CN117820100A - 一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

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王喜成
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Abstract

本发明公开了一种高收率、低成本且安全环保的2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成方法，以焦性没食子酸为原料，经羟基保护、甲酰基化、去保护得到目标产品2,3,4‑三羟基苯甲醛。根据本发明的合成方法避免了三氯化铝的使用，避免了含铝废水的排放，减少了废水用量，本工艺废水简单，易于处理，原材料价廉易得，溶剂等可套用，操作简单，便于工业化。

Description

一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法。
背景技术
帕金森病是一种多发于中老年人的慢性中枢神经系统退行性病变，已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人的“第三杀手”。随着人口老龄化的加剧，患病人数越来越多。作为治疗帕金森病的两大主流药物之一的复方左旋多巴苄丝肼(以下简称“多巴丝肼”，是盐酸苄丝肼与左旋多巴按照1:4复方制剂)，其在抗帕金森药中的销售额占比超过四分之一，且逐年增加。
2,3,4-三羟基苯甲醛，英文名2,3,4-trihydroxybenzaldehyde或PyrogallolAldehyde，是白色晶体，熔点为158℃，分子式C7H6O4，CAS No.2144-08-3。它是合成苄丝肼的重要中间体，也是一种具有抗菌活性的酚醛类苯甲醛。2,3,4-三羟基苯甲醛在苄丝肼成本的占有较大比重，因此，开发低成本、易工业化的制备技术具有重要意义。
目前文献报道的制备2,3,4-三羟基苯甲醛的工艺主要有以下几种：
方法一：以焦性没食子酸为原料，三氯化铝催化下，与原甲酸三乙酯反应制备2,3,4-三羟基苯甲醛，本工艺收率较好，是目前的主流工艺，但本工艺存在产品颜色较深，废水量大，环保压力大等问题。
方法二：以焦性没食子酸为原料，与三氯氧磷、DMF发生维尔斯迈尔-哈克反应，生成2,3,4-三羟基苯甲醛。该工艺避免了高毒性试剂的使用，但是该工艺存在三氯氧磷的大量使用，废水处理具有非常大环保压力，且本工艺存在副反应多，收率较低等问题。
方法三：以焦性没食子酸为原料，与氯仿在氢氧化钠溶液中发生Reimer-Tiemann反应。本工艺收率不高，酸碱用量较大，废水量较大，并且有30％以上间位产物，难以分离。
方法四：以焦性没食子酸为原料，与氢氰酸反应，氯化锌或氯化铝催化，反应体系为酸性，氢氰酸为剧毒，生产风险较大，不利于工业化生产(J.Am.Chem.Soc.,1923,45,2373-2377)。
方法五：有专利CN 112830872 A提到用碳酸二苯酯保护三羟基苯的两个羟基，再和二氯甲基乙基醚反应，三氯化铝催化，制备三羟基苯甲醛。本工艺后处理较复杂，涉及三氯化铝使用，产生大量含铝废水，虽然废水量较方法一有所减少，但含盐量仍然较大。本方法涉及二氯甲基乙基醚、碳酸二苯酯等，成本无明显优势，而且二氯甲基乙基醚并非常用化学品，不利于工业化。
发明内容
本发明所述为克服了现有工艺上的不足，提供了一种高收率、低成本且安全环保的2,3,4-三羟基苯甲醛的制备工艺。为实现上述目的，采用如下技术方案：以焦性没食子酸为原料，经羟基保护、甲酰基化、去保护得到目标产品2,3,4-三羟基苯甲醛。
反应方程式如下：
步骤一：在反应器中，加入溶剂1、焦性没食子酸、保护剂、催化剂，在机械搅拌下进行反应，反应结束后，蒸馏回收未反应保护剂，然后水洗、浓缩至干，得到棕色固体化合物Ⅱ，收率85.0％～92.1％，用于下步反应。
步骤二：在氮气保护下，向反应器中加入溶剂2、加入镁屑，加热搅拌溶清，然后加入步骤一制备的化合物Ⅱ，升温蒸除溶剂2，回收约80％的溶剂2后，加入甲苯，继续蒸馏至体系温度升至100℃，然后加入多聚甲醛搅拌反应，反应结束后，降至室温，得到化合物Ⅲ的反应液，反应液不经处理直接用于步骤三。
步骤三：在步骤二所得化合物Ⅲ的反应液中，加入酸液进行水解去保护，反应结束后，甲苯萃取，合并有机相，浓缩后，重结晶，抽滤、干燥得到浅棕色至类白色固体，为化合物Ⅳ。步骤二及步骤三两步收率84.6％～90.4％。
进一步地，所述步骤一中所用保护剂为丙酮、2,2-二甲氧基丙烷；更进一步地，优选为2,2-二甲氧基丙烷；
进一步地，所述步骤一中溶剂1为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯种的一种或多种；更进一步地，优选为甲苯；
进一步地，所述步骤一中催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、甲磺酸中的一种或几种；更进一步地，优选为对甲苯磺酸；
进一步地，所述步骤一中摩尔投料比为焦性没食子酸:保护剂:催化剂＝1:1～10:0.01～0.2；更进一步地，所述步骤一中，摩尔投料比优选为焦性没食子酸:保护剂:催化剂＝1:3～5:0.01～0.1；
进一步地，所述步骤一中反应温度为20℃～150℃；更进一步地，所述步骤一中，反应温度优选为90℃～1110℃；
进一步地，所述步骤一中反应时间为4～24h；更进一步地，优选为6～12h；
进一步地，所述步骤一中保护剂、溶剂均可经回收套用。
所述步骤二中，溶剂2为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种；优选为甲醇；
所述步骤二中，镁屑的投料量为起始原料焦性没食子酸的0.5-1.5摩尔当量；优选为0.65～1.0当量；
所述步骤二中，多聚甲醛投料量为起始原料焦性没食子酸的2～5当量；优选为3.5～4.5当量；
所述步骤二中，反应温度为80℃～120℃，反应时间为1～5小时；优选为反应温度为100℃，反应时间为2～4小时。
所述步骤三中，酸液为硫酸、盐酸、乙酸中的一种及多种；优选为硫酸；
所述步骤三中，酸液浓度为5wt％～30wt％；优选为20wt％。
有益效果
相当于现有技术，根据本发明的合成工艺具有以下有益的技术效果：
1、避免了三氯化铝的使用，避免了含铝废水的排放。
2、减少了废水用量，本工艺废水简单，易于处理。
3、本工艺原材料价廉易得，溶剂等可套用，操作简单，便于工业化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备的三羟基苯甲醛的HPLC谱图。
图2为实施例1制备的三羟基苯甲醛的核磁氢谱。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
在下文中，将参照附图详细地描述本公开的优选的实施方式。在描述之前，应当了解在说明书和所附权利要求中使用的术语，并不应解释为局限于一般及辞典意义，而是应当基于允许发明人为最好的解释而适当定义术语的原则，基于对应于本发明技术层面的意义及概念进行解释。因此，在此的描述仅为说明目的的优选实例，而并非是意指限制本发明的范围，因而应当了解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以做出其他等同实施和修改。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。所用材料、试剂等，如无特殊说明，从安耐吉、国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂公司、sigma-aldrich试剂公司、麦克林试剂公司购买。1H NMR、13C NMR核磁共振光谱由Bruker AV400(工作频率为401MHz、101MHz)或Bruker 600(工作频率为600MHz、151MHz)测定，化学位移的单位是ppm，1H NMR谱使用四甲基硅烷作为内标，13C NMR谱用氘代溶剂作为内标。HPLC通过使用Agilent Technoliges的1200系列测量；纯度以HPLC的面积％计算。
实施例一：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体30.2g，收率91.0％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.9g，收率90.4％(以第一步中间体计)。
实施例二：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq丙酮，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收丙酮，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.2g，收率85.1％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛18.0g(4.0eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.5g，收率88.9％(以第一步中间体计)。
实施例三：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，4.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体29.3g，收率88.4％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑2.9g(0.8eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛18.0g(4.0eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.5g，收率88.9％(以第一步中间体计)。
实施例四：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应12h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体30.5g，收率92.0％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑2.4g(0.65eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛18.0g(4.0eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.3g，收率87.8％(以第一步中间体计)。
实施例五：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，3eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应12h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.3g，收率85.1％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛15.8g(3.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.2g，收率87.6％(以第一步中间体计)。
实施例六：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，10％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2，2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体30.5g，收率91.8％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入异丙醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏异丙醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.1g，收率87.2％(以第一步中间体计)。
实施例七：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，1％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应12h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.3g，收率85.3％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛18.0g(4.0eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％盐酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.5g，收率88.7％(以第一步中间体计)。
实施例八：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应6h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.7g，收率86.4％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛18.0g(4.0eq)，保温反应2h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体20.0g，收率86.7％(以第一步中间体计)。
实施例九：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的甲磺酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体29.0g，收率87.5％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入30％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体30.1g，收率90.7％(以第一步中间体计)。
实施例十：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的硫酸，甲苯150ml，升温至110℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.3g，收率85.2％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入5％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体28.6g，收率86.2％(以第一步中间体计)。
实施例十一：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，二氯乙烷150ml，升温至回流，反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.5g，收率85.8％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％乙酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体28.6g，收率86.2％(以第一步中间体计)。
实施例十二：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，甲苯150ml，升温至100℃回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体28.6g，收率86.2％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，一次性加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体19.6g，收率84.6％(以第一步中间体计)。
实施例十三：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，THF 150ml，升温至回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体27.2g，收率82.0％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至100℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应2h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体29.6g，收率84.9％(以第一步中间体计)。
实施例十四：
1、第一步化合物Ⅱ的合成：
250ml三口瓶中投入邻苯三酚25.2g(0.2mol)，5.0eq 2,2-二甲氧基丙烷，3％的对甲苯磺酸，二氧六环150ml，升温至回流反应8h，原料反应完毕后，蒸馏回收2,2-二甲氧基丙烷，蒸馏完毕后水洗(40mL*2)，干燥，浓缩至干，得到棕色固体27.6g，收率83.2％。
2、第二步化合物Ⅲ的合成：
于250ml三口瓶中投入甲醇50ml，镁屑3.6g(1.0eq)，升温至45℃搅拌至溶清，加入第一步中间体24.9g(0.15mol)，升温蒸馏甲醇，回收约80％甲醇后，加入甲苯100ml，蒸馏甲苯甲醇共沸物，至体系升温至80℃，1h内分批加入多聚甲醛20.3g(4.5eq)，保温反应4h，降至室温。
3、第三步化合物Ⅳ的合成：
加入20％硫酸溶液150ml，40℃保温1h，降至室温，分液，水层用甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，固体用5％甲醇水升温至90～100℃搅拌1h溶清，降温析晶，得到浅棕固体19.7g，收率85.2％(以第一步中间体计)。
表1化合物II的合成总结
表2合物IV的合成(由化合物II，经步骤2、步骤3制备化合物IV)
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法，反应方程式如下：
其中，
步骤一：在反应器中，加入溶剂1、焦性没食子酸、保护剂、催化剂，在机械搅拌下进行反应，反应结束后，蒸馏回收未反应保护剂，然后水洗、浓缩至干，得到棕色固体化合物Ⅱ，用于下步反应；
步骤二：在氮气保护下，向反应器中加入溶剂2、加入镁屑，加热搅拌溶清，然后加入步骤一制备的化合物Ⅱ，升温蒸除溶剂2，回收约80％的溶剂2后，加入甲苯，继续蒸馏至体系温度升至100℃，然后加入多聚甲醛搅拌反应，反应结束后，降至室温，得到化合物Ⅲ的反应液，反应液不经处理直接用于步骤三；
步骤三：在步骤二所得化合物Ⅲ的反应液中，加入酸液进行水解去保护，反应结束后，甲苯萃取，合并有机相，浓缩后，重结晶，抽滤、干燥得到浅棕色至类白色固体，为化合物Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一中所用保护剂为丙酮、2,2-二甲氧基丙烷；更进一步地，优选为2,2-二甲氧基丙烷；
进一步地，所述步骤一中溶剂1为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯种的一种或多种；更进一步地，优选为甲苯；
进一步地，所述步骤一中催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、甲磺酸中的一种或几种；更进一步地，优选为对甲苯磺酸；
进一步地，所述步骤一中摩尔投料比为焦性没食子酸:保护剂:催化剂＝1:1～10:0.01～0.2；更进一步地，所述步骤一中，摩尔投料比优选为焦性没食子酸:保护剂:催化剂＝1:3～5:0.01～0.1；
进一步地，所述步骤一中反应温度为20℃～150℃；更进一步地，所述步骤一中，反应温度优选为90℃～1110℃；
进一步地，所述步骤一中反应时间为4～24h；更进一步地，优选为6～12h；
进一步地，所述步骤一中保护剂、溶剂均可经回收套用。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，溶剂2为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种；优选为甲醇；
所述步骤二中，镁屑的投料量为起始原料焦性没食子酸的0.5-1.5摩尔当量；优选为0.65～1.0当量；
所述步骤二中，多聚甲醛投料量为起始原料焦性没食子酸的2～5当量；优选为3.5～4.5当量；
所述步骤二中，反应温度为80℃～120℃，反应时间为1～5小时；优选为反应温度为100℃，反应时间为2～4小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，酸液为硫酸、盐酸、乙酸中的一种及多种；优选为硫酸；
所述步骤三中，酸液浓度为5wt％～30wt％；优选为20wt％。
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