CN117820227A - 一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4‑溴‑2‑甲基‑5,6,7,8‑四氢异喹啉‑1‑酮的中间体及其合成方法。本发明提供新化合物Ⅵ及其合成方法，提供化合物Ⅰ合成方法包括以下步骤：以2‑氧环己烷羧酸甲酯与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐反应得到新化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在碱的作用下水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与四丁基三溴化铵反应得到化合物Ⅰ。本发明合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率可达70.4％。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体及其合成方法。
背景技术
专利US2015/111885报道含2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮母核的化合物可作为BROMODOMAIN抑制剂，可通过对蛋白质(如组蛋白)的乙酰赖氨酸区域的识别，而用于表观遗传学调控。专利报道异喹啉酮在4-位上被基团如芳基、杂芳基等取代，并且在异喹啉酮的氮原子上被小烷基如甲基取代具有较高的活性。4-位取代的2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮可用于治疗癌症，如淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤等。4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮是合成这些活性化合物重要的中间体，因此该化合物有效经济的的合成方法值得研究。文献报道的合成方法主要是：
文献报道的方法中，邻溴苯腈在钯催化下关环生成1-羟基异喹啉(化合物Ⅸ)，然后在二氧化铂的催化下还原苯环得到5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅹ)，化合物Ⅹ在氢化钠的作用下跟碘甲烷反应得到化合物Ⅺ，化合物Ⅺ跟溴作用得到4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)，该反应路线用到价格昂贵的钯和铂催化剂，还用到氢化钠和溴素等比较危险的原料等，在工业化生产上造成成本比较高，反应比较难控制。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体及其合成方法，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便。
本发明提供了一种化合物Ⅵ的结构式：
化合物Ⅳ合成化合物Ⅵ的方法，包括：
化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃。
化合物Ⅴ合成化合物Ⅵ的步骤中，化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃。
化合物Ⅱ合成化合物Ⅵ的方法，包括：
化合物Ⅱ与化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯。
化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，包括：
化合物Ⅵ合成化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃。
化合物Ⅶ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)的合成方法如下：
以2-氧环己烷羧酸甲酯与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐反应得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在碱1的作用下水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与四丁基三溴化铵反应得到化合物Ⅰ。
其中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯；化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃；化合物Ⅴ合成化合物Ⅵ的步骤中，化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃；化合物Ⅵ合成化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃；化合物Ⅶ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
有益效果：
本发明提供新化合物Ⅵ及其合成方法，提供化合物Ⅰ合成方法包括以下步骤：以2-氧环己烷羧酸甲酯与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐反应得到新化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在碱的作用下水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与四丁基三溴化铵反应得到化合物Ⅰ。本发明合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率可达70.4％。
具体实施方式
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下列实施例中使用本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品，其规格为本领域常规规格。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量。
以下结合具体实施例对本申请提供的一种4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮的中间体及其合成方法做进一步说明。
实施例1
2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(化合物Ⅳ)的合成：
在反应烧瓶中，加入2-氧环己烷羧酸甲酯(156.2g,1.0mol)和甲苯(2L)，往混合液中加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(348.7g,1.0mol),加热回流3小时，TLC检测原料反应完全，冷却，缓慢加入15％的食盐水淬灭反应，分出有机层旋干,粗品用硅胶过柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，旋干得到2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(208g，收率92％)。
化合物Ⅴ的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(201.4g,0.89mol)，二氧六环(2L)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(119.2g,1.0mol)，混合物在70～80℃下反应5小时，LC中控原料消失，停止反应。
蒸出二氧六环，往剩余物中加入1.5升的乙酸乙酯，加1倍量水分液，合并有机相，旋干得黄色油状物Ⅴ(198g，收率100％)。
2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸乙酯(化合物Ⅵ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅴ(198g,0.89mol)，乙醇(2L)，甲胺盐酸盐(74.3g,1.8mol)，混合物在70℃下反应3小时，LC中控原料消失，停止反应。
蒸出乙醇，往剩余物中加入1.5升的乙酸乙酯，合并有机相，旋干得2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸乙酯(209.4g，收率100％，MS(ES+APCI)M+1＝236)。
2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸(化合物Ⅶ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅵ(209.4g,0.89mol),2升乙醇和水(5:1)，加入氢氧化钠(50g,1.25mol)，70℃加热反应2小时，中控原料消失，停止反应。
合并有机相，旋干得2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧(156.8g，收率85％)。
4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅶ(78.7g,0.38mol),2升乙腈，磷酸钾(80.6g,0.38mol),四丁基三溴化铵(366.5g,0.76mol)，混合物在85℃下加热反应5小时，LC中控原料消失，停止反应。
加1升水，2L乙酸乙酯萃取水洗。旋干有机相得产品，用正己烷结晶得4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)(82.8g，收率90％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s,1H),3.3(s,3H)，2.33(m,4H)，1.74(m,4H)。
实施例2
2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(化合物Ⅳ)的合成：
在反应烧瓶中，加入2-氧环己烷羧酸甲酯(156.2g,1.0mol)和苯(2L)，往混合液中加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(383.2g,1.1mol),加热回流3小时，TLC检测原料反应完全，冷却，缓慢加入15％的食盐水淬灭反应，分出有机层旋干,粗品用硅胶过柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，旋干得到2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(206g，收率91％)。
化合物Ⅴ的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物2-(2-乙氧基-2-氧乙基)环已烯-1-羧酸甲酯(201.4g,0.89mol)，N,N-二甲基甲酰胺(2L)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(119.2g,1.0mol)，混合物在70～80℃下反应5小时，LC中控原料消失，停止反应。
蒸出二氧六环，往剩余物中加入1.5升的乙酸乙酯，加1倍量水分液，合并有机相，旋干得黄色油状物Ⅴ(198g，收率100％)。
2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸乙酯(化合物Ⅵ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅴ(198g,0.89mol)，甲醇(2L)，甲胺盐酸盐(74.3g,1.8mol)，混合物在60℃下反应3小时，LC中控原料消失，停止反应。
蒸出甲醇，往剩余物中加入1.5升的乙酸乙酯，合并有机相，旋干得2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸乙酯(209.4g，收率100％，MS(ES+APCI)M+1＝236)。
2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧酸(化合物Ⅶ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅵ(209.4g,0.89mol),2升乙醇和水(5:1)，加入氢氧化钾(72.9g,1.3mol)，70℃加热反应2小时，中控原料消失，停止反应。
合并有机相，旋干得2-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-羧(156.8g，收率85％)。
4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)的合成：
在反应烧瓶中，加入化合物Ⅶ(78.7g,0.38mol),2升乙腈，磷酸钾(80.6g,0.38mol),四丁基三溴化铵(366.5g,0.76mol)，混合物在80℃下加热反应5小时，LC中控原料消失，停止反应。
加1升水，2L乙酸乙酯萃取水洗。旋干有机相得产品，用正己烷结晶得4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-酮(化合物Ⅰ)(81.0g，收率88％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s,1H),3.3(s,3H)，2.33(m,4H)，1.74(m,4H)。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.化合物Ⅵ的结构式：
2.一种权利要求1所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃。
4.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅴ合成化合物Ⅵ的步骤中，化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃。
5.根据权利要求2所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的化合物Ⅵ的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯。
7.一种权利要求1所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，包括：
8.根据权利要求7所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，化合物Ⅵ合成化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃。
9.根据权利要求7所述的化合物Ⅵ合成化合物Ⅰ的方法，其特征在于，化合物Ⅶ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
10.一种化合物Ⅰ的合成方法，其特征在于，包括：
其中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比范围为1:1～1.1；反应溶剂为甲苯或苯；化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅳ与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1.1～1.2；反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度范围为70～80℃；化合物Ⅴ合成化合物Ⅵ的步骤中，化合物Ⅴ与甲胺盐酸盐的摩尔比范围为1:2～2.2；反应溶剂为乙醇或甲醇；反应温度范围为60～80℃；化合物Ⅵ合成化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ与碱1的摩尔比范围为1:1.3～1.5；所述碱1为氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为5：1；反应温度范围为60～80℃；化合物Ⅶ合成化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ、四丁基三溴化铵、碱2的摩尔比范围为1:2:1；所述碱2为磷酸钾；反应溶剂为乙腈；反应温度范围为80～90℃。
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