可以由具有式10的化合物通过与包含R2的亲电体反应来制备。典型地，反应是在碱诸如碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠或氢化钠和极性溶剂诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或乙醇存在下在范围从约0℃至100℃的温度下进行。在本上下文中，表述“包含R2的亲电体”意指能够将R2部分转移至亲核体(即式10中的氮原子)的化合物。通常包含R2的亲电体具有式R2-X3，其中X3是离核体(即亲核反应中的离去基团)。典型的离核体包括卤基(例如，Br、Cl、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯)。特别有用的亲电体包括但不限于烷基卤化物等(例如，碘乙烷、烯丙基溴、炔丙基氯)和硫酸烷基酯(例如，硫酸二甲酯)。关于反应条件，参见Journal of MedicinalChemistry[药物化学期刊]1980,23(12),1398-1405。此外，本发明实例1(步骤A)说明了方案5的方法。具有式10的化合物是可商购的并且可以通过本领域熟知的方法制备。
方案5
如方案6所示，具有式4的化合物(即方案2的方法中的起始化合物)可以使用如方案1中描述的金属催化的交叉偶联反应条件来制备。特别有用的条件包括具有式11(优选地其中X2是Br或I)的芳族卤化物与具有式12(即其中M1是B(OH)2)的取代的苯基或杂芳族硼酸的Pd催化的交叉偶联。例如，反应可以在催化剂(例如，双(三苯基磷)二氯化钯(II))和碱(例如，碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠)存在下在极性溶剂诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷中在范围从约0℃至100℃的温度下进行。本领域技术人员将理解，附接至具有式11的化合物的基团X2应考虑到式11上存在的其他官能团(例如，R1a基团)的相对反应性来选择，使得基团X2首先被置换以得到期望的具有式4的化合物。对于最佳选择性(即X2的优先置换)，在交叉偶联条件下，R1a基团的反应性应当小于X2，从而允许两个反应中心之间的区分。例如，使用其中X2是I并且R1a是Br、Cl或烷基的具有式11的化合物通常允许在哒嗪酮环的5位选择性引入Q1环。关于典型的反应条件，参见，例如，Suzuki等人,Chemical Review[化学综述],1995,95,2457-2483。此外，本发明实例2(步骤C)说明了方案6的方法，从其中R1a是Cl并且X2是I的具有式11的化合物开始以提供其中Q1是取代的苯环的具有式4的化合物。
其中R2是烷基、烯基等的具有式11的中间化合物可以使用类似于方案5中描述的那些的条件由其中R2是H的相应化合物制备。本发明实例2(步骤A)说明了其中R2是甲基的具有式11的化合物的制备。
方案6
除上述方法外，还有本领域已知的用于制备3(2H)-哒嗪酮的多种合成方法，这些方法可以容易地适应于制备具有式1a(即其中J是J-1的式1)的化合物。例如，如方案7所示，将具有式13的α-酮酸或酯与具有式14的适当取代的肼环化缩合，然后将所得的具有式15的二氢化合物氧化提供具有式1a的化合物。这种类型的环化反应在化学文献中有很好的记载；参见，例如，Archives of Pharmacal Research[药物研究档案]2010,33(1),25-46；Journal of Medicinal Chemistry[药物化学期刊]2001,44(16),2511-2522；Monatsheftefuer Chemie[化学月报]2004,135(12),1519-1527；Indo Global Journal ofPharmaceutical Sciences[印度全球药物科学期刊]2016,6(2),65-71；以及WO 2021/163519(参见实例1，步骤D)。
方案7
其中R1b是烷基、卤代烷基、烯基等的具有式1b(即其中J是J-2的式1)的化合物可以由具有式1b1(即其中J是J-2并且R1b是CH2OH的式1)的相应化合物开始以两步合成制备，如方案8所示。在第一步中，将式1b1中的羟基部分转化为适当的亲核反应离去基团X3(即亲核反应中的离去基团)以提供具有式16的化合物(注意，当X3是卤素时，具有式16的化合物也是其中R1b是卤代烷基的具有式1b的化合物)。典型地X3是卤基(例如，Br、Cl、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯)。例如，具有式16的烷基氯化物可以通过在溶剂诸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中用亚硫酰氯、草酰氯、氧氯化磷或三氯化磷处理具有式1b1的羟基化合物来制备。烷基溴化物可以使用三溴化磷或氧溴化磷以类似的反应来制备。碘烷可以通过以下方式制备：根据Tetrahedron Letters[四面体快报]2001,42(5),951-953和Chinese Journal of Chemistry[中国化学期刊]2004,22(7),619-621中描述的一般方法，使其中X3是Br或Cl的具有式16的化合物与碘化钠或碘化钾在三氟化硼合乙醚和醚溶剂诸如1,4-二噁烷存在下反应，或与氢碘酸在溶剂诸如乙腈中反应。磺酸盐可以通过典型地在碱存在下，在有机合成领域的技术人员熟知的条件下，式1b1与磺化剂诸如甲磺酰氯的反应来制备。具有式16的卤化物或磺酸盐的随后还原可以通过用金属氢化物处理来完成。典型的反应条件包括在溶剂诸如二甲基亚砜或二甘醇二甲醚中使用硼氢化钠或氢化铝锂。从醇制备卤化物和磺酸盐的方法是本领域熟知的；参见，例如，Compendium of OrganicSynthetic Methods[有机合成方法概要],第12卷,John Wiley and Sons[约翰威立父子公司],2009；关于还原方法，参见Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]1969,34(12),3923-3926。此外，实例8(步骤A-B)和实例31(步骤A-B)说明了方案8的方法。
方案8
本领域技术人员将认识到，方案8的方法也可以由其中R1b是除CH2OH以外的羟烷基的具有式1b1的化合物开始进行，从而提供其中R1b是烷基、卤代烷基、烯基等的具有式1b的其他官能化化合物。
具有式1b1(即其中J是J-2并且R1b是CH2OH的式1)的化合物可以由具有式1b2(即其中J是J-2并且R1b是C(＝O)OH的式1)的相应羧酸开始以酯化/水解合成制备，如方案9所示。在第一步中，使用本领域技术人员已知的一般程序，诸如在酸催化剂存在下将羧酸与醇(例如，甲醇或乙醇)加热，将具有式1b2的羧酸转化为具有式1b3(即其中J是J-2并且R1b是C(＝O)ORb并且Rb是烷基例如Me或Et的式1)的羧酸酯。特别有用的条件涉及在亚硫酰氯存在下加热在甲醇中的具有式1b2的羧酸。具有式1b3的羧酸酯的随后水解提供了具有式1b1(即其中J是J-2并且R1b是CH2OH的式1)的化合物。典型的反应条件涉及使具有式1b3的化合物与金属碱还原剂诸如硼氢化钠、氢化铝锂和二异丁基氢化铝接触。反应可以在多种溶剂(包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃)中，以及在范围从约-20℃至25℃的反应温度下进行。本领域技术人员将认识到，可能存在于具有式1b3的化合物中的某些其他官能团也可能被还原，因此需要催化剂和反应条件的合适选择。关于相关参考文献，参见，例如，ChemistryLetters[化学快报]1983,(6),835-8；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.[应用化学国际版英文版]1989,28,218-220；以及Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]1991 56(20),5964-5965。此外，实例5-6说明了方案9的方法。
可替代地，具有式1b2的羧酸可以通过使用Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]1991,56,5964-5965中报道的条件用硼氢化钠和碘处理直接还原成其具有式1b1的相应醇。在典型的程序中，将具有式1b2的羧酸在四氢呋喃中的溶液添加到硼氢化钠在四氢呋喃中的悬浮液中，并搅拌反应混合物直到气体析出停止，并且然后添加碘。也可以采用其他已知的用于选择性还原具有式1b2的羧酸的方法，诸如通过用混合酸酐(例如，氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉)活化羧酸，然后与硼氢化钠反应，如本发明实例30说明的(关于相关参考文献，参见International Journal of Organic Chemistry[国际有机化学期刊]2022,12,116-112)。
方案9
如方案10所示，具有式1b2(即其中J是J-2并且R1b是C(＝O)OH的式1)的化合物也可以经受有利于库尔提斯(Curtius)重排的反应条件以提供具有式1b4的氨基甲酸酯和具有式1b5的胺。在该方法中，具有式1b2的羧酸首先通过酰基叠氮化物中间体转化为异氰酸酯。所得的稳定的异氰酸酯然后可以容易地转化为多种具有式1b4和式1b5的氨基甲酸酯和胺。具有式1b5的胺也可以通过用酸诸如例如三氟乙酸或盐酸处理具有式1b4的氨基甲酸酯获得。文献中广泛报道了库尔提斯重排，关于综述参见Chemical Reviews[化学评论]1988,88(2),297-368。用于制备具有式1b4和1b5的化合物的特别有用的程序涉及在具有式Rc-OH的化合物存在下并且在溶剂中在范围在约环境温度至溶剂的沸点之间的温度下使具有式1b2的羧酸与二苯基磷酰叠氮化物反应以得到具有式1b4的氨基甲酸酯。该方法中可采用多种溶剂，特别有用的溶剂包括醇、二氯甲烷或二噁烷。当反应在叔丁醇中进行时，醇充当反应物和溶剂，提供其中Rc是叔丁基的化合物，其随后可以用三氟乙酸处理以提供具有式1b5的酰胺。关于描述该程序的相关参考文献，参见Journal of the American ChemicalSociety[美国化学学会期刊]1972,94,6203-6205。除了库尔提斯重排之外，化学文献中还报道了其他结构重排反应，这些反应可以容易地适应于制备本发明的化合物。例如，霍夫曼(Hofmann)、施密特(Schmidt)和罗森(Lossen)重排，其通常涉及从碳到缺电子的氮中心的亲核迁移。关于这些类型的重排的文章；参见，例如，Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成]1991,6,795-828；以及Chemical Review[化学评论]1934,14(2),219-250。
方案10
如方案11所示，其中R1b是卤素或氰基的具有式1b(即其中J是J-2的式1)的化合物可以使用桑德迈尔(Sandmeyer)反应条件从具有式1b5(即其中J是J-2并且R1b是NH2的式1)的相应胺制备。例如，具有式1b5的胺可以转化为重氮盐并且然后与亲核体诸如铜盐(例如，卤化铜(I)、卤化铜(II)或氰化铜(I))反应以提供其中R1b是卤素或氰基的具有式1b的化合物。该方法中也可采用其他亲核体，诸如硫醇、水和二碘甲烷或碘化钾，以提供其中R1b分别是烷硫基、羟基或碘的化合物。由具有式1b5的胺形成的重氮盐在标准条件下，例如，使用强酸(例如，盐酸或氢溴酸的水溶液)和亚硝酸钠或使用非水条件产生(关于参考文献参见Molecules[分子]2016,21(7),918)。关于桑德迈尔反应的综述，参见Chemical Reviews[化学评论]1947,40(2),251-277；Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents[综合有机命名反应和试剂],John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],2471-2475；以及Molecular Diversity[分子多样性]2022,26(3),1837-1873。此外，根据Journal ofHeterocyclic Chemistry[杂环化学期刊]1991,28,1003-1011中披露的一般方法，可以使用铜盐、亚硝酸叔丁酯和乙腈。
方案11
如方案12所示，其中R1b是卤素的具有式1b(即其中J是J-2的式1)的化合物可以经受亲核取代反应以提供其中R1b是烷氧基、烷硫基、烷基氨基等的具有式1b(即其中J是J-2的式1)的化合物。典型的反应条件包括在合适的碱存在下使其中R1b是卤素的具有式1b的化合物与适当的亲核体接触。反应在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中在约0℃至80℃之间的温度下进行。在方案12的方法中有用的亲核体包括但不限于醇、烷基硫醇和烷基胺。合适的碱包括碱金属氢化物(例如，氢化锂和氢化钠)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钾和氢氧化钠)、碱金属醇盐(例如，叔丁醇钾和叔丁醇钠)、碱金属六甲基二硅氮烷(例如，六甲基二硅氮烷锂、钠或钾)、三烷基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。最佳的碱将根据所使用的亲核体变化，如本领域技术人员理解的。
方案12
如方案13所示，其中R1b是卤素的具有式1b(即其中J是J-2的式1)的化合物可以由其中R1b是H的具有式1b的相应化合物制备。卤化可以使用本领域已知的多种卤化剂诸如元素卤素(例如，Cl2、Br2、I2)、硫酰氯、一氯化碘或N-卤代琥珀酰亚胺(例如，NBS、NCS、NIS)在适当的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、乙腈、二氯甲烷或乙酸中实现。
方案13
如方案14所示，其中R1b是烷氧基羰基的具有式1b6(即其中J是J-2的式1)的化合物可以以两步合成来制备。在第一步中，类似于方案13的方法将具有式17的化合物卤化。在随后的步骤中，具有式18的化合物可以与各种有机锌试剂反应并且然后在根岸反应条件下(类似于方案2中描述的方法)与具有式19的化合物偶联以提供具有式1b6的化合物。关于反应条件，参见本发明实例29，步骤C至D。
具有式17的起始化合物可以如本发明实例29，步骤A至B所说明制备。
方案14
如方案15所示，具有式1b2的化合物(即其中J是J-2并且R1b是C(＝O)OH的具有式1的化合物)可以通过在酸或碱条件下具有式20的腙的重排来制备。例如，具有式20的腙可以与以下接触：酸水溶液，诸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或乙酸等；或碱水溶液，诸如碳酸钠、氢氧化钠，或醇仲胺，诸如吗啉、哌啶、二烷基胺等，在从约0℃至150℃、优选约40℃至100℃的温度下，以提供具有式1b2的化合物。这种类型的重排反应在化学文献中有很好的记载；参见，例如，Journal of the American Chemical Society[美国化学学会期刊]1956,78,624-626；Journal of Chemical Research,Synopses[化学研究杂志，概要]2002,(5),228-230；U.S.7,915,258和US 2,835,671。此外，实例4(步骤E)说明了使用盐酸的方案15的方法。
方案15
其中W是O的具有式20的化合物可以如方案16所示制备。在该方法中，首先使用已知的重氮化条件生成具有式22的重氮盐。例如，在强酸诸如盐酸或氢溴酸水溶液存在下用亚硝酸钠处理式22(关于反应条件，参见U.S.7,915,258)。也可以采用非水条件，例如使用亚硝酸叔丁酯作为重氮化试剂(关于反应条件，参见Molecules[分子]2016,21,918)。由具有式22的化合物形成的重氮盐与具有式21的醇反应提供具有式20的化合物。本发明实例4(步骤D)说明了方案16的方法。
方案16
如方案17所示，具有式21的化合物可以通过在酸或碱催化的脱水条件下具有式23的1,3,5-酮酯的环化来制备。合成文献中描述的多种一般酸或碱反应条件可以用于方案17的方法。例如，在高沸点溶剂诸如甲苯或二甲苯中在酸诸如对甲苯磺酸、硫酸或甲磺酸存在下加热具有式23的1,3,5-二酮酯提供具有式21的化合物。可替代地，反应可以在碱诸如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和溶剂诸如甲醇存在下进行。该合成方法的实例可以在以下中找到：Journal of Heterocyclic Chemistry[杂环化学期刊]1995,32(5),1657-1660；Synlett[合成快报]2017,28,1596-1600；Organic Letters[有机快报]2008,10(12),2569-2572；以及U.S.5,808,062。此外，实例4(步骤C)中说明了方案17的方法。
方案17
如方案18所示，具有式23的1,3,5-酮酯可以由具有式24的相应β-酮酯制备。在该方法中，β-酮酯首先通过在溶剂诸如二乙醚或四氢呋喃中用一当量的合适的碱诸如金属氢化物例如氢化钠处理进行去质子化。然后用第二当量的更强的碱诸如烷基锂例如正丁基锂或二异丙基氨基锂处理所得的丙二酸酯溶液，然后与具有式25的酰胺(例如，Weinreb酰胺)反应以提供具有式23的化合物。实例4(步骤B)中说明了方案18的方法。
具有式25的酰胺可以通过本领域已知的方法制备。例如，相应的酰氯与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，如本发明实例4(步骤A)说明的。
方案18
本领域技术人员将理解，对于具有式1b(即其中J是J-2的式1)的一些化合物，在形成附接有Q1和Q2的中心哒嗪酮环之后，可更方便地掺入附接至Q1和Q2环的R5取代基。例如，当Q1和/或Q2是苯基时，可以通过用卤化剂诸如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、溴、溴化钠、亚硫酰氯、草酰氯、苯基膦酰二氯或光气处理将卤素原子引入到环上。取决于反应物和反应条件，卤化可能产生区域异构体的混合物。Q1和/或Q2苯环对亲电卤化的激活或失活将受到附接至苯环的其他取代基的强烈影响，其中吸电子基团有利于卤化。方案19说明了由具有式1b7(即其中J是J-1，Q1是2,4-二氟苯基并且Q2是3,5-二甲氧基苯基的式1)的相应化合物制备具有式1b8a(即其中J是J-2并且Q1是2,4-二氟苯基并且Q2是2-氯-3,5-二甲氧基苯基的式1)和式1b8b(即其中J是J-2并且Q1是2,4-二氟苯基并且Q2是4-氯-3,5-二甲氧基苯基的式1)的化合物的具体实例。本发明实例7说明了方案19的方法。在其中产生区域异构混合物的情况下，可以使用本领域已知的常规技术分离产物。
方案19
如方案20所示，具有式1c(即其中J是J-4的式1)的化合物可以类似于方案1的方法制备。在该方法中，具有式27的化合物与如对于式3所述的有机金属化合物相同，并且具有式27a的化合物是与对于方案1中的具有式3a的化合物所述的相同的杂环化合物。反应以与方案1中描述的相同的方式进行。本发明实例9(步骤E)和实例12(步骤E)说明了方案20的方法，其中Q1是取代的苯环。
方案20
如方案21所示，具有式26的中间体容易由具有式28的相应化合物通过使用本领域已知的标准技术用卤化剂或磺化剂处理来制备。例如，具有式28的化合物与三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷或亚硫酰氯在合适的溶剂诸如二氯甲烷中反应提供其中X1是氯的具有式26的化合物。其中X1是(卤代)烷基磺酸酯的具有式26的化合物可以由具有式28的相应化合物通过例如在温和的非亲核碱存在下与三氟甲磺酸酐反应来制备。对于典型的反应条件，参见，例如，Australian Journal of Chemistry[澳大利亚化学期刊]1968,21(2)467-76；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机与药物化学快报]2011,21(10),2958-2961；Journal of Medicinal Chemistry[药物化学期刊]2014,57,435-448；Accounts of Chemical Research[化学研究评述]1988,21(4),47-53以及WO 2013/183035。此外，本发明实例9(步骤D)和实例12(步骤D)说明了方案21的方法。
方案21
具有式28的化合物可以通过具有式30的化合物与具有式30的丙二酸衍生物反应来制备，如方案22的方法A所示。典型地，反应在溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯中进行。可替代地，具有式29的化合物可以在金属醇盐诸如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾存在下并且在溶剂诸如乙醇、甲醇或叔丁醇中与具有式31的酯反应，如方案22的方法B所示。这两种方法典型地都是在约50℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度下进行。关于反应条件，参见，Dyes and Pigments[染料和颜料]2018,149,543-552；以及WO 2002/068057。此外，实例9(步骤C)和实例12(步骤C)说明了方案22的方法。
方案22
具有式29的化合物可以通过多种手段合成。例如，如方案23所示，其中Rd是离去基团诸如苯氧基或叔丁氧基的具有式32的氨基甲酸酯与具有式33的胺在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯或乙腈中在环境温度下反应提供具有式29的化合物。关于相关参考文献，参见，例如，Synthesis[合成]1989,6,423-425。此外，本发明实例9(步骤B)和实例12(步骤B)说明了方案23的方法。文献中已经报道了用于制备脲的其他一般方法，这些方法可以容易地适应于制备具有式29的化合物。例如，根据以下中报道的程序，异氰酸酯与胺反应：Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]2000,65,1549-1551；以及OrganicProcess Research&Development[有机过程研究与发展]2002,6,759-761。
方案23
如方案24所示，具有式32的化合物可以通过使具有式35的酰氯与具有式34的胺在酸清除剂存在下偶联来制备。典型的酸清除剂包括胺碱，诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。其他清除剂包括氢氧化物诸如氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸盐诸如碳酸钠和碳酸钾。式34胺的酸式盐也可以用于该反应，前提是存在至少2当量的酸清除剂。用于与胺形成盐的典型的酸包括盐酸、草酸和三氟乙酸。关于反应条件，参见本发明实例9(步骤A)和实例12(步骤A)。
方案24
其中R1a是卤素的具有式1c(即其中J是J-4的式1)的化合物可以由其中R1a是H的具有式1c的相应化合物制备。卤化可以使用本领域已知的多种卤化剂诸如元素卤素(例如，Cl2、Br2、I2)、硫酰氯、一氯化碘或N-卤代琥珀酰亚胺(例如，NBS、NCS、NIS)并且在适当的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、乙腈、二氯甲烷或乙酸中实现。取决于反应物和反应条件，卤化可能产生区域异构体的混合物，这些混合物可以使用本领域已知的常规技术分离。方案25说明了由具有式1c3(即其中J是J-4，R1a是H并且Q2是3,5-二甲氧基苯基的式1)的相应化合物制备具有式1c2a(即其中J是J-4，R1a是Cl并且Q2是3,5-二甲氧基苯基的式1)和式1c2b(即其中J是J-4，R1a是H并且Q2是2-氯-3,5-二甲氧基苯基的式1)的化合物的具体实例。本发明实例11说明了方案25的方法。
方案25
如方案26所示，具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物可以类似于方案1的方法制备。本发明实例14(步骤B)、实例16(步骤D)、实例18(步骤D)、实例20和实例21(步骤E)说明了方案26的方法，其中Q2是取代的苯环。
方案26
本领域技术人员将认识到，当附接至具有式36的化合物的X1和Q1官能团颠倒时，可以进行方案26的方法，从而允许引入Q1环而不是Q2环。
如方案27所示，具有式36的起始化合物可以类似于方案1的方法制备。在该方法中，具有式27的化合物与如对于式3所述的有机金属化合物相同，并且具有式27a的化合物是与对于方案1中的具有式3a的化合物所述的相同的杂环化合物。如本领域技术人员显而易见的，附接至具有式37的化合物的X2基团应考虑到式37上存在的其他官能团(例如，X1基团)的相对反应性来选择，使得基团X2首先被置换以得到期望的具有式36的化合物。对于最佳选择性(即X2的优先置换)，在交叉偶联条件下，X1基团的反应性应当小于X2，从而允许两个反应中心之间的区分。例如，使用其中X2是I并且X1是Br、Cl或磺酸烷基酯的具有式37的化合物通常允许在嘧啶环的5位选择性引入Q1环。关于典型的反应条件，参见，例如，Suzuki等人,Chemical Review[化学综述],1995,95,2457-2483，以及方案1中引用的参考文献。此外，实例14(步骤A)说明了方案27的方法，从其中X1是Cl并且X2是I的具有式37的化合物开始以提供其中Q1是取代的苯环的具有式36的化合物。
方案27
在替代方法中，如方案28所概述，其中R1b是烷基、烷硫基、烷基磺酰基等的具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物可以通过以下来制备：将具有式38的丙二酸酯衍生物与具有式NH2C(＝NH)R1b的取代的脲环化缩合，然后卤化以得到具有式40的化合物，这些化合物是过渡金属催化的交叉偶联反应中有用的中间体以制备具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物。环化反应可以在没有除具有式38的化合物和脲衍生物以外的溶剂的情况下，或者在液相中在溶剂诸如甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1-甲基-2-吡咯烷酮的情况下，在范围从约环境温度至200℃的温度下进行。通常有利的是在合适的碱存在下进行反应。在方案28的方法中使用的合适的碱包括，例如，金属醇盐，诸如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等；或碱金属氢化物，诸如氢化钠等；或有机碱，诸如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等；或无机盐，诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。式39化合物的随后卤化可以使用本领域已知的多种卤化剂来实现。例如，具有式40的二氯嘧啶可以通过在适当的溶剂诸如四氯化碳、乙腈或二氯甲烷中使具有式39的化合物与氯化剂诸如硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷反应来制备。具有式40的化合物可以经受类似于方案1的方法的金属催化的交叉偶联反应以提供具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物。关于说明方案28的方法的参考文献，参见，例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry[生物有机与药物化学]2008,16,9804-9816；SyntheticCommunications[合成通讯]2018,48,714-720；以及US 5,948,786。此外，本发明实例21，步骤C至E中说明了方案28的方法。
方案28
方案28中描述的合成方法的变体也可用于制备具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物。例如，如方案29所示，未取代的脲或硫脲可以使用类似于方案28的反应条件与具有式38的衍生物反应，以提供具有式41的化合物。随后的烷基化、然后是卤化提供具有式43的化合物，这些化合物是用于过渡金属催化的交叉偶联反应的有用中间体以制备具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物。烷基化是通过优选地在碱诸如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠存在下，并且在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或水中，使具有式41的化合物与其中X1是离去基团诸如卤素(例如，Cl、Br或I)或(卤代)烷基磺酸酯(例如，对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的具有式R1b-X1的烷基化剂反应实现的。式42化合物的随后卤化可以使用本领域已知的多种卤化剂来实现。例如，具有式43的二氯嘧啶可以通过在适当的溶剂诸如四氯化碳、乙腈或二氯甲烷中使具有式42的化合物与氯化剂诸如硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷反应来制备。具有式43的化合物可以经受类似于方案1的方法的金属催化的交叉偶联反应以提供具有式1d(即其中J是J-6的式1)的化合物。关于说明方案29的方法的参考文献，参见，例如，US 2004116429，以及其中引用的参考文献。
方案29
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如方案30所示，具有式38的化合物可以由具有式44的乙酰乙酸烷基酯与具有式45的芳基卤化物使用金属催化的偶联反应条件制备。在方案30的方法中可以采用各种金属催化的偶联程序。特别有用的条件包括铜(I)盐诸如碘化铜(I)，L-脯氨酸作为配体，二甲基亚砜作为溶剂，以及碳酸铯作为碱，在约40℃至50℃之间的温度下。关于反应条件，参见，例如，Organic Letters[有机快报]2005,7(21),4693-4695。
方案30
可替代地，具有式38的化合物可以通过使用具有式47的烷基咪唑氨基甲酸酯对具有式46的化合物进行酯化来制备。关于反应条件，参见Tetrahedron Letters[四面体快报]2012,53,1060-1061。此外，本发明实例21(步骤B)中说明了方案31的方法。
方案31
如方案32所示，具有式1e(即其中J是J-7的式1)的化合物可以类似于方案1的方法制备。本发明实例26(步骤E)说明了方案32的方法。
方案32
本领域技术人员将认识到，当附接至具有式48的化合物的X1和Q1官能团颠倒时，可以进行方案32的方法，从而允许引入Q1环而不是Q2环。
如方案33所示，具有式48的中间体容易由具有式49的相应4-吡啶酮衍生物通过使用本领域已知的标准技术用卤化剂或磺化剂处理来制备。例如，具有式49的化合物与三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷或亚硫酰氯在合适的溶剂诸如二氯甲烷中反应提供其中X1是氯的具有式48的化合物。关于典型的反应条件，参见，例如，Synthesis[合成]2006,17,2855-2864；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机与药物化学快报]2005,15(22),4998-5002；以及WO 2009158257。在一些情况下，反应可以在没有除卤化剂以外的溶剂的情况下进行。本发明实例26(步骤D)说明了在不添加溶剂的情况下使用磷酰溴作为卤化剂制备其中X1是溴的具有式48的化合物的程序。其中X1是(卤代)烷基磺酸酯的具有式48的化合物可以由具有式49的相应化合物通过典型地在碱存在下与磺化剂诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应来制备。关于反应条件，参见，例如，Journal of OrganicChemistry[有机化学期刊]2020,85(13),8339-8351；Bioorganic&Medicinal Chemistry[生物有机与药物化学]2009,17,5433-5441；以及Tetrahedron[四面体]1998,54,4405-4412。
方案33
如方案34所示，具有式49的化合物可以通过使具有式50的化合物与氨水例如氢氧化铵缩合来制备。反应典型地在高压釜中或在密封的反应容器中在范围从约90℃至200℃的温度下进行。关于反应条件，参见，例如，Synthesis[合成]2006,2855-2864；Journal ofMedicinal Chemistry[药物化学期刊]2008,51,2845-852；以及WO 2010/081904。此外，实例26(步骤C)说明了方案34的方法。
方案34
具有式50的化合物可以通过本领域已知的一般方法制备。例如，如方案35所示，具有式51的化合物可以与具有式52的化合物在聚磷酸或甲磺酸中的五氧化二磷(伊顿试剂)存在下反应。反应典型地在范围从约50℃至80℃的温度下进行。关于反应条件，参见Journal of the American Chemical Society[美国化学学会期刊]1961,83,193-198；Journal of Medicinal Chemistry[药物化学期刊]2008,51,2845-2852；以及WO 2010/081904。此外，本发明实例26(步骤B)中说明了方案35的方法。
许多具有式51的化合物是已知的并且可以通过本领域披露的一般方法制备(例如，参见本发明实例26，步骤A)。
方案35
如方案36所示，具有式1f(即其中J是J-8的式1)的化合物可以通过优选地在碱诸如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠存在下，并且在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯或水中，使具有式53的化合物与其中X1是离去基团诸如卤素(例如，Cl、Br或I)或(卤代)烷基磺酸酯(例如，对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的具有式R3-X1的烷基化剂反应来制备。在方案36的方法中，宽范围的反应温度是有用的，并且本领域技术人员可以根据需要容易地调整反应条件。本发明实例27(步骤E)中说明了方案36的方法。
方案36
如方案37所示，具有式53的化合物可以通过在碱/溶剂组合诸如乙醇中的乙醇钠或叔丁醇中的叔丁醇钾存在下，在从约环境温度至溶剂的沸点的温度下使具有式54的化合物与2-氰基乙酰胺反应来制备。关于反应条件，参见，例如，Journal of MedicinalChemistry[药物化学期刊]2002,45(9),1887-1900。此外，本发明实例27(步骤D)中说明了方案37的方法。
方案37
如方案38所示，具有式54的化合物可以通过以下来制备：由具有式55的苄基苯基酮衍生物通过与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，典型地超过化学计算量，其中试剂因此也充当溶剂，或任选地添加共溶剂诸如甲苯或四氢呋喃，并且在从约环境温度至溶剂的沸点的温度下。关于反应条件，参见，例如，Tetrahedron[四面体]1998,54,5075-5088以及Tetrahedron[四面体]1994,50,2255-2264。此外，本发明实例27(步骤C)中说明了方案38的方法。
方案38
可用于制备具有式55的二芳基酮的一般方法是本领域熟知的；参见，例如，Chemical Research in Toxicology[毒物学化学研究]2011,24(11),1853-1861；以及Royal Society of Chemistry[英国皇家化学学会]2017,7,11367-11372；以及其中引用的参考文献。特别值得注意的是以下方案39所说明的方法，该方法涉及使具有式56的乙酸与具有式57的羧酸酯反应。典型地反应借助于碱并且在惰性有机溶剂存在下，例如用氢化钠、二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)，在溶剂诸如苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。可以通过将pH调节至约1至7并且然后过滤或萃取(任选地在除去有机溶剂之后)来分离产物。本发明实例27(步骤B)说明了方案39的方法。
方案39
如方案40所示，具有式1g(即其中J是J-9的式1)的化合物可以通过使具有式58的酯与羟胺或羟胺盐(例如，羟胺盐酸盐)缩合来制备。反应典型地在溶剂诸如甲醇、乙醇、水、二氯甲烷及其混合物中，在范围从0℃至溶剂的沸点的温度下进行。添加碱，通常是胺、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐或碱金属氢氧化物，可能是有益的，特别是当羟胺以其盐的形式使用时。在反应中可以采用的常见的碱的实例是吡啶、三乙胺、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钠，它们可以以催化量、化学计算量、超化学计算量或溶剂量使用。反应完成后，将分离的或粗的中间体用酸诸如冰乙酸处理，以提供具有式1g的化合物。在优选的方法中，用冰乙酸作为溶剂将中间体加热到约110℃的温度。本发明实例25(步骤G)说明了方案40的方法。具有式1g(即其中J是J-9的式1)的化合物也可以通过使羟胺或其盐与3-羟基丁烯酸内酯缩合，然后用酸闭环来合成(参见US 20120329787)，或通过使3-甲氧基丁烯酸内酯与羟胺-O-磺酸反应来合成(参见Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]1987,52(20),4521-4526)。
方案40
本领域技术人员将认识到，还可以使具有式1的化合物经受许多其他亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以提供其他官能化的具有式1的化合物。例如，可以使用其中R5是卤素的具有式1的化合物来制备其中R5是烷基的具有式1的化合物。具有式1的化合物或用于其制备的中间体可以含有芳族硝基，可将芳族硝基还原为氨基，并且然后经由本领域熟知的反应(例如，桑德迈尔反应)转化为各种卤化物。通过类似的已知反应，经由桑德迈尔反应制备的芳族卤化物(诸如溴化物或碘化物)可以在铜催化条件下与醇反应，诸如乌尔曼(Ullmann)反应或其已知改性，以提供含有烷氧基取代基的具有式1的化合物。另外，一些卤素基团(诸如氟或氯)可在碱性条件下用醇置换，以提供含有相应烷氧基取代基的具有式1的化合物。含有卤基(优选溴基或碘基)的具有式1的化合物或其前体特别是可用于过渡金属催化的交叉偶联反应以制备具有式1的化合物的中间体。这些类型的反应在文献中有详细记载；参见，例如，Tsuji在Transition Metal Reagents andCatalysts:Innovations in Organic Synthesis[过渡金属试剂和催化剂：有机合成中的创新],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司],奇切斯特,2002中；Tsuji在Palladiumin Organic Synthesis[有机合成中的钯],Springer[施普林格公司],2005中；以及Miyaura和Buchwald在Cross Coupling Reactions:A Practical Guide[交叉偶联反应：实用指南],2002中；以及其中引用的参考文献。
在上述方法中描述的具有式1的化合物和中间体(其中W是O)可以使用多种标准硫化试剂诸如五硫化磷或2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森(Lawesson)试剂)转化为相应的硫醇盐(其中W是S)。这种类型的反应是本领域熟知的，参见，例如，Heterocycles[杂环化合物]1995,40,271-278；Journal of MedicinalChemistry[药物化学期刊]2008,51,8124-8134；Journal of Medicinal Chemistry[药物化学期刊]1990,33,2697-706；Synthesis[合成]1989,(5),396-3977；J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1[化学会志柏尔金汇刊1],1988,1663-1668；Tetrahedron[四面体]1988 44,3025-3036；以及Journal of Organic Chemistry[有机化学期刊]1988 53(6),1323-1326。此外，例如关于哒嗪酮，参见Journal of Heterocyclic Chemistry[杂环化学杂志]1988,25(6),1719-23；以及Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements[磷、硫和硅以及相关元素]2000,156,213-223。
应认识到，上述对于制备具有式1的化合物所描述的某些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能团相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团相互转化结合到合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员来说将是显而易见的(参见，例如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第2版；威利出版社:纽约,1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在引入各个方案中描绘的试剂后，可能需要未详细描述的额外的常规合成步骤来完成具有式1的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到，可能必需以与制备具有式1的化合物所呈现的具体序列不同的顺序来进行以上方案中示出的步骤的组合。
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例中的步骤示出了在整体合成转化中每个步骤的程序，并且用于每个步骤的起始物质并不必须由其程序描述于其他实例或步骤中的具体制备试验来制备。环境温度或室温定义为约20℃-25℃。在以下实例中，除非另外明确说明，否则反应是在氮气氛下在搅拌下进行的，不管在实例中是否进行说明。百分比是按重量计，除了色谱溶剂混合物或另外指明的情况之外。除非另外指明，否则色谱溶剂混合物的份数和百分比均是按体积计。MPLC是指硅胶上的中压液相色谱法。1H NMR谱以四甲基硅烷的低场处的ppm报告；“s”意指单峰，“d”意指二重峰，“t”意指三重峰，“q”意指四重峰，“m”意指多重峰，“br s”意指宽单峰，“dd”意指双二重峰，“td”意指三双二重峰，“ddd”意指双双二重峰。19F NMR谱使用三氯氟甲烷作为参考物以ppm报告。质谱报道为通过使用液相色谱与质谱联用仪(LCMS)使用大气压化学电离(AP+)或电喷雾电离(ESI+)观察到的最高同位素丰度母离子：通过向分子中加H+(分子量为1)形成的(M+1)或从分子损失H+(分子量为1)形成的(M-1)的分子量。
实例1
5-(2-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯-3-噻吩基)-2,4-二甲基-3(2H)-哒嗪酮(化合物7)的制备
步骤A：5,6-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将5,6-二氯-3(2H)-哒嗪酮(20.0g，0.12mol)、碘甲烷(31.0g，13.6mL，0.22mol)和碳酸钾(20.1g，0.145mol)在乙腈(400mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈固体的标题化合物(20.4g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.09(s,1H),3.74(s,3H)。
步骤B：6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将5,6-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤A的产物)(2.50g，14.0mmol)、B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(2.56g，14.7mmol)、碳酸钠(2M水溶液，6.15mL，12.3mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(1.96g，2.79mmol)在1,4-二噁烷(97.7mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至40％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(2.03g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.28(m,2H),7.13(m,1H),6.87(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤C：6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,4-二甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤B的产物)(2.04g，7.47mmol)在四氢呋喃(74.7mL)中的混合物冷却至-20℃，并且然后逐滴添加甲基溴化镁(二乙醚中的3.4M溶液，8.8mL，29.9mmol)。10分钟后，向反应混合物中添加溴(4.78g，29.9mmol)。允许反应混合物逐渐温热至室温，并且然后用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层和水层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至40％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(1.58g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.30(m,1H),7.15(m,2H),3.83(s,3H),1.99(s,3H)。
步骤D：5-(2-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯-3-噻吩基)-2,4-二甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,4-二甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤C的产物)(0.30g，1.05mmol)、B-(2-氯-3-噻吩基)硼酸(0.16g，0.99mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.46mL，0.92mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.15g，0.21mmol)在1,4-二噁烷(7.3mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(本发明的化合物)(95mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.13(dd,1H),7.04(dd,1H),6.95(td,1H),6.90(d,1H),6.56(d,1H),3.92(s,3H),2.02(s,3H)。
LCMS:m/z:369[M+H]+
实例2
4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物4)的制备
步骤A：4,5-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(20.0g，0.12mol)、碘甲烷(31.0g，13.6mL，0.22mol)和碳酸钾(20.1g，0.15mol)在乙腈(400mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释混合物。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈固体的标题化合物(19.5g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.77(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤B：4-氯-5-碘-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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向4,5-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤A的产物)(2g，11.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加碘化钠(6.7g，44.7mmol)。将反应混合物在150℃下加热16h，并且然后添加更多的碘化钠(1.68g，11.2mmol)。将反应混合物在150℃下再维持6h，并且然后添加更多的碘化钠(1.68g，11.2mmol)。将反应混合物冷却至室温并且在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈固体的标题化合物(1.92g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.96(s,1H),3.79(s,3H)。
步骤C：4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将4-氯-5-碘-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤B的产物)(6.03g，22.3mmol)、B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(4.67g，26.8mmol)、碳酸钠(2M水溶液，20mL)和二氯双(三苯基膦)钯(3.13g，4.46mmol)在1,4-二噁烷(156mL)中的混合物在100℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至40％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(5.91g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.64(s,1H),7.14(m,1H)7.30(ddd,2H),3.9(s,3H)。
LCMS:m/z:273[M+H]+
步骤D：4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
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向4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(即步骤C的产物)(0.1g，0.37mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锌氯化锂复合物(CAS号1145881-09-9)(四氢呋喃中的0.7M溶液，1.0mL，0.67mmol)，搅拌5分钟，并且然后添加含有三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg，0.037mmol)、三-2-呋喃基膦(17mg，0.073mmol)和3-碘-4-甲基吡啶(162mg，0.74mmol)以及四氢呋喃(2mL)的混合物。将反应混合物搅拌16h并且然后在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至40％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(89.7mg)。
1H NMR(CDCl3):δ8.32(d,1H),8.16(s,1H),7.07(m,3H),6.95(m,1H),3.95(s,3H),2.25(s,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-108.40。
LCMS:m/z:364[M+H]+
实例3
6-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物21)的制备
步骤A：6-氯-2-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将5,6-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(通过实例1，步骤A的方法制备)(0.44g，2.46mmol)、B-(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(0.67g，4.92mmol)、碳酸钠(0.78g，7.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0.28g，0.25mmol)在甲苯(5.5mL)、乙醇(2.86mL)和水(2.86mL)中的混合物通过在反应混合物中鼓入氮气脱气30分钟。然后将反应混合物在160℃下在密封管中加热1.25h，同时进行微波辐射，然后冷却至室温并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机物分离并经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，并且然后用在乙酸乙酯中的20％甲醇洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(0.29g)。
1H NMR(CDCl3):δ8.57(d,1H),8.34(s,1H),7.25(m,1H),6.87(s,1H),3.83(s,3H),2.25(s,3H)。
步骤B：6-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将6-氯-2-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(即步骤A的产物)(0.29g，1.23mmol)、B-(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(0.24g，1.29mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.54mL，1.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.17g，0.24mmol)在1,4-二噁烷(8.6mL)中的混合物在100℃下加热16h。允许反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释，分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，并且然后用在乙酸乙酯中的20％甲醇洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(0.13g)。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),8.18(s,1H),7.13(m,1H),7.08(d,1H),6.9(s,1H),6.79(m,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤C：6-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
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将6-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(4-甲基-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(即步骤B的产物)(0.13g，0.38mmol)在四氢呋喃(3.8mL)中的混合物冷却至-20℃，并且然后逐滴添加甲基溴化镁(在二乙醚中3.4M，0.45mL，1.52mmol)。10分钟后，向反应混合物中逐滴添加溴(0.24g，1.52mmol)。允许混合物逐渐温热至室温并用水和乙酸乙酯稀释，并且分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，并且然后用在乙酸乙酯中的20％甲醇洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(55mg)。
1H NMR(CDCl3):δ8.6(m,2H),7.73(m,1H),7.13(m,1H),6.82(m,2H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.46(s,3H),2.01(s,3H)。
LCMS:m/z:356[M+H]+
实例4
6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-哒嗪甲酸(化合物27)的制备
步骤A：2,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
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向在0℃下的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(60g，0.62mol)在N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中的混合物中添加三乙胺(62g，0.61mol)，然后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(120g，0.63mol)。在0℃下搅拌15分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的2,4-二氟苯甲酰氯(100g，0.57mol)逐滴添加到反应混合物中。10分钟后，允许反应混合物温热至室温并搅拌10h。将混合物用乙酸乙酯(1.5L)和水(2L)稀释，分离各层并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(75g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.48-7.42(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.88-6.83(m,1H),3.56(brs,3H),3.34(br s,3H)。
LCMS:m/z:202[M+H]+
步骤B：2,4-二氟-γ-甲基-β,δ-二氧代苯戊酸乙酯的制备
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向在0℃下的四氢呋喃(400mL)溶液中分批添加氢化钠(油中的60％，11g，0.46mol)，然后添加3-氧代戊酸乙酯(40g，0.28mol)。10分钟后，向反应混合物中添加二异丙基氨基锂(LDA)(在四氢呋喃中2M，138mL，0.28mol)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟，并且然后添加四氢呋喃(275mL)中的2,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(即步骤A的产物)(55g，0.27mol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，并且然后冷却至0℃，并通过添加盐酸(1N水溶液)酸化至pH 2。将所得混合物用乙酸乙酯(3×600mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(45g)。
LCMS:m/z:285[M+H]+
步骤C：6-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮的制备
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向在0℃下的2,4-二氟-γ-甲基-β,δ-二氧代苯戊酸乙酯(即步骤B的产物)(88g，0.31mol)溶液中逐滴添加浓硫酸(528mL)。允许反应混合物温热至室温，搅拌10h并且然后用冰冷水(1L)稀释。通过过滤收集所得固体沉淀物，用二乙醚(100mL)和丙酮(100mL)洗涤以提供呈淡棕色固体的标题化合物(50g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.17(s,1H),7.67-7.61(q,1H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.23(m,1H),5.49(s,1H),1.76(s,3H)。
LCMS:m/z:239[M+H]+
步骤D：(3E)-6-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-2H-吡喃-2,3,4-三酮3-[2-(3,5-二甲氧基苯基)腙]的制备
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向在0℃下的3,5-二甲氧基苯胺(9.6g，62.7mmol)在乙酸(18mL)中的混合物中添加浓盐酸(76.8mL)和在水(86mL)中的亚硝酸钠(4.3g，62.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。
在单独的反应烧瓶中，将6-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-5-甲基-2H-吡喃-2-酮(即步骤C的产物)(15g，63.0mmol)和碳酸钠(92g，0.87mol)在水/四氢呋喃(600mL，1:1溶液)中的混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，并且然后在40分钟内逐滴添加以上反应混合物。允许反应混合物温热至室温并搅拌2h。通过过滤收集所得固体沉淀物，用正戊烷(50mL)和二乙醚(50mL)洗涤以提供呈淡棕色固体的标题化合物(21g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.66(br s,1H),7.46(br s,1H),7.27(br s,1H),6.85(br s,2H),6.43(br s,1H),3.79(s,6H),1.71(s,3H)。
LCMS:m/z:403[M+H]+
步骤E：6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-哒嗪甲酸的制备
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将(3E)-6-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-2H-吡喃-2,3,4-三酮3-[2-(3,5-二甲氧基苯基)腙](即步骤D的产物)(20g，49.7mmol)和浓盐酸(400mL)的混合物在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至0℃并且然后用水(500mL)稀释，并且通过过滤收集所得固体沉淀物，用二乙醚(100mL)冲洗，以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(13g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ15.73(br s,1H),7.72(q,1H),7.51(t,1H),7.32(t,1H),6.95-6.94(t,2H),6.50(d,1H),3.81(s,6H)1.71(s,3H)。
LCMS:m/z:403[M+H]+
实例5
6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯(化合物28)的制备
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向在0℃下的6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-哒嗪甲酸(即实例4，步骤E的产物)(5g，12.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(4.4g，37mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并且然后在90℃下加热12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(4g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.62-7.58(q,1H),7.37-7.33(t,1H),7.18-7.14(t,1H),6.55(m,2H),6.46-6.45(m,1H),4.34 4.30(q,2H),3.65(s,6H),1.75(s,3H),1.30-1.27(t,3H)。
LCMS:m/z:431[M+H]+
实例6
6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(羟甲基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物23)的制备
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向在0℃下的6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯(即实例5的产物)(2.8g，6.5mmol)在乙醇(28mL)中的混合物中添加硼氢化钠(508mg，13.42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后允许温热至室温并搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，将有机层分离并用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过柱色谱法(用在石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈淡棕色固体的标题化合物(本发明的化合物)(1.6g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.61-7.56(q,1H),7.36-7.31(t,1H),7.17-7.13(t,1H),6.48-6.44(dd,3H),5.06-5.03(t,1H),4.58-4.49(d,2H),3.60(s,6H),1.72(s,3H)。
LCMS:m/z:389[M+H]+
实例7
1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(羟甲基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物30)和1-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(羟甲基)-5-甲基-4(1H)-
哒嗪酮(化合物32)的制备
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向6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(羟甲基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(即实例6的产物)(2g，5.15mmol)在乙腈(50mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(685mg，5.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并且然后在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过制备型HPLC(X-Bridge C18(150×30mm)，5μμm流动相A：10mM乙酸铵(水溶液)，B：乙腈纯化，以提供标题化合物(本发明的化合物)。获得呈灰白色固体的化合物编号30(600mg)并且获得呈灰白色固体的化合物编号32(180mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.31-7.26(m,1H),6.86-6.76(m,2H),6.49-6.44(dd,2H),4.884.74(m,2H),3.85-3.82(m,4H),3.76-3.73(d,3H)1.87(s,3H)。
LCMS:m/z:423[M+H]+
1H NMR(CDCl3):δ7.08-7.06(m,1H),6.90-6.82(m,2H),6.42(s,2H),4.81(t,2H),3.78(s,7H),1.90(s,3H)。
LCMS:m/z:423[M+H]+
实例8
1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物33)的制备
步骤A：1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-3-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-4(1H)-哒嗪酮的制备
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向在0℃下的1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3-(羟甲基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮(即实例7的产物，化合物编号30)(400mg，0.95mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(108mg，0.94mmol)和三乙胺(105mg，1.04mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并且然后在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并且将所得材料用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈淡黄色固体的标题化合物。
步骤B：1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮的制备
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向在0℃下的1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-3-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-4(1H)-哒嗪酮(即步骤A的产物)(500mg，1.0mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物中添加硼氢化钠(75mg，1.98mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌2h，并且然后用水(20mL)稀释。所得固体沉淀物通过过滤收集，并用二乙醚(10mL)冲洗，以提供呈灰白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(190mg)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.67-7.31(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.00-6.62(m,2H),3.80(d,3H),3.72(s,3H),2.25(d,3H),1.72(d,3H)。
LCMS:m/z:407[M+H]+
实例9
6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物34)的制备
步骤A：N-(3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯的制备
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向3,5-二甲氧基苯胺(25g，0.16mol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中添加三乙胺(34.1mL，0.24mol)，然后添加氯甲酸苯酯(38.2mL，0.30mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且然后用水(300mL)稀释并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(19.6g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.17(s,1H),7.42(t,2H),7.28-7.20(m,3H),6.74(d,2H),6.22(t,1H),3.70(s,6H)。
步骤B：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲的制备
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向N-(3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯(即步骤A的产物)(19g，69.5mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中添加甲胺(在四氢呋喃中2M，51.28mL，0.28mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(12g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.48(s,1H),6.22(d,2H),6.04(d,1H),5.59(d,1H),3.67(s,6H),2.61(d,3H)。
步骤C：1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮的制备
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向在0℃下的N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲(即步骤B的产物)(12g，57.1mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中添加丙二酰二氯(5.59mL，57.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且然后用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(13.50g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.54(d,1H),6.34(d,2H),3.85(s,2H),3.78(s,6H),3.36(s,3H)。
步骤D：6-氯-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向在0℃下的三氯化磷(35mL，0.38mol)溶液中添加1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮(即步骤C的产物)(6.5g，23.4mmol)。将反应混合物在100℃下加热6h并且然后在减压下浓缩。将所得混合物用冰冷水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(2.1g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.58(t,1H),6.39(d,2H),6.03(s,1H),3.80(s,6H),3.36(s,3H)。
步骤E：6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向6-氯-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即步骤D的产物)(4g，13.5mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的混合物中添加B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(3.50g，20.1mmol)，然后添加碳酸铯(13.2g，40.5mmol)。将反应混合物通过在反应中鼓入氩气脱气10分钟，并且然后添加四(三苯基膦)钯(3.12g，2.7mmol)。将反应混合物再次通过在反应中鼓入氩气脱气5分钟，并且然后在密封管中在100℃下加热24h。将反应混合物通过垫过滤，将滤液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(本发明的化合物)(1.8g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.26-7.10(m,1H),7.05(dd,1H),6.90-6.85(m,1H),6.44(br s,1H),6.31(s,1H),6.21(br s,1H),5.79(s,1H),3.69(s,6H),3.44(s,3H)。
实例10
5-氯-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物35)和1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物36)的制备
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向6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即实例9，步骤E的产物)(500mg，1.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(343mg，2.57mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃下加热1h，同时进行微波辐射。将反应混合物在减压下浓缩，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供标题化合物(本发明的化合物)。获得呈白色固体的化合物编号35(150mg)并且获得呈白色固体的化合物编号36(125mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.30-7.28(m,1H),7.11(dd,1H),6.92-6.87(m,1H),6.54(d,1H),6.41(d,1H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),3.52(s,3H)。
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.30(m,1H),7.05-7.03(dd,1H),6.88-6.83(m,1H),6.58(d,1H),6.40(d,1H),5.81(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.45(s,3H)。
实例11
5-氯-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物38)和1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物36)的制备
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向6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即实例9，步骤E的产物)(300mg，0.768mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(103mg，0.77mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃下加热2h，同时进行微波辐射。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供标题化合物(本发明的化合物)。获得呈白色固体的化合物编号38(30mg)并且获得呈白色固体的化合物编号36(90mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.09-7.05(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.41(d,1H),6.31(t,1H),6.25(d,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.38(s,3H)。
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.30(m,1H),7.05-7.03(dd,1H),6.88-6.83(m,1H),6.58(d,1H),6.40(d,1H),5.81(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.45(s,3H)。
实例12
6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物39)的制备
步骤A：N-(3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯的制备
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向3,5-二甲氧基苯胺(25g，0.16mol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中添加三乙胺(34.1mL，0.24mol)，然后添加氯甲酸苯酯(38.2mL，0.30mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且然后用水(300mL)稀释并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(19.6g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.17(s,1H),7.42(t,2H),7.28-7.20(m,3H),6.74(d,2H),6.22(t,1H),3.70(s,6H)。
步骤B：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲的制备
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向N-(3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯(即步骤A的产物)(19g，69.5mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中添加甲胺(在四氢呋喃中2M，51.28mL，0.28mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(12g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.48(s,1H),6.22(d,2H),6.04(d,1H),5.59(d,1H),3.67(s,6H),2.61(d,3H)。
步骤C：1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮的制备
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向在0℃下的N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-甲基脲(即步骤B的产物)(3.0g，14.27mmol)在乙酸酐(9mL)中的混合物中添加2-甲基丙二酸(1.68g，14.23mmol)。将反应混合物在80℃下加热2h并且然后在减压下浓缩。将所得材料用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。向所得材料中添加甲醇(15mL)和氢氧化钠(2M水溶液，9mL)并将反应混合物在70℃下加热6h。将反应混合物在减压下浓缩并添加盐酸(1M水溶液)以使pH达到6。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈油状物的标题化合物(3g)。
步骤D：6-氯-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向在0℃下的三氯化磷(15.7mL，0.17mol)溶液中添加1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮(即步骤C的产物)(3.0g，10.26mmol)。将反应混合物在100℃下加热16h，并且然后在减压下浓缩并用冰冷水(100mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(1g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.55(s,1H),6.39(d,2H),3.80(s,6H),3.39(s,3H),2.12(s,3H)。
步骤E：6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向6-氯-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即步骤D的产物)(900mg，2.9mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(1mL)中的混合物中添加B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(0.78g，4.44mmol)和碳酸铯(2.16g，6.63mmol)。将反应混合物通过在反应中鼓入氩气脱气10分钟，并且然后添加四(三苯基膦)钯(1.02g，0.89mmol)。将反应混合物再次通过在反应中鼓入氩气脱气5分钟，并且然后在密封管中在120℃下加热2h，同时进行微波辐射。将反应混合物通过垫过滤并将滤液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(550mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.13-7.01(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.49-6.46(m,1H),6.29-6.24(m,2H),3.69(s,3H),3.67(s,3H),3.47(s,3H),1.72(s,3H)。
实例13
1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物37)的制备
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向6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即实例12，步骤E的产物)(500mg，1.24mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(269mg，2.01mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃下加热2h，同时进行微波辐射，并且然后在减压下浓缩。将所得材料用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(360mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.26-7.23(m,1H),7.08(dd,1H),6.89-6.84(m,1H),6.52(d,1H),6.38(d,1H),3.80(s,3H),3.68(s,3H),3.48(s,3H),1.72(s,3H)。
实例14
5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基嘧啶(化合物44)的制备
步骤A：4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶的制备
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向4-氯-5-碘-2,6-二甲基嘧啶(0.50g，1.86mmol)和B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(0.39g，2.24mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加碳酸钾(0.62g，4.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0.21g，0.18mmol)。将反应混合物在100℃下加热18h，并且然后冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得油状物通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.32g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.29(d,1H),7.19(m,1H),7.12(m,1H),2.74(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤B：5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基嘧啶的制备
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向4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶(即步骤A的产物)(0.3g，1.11mmol)和B-(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.30g，1.65mmol)在甲苯(36mL)中的混合物中添加碳酸钾(0.30g，2.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0.12g，0.104mmol)和水(1mL)。将反应混合物在回流下加热24h，冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(0.16g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.21(d,1H),7.92-7.02(m,2H),6.48(s,1H),6.38(s,1H),3.66(s,6H),2.81(s,3H),2.30(s,3H)。
实例15
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶(化合物42)的制备
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向5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基嘧啶(即实例14，步骤B的产物)(0.1g，0.27mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(35mg，0.26mmol)。将反应混合物在82℃下加热4h，然后允许在室温下放置过夜，并且然后在回流下加热21h。冷却后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(60mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.12(d,1H),6.88(t,1H),6.48(s,1H),6.39(d,1H),6.32(d,1H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),2.82(s,3H),2.32(s,3H)。
实例16
2-氯-5-(2,6-二氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶(化合物46)的制备
步骤A：5-(2,6-二氟苯基)-2,4-二甲氧基-6-甲基-嘧啶的制备
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将1,3-二氟苯(2.25g，19.72mmol)在四氢呋喃(26mL)中的混合物冷却至-78℃，并且然后逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，8.6mL，21.5mmol)，同时将反应温度保持在-60℃。将反应混合物在约-78℃下搅拌1h，并且然后逐滴添加氯化锌在2-甲基四氢呋喃中的混合物(1.9M，12.5mL，23.7mmol)，同时将反应温度保持在-65℃。允许反应混合物温热至室温，搅拌1h，并且然后添加5-溴-2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶(2.0g，8.58mmol)、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-膦(82mg，0.17mmol)和XPhosPdG3(CAS号1445085-55-1)(145mg，0.17mmol)在四氢呋喃(38mL)中的混合物。将反应混合物在70℃下加热18h，冷却至室温并用冰冷水(30mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，分离各层并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(1.8g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.34(m,1H),6.97(t,2H),4.03(s,3H),3.93(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤B：5-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向5-(2,6-二氟苯基)-2,4-二甲氧基-6-甲基-嘧啶(即步骤A的产物)(1.74g，6.54mmol)在甲醇(65mL)中的混合物中添加浓盐酸(4.5mL)。将反应混合物在80℃下加热18h，并且然后向反应混合物中添加更多的浓盐酸(3mL)。在80℃下再6h后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得材料在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得材料与二乙醚混合并过滤以提供呈白色固体的标题化合物(1.23g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.49(m,1H),7.16(t,2H),1.90(s,3H)。
步骤C：2,4-二氯-5-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-嘧啶的制备
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将5-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即步骤B的产物)(789mg，3.31mmol)和三氯化磷(20mL，0.21mmol)的混合物在105℃下加热6h，冷却至室温，用甲苯稀释并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.83g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.50(m,1H),7.07(t,2H),2.39(s,3H)。
步骤D：2-氯-5-(2,6-二氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的制备
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向2,4-二氯-5-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-嘧啶(即步骤C的产物)(0.83g，3.02mmol)和B-(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.63g，3.46mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加碳酸钾(1.25g，9.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.35g，0.30mmol)和水(2.75mL)。将反应混合物在回流下加热20h，冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得油状物通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(本发明的化合物)(50mg)。
1H NMR(CDCl3):δ6.38(m,1H),6.93(t,2H),6.50(s,2H),6.41(s,1H),3.65(s,6H),2.40(s,3H)。
实例17
2-氯-4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶(化合物48)的制备
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向2-氯-5-(2,6-二氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶(即实例16，步骤D的产物)(50mg，0.13mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(18mg，0.13mmol)。将反应混合物在80℃下加热20h，冷却至室温并用水稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈油状物的标题化合物(本发明的化合物)(80mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.29(m,1H),6.86(t,2H),6.42(s,1H),6.37(s,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),2.44(s,3H)。
实例18
2-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶(化合物45)的制备
步骤A：5-(2-氯-4-氟苯基)-2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶的制备
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向5-溴-2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶(2.10g，9.01mmol)和B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸(2.35g，13.5mmol)在1,4-二噁烷(24mL)中的混合物中添加碳酸钾(3.0g，21.7mmol)、四(三苯基膦)钯(1.04g，0.90mmo)和水(4mL)。将反应混合物在100℃下加热20h，冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(1.69g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.38(m,1H),6.93(t,2H),6.50(s,2H),6.41(s,1H),3.65(s,6H),2.40(s,3H)。
步骤B：5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制备
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向5-(2-氯-4-氟苯基)-2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶(即步骤A的产物)(1.59g，5.62mmol)在甲醇(51mL)中的混合物中添加浓盐酸(3mL)。将反应混合物在80℃下加热3.5h，然后允许在室温下放置过夜，并且然后在回流下加热20h。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩并且然后在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得材料与二乙醚混合并过滤以提供呈白色固体的标题化合物(1.09g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.32(m,1H),7.24(t,1H),1.82(s,3H)。
步骤C：2,4-二氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶的制备
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将5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(即步骤B的产物)(1.07g，4.21mmol)和三氯化磷(26mL，0.28mol)的混合物在105℃下加热4h，冷却至室温，用甲苯稀释并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(1.08g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.06(t,1H),2.25(s,3H)。
步骤D：2-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的制备
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向2,4-二氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶(即步骤C的产物)(0.79g，2.71mmol)和B-(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.60g，3.3mmol)在甲苯(45mL)中的混合物中添加碳酸钾(1.12g，8.10mmol)、四(三苯基膦)钯(0.31g，0.27mmol)和水(2.5mL)。将反应混合物在回流下加热20h，冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得油状物通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(本发明的化合物)(100mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.00(m,2H),6.49(s,2H),6.40(s,1H),6.02(s,1H),3.76(s,3H),3.66(s,6H),2.33(s,3H)。
实例19
制备2-氯-4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶(化合物49)的制备
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向2-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶(即实例18，步骤D的产物)(100mg，0.25mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(44mg，0.33mmol)。将反应混合物在82℃下加热4h，并且然后冷却至室温并用水稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(30mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.26(d,1H),7.14(d,1H),7.00(m,1H),6.91(t,1H),6.49(s,1H),6.40(s,1H),6.30(s,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H),2.36(s,3H)。
实例20
5-(2-氯-4-氟苯基)-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基嘧啶(化合物50)的制备
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向4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶(即实例14，步骤A的产物)(0.37g，1.37mmol)和B-(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(0.38g，2.04mmol)在甲苯(45mL)和水(1.35mL)中的混合物中添加碳酸钾(0.37g，2.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0.16g，0.14mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜，冷却至室温并且然后用水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(0.13g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.17(d,1H),7.14(m,1H),7.12(d,1H),6.89(t,1H),6.72(m,1H),6.70(s,1H),3.68(s,3H),2.83(s,3H),2.33(s,3H)。
实例21
4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(化合物65)的制备
步骤A：2-(2,4,6-三氟苯基)乙酸乙酯的制备
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向2,4,6-三氟苯乙酸(45g，0.24mol)在乙醇(120mL)中的混合物中添加浓硫酸(1.2mL)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却至室温并且然后在减压下浓缩。将所得材料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈油状物的标题化合物(48.3g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.67(dd,2H),4.18(q,2H),3.64(s,2H),1.26(t,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-111.63(m,2F),-109.18(m,1F)。
步骤B：2-(2,4,6-三氟苯基)丙二酸1,3-二乙酯的制备
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向在-78℃下的2-(2,4,6-三氟苯基)乙酸乙酯(即步骤A的产物)(6.36g，29.2mmol)在四氢呋喃(62mL)中的混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(在THF中1M，35mL，0.035mol)。将反应混合物在约-78℃下搅拌45分钟，并且然后逐滴添加1H-咪唑-1-甲酸乙酯(5.2mL，43.1mmol)在四氢呋喃(62mL)中的溶液。允许反应混合物逐渐温热至0℃，然后冷却至约-78℃并且添加饱和氯化铵水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至10％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(5.03g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.78-6.60(m,2H),4.90(s,1H),4.26(q,4H),1.37-1.21(m,6H)。
19F NMR(CDCl3):δ-109.42--109.06(m,1F),-107.50--107.09(m,1F)。
步骤C：2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶-4,6-二醇的制备
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将2-(2,4,6-三氟苯基)丙二酸1,3-二乙酯(即步骤B的产物)(3.01g，10.4mmol)、乙脒盐酸盐(1.5g，15.9mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.33g，20.8mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的混合物在95℃下加热5h，并且然后在100℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温并且然后添加盐酸(在水中1N)。通过过滤收集所得固体沉淀物，用水冲洗，以提供呈白色固体的标题化合物(1.1g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.68-11.87(m,2H),7.10(dd,2H),2.32(s,3H)。
19F NMR(DMSO-d6):δ-110.82(br s,1F),-109.36(t,1F),-106.41(br s,1F)。
步骤D：4,6-二氯-2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶的制备
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将2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶-4,6-二醇(即步骤C的产物)(300mg，1.17mmol)和三氯化磷(7.2mL)的混合物在105℃下加热3h，并且然后允许冷却至室温。将反应混合物用甲苯稀释并在减压下浓缩，并且然后添加二氯甲烷并再次在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.3g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.91-6.75(m,2H),2.78(s,3H)。
步骤E：4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶的制备
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向4,6-二氯-2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(即步骤D的产物)(1.2g，4.1mmol)和B-(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.89g，4.9mmol)在甲苯(110mL)和水(3.5mL)中的混合物中添加碳酸钾(1.13g，8.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0.47g，0.41mmol)。将反应混合物在110℃下加热6h，冷却至室温并用水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(1.08g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.70-6.67(m,2H),6.51-6.46(m,2H),6.45-6.43(m,1H),3.69(s,6H),2.84(s,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-107.14(t,1F),-105.28(t,1F)。
实例22
4-(3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(化合物53)的制备
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向在-78℃下的4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(即实例21，步骤E的产物)(300mg，0.76mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(在2-甲基四氢呋喃中3.4M，1.2mL)。允许反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并且然后添加四氢呋喃(1mL)中的乙酰丙酮铁(III)(27mg，0.076mmol)，并允许混合物温热至室温。将反应混合物冷却至0℃，并且然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(本发明的化合物)(0.16g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.68(dd,2H),6.46(d,2H),6.41-6.39(m,1H),3.69(s,6H),2.82(s,3H),2.37(s,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-107.50(t,1F),-106.83--106.34(t,1F)。
实例23
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(化合物54)的制备
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将4-(3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶(即实例22的产物)(40mg，0.11mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13mg，0.097mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(60mg)。
1H NMR(CDCl3):δ6.74-6.51(m,2H),6.43(d,1H),6.38(s,1H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),2.82(s,3H),2.39(s,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-106.43(m,1F)。
实例24
4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(2,6-二氟苯基)嘧啶(化合物66)的制备
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向在-50℃下的4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(2,6-二氟苯基)嘧啶(类似于实例21，步骤A-E的方法制备)(390mg，1.04mmol)在四氢呋喃(12mL)中的混合物中添加乙基溴化镁(在THF中3.4M，0.69g，1.522mL，0.005mol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并且然后添加四氢呋喃(1mL)中的乙酰丙酮铁(III)(37mg，0.104mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌30分钟，冷却，并且然后用水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC柱色谱法(用在己烷中的0％至25％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(本发明的化合物)(0.18g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.35-7.28(m,1H),6.92-6.84(m,2H),6.48(d,2H),6.37(t,1H),3.65(s,6H),2.83(s,3H),2.59(q,2H),1.18(t,3H)。
19F NMR(CDCl3):δ-111.69(t,1F),-110.28(t,1F)。
实例25
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲基-6H-1,2-噁嗪-6-酮(化合物64)的制备
步骤A：2-氯-4-氟-β-羟基-α-亚甲基苯丙酸乙酯的制备
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向2-氯-4-氟苯甲醛(20g，0.13mol)和2-丙烯酸乙酯(13.65mL，0.13mol)的混合物中添加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(7.07g，63.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且然后添加冰冷水(500mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈浅棕色油状物的标题化合物(20g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.42-7.38(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.25(s,1H),5.91(d,1H),5.78-5.75(m,2H),4.10-4.03(m,2H),1.12(t,3H)。
步骤B：2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯的制备
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将2-氯-4-氟-β-羟基-α-亚甲基苯丙酸乙酯(即步骤A的产物)(20g，77.51mmol)在氢溴酸(47％水溶液，40mL，77.51mmol)中的混合物在75℃下加热。4h后，将反应混合物冷却，并且然后添加冰冷水(500mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈淡黄色油状物的标题化合物(16g，顺式和反式异构体的混合物)。
LCMS:m/z:321[M+H]+
步骤C：2-氯-β-(2-氯-4-氟苯基)-γ-羟基-3,5-二甲氧基-α-亚甲基苯丁酸乙酯的制备
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向2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯(即步骤B的产物)(8g，25.07mmol)和2-氯-3,5-二甲氧基苯甲醛(5.01g，25.07mmol)在四氢呋喃(100mL)和水(100mL)中的混合物中分批添加铟粉末(3.14g，27.35mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌24h，并且然后通过垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得材料与正戊烷混合并过滤以提供呈灰白色固体的标题化合物(7g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.57-7.53(m,1H),7.18-7.14(m,2H),6.53(d,1H),6.33(s,1H),6.12(s,1H),6.07(d,1H),5.79(d,1H),5.52(t,1H),4.66-4.65(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.51(s,3H),1.05(t,3H)。
步骤D：2-氯-β-(2-氯-4-氟苯基)-3,5-二甲氧基-α-亚甲基-γ-氧代苯丁酸乙酯的制备
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向在0℃下的2-氯-β-(2-氯-4-氟苯基)-γ-羟基-3,5-二甲氧基-α-亚甲基苯丁酸乙酯(即步骤C的产物)(7g，15.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中添加氯铬酸吡啶鎓(5.12g，23.75mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌16h，并且然后通过垫过滤，用二氯甲烷(100mL)冲洗。在减压下浓缩滤液并且所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的15％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(6g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.29(m,1H),7.15(dd,1H),7.00-6.96(m,1H),6.88(d,1H),6.55(d,1H),6.47(s,1H),6.22(s,1H),5.34(s,1H),4.23(q,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),1.28(t,3H)。
步骤E：4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
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向2-氯-β-(2-氯-4-氟苯基)-3,5-二甲氧基-α-亚甲基-γ-氧代苯丁酸乙酯(即步骤D的产物)(6g，13.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物中添加三乙胺(2.01mL，13.63mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h，并且然后添加冰冷水(500mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的15％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(2.5g，顺式和反式异构体的混合物)。
步骤F：4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备
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向在0℃下的4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(即步骤E的产物)(0.25g，0.58mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三乙胺(0.16mL，1.17mmol)、冰乙酸(0.07mL，1.17mmol)和羟胺盐酸盐(0.081g，1.17mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌48h，并且然后添加冰冷水(50mL)。将所得混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料(0.28g)无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
LCMS m/z:456[M+H]+
步骤G：3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲基-6H-1,2-噁嗪-6-酮的制备
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将4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(即步骤F的产物)(0.28g)在冰乙酸(20mL)中的混合物在100℃下加热16h，并且然后添加冰冷水(50mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过制备型HPLC(YMC Triart C18(150×25mm 10μ)柱；流动相：A.在水中的0.10％甲酸和B.乙腈；梯度0/40、4/75、8/75、9/95、10/95、12/40％B，在14分钟内)，以提供呈棕色固体的标题化合物(本发明的化合物)(25mg)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.53(dd,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35-7.25(m,1H),6.72-6.60(m,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),1.90(s,3H)。
LCMS m/z:410[M+H]+
实例26
3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基吡啶(化合物138)的制备
步骤A：1-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙酮的制备
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向在0℃下的2-氯-4-氟苯胺(30.0g，0.21mol)在三氟乙酸(300mL)中的混合物中分批添加亚硝酸钠(15.6g，0.23mol)。30分钟后，添加氨基磺酸(2.0g，0.02mol)并在0℃下继续再搅拌30分钟。
在单独的反应烧瓶中，向在0℃下的乙酸异丙烯酯(41.2g，0.41mol)在乙腈(300mL)中的混合物中装入二茂铁(2.3g，0.012mol)。在0℃下1h后，逐滴添加以上反应混合物(即重氮盐)，同时将反应温度保持在0℃。允许反应混合物温热至室温，并且然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，并将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在二乙醚中的8％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(16.0g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.19-7.14(m,2H),6.98-6.95(m,1H),3.81(s,2H),2.20(s,3H)。
步骤B：3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮的制备
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向在0℃下的1-(2-氯-4-氟苯基)-2-丙酮(即步骤A的产物)(16.0g，0.086mol)在乙酸酐(34mL)中的混合物中添加五氧化二磷-甲磺酸(也称为伊顿试剂(Eaton’sreagent)，CAS号39394-84-8)(80mL)在乙酸酐(34mL，0.66mol)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟并且然后在50℃下加热2h。将反应混合物用冰冷水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×200mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在二乙醚中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈油状物的标题化合物(8.0g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.24-7.21(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.20(s,1H),2.35(s,3H),2.09(s,3H)。
LCMS m/z:253[M+H]+
步骤C：3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮的制备
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向3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(即步骤B的产物)(8.0g，0.029mol)在乙醇(7mL)中的混合物中添加氢氧化铵(100mL)。将反应混合物在180℃下在钢制压力反应器中加热24h。允许所得混合物冷却至室温并且然后在减压下浓缩。所得材料通过用戊烷中的10％-20％二乙醚研磨纯化以提供在292℃-295℃下熔融的呈淡棕色固体的标题化合物(7.1g)。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.18(br s,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.22-7.18(t,2H),5.91(s,1H),2.20(s,3H),1.92(s,3H)。
LCMS m/z:252[M+H]+
步骤D：4-溴-3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
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向3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮(即步骤C的产物)(7.1g，0.03mol)的混合物中添加磷酰溴(30g，0.11mol)。将反应混合物在180℃下在钢制压力反应器中加热1h。将所得混合物用冰冷水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并且然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在二乙醚中的60％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(3.4g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.35(s,1H),7.28(d,1H),7.16-7.07(m,2H),2.55(s,3H),2.27(s,3H)。
LCMS m/z:314[M+H]+
步骤E：3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
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向4-溴-3-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶(即步骤D的产物)(500mg，1.59mmol)和2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(592mg，3.18mmol)在乙醇(2mL)、甲苯(8mL)和水(1mL)中的混合物中添加碳酸钠(334mg，3.18mmol)。将反应混合物通过在反应混合物中鼓入氮气脱气5分钟，并且然后添加四(三苯基膦)钯(459mg，0.398mmol)并在100℃下加热混合物。16h后，将反应混合物用冰冷水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×20mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过制备型HPLC纯化以提供在106℃-108℃下熔融的呈灰白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(150mg)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.49-7.47(d,1H),7.39-7.30(m,1H),7.15-7.13(d,2H),7.10-7.09(d,1H),6.83-6.77(m,1H),6.63-6.62(d,1H),3.63(s,3H),2.50(s,3H),2.18(s,3H)。
LCMS m/z:376[M+H]+
实例27
1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物67)的制备
步骤A：2,4,6-三氟苯甲酸甲酯的制备
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向2,4,6-三氟苯甲酸(20g，113.5mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中添加硫酸(5mL)。将反应混合物在80℃下加热16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将所得材料用冰冷水稀释并用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供无色油状物。将油状物与甲苯(2×150mL)合并并在减压下浓缩以提供呈油状物的标题化合物(17g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.75(m,2H),7.2(m,2H),3.96(s,3H)。
步骤B：2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮的制备
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向在-78℃下的2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(15.5g，79mmol)在四氢呋喃(155mL)中的混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在四氢呋喃中1M，237mL，237mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，并且然后逐滴添加2,4,6-三氟苯甲酸甲酯(即步骤A的产物)(16.5g，86.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。允许反应混合物温热至室温并搅拌5h，并且然后通过添加盐酸(1N水溶液)达到pH 6。将所得混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机萃取物用水(200mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的0％-20％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(7.5g)。
1H NMR(CDCl3):δ6.67(m,2H),6.35(s,3H),4.06(s,2H),3.75(s,6H)。
LCMS m/z:322[M+H]+
步骤C：(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
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向2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(即步骤B的产物)(7.5g，24mmol)在甲苯(75mL)中的混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.3g，36mmol)。将反应混合物在120℃下加热16h，允许冷却至室温并在减压下浓缩。将所得材料用二乙醚和正戊烷(30mL:90mL)研磨。将沉淀物收集在玻璃料漏斗上以提供呈黄色固体的标题化合物(7.5g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.80(br s,1H),6.60-6.20(br m,5H),3.75-3.73(两个s,总计6H),3.4-2.4(br m,6H)。
LCMS m/z:365[M+H]+
步骤D：1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-2-氧代-3-吡啶甲腈的制备
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向在0℃下的乙醇钠(由钠(1g，41mmol)和乙醇75mL制备)溶液中添加2-氰基乙酰胺(1.9g，22.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后添加(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-2-丙烯-1-酮(即步骤C的产物)(7.5g，20.54mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热6h，并且然后用冰冷水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的0％-50％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供在290℃-293℃下熔融的呈白色固体的标题化合物(3g)。
1H NMR(CDCl3):δ8.01(s,1H),6.75(m,2H),6.37(t,1H),6.19(d,2H),3.69(s,6H)。
LCMS m/z:387[M+H]+
步骤E：1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈的制备
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向1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-2-氧代-3-吡啶甲腈(即步骤C的产物)(1.2g，3.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加碳酸钾(0.85g，6.21mmol)，随后添加碘甲烷(4.66mmol)。4h后，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并将所得混合物搅拌30分钟。将所得固体沉淀物收集在玻璃料漏斗上，空气干燥并且然后用石油醚研磨。将所得固体在减压下干燥以提供在180℃-183℃下熔融的呈黄色固体的标题化合物(本发明的化合物)(800mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.87(s,1H),6.71(m,2H),6.33(t,1H),6.15(d,2H),3.69(s,6H),3.43(s,3H)。
LCMS m/z:401[M+H]+
实例28
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物68)和5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(化合物71)的制备
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向在0℃下的1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈(即实例27的产物)(530mg，1.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(176mg，1.32mmol)。将反应混合物在60℃下加热6h，并且然后用冰冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料从甲醇和水(2:1)中结晶，并且然后通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(本发明的化合物)。获得在159℃-163℃下熔融的呈白色固体的化合物编号68(215mg)；并且获得在223℃-227℃下熔融的呈白色固体的化合物编号71(20mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.80(s,1H),6.64-6.73(m,2H),6.41(m,1H),6.16(m,2H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),3.44(s,3H)。
LCMS m/z:435[M+H]+
1H NMR(CDCl3):δ7.89(s,1H),6.73(m,2H),6.25(s,2H),3.78(s,6H),3.44(s,3H)。
LCMS m/z:435[M+H]+
实例29
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-6-(4-氟苯基)-4-氧代-3-哒嗪甲酸
(化合物104)的制备
步骤A：(2E)-2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸乙酯的制备
_________________________________________________________________
向在0℃下的盐酸(50mL)中添加2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐(1:1，5.00g，25.8mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并且然后在2分钟内逐滴添加亚硝酸钠(2.04g，30.0mmol)在水(20mL)中的溶液。
在单独的反应烧瓶中，将乙酰乙酸乙酯(3.69g，28.3mmol)、乙酸钠(5.00g)和乙醇(30mL)合并并冷却至0℃，并且然后在5分钟内逐滴添加以上反应混合物。通过添加乙酸钠(30g)将反应混合物维持在大约pH 5。将反应混合物搅拌过夜，并且然后过滤，收集固体沉淀物，将其用水洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈固体的标题化合物(7.18g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.24(m,2H),6.64(m,1H),4.41(m,2H),3.84(s,3H),2.51(s,3H),1.43-1.39(m,3H)。
步骤B：1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯的制备
_________________________________________________________________向(2E)-2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸乙酯(即步骤A的产物)(7.18g，24.04mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)。将反应混合物在70℃下加热过夜，冷却并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(5.54g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.86(d,1H),7.34(d,1H),7.20(d,1H),6.54(m,1H),6.06(d,1H),4.32(m,2H),3.83(s,3H),1.40(m,3H)。
步骤C：5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯的制备
_________________________________________________________________
向1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯(即步骤B的产物)(6.92g，22.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(3.00g，22.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜并且然后用水稀释并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(5.54g)。
1H NMR(CDCl3):δ8.23(s,1H),7.44(m,1H),7.05(m,1H),7.02(m,1H),4.45(m,2H),3.86(s,3H),1.40(m,3H)。
步骤D：5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯的制备
_________________________________________________________________
将1-氟-4-碘苯(4.30g，19.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.739g，0.807mmol)和三-2-呋喃基膦(0.375g，1.61mmol)在四氢呋喃(25mL)中合并并搅拌10分钟。
在单独的反应烧瓶中，将2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锌氯化锂复合物(在四氢呋喃中0.7M，34.6mL，24.2mmol)、5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯(即步骤C的产物)(5.54g，16.1mmol)和四氢呋喃(35mL)合并并冷却至0℃，搅拌10分钟，并且然后在5分钟内逐滴添加以上反应混合物。允许反应混合物温热至室温并搅拌1h，并且然后在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的20％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(4.71g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.42-7.38(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.84-6.76(m,2H),4.51-4.42(m,2H),3.73(s,3H),1.45-1.37(m,3H)。
步骤E：5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-6-(4-氟苯基)-4-氧代-3-哒嗪甲酸的制备
_________________________________________________________________
向5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯(即步骤D的产物)(3.05g，6.98mmol)在甲醇(30mL)和水(30mL)中的混合物中添加氢氧化钠(50％水溶液，2mL)。将反应混合物搅拌3h并且然后在减压下浓缩至总体积的约50％。将所得混合物通过添加盐酸(1N)酸化，并且然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供呈棕褐色固体的标题化合物(本发明的化合物)(2.48g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.50-7.43(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.11-7.04(m,3H),6.86-6.83(m,1H),3.75(s,3H)。
实例30
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-6-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)-4(1H)-哒嗪酮(化合物128)的制备
_________________________________________________________________
向在0℃下的5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-6-(4-氟苯基)-4-氧代-3-哒嗪甲酸(即实例29的产物)(2.44g，5.96mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加氯甲酸异丁酯(1.22g，8.94mmol)，然后添加N-甲基吗啉(1.31mL，1.21g，11.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后添加硼氢化钠(0.271g，7.15mmol)在水中的溶液。30分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的30％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈固体的标题化合物(本发明的化合物)(1.13g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.42-7.35(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.83(m,1H),6.80-6.73(m,1H),4.91-4.79(m,2H),3.74(s,3H)。
实例31
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮(化合物105)的制备
步骤A：5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-3-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-4(1H)-哒嗪酮的制备
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向在0℃下的5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-6-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)-4(1H)-哒嗪酮(即实例30的产物)(1.13g，2.86mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三乙胺(0.318g，3.14mmol)和甲磺酰氯(0.36g，3.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供呈棕褐色固体的标题化合物(0.64g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.45-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.07-6.97-(m,2H),6.86-6.79(m,1H),6.75(d,1H),4.82-4.61(m,2H),3.73(s,3H),2.70-2.68(m,3H)。步骤B：1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-哒嗪甲酸乙酯的制备
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向在0℃下的5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-3-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-4(1H)-哒嗪酮(即步骤A的产物)(0.576g，1.22mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物中添加硼氢化钠(0.092g，2.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且然后用水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得材料通过MPLC(用在己烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化以提供固体。固体从甲醇和二乙醚中重结晶以提供在207℃-210℃下熔融的呈灰白色固体的标题化合物(本发明的化合物)(235mg)。
1H NMR(CDCl3):δ7.43-7.31(m,1H),7.25-7.14(m,2H),7.00(m,2H),6.80(m,1H),6.74(m,1H),3.73(s,3H),2.47(s,3H)。
LCMS m/z:379[M+H]+
制剂/效用
本发明的具有式1的化合物(包括其N-氧化物和盐)或包含该化合物与至少一种如发明内容中所描述的额外的杀真菌化合物的混合物(即组合物)通常将用作组合物(即制剂)中的杀真菌活性成分，其中至少一种额外的组分选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组，用作载体。选择该制剂或组合物成分，以与活性成分的物理特性、施用模式和环境因素诸如土壤类型、水分和温度一致。
具有式1的化合物或其混合物可以以多种方式配制，包括：
(65)具有式1的化合物和任选地一种或多种其他生物学活性化合物或药剂可以以适当的重量比单独配制和单独施用或同时施用，例如作为桶混物；或者
(ii)具有式1的化合物和任选地一种或多种其他生物学活性化合物或药剂可以以适当的重量比配制在一起。
有用的制剂包括液体和固体组合物二者。液体组合物包括任选地可以被稠化成凝胶的溶液(包括可乳化的浓缩物)、悬浮液、乳液(包括微乳液、水包油乳液、可流动的浓缩物和/或悬浮乳液)等。水性液体组合物的一般类型为可溶性浓缩物、悬浮剂、胶囊悬浮液、浓缩乳液、微乳液、水包油乳液、可流动的浓缩物和悬浮乳液。非水性液体组合物的一般类型为可乳化的浓缩物、可微乳化的浓缩物、可分散的浓缩物和油分散体。
固体组合物的一般类型为粉剂、粉末、颗粒剂、球剂、粒料、锭剂、片剂、填充膜(包括种子包衣)等，它们可以是水可分散的(“可湿性的”)或水溶性的。由成膜溶液或可流动的悬浮液形成的膜和包衣特别可用于种子处理。活性成分可以被(微)包封并进一步形成为悬浮液或固体制剂；可替代地，活性成分的整个制剂可以被包封(或“包衣”)。包封可以控制或延迟活性成分的释放。可乳化的颗粒剂结合了可乳化的浓缩物制剂和干颗粒制剂两者的优点。高强度组合物主要用作进一步制剂的中间体。
可喷雾的制剂典型地在喷雾之前分散在合适的介质中。此类液体和固体制剂被配制成在喷雾介质，通常为水，但偶尔是另一种合适介质像芳族烃或石蜡烃或植物油中易于稀释的。喷雾容量的范围可以为每公顷从约一升至几千升，但更典型地为在每公顷从约十至几百升的范围内。可喷雾的制剂可与水或另一种合适的介质桶混，用于通过空气或地面施用来进行叶处理，或用于施用到植株的生长介质中。液体和干制剂可以直接计量加入滴灌系统中，或在种植期间计量加入垄沟中。液体和固体制剂可在种植之前作为种子处理施用到作物和其他期望的植被的种子，以通过内吸吸收保护发育中的根和其他地面下的植株部分和/或叶子。
制剂典型地将含有总计达100重量百分比的在以下近似范围内的有效量的活性成分、稀释剂和表面活性剂。
重量百分比
固体稀释剂包括，例如，粘土(诸如膨润土、蒙脱土、凹凸棒石和高岭土)、石膏、纤维素、二氧化钛、氧化锌、淀粉、糊精、糖(例如，乳糖、蔗糖)、二氧化硅、滑石、云母、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠、以及硫酸钠。典型的固体稀释剂在Watkins等人,Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers[杀昆虫剂粉剂稀释剂和载体手册],第2版,Dorland Books,Caldwell,New Jersey[考德威尔,新泽西州]中有所描述。
液体稀释剂包括，例如水、N,N-二甲基烷酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺)、柠檬烯、二甲基亚砜、N-烷基吡咯烷酮(例如，N-甲基吡咯烷酮)、磷酸烷基酯(例如，磷酸三乙酯)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、石蜡(例如白矿物油状物、正链烷烃、异链烷烃)、烷基苯、烷基萘、甘油状物、三乙酸甘油状物酯、山梨醇、芳烃、脱芳构化脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮，诸如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮，乙酸酯，诸如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸异冰片酯，其他酯，诸如烷基化乳酸酯、二元酯、苯甲酸烷基和芳基酯和γ-丁内酯，以及可以是直链、支链、饱和或不饱和的醇，诸如甲醇、乙醇，正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八烷醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三烷醇、油状物醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇、甲酚和苄醇。液体稀释剂还包括饱和的和不饱和的脂肪酸(典型地C6-C22)的甘油酯，诸如植物种子和果实油(例如，橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米油(玉蜀黍油)、花生油、葵花籽油、葡萄籽油、红花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰子油和棕榈仁油)，动物源脂肪(例如，牛脂、猪脂、猪油、鱼肝油、鱼油)，以及其混合物。液体稀释剂还包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)脂肪酸，其中脂肪酸可以通过来自植物和动物来源的甘油酯的水解获得，并且可通过蒸馏纯化。典型的液体稀释剂在Marsden,Solvents Guide[溶剂指南],第2版,Interscience,New York[纽约],1950中进行描述。
本发明的固体和液体组合物通常包含一种或多种表面活性剂。当添加到液体中时，表面活性剂(也称为“表面活性试剂”)通常改变、最经常地降低液体的表面张力。根据表面活性剂分子中的亲水和亲脂基团的性质，表面活性剂可用作润湿剂、分散剂、乳化剂或消泡剂。
表面活性剂可以分类为非离子的、阴离子的或阳离子的。可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基化物，诸如基于天然醇和合成醇(其可以是支链或直链的)并且由醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、链烷醇酰胺和乙氧基化链烷醇酰胺；烷氧基化甘油三酯，诸如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基酚烷氧基化物，诸如辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、二壬基酚乙氧基化物和十二烷基酚乙氧基化物(由苯酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；由环氧乙烷或环氧丙烷制备的嵌段聚合物和其中末端嵌段由环氧丙烷制备的反式嵌段聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酯和油；乙氧基化甲酯；乙氧基化三苯乙烯基酚(包括由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂基衍生物、聚乙氧基化酯(诸如聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙氧基化甘油脂肪酸酯)；其他脱水山梨糖醇衍生物诸如脱水山梨糖醇酯；聚合物表面活性剂，诸如无规共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳形聚合物以及星形聚合物；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；硅酮基表面活性剂；和糖衍生物，诸如蔗糖酯、烷基多糖苷和烷基多糖。
有用的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸及其盐；羧化的醇或烷基酚乙氧基化物；二苯基磺酸酯衍生物；木质素和木质素衍生物，诸如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸酯；磷酸酯，诸如醇烷氧基化物的磷酸酯，烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和苯乙烯基酚乙氧基化物的磷酸酯；蛋白质基表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基酚醚硫酸盐；油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化烷基酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐，诸如N,N-烷基牛磺酸盐；苯、枯烯、甲苯、二甲苯以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；缩聚萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；石油级份的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；以及磺基琥珀酸盐和它们的衍生物，诸如二烷基磺基琥珀酸盐。
有用的阳离子表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化酰胺；胺诸如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺，和乙氧基化胺、乙氧基化二胺以及丙氧基化胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；胺盐诸如乙酸铵和二胺盐；季铵盐诸如季盐、乙氧基化季盐和二季盐；以及胺氧化物，诸如烷基二甲基胺氧化物和双-(2-羟乙基)-烷基胺氧化物。
还可用于本发明组合物的是非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂的混合物、或非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的混合物。非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂以及它们的推荐用途披露于多个已公开的参考文献中，包括由TheManufacturing Confectioner Publishing Co.[糖果制造商出版公司]，McCutcheon分部出版的McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents[McCutcheon的乳化剂和清洁剂],annual American and International Editions[美国和国际年度版]；Sisely和Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents[表面活性剂百科全书],Chemical Publ.Co.,Inc.[化学出版有限公司],纽约,1964；以及A.S.Davidson和B.Milwidsky,SyntheticDetergents[合成洗涤剂],第七版,John Wiley and Sons[约翰威利父子公司],纽约,1987。
本发明的组合物还可包含本领域技术人员已知为辅助制剂的制剂助剂和添加剂(其中一些也可被认为是起到固体稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂作用)。此类制剂助剂和添加剂可控制：pH(缓冲剂)、加工过程中的起泡(消泡剂，诸如聚有机硅氧烷)、活性成分的沉降(悬浮剂)、粘度(触变增稠剂)、容器内的微生物生长(抗微生物剂)、产品冷冻(防冻剂)、颜色(染料/颜料分散体)、洗脱(成膜剂或粘着剂)、蒸发(蒸发阻滞剂)、以及其他制剂属性。成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蜡。制剂助剂和添加剂的实例包括以下中列出的那些：由Manufacturing Confectioner出版公司的McCutcheon分部出版的McCutcheon’sVolume 2:Functional Materials[McCutcheon的第2卷：功能材料],annualInternational and North American editions[国际和北美年度版]；和PCT公开WO 03/024222。
典型地通过将活性成分溶于溶剂中或者通过在液体或干稀释剂中研磨将具有式1的化合物和任何其他活性成分掺入本发明组合物中。可通过简单地混合这些成分来制备包括可乳化的浓缩物的溶液。如果旨在用作可乳化的浓缩物的液体组合物的溶剂是与水不混溶的，则典型地添加乳化剂以使含有活性成分的溶剂在用水稀释时乳化。粒径最高达2,000μm的活性成分浆料可以使用介质磨机进行湿法碾磨，以得到平均粒径低于3μm的颗粒。水性浆料可以制成成品悬浮剂(参见，例如，U.S.3,060,084)或通过喷雾干燥进一步加工以形成水可分散的颗粒剂。干制剂通常需要干碾磨过程，产生在2至10μm范围内的平均粒径。粉剂和粉末可以通过共混并且通常通过研磨(例如用锤磨机或流能磨)来制备。可以通过将活性物质喷雾在预成形的颗粒剂载体上或者通过附聚技术来制备颗粒剂和球剂。参见，Browning，“Agglomeration[附聚]”,Chemical Engineering[化学工程],1967年12月4日,第147-48页；Perry’s Chemical Engineer’s Handbook[佩里化学工程师手册],第4版,McGraw-Hill[麦格劳希尔集团],纽约,1963,第8-57页及其后页，以及WO 91/13546。球剂可以如U.S.4,172,714中所述制备。水可分散的和水溶性的颗粒剂可如在U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493中教导的来制备。片剂可以如在U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所教导的来制备。膜可以如在GB 2,095,558和U.S.3,299,566中所教导的来制备。
本发明的一个实施例涉及一种用于控制真菌病原体的方法，该方法包括用水稀释本发明的杀真菌组合物(与表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂一起配制的具有式1的化合物，或具有式1的化合物和至少一种其他杀真菌剂的配制的混合物)，以及任选地添加辅助剂以形成稀释的组合物，以及使真菌病原体或其环境与有效量的所述稀释的组合物接触。
尽管通过用水稀释足够浓度的本发明的杀真菌组合物形成的喷雾组合物可以提供充分的控制真菌病原体的功效，但单独配制的辅助剂产品还可被添加到喷雾桶混物中。这些额外的辅助剂通常被称为“喷雾辅助剂”或“桶混辅助剂”，并且包含在喷雾槽中混合以改善杀有害生物剂的性能或改变喷雾混合物的物理特性的任何物质。辅助剂可以是阴离子或非离子表面活性剂、乳化剂、石油基作物油、作物衍生的籽油、酸化剂、缓冲液、增稠剂或消泡剂。辅助剂被用于增强功效(例如，生物利用度、粘附性、渗透性、覆盖均匀度和保护耐久性)，或最小化或消除与不相容性、发泡、飘移、蒸发、挥发和降解相关联的喷雾施用问题。为了获得最佳性能，根据活性成分的特性、制剂和目标(例如，作物、昆虫有害生物)来选择辅助剂。
添加至喷雾混合物中的辅助剂的量通常在按体积计约0.1％至2.5％范围内。添加到喷雾混合物中的辅助剂的施用率典型地在每公顷约1L至5L之间。喷雾辅助剂的代表性实例包括：(先正达公司(Syngenta))液烃中的47％甲基化菜籽油、/>(海伦娜化学公司(Helena Chemical Company))聚醚改性的七甲基三硅氧烷以及/>(巴斯夫公司(BASF))83％石蜡基矿物油中的17％表面活性剂共混物。
种子处理的一种方法是在播撒种子之前，通过用本发明的化合物(即作为配制的组合物)对种子进行喷雾或撒粉。经配制用于种子处理的组合物通常包含成膜剂或粘合剂。因此，典型地，本发明的种子包衣组合物包含生物学有效量的具有式1的化合物和成膜剂或粘合剂。可以通过将可流动的悬浮剂直接喷雾到种子的翻滚床中并且然后干燥种子来为种子包衣。可替代地，可将其他制剂类型诸如湿粉、溶液、悬浮乳液、可乳化的浓缩物和水中的乳液喷雾在种子上。该方法特别可用于将膜包衣施用在种子上。本领域技术人员可使用各种包衣机器和方法。合适的方法包括在P.Kosters等人，Seed Treatment:Progress andProspects[种子处理：进展与前景],1994BCPC专著号57以及其中列出的参考文献中列出的那些方法。
关于制剂领域的进一步信息，参见T.S.Woods，Pesticide Chemistry andBioscience,The Food–Environment Challenge[农药化学与生物科学，食品与环境挑战]中的“The Formulator’s Toolbox–Product Forms for Modern Agriculture[制剂工具箱-现代农业产品形式]”，T.Brooks和T.R.Roberts编辑，Proceedings of the 9thInternational Congress on Pesticide Chemistry[第九届农药化学国际会议论文集]，The Royal Society of Chemistry[英国皇家化学学会]，剑桥，1999，第120-133页。还参见U.S.3,235,361，第6栏，第16行至第7栏，第19行和实例10-41；U.S 3,309,192，第5栏，第43行至第7栏，第62行和实例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3栏，第66行至第5栏，第17行和实例1-4；Klingman,WeedControl as a Science[杂草控制科学]，John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司],纽约,1961,第81–96页；Hance等人,Weed Control Handbook[杂草控制手册],第8版,Blackwell Scientific Publications[布莱克威尔科学出版社],牛津,1989；以及Developments in formulation technology[制剂技术的发展],PJB Publications[PJB出版公司],英国里士满,2000。
在以下实例中，全部百分比都是按重量计的，并且所有制剂以常规的方式制备。活性成分是指本文所披露的索引表A-G中的化合物。无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被构建为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。
实例A
高强度浓缩物
化合物33 98.5％
二氧化硅气凝胶 0.5％
合成无定形精细二氧化硅 1.0％
实例B
可湿性粉末
实例C
颗粒剂
化合物26 10.0％
凹凸棒石颗粒剂(低挥发性物质，0.71/0.30mm； 90.0％U.S.S.号25-50筛)
实例D
挤出球剂
实例E
可乳化的浓缩物
化合物49 10.0％
聚氧乙烯山梨醇六油酸酯 20.0％
C6-C10脂肪酸甲酯 70.0％
实例F
微乳液
实例G
种子处理
实例H
肥料棒
实例I
悬浮剂
实例J
在水中的乳液
实例K
油分散体
实例L
悬浮乳液
水溶性的和水可分散的制剂典型地在施用之前用水稀释以形成水性组合物。直接施用于植物或其部分的水性组合物(例如，喷雾桶组合物)典型地含有至少约1ppm或更多(例如，从1ppm至100ppm)的一种或多种本发明的化合物。
种子通常以从约0.001g(更典型地约0.1g)至约10g/kg种子的比率处理(即处理之前按重量计从约0.0001％至1％的种子)。经配制用于种子处理的可流动的悬浮液典型地包含从约0.5％至约70％的活性成分、从约0.5％至约30％的成膜粘合剂、从约0.5％至约20％的分散剂、从0％至约5％的增稠剂、从0％至约5％的颜料和/或染料、从0％至约2％的消泡剂、从0％至约1％的防腐剂、以及从0％至约75％的挥发性液体稀释剂。
本发明的化合物可用作植物病害控制剂。因此，本发明进一步包括一种用于控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括向待保护的植物或其部分或向待保护的植物种子施用有效量的本发明的化合物或含有所述化合物的杀真菌组合物。本发明的化合物和/或组合物提供对由子囊菌门(Ascomycota)、担子菌门(Basidiomycota)、接合菌门(Zygomycota phyla)和真菌样卵菌门(fungal-like Oomycota)纲中的广谱真菌植物病原体引起的病害的控制。它们有效控制广谱的植物病害，特别是观赏作物、草皮作物、蔬菜作物、大田作物、谷类作物和水果作物的叶病原体。这些病原体包括但不限于表1-1中所列的那些。对于子囊菌(Ascomycete)和担子菌(Basidiomycete)，在已知的情况下列出了有性的/有性型/有性阶段的名称以及无性的/无性型/无性阶段的名称(括号中)。病原体的同义名称用等号表示。例如，有性的/有性型/有性阶段名称颖枯壳针孢(Phaeosphaerianodorum)之后是相应的无性的/无性型/无性阶段名称颖枯壳多孢(Stagnospora nodorum)和同义的较旧的名称壳针孢(Septoria nodorum)。
表1-1
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除了它们的杀真菌活性之外，组合物或组合还具有针对细菌诸如梨火疫病菌(Erwinia amylovora)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)和其他相关物种的活性。通过控制有害微生物，本发明的化合物可用于提高(即增加)与作物植物或其繁殖体(例如种子、球茎、鳞茎、块茎、插条)接触或在作物植株或其繁殖体的农学环境中的有益微生物与有害微生物的比率。
本发明的化合物可用于处理所有植株、植株部分和种子。植株和种子品种和栽培品系可通过常规的繁殖和育种方法或通过遗传工程方法获得。经遗传修饰的植株或种子(转基因植物或种子)是其中异源性基因(转基因)已被稳定整合进植株或种子基因组中的那些。由转基因在植株基因组中的特定位置所限定的转基因被称为转化或转基因事件。
可以根据本发明处理的经遗传修饰的植株栽培品系包括抵抗一种或多种生物胁迫(有害生物，诸如线虫、昆虫、螨虫、真菌等)或非生物胁迫(干旱、低温、土壤盐化等)的那些栽培品系，或包含其他期望的特征的那些栽培品系。植株可以经遗传修饰以表现出以下性状，例如除草剂耐受性、昆虫抗性、改性的油特征或耐旱性。
用本发明的化合物处理经遗传修饰的植株和种子可导致超加性或增强的效应。例如，降低施用率、拓展活性谱、增加对生物/非生物胁迫的耐受性或增强储存稳定性可大于由在经遗传改性的植株和种子上施用本发明的化合物的仅简单加性效应所预期的。
本发明的化合物可用于种子处理中以保护种子免受植物病害。在本发明和权利要求书的上下文中，处理种子意指使种子与生物学有效量的典型地被配制成本发明的组合物的本披露的化合物接触。该种子处理保护种子免受土壤传播病害病原体并且总体上还可以保护由发芽种子发育成的幼苗的根和其他与土壤接触的植株部分。种子处理还可以通过使本发明的化合物或第二活性成分在发育中的植株中易位来向叶子提供保护。可向所有类型的种子施用种子处理，包括将发芽形成遗传转化以表达特定性状的植株的那些种子。代表性实例包括表达对无脊椎有害生物有毒的蛋白质的那些，诸如苏云金芽孢杆菌毒素，或表达抗除草剂性的那些，诸如提供草甘膦抗性的草甘膦乙酰转移酶。使用本发明的化合物的种子处理还可增加由种子生长出的植株的活力。
本发明的化合物和它们的组合物，单独地以及与其他杀真菌剂、杀线虫剂和杀昆虫剂组合，特别可用于对作物的种子处理，这些作物包括但不限于玉蜀黍或玉米、大豆、棉、谷物(例如，小麦、燕麦、大麦、黑麦和稻)、马铃薯、蔬菜和油菜。
此外，本发明的化合物可用于处理由真菌、卵菌和细菌引起的水果和蔬菜的采后病害。这些感染可以发生在采收之前、期间和之后。例如，感染可以在采收之前发生，并且然后保持休眠直到成熟期间的某一点(例如，宿主以感染可以进行或条件变得有助于病害发展的方式开始组织改变)；感染还可能由机械或昆虫伤害产生的表面创伤引起。在这方面，本发明的化合物可以减少由于可能在从采收至消费的任何时间发生的采后病害引起的损失(即由数量和品质产生的损失)。用本发明的化合物处理采后病害可以增加易腐的可食用植物部分(例如，果实、种子、叶子、茎、鳞茎、块茎)在采收后可以被冷冻或未冷冻储藏的期间的时间段，并且保持可食用并且不受真菌或其他微生物的显著或有害的降解或污染。用本发明的化合物处理采收之前或之后的可食用的植物部分还可以减少真菌或其他微生物的毒性代谢物的形成，例如，霉菌毒素诸如黄曲霉毒素。
通常通过在感染前或感染后将有效量的本发明的化合物施用于待保护植物的部分诸如根、茎、叶子、果实、种子、块茎或鳞茎上，或施用于其中待保护植物生长的介质(土壤或沙)上来实现植物病害控制。还可以将这些化合物施用于种子以保护种子和由种子发育的幼苗。化合物还可以通过灌溉水施用以处理植物。感染采收前产品的采收后病原体的控制典型地通过现场施用本发明的化合物来实现，并且在其中在采收后发生感染的情况下，可将这些化合物作为浸渍剂、喷雾剂、熏蒸剂、处理包裹物和箱衬垫施用于采收的作物。
化合物还可以使用无人飞行载具(UAV)施用以在种植区域上分散本文所披露的组合物。在一些实施例中，种植区域是含有作物的区域。在一些实施例中，作物选自单子叶(monocot)或双子叶(dicot)。在一些实施例中，作物选自稻、玉米、大麦、大豆、小麦、蔬菜、烟草、茶树、果树和甘蔗。在一些实施例中，本文所披露的组合物被配制用于以超低容量喷雾。通过无人机施用的产品可使用水或油作为喷雾载体。全球用于无人机施用的典型喷雾体积(包括产品)为5.0升/公顷-100升/公顷(约0.5-10gpa)。这包括超低喷雾容量(ULV)至低喷雾容量(LV)的范围。虽然不常见，但可能存在这样的情况，其中可使用低至1.0升/公顷(0.1gpa)的甚至更低的喷雾容量。
本发明的化合物的合适施用率(即杀真菌有效量)可以受诸如待控制的植物病害、待保护的植物物种、待控制的病原体的种群结构、环境湿度和温度等因素影响，并且应在实际使用条件下确定。本领域技术人员可以通过简单的实验容易地确定期望的植物病害控制水平必要的杀真菌有效量。当以从小于约1g/ha至约5,000g/ha的活性成分的比率处理时，叶子通常可受到保护。当以从每千克种子约0.001g(更典型地约0.1g)至约10g的比率处理种子时，通常可以保护种子和幼苗。本领域技术人员可以通过简单的实验容易地确定本发明化合物及其组合物的施用率，施用率是提供期望的植物保护和植物病害以及任选地其他植物有害生物防治的谱所需的。
本发明的化合物也可用于增加作物植株的活力。该方法包括使作物植株(例如，叶子、花、果实或根)或生长出作物植株的种子与足以实现期望的植株活力效果的量(即生物学有效量)具有式1的化合物接触。典型地，具有式1的化合物以配制的组合物施用。尽管具有式1的化合物通常直接施用于作物植株或其种子，但这些化合物也可施用于作物植株的所在地，即作物植株的环境，特别是足够接近以允许具有式1的化合物迁移到作物植株的环境部分。与该方法相关的所在地最通常包括生长介质(即为植株提供营养素的介质)，典型地是其中生长植株的土壤。因此，为了增加作物植株的活力对作物植株的处理包括使作物植株、生长出作物植株的种子或作物植株的所在地与生物学有效量的具有式1的化合物接触。
增加作物活力可导致以下观察到的效果中的一项或多项：(a)如通过优异的种子发芽、作物出苗和作物密度(stand)展示的最佳作物栽培(establishment)；(b)如通过快速且健壮的叶生长(例如，通过叶面积指数测量)、植株高度、分蘖数(例如，对于稻)、根群和作物的营养体的总干重展示的增强的作物生长；(c)如通过开花时间、开花持续时间、花的数目、总生物量积聚(即产量)和/或果实或谷物的产品等级可销售性(即产质量)展示的改善的作物产量；(d)增强的作物耐受或预防植物病害感染和节肢动物、线虫或软体动物有害生物侵害的能力；以及I增加的作物耐受环境胁迫(诸如暴露于极端热量、次最佳水分或植物性毒素化学品)的能力。
与未处理的植株相比，本发明的化合物可以通过预防和/或治理由
植株环境中的真菌植物病原体引起的植物病害来增加处理的植株的活力。在不存在植物病害的此种控制的情况下，病害通过消耗植物组织或汁液，或传播植物病原体诸如病毒来降低植株活力。甚至在不存在真菌植物病原体的情况下，本发明的化合物可以通过改变植株的代谢来增加植株活力。通常，如果植株生长在非理想的环境中，即包含一个或多个不利于植株实现其在理想环境中应表现出的完全遗传潜力的方面的环境中，那么作物植株的活力将通过用本发明的化合物处理该植株最显著地增加。
值得注意的是用于增加作物植株活力的方法，其中作物植株在包括由真菌植物病原体引起的植物病害的环境中生长。还值得注意的是用于增加作物植株活力的方法，其中作物植株在不包括由真菌植物病原体引起的植物病害的环境中生长。还值得注意的是用于增加作物植株活力的方法，其中该作物植株在包括少于支持作物植株生长的理想水分量的水分量的环境中生长。
本发明的化合物还可以与一种或多种其他生物学活性化合物或药剂混合以形成多组分杀虫剂，从而赋予甚至更广谱的农业保护，这些生物学活性化合物或药剂包括杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂、除草剂安全剂、生长调节剂诸如昆虫蜕皮抑制剂和生根刺激剂、化学不育剂、化学信息素、驱虫剂、引诱剂、信息素、取食刺激剂、植物营养素、其他生物学活性化合物或昆虫病原细菌、病毒或真菌。因此，本发明还涉及包含具有式1的化合物(以杀真菌有效量)和至少一种额外的生物学活性化合物或试剂(以生物学有效量)的组合物，并且该组合物可进一步包含表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂中的至少一种。其他生物学活性化合物或药剂可以配制到包含表面活性剂、固体或液体稀释剂中的至少一种的组合物中。对于本发明的混合物，可将一种或多种其他生物学活性化合物或药剂与具有式1的化合物配制在一起以形成预混物，或者一种或多种其他生物学活性化合物或药剂可与具有式1的化合物分开配制，并且在施用前将制剂组合在一起(例如，在喷雾桶中)，或可替代地，依次施用。
如发明内容中所提及的，本发明的一个方面是杀真菌组合物，其包含具有式1的化合物、其N-氧化物或盐(即组分a)和至少一种其他杀真菌剂(即组分b)(即它们的混合物或组合)。值得注意的是其中其他杀真菌活性成分与具有式1的化合物具有不同作用位点的此种组合。在某些情况下，与至少一种具有相似控制谱但是不同作用位点的其他杀真菌活性成分的组合对于抗性管理将是特别有利的。因此，本发明的组合物可以进一步包含杀真菌有效量的至少一种具有相似控制谱但是不同作用位点的额外的杀真菌活性成分。
值得注意的是这样的组合物，其除了组分(a)的具有式1的化合物之外，还包括作为组分(b)的至少一种杀真菌化合物，该至少一种杀真菌化合物选自由以下FRAC定义的作用方式(MOA)类别组成的组，包括(A)核酸代谢、(B)细胞骨架和动力蛋白，(C)呼吸作用、(D)氨基酸和蛋白质合成、(E)信号转导、(F)脂质合成或转运和膜完整性或功能、(G)膜中甾醇生物合成、(H)细胞壁生物合成、(I)细胞壁中黑色素合成、(P)宿主植物防御诱导、(U)未知作用方式、(M)具有多位点活性的化学品和(BM)具有多种作用方式的生物制剂。
FRAC认可的或提议的作用靶位点连同它们的属于以上MOA类别的FRAC靶位点代码是(A1)RNA聚合酶I、(A2)腺苷脱氨酶、(A3)DNA/RNA合成(提议的)、(A4)DNA拓扑异构酶II型(旋转酶)、(B1)-(B3)β-微管蛋白在有丝分裂中的组装、(B4)细胞分裂(未知位点)、(B5)血影蛋白样蛋白的离域、(B6)肌动蛋白/肌球蛋白/丝束蛋白功能、(C1)复合物I NADH氧化还原酶、(C2)复合物II：琥珀酸脱氢酶、(C3)复合物III：在Qo位点处的细胞色素bc1(泛醇氧化酶)、(C4)复合物III：在Qi位点处的细胞色素bc1(泛醌还原酶)、(C5)氧化磷酸化的解偶联剂、(C6)氧化磷酸化的抑制剂、ATP合酶、(C7)ATP产生(提议的)、(C8)复合物III：在Qo位点、标桩菌素结合亚位点处的细胞色素bc1(泛醌还原酶)、(D1)甲硫氨酸生物合成(提议的)、(D2)蛋白质合成(核糖体，终止步骤)、(D3)蛋白质合成(核糖体，引发步骤)、(D4)蛋白质合成(核糖体，引发步骤)、(D5)蛋白质合成(核糖体，延伸步骤)、(E1)信号转导(机制未知)、(E2-E3)渗透信号转导中的MAP/组氨酸激酶、(F2)磷脂生物合成、甲基转移酶、(F3)细胞过氧化(提议的)、(F4)细胞膜渗透性、脂肪酸(提议的)、(F6)病原体细胞膜的微生物破坏剂、(F7)细胞膜破坏、(F8)麦角固醇结合、(F9)脂质稳态和转移/储存、(G1)甾醇生物合成中的C14-脱甲基酶、(G2)甾醇生物合成中的Δ14-还原酶和Δ8→Δ7-异构酶、(G3)3-酮还原酶、C4-脱甲基、(G4)甾醇生物合成中的角鲨烯环氧酶、(H4)壳多糖合酶、(H5)纤维素合酶、(I1)黑色素生物合成中的还原酶、(I2)黑色素生物合成中的脱水酶、(I3)黑色素生物合成中的聚酮合酶、(P1)-(P3)水杨酸盐相关的、(P4)多糖激发子、(P5)蒽醌激发子、(P6)微生物激发子、(P7)膦酸盐、(BM01)植物提取物、和(BM02)微生物、活微生物或提取物、代谢物。
值得注意的是这样的组合物，其除了组分(a)的具有式1化合物之外，还包括作为组分(b)的至少一种杀真菌化合物，该至少一种杀真菌化合物选自由以下类别组成的组：(b1)苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)杀真菌剂；(b2)二甲酰亚胺杀真菌剂；(b3)脱甲基抑制剂(DMI)杀真菌剂；(b4)苯基酰胺(PA)杀真菌剂；(b5)胺/吗啉杀真菌剂；(b6)磷脂生物合成抑制剂杀真菌剂；(b7)琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)杀真菌剂；(b8)羟基(2-氨基-)嘧啶杀真菌剂；(b9)苯胺嘧啶(AP)杀真菌剂；(b10)氨基甲酸N-苯基酯杀真菌剂；(b11)醌外部抑制剂(QoI)杀真菌剂；(b12)苯基吡咯(PP)杀真菌剂；(b13)氮杂萘杀真菌剂；(b14)细胞过氧化抑制剂杀真菌剂；(b15)黑色素生物合成抑制剂-还原酶(MBI-R)杀真菌剂；(b16a)黑色素生物合成抑制剂-脱水酶(MBI-D)杀真菌剂；(b16b)黑色素生物合成抑制剂-聚酮合酶(MBI-P)杀真菌剂；(b17)酮还原酶抑制剂(KRI)杀真菌剂；(b18)角鲨烯-环氧酶抑制剂杀真菌剂；(b19)多抗霉素杀真菌剂；(b20)苯基脲杀真菌剂；(b21)醌内部抑制剂(QiI)杀真菌剂；(b22)苯甲酰胺和噻唑甲酰胺杀真菌剂；(b23)烯醇吡喃糖醛酸抗生素杀真菌剂；(b24)己吡喃糖基抗生素杀真菌剂；(b25)吡喃葡萄糖基抗生素：蛋白质合成杀真菌剂；(b26)吡喃葡萄糖基抗生素杀真菌剂；(b27)氰基乙酰胺肟杀真菌剂；(b28)氨基甲酸酯杀真菌剂；(b29)氧化磷酸化解偶联杀真菌剂；(b30)有机锡杀真菌剂；(b31)羧酸杀真菌剂；(b32)杂芳族杀真菌剂；(b33)膦酸酯杀真菌剂；(b34)邻氨甲酰苯甲酸杀真菌剂；(b35)苯并三嗪杀真菌剂；(b36)苯-磺酰胺杀真菌剂；(b37)哒嗪酮杀真菌剂；(b38)噻吩-甲酰胺杀真菌剂；(b39)复合物I NADH氧化还原酶抑制剂杀真菌剂；(b40)羧酸酰胺(CAA)杀真菌剂；(b41)四环素抗生素杀真菌剂；(b42)硫代氨基甲酸酯杀真菌剂；(b43)苯甲酰胺杀真菌剂；(b44)微生物杀真菌剂；(b45)醌外部抑制剂、标桩菌素结合型(QoSI)杀真菌剂；(b46)植物提取物杀真菌剂；(b47)氰基丙烯酸酯杀真菌剂；(b48)多烯杀真菌剂；(b49)氧化甾醇结合蛋白抑制剂(OSBPI)杀真菌剂；(b50)芳基-苯基-酮杀真菌剂；(b51)宿主植物防御诱导杀真菌剂；(b52)多位点活性杀真菌剂；(b53)具有多种作用方式的生物制剂；(b54)不同于组分(a)和组分(b1)至(b53)的杀真菌剂的杀真菌剂；和(b1)至(b54)的化合物的盐。
还值得注意的是其中组分(b)包含选自从(b1)至(b54)的两个不同组中的每一个的至少一种杀真菌化合物的实施例。
基团(b1)至(b54)的进一步描述如下。
(b1)“苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)杀真菌剂”(FRAC代码1)通过在微管组装期间与β-微管蛋白结合来抑制有丝分裂。抑制微管组装可以破坏细胞分裂、细胞内的运输和细胞结构。苯并咪唑氨基甲酸甲酯杀真菌剂包括苯并咪唑和托布津杀真菌剂。苯并咪唑包括苯菌灵、多菌灵、麦穗宁和噻菌灵。托布津类包括托布津和甲基托布津。
(b2)“二甲酰亚胺杀真菌剂”(FRAC代码2)抑制渗透信号转导中的促分裂原激活的蛋白(MAP)/组氨酸激酶。实例包括乙菌利、菌核净、异菌脲、腐霉利和乙烯菌核利。
(b3)“脱甲基抑制剂(DMI)杀真菌剂”(FRAC代码3)(甾醇生物合成抑制剂(SBI)：I类)抑制在甾醇产生中起作用的C14-脱甲基酶。甾醇，诸如麦角固醇，是膜结构和功能所需的，使它们对功能性细胞壁的发育必不可少。因此，暴露于这些杀真菌剂导致敏感真菌的异常生长和最终死亡。DMI杀真菌剂分为几种化学类别：哌嗪、吡啶、嘧啶、咪唑、三唑和三唑硫酮。哌嗪包括嗪氨灵。吡啶包括丁硫啶、啶斑肟、啶菌噁唑和(αS)-[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-异噁唑基]-3-吡啶甲醇。嘧啶包括氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇和嘧菌醇。咪唑包括益康唑、抑霉唑、噁咪唑、稻瘟酯、咪鲜胺和氟菌唑。三唑包括阿扎康唑、联苯三唑醇、糠菌唑、环唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、依普芬三氟康纳唑(ipfentrifluconazole)、氯氟醚菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、喹唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑、烯效唑、烯效唑-P、α-(1-氯环丙基)-α-[2-(2,2-二氯环丙基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙醇、外消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑、外消旋-2-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮和外消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]甲基]-5-(2-丙烯-1-基硫代)-1H-1,2,4-三唑。三唑硫酮包括丙硫菌唑。生物化学研究已经示出，所有上述杀真菌剂都是DMI杀真菌剂，如由K.H.Kuck等人在Modern Selective Fungicides-Properties,Applications and Mechanisms ofAction[现代选择性杀真菌剂-特性、应用和作用机制],H.Lyr(主编),Gustav FischerVerlag:纽约,1995,205-258中所描述的。
(b4)“苯基酰胺杀真菌剂”(FRAC代码4)是卵菌纲真菌中RNA聚合酶的特异性抑制剂。暴露于这些杀真菌剂的敏感真菌示出将尿苷掺入rRNA的能力降低。通过暴露于此类别的杀真菌剂来防止敏感真菌的生长和发育。苯基酰胺杀真菌剂包括酰基丙氨酸、噁唑烷酮和丁内酯杀真菌剂。酰基丙氨酸包括苯霜灵、苯霜灵-M(也称为精苯霜灵)、呋霜灵、甲霜灵和甲霜灵-M(也称为精甲霜灵)。噁唑烷酮包括噁霜灵。丁内酯包括呋酰胺。
(b5)“胺/吗啉杀真菌剂”(FRAC代码5)(SBI：II类)抑制甾醇生物合成途径内的两个靶位点，Δ8→Δ7异构酶和Δ14还原酶。甾醇，诸如麦角固醇，是膜结构和功能所需的，使它们对功能性细胞壁的发育必不可少。因此，暴露于这些杀真菌剂导致敏感真菌的异常生长和最终死亡。胺/吗啉杀真菌剂(也称为非DMI甾醇生物合成抑制剂)包括吗啉、哌啶和螺缩酮-胺杀真菌剂。吗啉包括4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉(aldimorph)、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉和垂吗酰胺。哌啶包括苯锈啶和粉病灵。螺缩酮醇-胺包括螺环菌胺。
(b6)“磷脂生物合成抑制剂杀真菌剂”(FRAC代码6)通过影响磷脂生物合成来抑制真菌的生长。磷脂生物合成杀真菌剂包括硫代磷酸酯和二硫戊环杀真菌剂。硫代磷酸酯包括敌瘟磷、异稻瘟净和吡嘧磷。二硫戊环包括稻瘟灵。
(b7)“琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)杀真菌剂”(FRAC代码7)通过破坏克雷布斯循环(TCA循环)中称为琥珀酸脱氢酶的关键酶来抑制复合物II真菌呼吸。抑制呼吸防止真菌产生ATP，并且从而抑制生长和繁殖。SDHI杀真菌剂包括苯基苯甲酰胺、苯基氧代乙基噻吩酰胺、吡啶基乙基苯甲酰胺、苯基环丁基吡啶酰胺、呋喃甲酰胺、氧硫杂环己二烯甲酰胺、噻唑甲酰胺、吡唑-4-甲酰胺、N-环丙基-N-苄基-吡唑甲酰胺、N-甲氧基-(苯基-乙基)-吡唑甲酰胺、吡啶甲酰胺和吡嗪甲酰胺杀真菌剂。苯基苯甲酰胺包括麦锈灵、氟酰胺和灭锈胺。苯基氧代乙基噻吩酰胺包括异丙噻菌胺。吡啶基乙基苯甲酰胺包括氟吡菌酰胺。苯基环丁基吡啶酰胺包括cyclobutrifluram。呋喃甲酰胺包括甲呋酰胺。氧硫杂环己二烯甲酰胺包括萎锈灵和氧化萎锈灵。噻唑甲酰胺包括噻呋酰胺。吡唑-4-甲酰胺包括苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟苯醚酰胺(临时通用名，登记号1676101-39-5)、氟茚唑菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、因吡氟兰(inpyrfluxam)、吡唑萘菌胺、戊苯吡菌胺、吡噻菌胺、吡丙炔(pyrapropoyne)(临时通用名，登记号1803108-03-3)、氟唑环菌胺和N-[2-(2,4-二氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。N-环丙基-N-苄基-吡唑甲酰胺包括异氟普仑(isoflucypram)。N-甲氧基-(苯基-乙基)-吡唑甲酰胺包括氟唑菌酰羟胺。吡啶甲酰胺包括啶酰菌胺。吡嗪甲酰胺包括联苯吡嗪菌胺。
(b8)“羟基-(2-氨基-)嘧啶杀真菌剂”(FRAC代码8)通过干扰腺苷脱氨酶来抑制核酸合成。实例包括乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚和乙嘧酚。
(b9)“苯胺基嘧啶杀真菌剂”(FRAC代码9)被提议用于抑制氨基酸甲硫氨酸的生物合成和破坏在感染期间裂解植物细胞的水解酶的分泌。实例包括嘧菌环胺、嘧菌胺和二甲嘧菌胺。
(b10)“氨基甲酸N-苯基酯杀真菌剂”(FRAC代码10)通过与β-微管蛋白结合并破坏微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可以破坏细胞分裂、细胞内的运输和细胞结构。实例包括乙霉威。
(b11)“醌外部抑制剂(QoI)杀真菌剂”(FRAC代码11)通过影响泛醇氧化酶来抑制真菌中的复合物III线粒体呼吸。泛醇的氧化在位于真菌的线粒体内膜中的细胞色素bc1复合物的“醌外部”(Qo)位点处被阻断。抑制线粒体呼吸阻止正常的真菌生长和发育。醌外部抑制剂杀真菌剂包括甲氧基丙烯酸酯、甲氧基乙酰胺、甲氧基氨基甲酸酯、肟基乙酸酯、肟基乙酰胺和二氢二噁嗪杀真菌剂(统称为嗜球果伞素杀真菌剂)和噁唑烷二酮、咪唑啉酮和苄基氨基甲酸酯杀真菌剂。甲氧基丙烯酸酯包括嘧菌酯、丁香菌酯、烯肟菌酯(enoxastrobin)(也称为烯肟菌酯(enestroburin))、氟菌螨酯、啶氧菌酯和唑菌酯。甲氧基乙酰胺包括曼陀罗宾(mandestrobin)。甲氧基氨基甲酸酯包括唑菌胺酯、唑胺菌酯和氯啶菌酯。肟基乙酸酯包括醚菌酯和肟菌酯。肟基乙酰胺包括醚菌胺、烯肟菌胺、苯氧菌胺和肟醚菌胺。二氢二噁嗪包括氟嘧菌酯。噁唑烷二酮包括噁唑菌酮。咪唑啉酮包括咪唑菌酮。苄基氨基甲酸酯包括吡菌苯威。
(b12)“苯基吡咯杀真菌剂”(FRAC代码12)抑制真菌中与渗透信号转导相关的MAP/组氨酸激酶。拌种咯和咯菌腈是该杀真菌剂类别的实例。
(b13)“氮杂萘杀真菌剂”(FRAC代码13)被提议通过如尚未知的机制抑制信号转导。已经示出它们干扰引起白粉病病害的真菌的萌发和/或附着胞形成。氮杂萘杀真菌剂包括芳氧基喹啉和喹唑啉酮。芳氧基喹啉包括喹氧灵。喹唑啉酮包括丙氧喹啉。
(b14)“脂质过氧化抑制剂杀真菌剂”(FRAC代码14)被提议用于抑制影响真菌中膜合成的脂质过氧化。该类别的成员，诸如土菌灵，还可以影响其他生物过程诸如呼吸和黑色素生物合成。细胞过氧化杀真菌剂包括芳烃和1,2,4-噻二唑杀真菌剂。芳烃杀真菌剂包括联苯、地茂散、氯硝胺、五氯硝基苯、四氯硝基苯和甲基立枯磷。1,2,4-噻二唑包括土菌灵。
(b15)“黑色素生物合成抑制剂-还原酶(MBI-R)杀真菌剂”(FRAC代码16.1)抑制黑色素生物合成中的萘醛缩还原步骤。黑色素是一些真菌的宿主植物感染所需的。黑色素生物合成抑制剂-还原酶杀真菌剂包括异苯并呋喃酮、吡咯并喹啉酮和三唑并苯并噻唑杀真菌剂。异苯并呋喃酮包括四氯苯酞。吡咯并喹啉酮包括咯喹酮。三唑并苯并噻唑包括三环唑。
(b16a)“黑色素生物合成抑制剂-脱水酶(MBI-D)杀真菌剂”(FRAC代码16.2)抑制黑色素生物合成中的小柱孢酮脱水酶。黑色素是一些真菌的宿主植物感染所需的。黑色素生物合成抑制剂-脱水酶杀真菌剂包括环丙烷甲酰胺、甲酰胺和丙酰胺杀真菌剂。环丙甲酰胺环丙酰菌胺。甲酰胺包括双氯氰菌胺。丙酰胺包括稻瘟酰胺。
(b16b)“黑色素生物合成抑制剂-聚酮合酶(MBI-P)杀真菌剂”(FRAC代码16.3)抑制黑色素生物合成中的聚酮合酶。黑色素是一些真菌的宿主植物感染所需的。黑色素生物合成抑制剂-聚酮合酶杀真菌剂包括三氟乙基氨基甲酸酯杀真菌剂。三氟乙基氨基甲酸酯包括托普卡威(tolprocarb)。
(b17)“甾醇生物合成抑制剂(SBI)：III类杀真菌剂(FRAC代码17)抑制甾醇产生中C4-脱甲基化期间的3-酮还原酶。酮还原酶抑制剂杀真菌剂(也称为甾醇生物合成抑制剂(SBI))：III类)包括羟基苯胺和氨基-吡唑啉酮。羟基苯胺包括环酰菌胺。氨基-吡唑啉酮包括胺苯吡菌酮。奎诺福林(Quinofumelin)(临时通用名，登记号861647-84-9)和氟苯喹(ipflufenoquin)(临时通用名，登记号1314008-27-9)也被认为是酮还原酶抑制剂杀真菌剂。
(b18)“角鲨烯-环氧酶抑制剂杀真菌剂”(FRAC代码18)(SBI：类别IV)抑制甾醇生物合成途径中的角鲨烯-环氧酶。甾醇，诸如麦角固醇，是膜结构和功能所需的，使它们对功能性细胞壁的发育必不可少。因此，暴露于这些杀真菌剂导致敏感真菌的异常生长和最终死亡。角鲨烯-环氧酶抑制剂杀真菌剂包括硫代氨基甲酸酯和烯丙胺杀真菌剂。硫代氨基甲酸酯包括稗草丹。烯丙胺包括萘替芬和特比萘芬。
(b19)“多氧霉素杀真菌剂”(FRAC代码19)抑制壳多糖合酶。实例包括多氧菌素。
(b20)“苯基脲杀真菌剂”(FRAC代码20)被提议影响细胞分裂。实例包括戊菌隆。
(b21)“醌内部抑制剂(QiI)杀真菌剂”(FRAC代码21)通过影响泛醌还原酶来抑制真菌中的复合物III线粒体呼吸。泛醌的还原在位于真菌的线粒体内膜中的细胞色素bc1复合物的“醌内部”(Qi)位点处被阻断。抑制线粒体呼吸阻止正常的真菌生长和发育。醌内部抑制剂杀真菌剂包括氰基咪唑、氨磺酰三唑和吡啶酰胺杀真菌剂。氰基咪唑包括氰霜唑。氨磺酰基三唑包括吲唑磺菌胺。吡啶酰胺包括芬匹草胺(fenpicoxamid)(登记号517875-34-2)。
(b22)“苯甲酰胺和噻唑甲酰胺杀真菌剂”(FRAC代码22)通过与β-微管蛋白结合并破坏微管组装来抑制有丝分裂。抑制微管组装可以破坏细胞分裂、细胞内的运输和细胞结构。苯甲酰胺包括甲苯甲酰胺，诸如苯酰菌胺。噻唑甲酰胺包括乙基氨基噻唑甲酰胺，诸如噻唑菌胺。
(b23)“烯醇吡喃糖醛酸抗生素杀真菌剂”(FRAC代码23)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。实例包括灭瘟素-S。
(b24)“己吡喃糖基抗生素杀真菌剂”(FRAC代码24)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌的生长。实例包括春日霉素。
(b25)“吡喃葡萄糖基抗生素：蛋白质合成杀真菌剂”(FRAC代码25)通过影响蛋白质生物合成来抑制真菌生长。实例包括链霉素。
(b26)“吡喃葡萄糖基抗生素杀真菌剂”(FRAC代码U18，先前FRAC代码26重新分类为U18)被提议用于抑制海藻糖酶和肌醇生物合成。实例包括有效霉素。
(b27)“氰基乙酰胺肟杀真菌剂”(FRAC代码27)包括霜脲氰。
(b28)“氨基甲酸酯杀真菌剂”(FRAC代码28)被认为是真菌生长的多位点抑制剂。它们被提议用于干扰细胞膜中脂肪酸的合成，其然后破坏细胞膜渗透性。碘代丙炔基丁基甲氨酸酯(Iodocarb)、霜霉威和硫菌威是该杀真菌剂类别的实例。
(b29)“氧化磷酸化解偶联杀真菌剂”(FRAC代码29)通过解偶联氧化磷酸化来抑制真菌呼吸。抑制呼吸阻止正常的真菌生长和发育。该类别包括2,6-二硝基苯胺诸如氟啶胺，以及巴豆酸二硝基苯酯诸如敌螨普、消螨多和乐杀螨。
(b30)“有机锡杀真菌剂”(FRAC代码30)抑制氧化磷酸化途径中的三磷酸腺苷(ATP)合酶。实例包括三苯基乙酸锡、三苯基氯化锡和三苯基氢氧化锡。
(b31)“羧酸杀真菌剂”(FRAC代码31)通过影响脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶II型(旋转酶)来抑制真菌生长。实例包括噁喹酸。
(b32)“杂芳族杀真菌剂”(FRAC代码32)被提议影响DNA/核糖核酸(RNA)合成。杂芳族杀真菌剂包括异噁唑和异噻唑酮。异噁唑包括噁霉灵，并且异噻唑酮包括辛噻酮。
(b33)“膦酸酯杀真菌剂”(FRAC代码P07，先前FRAC代码33重新分类为P07)包括亚磷酸及其各种盐，包括乙膦铝。
(b34)“邻氨甲酰苯甲酸杀真菌剂”(FRAC代码34)包括叶枯酞。
(b35)“苯并三嗪杀真菌剂”(FRAC代码35)包括唑菌嗪。
(b36)“苯-磺酰胺杀真菌剂”(FRAC代码36)包括磺菌胺。
(b37)“哒嗪酮杀真菌剂”(FRAC代码37)包括哒菌清。
(b38)“噻吩-甲酰胺杀真菌剂”(FRAC代码38)被提议用于影响ATP产生。实例包括硅噻菌胺。
(b39)“复合物I NADH氧化还原酶抑制剂杀真菌剂”(FRAC代码39)抑制线粒体中的电子传输，并且包括嘧啶胺诸如氟嘧菌胺、吡唑-5-甲酰胺诸如唑虫酰胺，以及喹唑啉诸如喹螨醚。
(b40)“羧酸酰胺(CAA)杀真菌剂”(FRAC代码40)抑制纤维素合酶，其防止目标真菌生长并导致目标真菌死亡。羧酸酰胺杀真菌剂包括肉桂酸酰胺、缬氨酰胺氨基甲酸酯和扁桃酸酰胺杀真菌剂。肉桂酸酰胺包括烯酰吗啉、氟吗啉和吡吗啉。缬氨酰胺氨基甲酸酯包括苯噻菌胺、苯噻菌胺-异丙基、异丙菌胺、托普卡威和缬菌胺(也称为霜霉灭)。扁桃酸酰胺包括双炔酰菌胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺和N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺酰基)氨基]丁酰胺。
(b41)“四环素抗生素杀真菌剂”(FRAC代码41)通过影响蛋白质合成来抑制真菌的生长。实例包括氧四环素。
(b42)“硫代氨基甲酸酯杀真菌剂”(FRAC代码M12，先前FRAC代码42重新分类为M12)包括磺菌威。
(b43)“苯甲酰胺杀真菌剂”(FRAC代码43)通过类血影蛋白蛋白的离域抑制真菌生长。实例包括吡啶基甲基苯甲酰胺，诸如氟吡菌胺和氟醚菌酰胺。
(b44)“微生物杀真菌剂”(FRAC代码BM02，先前FRAC代码44重新分类为BM02)破坏真菌病原体细胞膜。微生物杀真菌剂包括芽孢杆菌(Bacillus)属物种，诸如解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)菌株AP-136、AP-188、AP-218、AP-219、AP-295、QST713、FZB24、F727、MB1600、D747、TJ100(也称为菌株1BE；从EP2962568已知)，以及它们产生的杀真菌脂肽。
(b45)“醌外部抑制剂，标桩菌素结合型(QoSI)杀真菌剂”(FRAC代码45)通过影响细胞色素bc1复合物的“醌外部”(Qo)位点、标桩菌素结合亚位点处的泛醌还原酶来抑制真菌中的复合物III线粒体呼吸。抑制线粒体呼吸阻止正常的真菌生长和发育。QoSI杀真菌剂包括三唑并嘧啶胺，诸如苯唑嘧菌胺。
(b46)“植物提取物杀真菌剂”(FRAC代码46)引起细胞膜破坏。植物提取物杀真菌剂包括萜烯烃、萜烯醇和萜烯酚，诸如来自互叶白千层(Melaleuca alternifolia)(茶树)的提取物和植物油(混合物)诸如丁香酚、香叶醇和麝香草酚。
(b47)“氰基丙烯酸酯杀真菌剂”(FRAC代码47)结合至肌球蛋白马达结构域并影响运动活性和肌动蛋白组装。氰基丙烯酸酯包括杀真菌剂，诸如氰烯菌酯。
(b48)“多烯杀真菌剂”(FRAC代码48)通过与膜中的主要甾醇麦角固醇结合而引起真菌细胞膜的破坏。实例包括游霉素(匹马菌素)。
(b49)“氧化甾醇结合蛋白抑制剂(OSBPI)杀真菌剂”(FRAC代码49)与卵菌中的氧化甾醇结合蛋白结合，引起游动孢子释放、游动孢子运动性和孢子囊萌发的抑制。结合氧化甾醇的杀真菌剂包括哌啶基噻唑异噁唑啉，诸如氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)和氟氧磷内酯(fluoxapiprolin)。
(b50)“芳基-苯基-酮杀真菌剂”(FRAC代码50，先前FRAC代码U8重新分类为50)抑制真菌中菌丝体的生长。芳基-苯基酮杀真菌剂包括二苯甲酮诸如苯菌酮，和苯甲酰基吡啶诸如苯啶菌酮。
(b51)“宿主植物防御诱导杀真菌剂”诱导宿主植物防御机制。宿主植物防御诱导杀真菌剂包括苯并噻二唑(FRAC代码P01)、苯并异噻唑(FRAC代码P02)、噻二唑甲酰胺(FRAC代码P03)、多糖(FRAC代码P04)、植物提取物(FRAC代码P05)、微生物(FRAC代码P06)和膦酸酯杀真菌剂(FRAC代码P07，参见以上(b33))。苯并噻二唑包括阿拉酸式苯-S-甲基。苯并异噻唑包括噻菌灵。噻二唑甲酰胺包括噻酰菌胺和异噻菌胺。多糖包括昆布多糖。植物提取物包括大虎杖(Reynoutria sachalinensis)(虎杖)的提取物。微生物包括蕈状芽孢杆菌(Bacillus mycoides)分株J和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株LAS117的细胞壁。
(b52)“多位点活性杀真菌剂”通过多个作用位点抑制真菌生长并具有接触/预防活性。多位点活性杀真菌剂包括铜杀真菌剂(FRAC代码M01)、硫杀真菌剂(FRAC代码M02)、二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂(FRAC代码M03)、邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂(FRAC代码M04)、氯腈杀真菌剂(FRAC代码M05)、磺酰胺杀真菌剂(FRAC代码M06)、多位点接触胍杀真菌剂(FRAC代码M07)、三嗪杀真菌剂(FRAC代码M08)、醌杀真菌剂(FRAC代码M09)、喹喔啉杀真菌剂(FRAC代码M10)、马来酰亚胺杀真菌剂(FRAC代码M11)和硫代氨基甲酸酯(FRAC代码M12，参见以上(b42))杀真菌剂。铜杀真菌剂是含有铜的无机化合物，典型地呈铜(II)氧化态；实例包括氯氧化铜、硫酸铜和氢氧化铜，包括组合物诸如波尔多液(三元硫酸铜)。硫杀真菌剂是含有硫原子的环或链的无机化学品；实例包括元素硫。二硫代氨基甲酸酯杀真菌剂含有二硫代氨基甲酸酯分子部分；实例包括福美铁、代森锰锌、代森锰、代森联、丙森锌、福美双、噻唑锌、代森锌和福美锌。邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂含有邻苯二甲酰亚胺分子部分；实例包括灭菌丹、克菌丹和敌菌丹。氯腈杀真菌剂含有被氯和氰基取代的芳环；实例包括百菌清。磺酰胺杀真菌剂包括苯氟磺胺和甲苯氟磺胺。多位点接触胍杀真菌剂包括双胍盐、双胍辛烷基苯磺酸盐和双胍辛胺三乙酸盐。三嗪杀真菌剂包括敌菌灵。醌杀真菌剂包括二噻农。喹喔啉杀真菌剂包括灭螨猛(quinomethionate)(也称为灭螨猛(chinomethionate))。马来酰亚胺杀真菌剂包括唑啶草。
(b53)“具有多种作用方式的生物制剂”包括来自生物来源的药剂，其示出多种作用机制而没有主要作用方式的证据。该类别的杀真菌剂包括多肽(凝集素)、苯酚、倍半萜烯、三萜系化合物和香豆素杀真菌剂(FRAC代码BM01)，诸如来自羽扇豆小植株子叶的提取物。该类别还包括微生物杀真菌剂(FRAC代码BM02，参见以上(b44))。
(b54)“不同于组分(a)和组分(b1)至(b53)的杀真菌剂的杀真菌剂”；包括其作用方式可能未知的某些杀真菌剂。这些包括：(b54.1)“苯基-乙酰胺杀真菌剂”(FRAC代码U06)、(b54.2)“胍杀真菌剂”(FRAC代码U12)、(b54.3)“噻唑烷杀真菌剂”(FRAC代码U13)、(b54.4)“嘧啶酮-腙杀真菌剂”(FRAC代码U14)、(b54.5)“4-喹啉基乙酸酯杀真菌剂”(FRAC代码U16)、(54.6)“四唑肟杀真菌剂”(FRAC代码U17)和“吡喃葡萄糖基抗生素杀真菌剂”(FRAC代码U18，参见以上(b26))。苯基-乙酰胺包括环氟菌胺。胍包括多果定。噻唑烷包括氟噻菌净(flutianil)。嘧啶酮腙包括嘧菌腙。4-喹啉基乙酸酯包括特弗喹啉(tebufloquin)。四唑肟包括四唑吡氨酯(picarbutrazox)。
(b54)类别还包括贝斯氧杂嗪(bethoxazin)、二氯苯偶氮(dichlobentiazox)(临时通用名，登记号957144-77-3)、二吡定酮(dipymetitrone)(临时通用名，登记号16114-35-5)、氟美托喹(flometoquin)、田安(甲胂酸铁)、硝吡咯菌素、甲磺菌胺(登记号304911-98-6)、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲脒、5-氟-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-嘧啶胺和N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺酰基]甲基]丙基]氨基甲酸4-氟苯基酯。
其作用方式可能未知或可能尚未分类的额外的“不同于类别(b1)至(b54)的杀真菌剂的杀真菌剂”包括选自如下所示的组分(b54.7)至(b54.12)的杀真菌化合物。
组分(54.7)涉及N-[[3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基]-L-丙氨酸(1S)-2,2-双(4-氟苯基)-1-甲基乙酯(临时通用名吡啶菌酰胺，登记号1961312-55-9)，其被认为是抑制真菌中的复合物III线粒体呼吸的醌内部抑制剂(QiI)杀真菌剂(FRAC代码21)。
组分(54.8)涉及1-[2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]-3-甲基苯基]-1,4-二氢-4-甲基-5H-四唑-5-酮(临时通用名甲基四脯氨酸(metyltetraprole)，登记号1472649-01-6)，其被认为是抑制真菌中的复合物III线粒体呼吸的醌外部抑制剂(QoI)杀真菌剂(FRAC代码45)，并且有效对抗QoI抗性菌株。
组分(54.9)涉及3-氯-4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基哒嗪(临时通用名吡啶氯甲基(pyridachlometyl)，登记号1358061-55-8)，其被认为是微管蛋白聚合的促进剂，产生针对属于子囊菌门和担子菌门的真菌物种的抗真菌活性。
组分(54.10)涉及2-氨基-6-甲基-吡啶-3-甲酸(4-苯氧基苯基)甲酯(临时通用名氨基比林(aminopyrifen)，登记号1531626-08-0)，其被认为抑制粗糙脉孢菌中糖基磷脂酰肌醇-锚生物合成中的GWT-1蛋白。
组分(b54.11)涉及式b54.11的化合物
其中
Rb1和Rb3各自独立地是卤素；并且
Rb2是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。
式b54.11化合物的实例包括(b54.11a)N-[[5-[1-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯、(b54.11b)N-[[5-[1-(4-环丙基-2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯、(b54.11c)N-[[5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯、(b54.11d)N-[[5-[1-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯、(b54.11e)N-[[5-[1-[2,6-二氟-4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯和(b54.11f)N-[[5-[1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-2-甲基苯基]甲基]氨基甲酸甲酯。式b54.11化合物，其作为杀真菌剂的用途和制备方法通常是已知的；参见，例如，PCT专利公开WO 2008/124092、WO 2014/066120和WO 2020/097012。
组分(b54.12)涉及式b54.12的化合物
其中
Rb4是
Rb6是C2-C4烷氧基羰基或C2-C4卤代烷基氨基羰基；
L是CH2或CH2O，其中右边的原子连接至式b54.12中的苯环；
Rb5是
并且Rb7是C1-C3烷基，其中波浪键表示相邻双键是(Z)-或(E)-构型或其混合物。
具有式b54.12的化合物的实例包括(b54.12a)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]甲基]-4-噁唑甲酰胺、(b54.12b)1-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、(b54.12c)1-[[4-[[(1Z)-2-乙氧基-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基]氧基]苯基]甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(b54.12d)1-[[4-[[2-(三氟甲基)-1,3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。具有式b54.12的化合物，其作为杀真菌剂的用途和制备方法通常是已知的；参见例如PCT专利公开WO 2008/187553和WO 2020/056090。
因此，值得注意的是包含具有式1的化合物和至少一种选自由前述类别(b1)至(b54)(包括(b54.7)至(b54.12))组成的组的杀真菌化合物的混合物(即组合物)。还值得注意的是包含所述混合物(以杀真菌有效量)并且进一步包含至少一种选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组的额外的组分的组合物。特别值得注意的是包含具有式1的化合物和至少一种选自由以上关于类别(b1)至(b54)列出的具体化合物组成的组的杀真菌化合物的混合物(即组合物)。还特别值得注意的是包含所述混合物(以杀真菌有效量)并且进一步包含至少一种选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组的额外的表面活性剂的组合物。
组分(b)杀真菌剂的实例包括阿拉酸式苯-S-甲基、4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉、唑嘧菌胺、吲唑磺菌胺、敌菌灵、戊环唑、嘧菌酯、苯霜灵(包括苯霜灵-M)、麦锈灵、苯菌灵、苯噻菌胺(包括苯噻菌胺-异丙基)、苯并烯氟菌唑、苯噻嗪、乐杀螨、联苯、联苯三唑醇、联苯吡菌胺、杀稻瘟菌素-S、啶酰菌胺、糠菌唑、布瑞莫(bupirimate)、丁硫啶、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、环丙酰菌胺、氯吲哚酰肼、地茂散、百菌清、乙菌利、克霉唑、氢氧化铜、氯氧化铜、硫酸铜、丁香菌酯、氰霜唑、cyclobutrifluram、环氟菌胺、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺、抑菌灵、双氯氰菌胺、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、氟嘧菌胺、甲菌定、烯酰吗啉、醚菌胺、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、敌螨普、二噻农、二噻茂烷、吗菌灵、多果定、dipymetitrone、益康唑、克瘟散、烯肟菌酯(enoxastrobin)(也称为烯肟菌酯(enestroburin))、氟环唑、乙环唑、噻唑菌胺、乙菌定、土菌灵、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、烯肟菌胺、腈苯唑、甲呋酰胺、环酰菌胺、稻瘟酰胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、胺苯吡菌酮、三苯基乙酸锡、三苯锡氯、三苯基氢氧化锡、福美铁、嘧菌腙、氟美托奎、吡啶菌酰胺、氟啶胺、咯菌腈、flufenoxadiazam、氟菌螨酯、氟茚唑菌胺、flumetylsulforim、氟吗啉、氟吡菌胺、氟醚菌酰胺、氟吡菌酰胺、氟酰亚胺、氟嘧菌酯、fluoxytioconazole、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟噻唑菌腈、氟酰胺、粉唑醇、氟唑菌酰胺、灭菌丹、四氯苯酞、呋喃基苯并咪唑、呋霜灵、呋吡菌胺、双胍盐、己唑醇、噁霉灵、抑霉唑、酰胺唑、双胍辛胺磺酸盐、双胍辛胺三乙酸盐、碘代丙炔基丁基甲氨酸酯、种菌唑、ipfentrifluconazole、异稻瘟净、异菌脲、丙森锌、异康唑、异丙噻菌胺、稻瘟灵、isoflucypram、吡唑萘菌胺、异噻菌胺、春日霉素、醚菌酯-甲基、代森锰锌、mandepropamid、mandestrobin、代森锰、嘧菌胺、灭锈胺、消螨多、甲霜灵(包括甲霜灵-M/精甲霜灵)、氯氟醚菌唑、metarylpicoxamid、叶菌唑、磺菌威、代森联、苯氧菌胺、苯菌酮、咪康唑、腈菌唑、萘替芳、田安、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺、噁霜灵、氟噻唑吡乙酮、噁喹酸、噁咪唑、氧化萎锈灵、氧四环素、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、氟唑菌苯胺、吡噻菌胺、亚磷酸(包括其盐，例如，乙磷铝)、四唑吡氨酯、啶氧菌酯、粉病灵、多氧菌素、噻菌灵、咪鲜胺、腐霉利、霜霉威、丙环唑、丙森锌、丙氧喹啉、胺丙威、丙硫菌唑、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、吡嘧磷、吡菌苯威、稗草畏、啶斑肟、嘧霉胺、苯啶菌酮、啶菌噁唑、咯喹酮、硝吡咯菌素、氟喹唑、quinofumelin(登记号861647-84-9)、灭螨猛、喹氧灵、五氯硝基苯、氟唑环菌胺、硅噻菌胺、硅氟唑、螺环菌胺、链霉素、硫、戊唑醇、特布氟奎琳、叶枯酞、四氧硝基苯、特比萘芬、氟醚唑、噻苯咪唑、噻呋酰胺、托布津、甲基托布津、福美双、噻酰菌胺、甲基立枯磷、甲磺菌胺、三氟甲氧威、甲苯氟磺胺、三唑酮、唑菌醇、嘧菌醇、灭菌唑、唑菌嗪、三元硫酸铜、三环唑、氯啶菌酯、十三吗啉、肟菌酯、氟菌唑、嗪氨灵、垂吗酰胺、烯效唑、烯效唑-P、有效霉素、缬菌胺(也称为霜霉灭)、乙烯菌核利、代森锌、福美锌、苯酰菌胺、N-[2-(1S,2R)-[1,1'-二环丙基]-2-基苯基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、α-(1-氯环丙基)-α-[2-(2,2-二氯环丙基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙醇、(αS)-[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-异噁唑基]-3-吡啶甲醇、内消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-氧杂环丙基]甲基]-1H-1,2,4-三唑、内消旋-2-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-氧杂环丙基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮、内消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-氧杂环丙基]甲基]-5-(2-丙烯-1-基硫基)-1H-1,2,4-三唑、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺酰基)氨基]丁酰胺、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲脒、N-[[(环丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]亚甲基]苯乙酰胺、N-[2-(2,4-二氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(3',4'-二氟[1,1'-联苯]-2-基)-3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺、3-(二氟甲基)-N-(2,3-二氢-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、5,8-二氟-N-[2-[3-甲氧基-4-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙基]-4-喹唑啉胺、1-[4-[4-[5R-[(2,6-二氟苯氧基)甲基]-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺酰基]甲基]丙基]氨基甲酸4-氟苯酯、5-氟-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-嘧啶胺、α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亚氨基]甲基]苯乙酰胺、[[4-甲氧基-2-[[[(3S,7R,8R,9S)-9-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丙氧基)-2,6-二氧代-7-(苯基甲基)-1,5-二氧杂环壬烷-3-基]氨基]羰基]-3-吡啶基]氧基]甲基2-甲基丙酸酯、2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯、3-[(4-氯苯基)甲基]-2-羟基-1-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊烷甲酸甲酯、以及6-(4-氯苯氧基)-α-甲基-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲醇。因此，值得注意的是包含作为组分(a)的具有式1的化合物(或其N-氧化物或盐)和作为组分(b)的至少一种选自在前列表的杀真菌剂的杀真菌组合物。
特别值得注意的是具有式1的化合物(或其N-氧化物或盐)(即组合物中的组分(a))与以下的组合：氨基比林(登记号1531626-08-0)、嘧菌酯、苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、克菌丹、环丙酰菌胺、百菌清、氢氧化铜、氯氧化铜、硫酸铜、霜脲氰、环唑醇、嘧菌环胺、二吡定酮(dichlobentiazox)(登记号957144-77-3)、乙霉威、苯醚甲环唑、烯酰吗啉、二吡定酮(dipymetitrone)、氟环唑、噻唑菌胺、氯苯嘧啶醇、环酰菌胺、氟啶胺、咯菌腈、氟茚唑菌胺、氟吡菌酰胺、氟硅唑、氟噻唑菌腈、粉唑醇、氟唑菌酰胺、灭菌丹、氟苯喹(ipflufenoquin)(登记号1314008-27-9)、异菌脲、异丙噻菌胺、isoflucypram、吡唑萘菌胺、醚菌酯-甲基、代森锰锌、mandestrobin、消螨多、甲霜灵(包括甲霜灵-M/精甲霜灵)、氯氟醚菌唑、metarylpicoxamid、叶菌唑、苯菌酮、甲基四脯氨酸(metyltetraprole)(登记号1472649-01-6)、腈菌唑、氟噻唑吡乙酮、戊苯吡菌胺、吡噻菌胺、亚磷酸(包括其盐，例如，乙膦酸-铝)、啶氧菌酯、丙环唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、吡啶氯甲基(pyridachlometyl)(登记号1358061-55-8)、唑菌胺酯、吡丙炔(pyrapropoyne)(登记号1803108-03-3)、嘧霉胺、氟唑环菌胺、螺环菌胺、硫、戊唑醇、甲基硫菌灵、肟菌酯、苯酰菌胺、α-(1-氯环丙基)-α-[2-(2,2-二氯环丙基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙醇、N-[2-(2,4-二氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-N-(2,3-二氢-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、1-[4-[4-[5R-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮、N-[6-[[[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基亚甲基]氨基]氧基]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯、5-氟-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-4-嘧啶胺、(αS)-[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-4-异噁唑基]-3-吡啶甲醇、内消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑、内消旋-2-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-氧杂环丙基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮和内消旋-1-[[(2R,3S)-3-(2-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-氧杂环丙基]甲基]-5-(2-丙烯-1-基硫基)-1H-1,2,4-三唑(即作为组合物中的组分(b))。
通常优选用于更好地控制由真菌植物病原体引起的植物病害(例如，更低的使用率或更广谱的受控制的植物病原体)或抗性管理的是具有式1的化合物、其N-氧化物或盐与选自下组的杀真菌化合物的混合物：吲唑磺菌胺、嘧菌酯、啶酰菌胺、多菌灵、萎锈灵、霜脲氰、环唑醇、苯醚甲环唑、烯酰吗啉、醚菌胺、丁苯吗啉、吡啶菌酰胺、氟啶胺、咯菌腈、氟菌螨酯、氟茚唑菌胺、氟喹唑、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、粉唑醇、氟唑菌酰胺、种菌唑、依普芬三氟康纳唑(ipfentrifluconazole)、异菌脲、醚菌酯-甲基、甲霜灵、精甲霜灵、氯氟醚菌唑、叶菌唑、苯氧菌胺、腈菌唑、多效唑、戊苯吡菌胺、啶氧菌酯、丙硫菌唑、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、苯啶菌酮、氟唑环菌胺、硅噻菌胺、戊唑醇、噻菌灵、甲基硫菌灵、福美双、肟菌酯和灭菌唑。
可以与本发明化合物一起配制的其他生物学活性化合物或药剂的实例是：无脊椎有害生物控制化合物或药剂，诸如阿巴汀、乙酰甲胺磷、啶虫脒、氟丙菊酯、双丙环虫酯([(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-[(环丙基羰基)氧基]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-十氢-6,12-二羟基-4,6a,12b-三甲基-11-氧基-9-(3-吡啶基)-2H,11H-萘并[2,1-b]吡喃并[3,4-e]吡喃-4-基]甲基环丙烷甲酸酯)、磺胺螨酯(S-1955)、阿维菌素、印楝素、保棉磷、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、环虫酰肼、噻虫胺、溴氰虫酰胺(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺)、环溴虫酰胺(3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)、环氧虫啶((5S,8R)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2,3,5,6,7,8-六氢-9-硝基-5,8-环氧基-1H-咪唑并[1,2-a]氮杂卓)、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊、三氟氯氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、狄氏剂、除虫脲、四氟甲醚菊酯、乐果、呋虫胺、苯虫醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、高氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰戊菊酯、氟菌螨酯((αE)-2-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-α-(甲氧基亚甲基)苯乙酸甲酯)、联氟砜(5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-1-基)磺酰基]噻唑)、flupiprole(1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氨基]-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-1H-吡唑-3-甲腈)、氟吡呋喃酮(4-[[(6-氯-3-吡啶基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基]-2(5H)-呋喃酮)、氟胺氰菊酯、嘧虫胺(UR-50701)、氟虫脲、地虫磷、氯虫酰肼、七氟甲醚菊酯([2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基2,2-二甲基-3-[(1Z)-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基]环丙烷羧酸酯)、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、异丙胺磷、虱螨脲、马拉硫磷、氯氟醚菊酯([2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基(1R,3S)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯)、氰氟虫腙、四聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多威、烯虫酯、甲氧滴滴涕、甲氧虫酰肼、甲氧苄氟菊酯、米尔贝肟、蒙氟菊酯(momfluorothrin)([2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基-3-(2-氰基-1-丙烯-1-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯)、久效磷、烟碱、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、氟酰脲、多氟脲(XDE-007)、杀线威、吡氟丁酰胺(1,3,5-三甲基-N-(2-甲基-1-氧丙基)-N-[3-(2-甲基丙基)-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺)、对硫磷、甲基对硫磷、苄氯菊酯、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、吡蚜酮、啶吡唑虫胺(pyrafluprole)、除虫菊酯、啶虫丙醚、吡氟喹虫唑(pyrifluquinazon)、嘧螨胺((αE)-2-[[[2-[(2,4-二氯苯基)氨基]-6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亚甲基)苯乙酸甲酯)、吡唑虫啶(pyriprole)、吡丙醚、鱼藤酮、兰尼碱、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯(BSN 2060)、螺虫乙酯、氟啶虫胺腈、硫丙磷、虫酰肼、氟苯脲、七氟菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、硫双威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫和杀铃脲；以及生物药剂，包括昆虫病原细菌，诸如苏云金芽孢杆菌鲇泽亚种(Bacillus thuringiensis subsp.aizawai)、苏云金芽孢杆菌库尔斯塔克亚种(Bacillusthuringiensis subsp.kurstaki)和包封的苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的δ-内毒素(例如，Cellcap、MPV、MPVII)；昆虫病原真菌，诸如绿僵菌真菌(green muscardinefungus)；以及昆虫病原病毒，包括杆状病毒、核型多角体病毒(NPV)，诸如HzNPV、AfNPV；以及颗粒体病毒(GV)，诸如CpGV。
用于与本披露的化合物混合的生物药剂的一个实施例包括昆虫病原细菌，诸如苏云金芽孢杆菌，以及通过工艺制备的苏云金芽孢杆菌的包封δ-內毒素，诸如和/>生物杀昆虫剂(/>和/>是Mycogen Corporation,Indianapolis,Indiana,USA[麦可根公司,印第安纳波利斯，印第安纳州，美国]的商标)；昆虫病原真菌，诸如绿僵菌真菌(green muscardine fungus)；和昆虫病原(自然存在的和遗传修饰的)病毒，包括杆状病毒、核型多角体病毒(NPV)，诸如谷实夜蛾核型多角体病毒(HzNPV)、芹菜夜蛾核型多角体病毒(Anagrapha falcifera nucleopolyhedrovirus，AfNPV)；以及颗粒体病毒(GV)，诸如苹果蠹蛾颗粒体病毒(Cydia pomonella granulosisvirus，CpGV)。
这些农用保护剂(即杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂和生物试剂)的一般参考文献包括The Pesticide Manual[农药手册]，第13版，C.D.S.Tomlin编辑，British Crop Protection Council[英国作物保护委员会]，Farnham，Surrey，U.K.[英国萨里法纳姆]，2003和The BioPesticide Manual[生物农药手册]，第2版，L.G.Copping编辑，英国作物保护委员会，Farnham，Surrey，U.K.[英国萨里法纳姆]，2001。
对于其中使用这些不同混合组分中的一种或多种的实施例，这些不同混合组分(总量)与具有式1的化合物的重量比典型地在约1:3000至约3000:1之间，并且更典型地在约1:500与约500:1之间。值得注意的是其中组分(a)与组分(b)的重量比是从约125:1至约1:125的组合物。在许多组分(b)的杀真菌化合物的情况下，这些组合物对于控制由真菌植物病原体引起的植物病害特别有效。特别值得注意的是其中组分(a)与组分(b)的重量比是从约25:1至约1:25、或从约5:1至约1:5的组合物。本领域技术人员可以通过简单的实验容易地确定期望的杀真菌保护和防治谱所需的杀真菌化合物的重量比和施用率。将显而易见的是，以组分(b)包括额外的杀真菌化合物可以将植物病害控制谱扩展到超出由单独的组分(a)控制的谱。
在某些情况下，本发明的化合物与其他生物学活性(特别是杀真菌的)化合物或药剂(即活性成分)的组合可以导致大于累加(即协同)的效应。降低释放在环境中的活性成分的量，同时确保有效的有害生物控制一直是人们所期望的。当杀真菌活性成分以获得农学上令人满意的真菌控制水平的施用比率产生协同作用时，此类组合可有利地用于降低作物生产成本并且减少环境负荷。
同样在某些情况下，本发明的化合物与其他生物学活性化合物或药剂的组合可以对有益于农学环境的生物体产生小于累加(即安全化)的效应。例如，本发明的化合物可以使作物植株上的除草剂安全或保护有益昆虫物种(例如，昆虫掠食者、授粉者诸如蜜蜂)免受杀昆虫剂侵害。
值得注意的是，用于与具有式1的化合物一起配制以提供可用于种子处理的混合物的杀真菌剂包括但不限于吲唑磺菌胺、嘧菌酯、啶酰菌胺、多菌灵、萎锈灵、霜脲氰、环唑醇、苯醚甲环唑、烯酰吗啉、吡啶菌酰胺、氟啶胺、咯菌腈、氟菌螨酯、氟喹唑、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、粉唑醇、氟唑菌酰胺、种菌唑、异菌脲、甲霜灵、精甲霜灵、氯氟醚菌唑、叶菌唑、腈菌唑、多效唑、氟唑菌苯胺、啶氧菌酯、丙硫菌唑、唑菌胺酯、氟唑环菌胺、硅噻菌胺、戊唑醇、噻苯达唑、甲基托布津、福美双、肟菌酯和灭菌唑。
可以与具有式1的化合物一起配制以提供可用于种子处理的混合物的无脊椎有害生物控制化合物或药剂包括但不限于阿巴汀、啶虫脒、氟丙菊酯、双丙环虫酯、双甲脒、阿维菌素、印楝素、杀虫磺、联苯菊酯、噻嗪酮、硫线磷、甲萘威、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、毒死蜱、噻虫胺、溴氰虫酰胺、环溴虫酰胺、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊、三氟氯氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、狄氏剂、呋虫胺、苯虫醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、高氰戊菊酯、乙虫腈、醚菊酯、乙螨唑、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟噻虫砜、氟虫脲、丁虫腈、氟吡呋喃酮、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑膦、七氟甲醚菊酯、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氯氟醚菊酯、氰氟虫腙、甲硫威、灭多威、烯虫酯、甲氧虫酰肼、蒙氟菊酯(momfluorothrin)、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、氟酰脲、杀线威、吡氟丁胺(pyflubumide)、吡蚜酮、除虫菊素、哒螨灵、嘧螨胺、啶虫丙醚、吡丙醚、兰尼碱、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、氟啶虫胺腈、虫酰肼、胺菊酯、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、硫双威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、杀铃脲、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的菌株和核型多角体病毒(Nucleopolyhydrosis)的毒株。
包含对于种子处理有用的具有式1的化合物的组合物可以进一步包含细菌和真菌，该细菌和真菌具有提供保护免受植物病原真菌或细菌和/或土生动物诸如线虫的有害影响的能力。表现出杀线虫特性的细菌可包括但不限于坚强芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和穿刺巴斯德芽孢菌。合适的坚强芽孢杆菌菌株是作为BioNemTM可商购的菌株CNCM I-1582(GB-126)。合适的蜡样芽胞杆菌菌株是菌株NCMM I-1592。两种芽孢杆菌菌株都披露于US 6,406,690中。表现出杀线虫活性的其他合适细菌是解淀粉芽孢杆菌IN937a和枯草芽孢杆菌菌株GB03。表现出杀真菌特性的细菌可包括但不限于短小芽孢杆菌菌株GB34。表现出杀线虫特性的真菌种类可包括但不限于疣孢漆斑菌(Myrotheciumverrucaria)、淡紫拟青霉(Paecilomyces lilacinus)和淡紫紫孢菌(Purpureocilliumlilacinum)。
种子处理剂还可包含一种或多种天然来源的杀线虫剂，诸如被称为超敏蛋白(harpin)的激发子蛋白质，其是从某些细菌植物病原体诸如梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)分离的。实例是作为N-HibitTM Gold CST可获得的Harpin-N-Tek种子处理技术。
种子处理剂还可包括一种或多种豆科植物根结瘤细菌物种，诸如微共生固氮细菌大豆慢生根瘤菌。这些接种剂可任选地包含一种或多种脂类壳寡糖(LCO)，其是由根瘤菌细菌在豆科植物的根上引发结节形成期间所产生的结节(Nod)因子。例如，品牌种子处理技术结合了与接种剂组合的LCO启动子TechnologyTM。
种子处理剂还可包含一种或多种异黄酮，其可增加菌根真菌的根定殖的水平。菌根真菌通过增强根对营养素诸如水、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和金属的吸收来改善植物生长。异黄酮的实例包括但不限于染料木黄酮、鹰嘴豆芽素A、芒柄花黄素、黄豆苷元、黄豆黄素、橙皮素、柚皮素和红车轴草素。刺芒柄花素作为菌根接种剂产品诸如PHCAG中的活性成分是可获得的。
种子处理剂还可包含一种或多种植物活化剂，这些植物活化剂在被病原体接触后在植物中引起系统获得性抗性。引起此类保护性机制的植物活化剂的实例是阿拉酸式苯-S-甲基。
值得注意地，已经发现具有式1(即其中J是J-8并且R4是氰基的式1)的3-吡啶甲腈化合物与其中R4不是氰基的相应化合物相比，具有明显改善的杀真菌特性。其中J是J-8并且R4是氰基的具有式1的3-吡啶甲腈化合物的例示是化合物编号68、69和70。
以下测试证明了本发明的化合物对特定病原体的控制功效。然而，由化合物提供的病原体控制保护不限于这些物种。化合物描述参见以下索引表A-G。缩写“Cmpd.”代表“化合物”，并且缩写“Ex.”代表“实例”并且后面是数字，该数字表示化合物在哪个实例中制备。在“MS”栏中报道的数值是通过向具有最高同位素丰度的分子中加H+(分子量为1)形成的最高同位素丰度带正电荷的母离子(M+1)的分子量，或通过损失H+(分子量为1)形成的最高同位素丰度带负电荷的离子(M-1)的分子量。未报道含有一种或多种较低丰度的较高原子量同位素(例如37Cl、81Br)的分子离子的存在。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)通过质谱法观察所报告的MS峰。
索引表A
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索引表B
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*1H NMR数据参见索引表H。
索引表C
索引表D
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*1H NMR数据参见索引表H。
索引表E
索引表F
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索引表G
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索引表H
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a 1H NMR数据以从四甲基硅烷向低场的ppm报告。偶联由(s)-单峰、(br s)-宽单峰、(d)-二重峰和(m)-多重峰指定。
本发明的生物学实例
用于制备用于测试A-F的测试悬浮液的一般方案：首先将测试化合物以等于最终体积的3％的量溶解于丙酮中，并且然后以期望浓度(以ppm计)悬浮于丙酮和含有50至250ppm的表面活性剂PEG400(多元醇酯)的纯化水(按体积计50/50混合)中。然后将所得测试悬浮液用于测试A-F。
测试A
在小麦幼苗上将测试溶液喷洒至流失点。第二天，用小麦叶枯病菌(Zymoseptoriatritici)(小麦叶斑病的致病原)的孢子悬浮液接种幼苗，并在24℃下的饱和气氛中温育48h，并且然后移至20℃下的生长室中17天，其后进行病害评级。
测试B
在小麦幼苗上将测试溶液喷洒至流失点。第二天，用小麦隐匿柄锈菌(Pucciniarecondita f.sp.Tritici)(小麦叶锈病的致病原)的孢子悬浮液接种幼苗，并在20℃下的饱和气氛中温育24h，并且然后移至20℃下的生长室中7天，其后进行病害评级。
测试C
在小麦幼苗上将测试悬浮液喷洒至流失点。第二天，用小麦白粉病菌(Blumeriagraminis f.sp.Tritici)(也称为小麦白粉病菌(Erysiphe graminis f.sp.Tritici)，小麦白粉病的致病原)的孢子粉剂接种幼苗，并在20℃下的生长室中温育8天，其后进行目视病害评级。
测试D
在大豆幼苗上将测试溶液喷洒至流失点。第二天，用大豆锈菌(Phakopsorapachyrhizi)(亚洲大豆锈病的致病原)的孢子悬浮液接种幼苗，并在22℃下的饱和气氛中温育24h并且然后移至22℃下的生长室中8天，其后进行目视病害评级。
测试E
在番茄幼苗上将测试悬浮液喷洒至流失点。第二天，用灰葡萄孢菌(Botrytiscinerea)(番茄灰霉病的致病原)的孢子悬浮液接种幼苗，并在20℃下的饱和气氛中温育48h，并且然后移至24℃下的生长室中3天，其后进行目视病害评级。
测试F
在番茄幼苗上将测试悬浮液喷洒至流失点。第二天，用茄链格孢菌(Alternariasolani)(番茄早疫病的致病原)的孢子悬浮液接种幼苗，并在27℃下的饱和气氛中温育48h，并且然后移至20℃下的生长室中3天，其后进行目视病害评级。
测试A-F的结果在以下表A中给出。等级100指示100％的病害控制，并且等级0指示无病害控制(相对于对照)。破折号(-)表示化合物未测试。
表A
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Claims (12)

1.一种选自式1、其互变异构体、N-氧化物和盐的化合物，
其中
J选自由以下组成的组：
其中J-1、J-2、J-3、J-4、J-5、J-6、J-7、J-8或J-9的用“a”标识的键与式1的Q1相连，并且用“b”标识的键与式1的Q2相连；
每个W独立地是O或S；
Q1和Q2各自独立地是任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代的苯环；或5元至6元杂芳族环，每个环含有选自碳原子和1至4个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达4个N原子的杂原子的环成员，每个环任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代；或3元至6元非芳族杂环，每个环含有选自碳原子和1至4个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达4个N原子的杂原子的环成员，其中最高达2个环成员独立地选自C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)和S(＝O)2，每个环任选地被最高达5个独立地选自R5的取代基取代；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C(＝O)NR6aR6b、C(＝O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6卤代烷氧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6卤代烷基羰氧基、C2-C6烷氧基羰氧基、C2-C6卤代烷氧基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、C1-C6卤代烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6烷基羰基氨基或C2-C6烷氧基羰基氨基；
R2是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；或C3-C6环烷基或C4-C6环烷基烷基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素、氰基和C1-C3烷基的取代基取代；
R3是氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6卤代炔氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；
R4是氰基；
每个R5独立地是氨基、氰基、卤素、羟基、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基或C2-C6二烷基氨基，其各自任选地被最高达5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
每个R6a和R6b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基；
每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NR7；
每个V独立地是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C6亚炔基，其中最高达2个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
每个T独立地是NR8aR8b、OR9或S(＝O)pR10；
每个p独立地是0、1或2；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6(烷硫基)羰基或C2-C6烷氧基(硫代羰基)；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基；或者
R8a和R8b与它们所附接的氮原子一起形成3元至6元完全饱和的杂环，除了该连接氮原子外，每个环还含有选自碳原子和最高达2个独立地选自最高达2个O原子、最高达2个S原子和最高达2个N原子的杂原子的环成员，每个环任选地被最高达3个独立地选自R11的取代基取代；
每个R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6卤代烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6卤代烷氧基羰基；并且
每个R11独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
前提是：
(a)当J是J-1时，则Q1和Q2中的最多只有一个是任选取代的苯环；
(b)当J是J-8时，则Q1是在邻位上被至少一个R5取代基取代的苯环，并且Q2是任选取代的苯环；
(c)该具有式1的化合物不是：
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-双(1-甲基乙氧基)嘧啶，
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二乙氧基嘧啶，
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲氧基嘧啶，
2,4-二氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基嘧啶，
2,4-二氯-5-(4-氯苯基)-6-苯基嘧啶，
2,4-二氯-6-(4-氯苯基)-5-苯基嘧啶，
2,4-二氯-6-(4-甲基苯基)-5-苯基嘧啶，
2,4-二氯-5,6-二苯基嘧啶，
4-氯-6-(4-氯苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-氯-6-(3-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(4-氯苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(3-氟苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶，
4-(4-氯苯基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，
5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶和
5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-7、J-8或J-9；
W是O；
Q1和Q2各自独立地选自：
其中浮置键通过所描绘环的任何可用碳原子或氮原子连接至式1；
每个q独立地是0、1、2、3或4；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C(＝O)NR6aR6b、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3炔基、C2-C3卤代炔基、C3-C5环烷基、C3-C5卤代环烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3卤代烯氧基、C2-C3炔氧基、C2-C3卤代炔氧基、C3-C5环烷氧基、C1-C3烷基氨基或C2-C3二烷基氨基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基、C2-C3氰基烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或C3-C5环烷基，其任选地被最高达3个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6卤代烯氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6氰基烷氧基、C2-C6烷基羰基或C2-C6烷氧基羰基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R6a和R6b独立地是H、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基羰基；
每个U独立地是直接键、O、C(＝O)或NH；
每个V独立地是C1-C3亚烷基，其中最高达1个碳原子是C(＝O)，其各自任选地被最高达2个独立地选自卤素、甲基、卤代甲基和甲氧基的取代基取代；
每个T独立地是NR8aR8b或OR9；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C2-C3烷基羰基或C2-C3烷氧基羰基；并且
每个R9独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C2-C3卤代烯基或环丙基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，
J是J-1、J-2、J-4、J-6、J-8或J-9；
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-2、A-4、A-19、A-25、A-28、A-31和A-43；
每个q独立地是1、2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R2是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；或环丙基，其任选地被最高达2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；
R3是氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C2-C6氰基烷氧基；
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基或-U-V-T；或C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代；
每个U独立地是直接键、O或NH；
每个V独立地是CH2、CH2CH2、C(＝O)、CH2C(＝O)或C(＝O)CH2；
每个R8a和R8b独立地是H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或环丙基；并且
每个R9独立地是甲基或乙基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，
Q1和Q2各自独立地选自A-1、A-4和A-19；
R1a和R1b各自独立地是H、卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、环丙基或C1-C2羟烷基；
R2是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C2-C3烯氧基或C2-C3氰基烷氧基，其各自任选地被最高达3个独立地选自卤素的取代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，
J是J-2、J-4、J-6或J-8；
Q1和Q2各自是A-1；
每个q独立地是2或3；
R1a和R1b各自独立地是H、Br、Cl、F、氰基、甲基、乙基或CH2F；
R2是甲基、乙基或甲氧基；
R3是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、卤素、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C2-C3氰基烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、F、甲基或乙基；
R2是甲基或乙基；并且
每个R5独立地是氰基、Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl、甲基或乙基；
R2是甲基；并且
每个R5独立地是Br、Cl、F、甲基或甲氧基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，
J是J-2、J-6或J-8；
R1a和R1b各自独立地是Br、Cl或甲基；
每个R5独立地是Br、Cl、F或甲氧基。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，
J是J-2、J-4、J-6或J-8；并且
Q1和Q2各自是A-1。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自下组：
6-(2,4-二氟苯基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮；
1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基-4(1H)-哒嗪酮；
5-氯-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶；
2-氯-4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-乙基-2-甲基嘧啶；
4-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-(2,6-二氟苯基)-6-乙基-2-甲基嘧啶；
4-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈；
1,2-二氢-5-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-1-乙基-2-氧代-6-(2,4,6-三氟苯基)-3-吡啶甲腈；
3-氯-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮；
3-溴-6-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4(1H)-哒嗪酮；
6-(2-氯-4-氟苯基)-3,5-二甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-4(1H)-哒嗪酮；
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮；
5-氯-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮；
5-溴-1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4(1H)-哒嗪酮；
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈；以及
5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-6-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-二氢-1-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈。
11.一种杀真菌组合物，其包含：(a)如权利要求1所述的化合物；以及(b)至少一种选自由表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂组成的组的额外的组分。
12.一种用于控制由真菌植物病原体引起的植物病害的方法，该方法包括向植物或其部分、或植物种子施用杀真菌有效量的如权利要求1所述的化合物。
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