CN117800828A - 一种活性天然产物Artepillin C的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于活性天然产物制备技术领域,尤其涉及一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,包括如下步骤:4‑碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O‑二异戊烯基化中间体2;O‑二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂进行酯化反应,得到O‑二异戊烯基化中间体3;O‑二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O‑二异戊烯基化中间体4;O‑二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂进行水解反应,得到Artepillin C。本发明提高了大规模生产效率,改善了反应过程中化合物的纯化难题,为Artepillin C的大规模生产、应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及活性天然产物制备技术领域,尤其涉及一种活性天然产物ArtepillinC的制备方法。
背景技术
Artepillin C是绿色蜂胶的植物化学标记物,主要存在于巴西绿蜂胶中。目前许多研究与论文已经发现或证实,Artepillin C能够通过调节几种信号通路来预防慢性疾病的发展,且具有广泛的药理学特性,包括抗炎、抗氧化、免疫调节剂、抗菌、抗病毒和抗肿瘤的作用。最新发现,Artepillin C在治疗肥胖和糖尿病方面存在有益效果。这些研究成果显示了Artepillin C的治疗潜力和可能的差距,为进一步的药物研发奠定了基础。Artepillin C的化学结构如下:
从天然来源分离、纯化获得大量的Artepillin C是一项艰巨的任务。虽然,从巴西绿蜂胶中提取Artepillin C的方法已发展了多年,并且近年也在通过超临界二氧化碳萃取等技术优化Artepillin C的提取工艺,但是绿蜂胶中Artepillin C的含量较低,且巴西绿蜂胶的出口量也有所下降,因此利用萃取工艺从巴西绿蜂胶中提取获得大量Artepillin C的成本和难度也愈加提升。
因此,建立Artepillin C的合成路线,通过全合成的方式制备绿蜂胶中的重要活性成分Artepillin C,不仅可以克服绿蜂胶原料逐年下降的问题,还更易于进行纯度及品质的管控。目前报道的关于Artepillin C的合成路线主要有以下两种:
(1)2002年,Uto等首次建立了Artepillin C的合成路线,通过对碘苯酚在水中进行O-二异戊烯基化,再与丙烯酸甲酯偶联,最后水解得到目标产物,合成路线如下所示:
这一方法中,第一步连接异戊烯基的反应中对原料碘苯酚的转化率只有58%,且目标O-二异戊烯基化的产物收率仅有27%,与丙烯酸甲酯偶联的收率也仅有31%,工艺路线的整体效率过低,大规模生产的成本过高;而且整个合成工艺中需要大量用到乙醚,甚至使用乙醚进行柱层析纯化,如大规模使用将增加反应操作过程中的危险性,不适宜用于大规模生产。
(2)Maiti等于2016和2022年,报道了以4-羟基肉桂酸甲酯为原料,通过O-二异戊烯基化、水解反应合成Artepillin C的方法;2021年,国玺干细胞应用技术股份有限公司申请了基于上述方法的专利(CN 114249643 A),具体的合成路线如下所示:
这一种方法中,虽然避免了与丙烯酸甲酯的偶联反应,但是O-二异戊烯基化的收率很低,大部分得到都是O-单异戊烯基化的产物,且异戊烯基化这一步反应所需时间长达72h以上,反应效率很低,纯化困难,在大规模生产应用中存在局限性。
综上,目前合成Artepillin C的工艺具有所需溶剂具有毒性、危险性高、反应耗时长、最终产率低和纯化难度高等问题,难以进行低成本大量生产并应用于商业销售。
因此,研究得到一种操作简便、高效、收率高且适合工业化大规模生产的高纯度活性天然产物Artepillin C的制备方法具有重要意义。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其目的是解决现有技术所存在的合成Artepillin C的工艺危险性高、反应耗时长、最终产率低以及纯化难度高的问题。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,包括如下步骤:
(1)4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体2;
(2)O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂进行酯化反应,得到O-二异戊烯基化中间体3;
(3)O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体4;
(4)O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂进行水解反应,得到活性天然产物Artepillin C。
优选的,步骤(1)中所述4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:2~2.5mol:1.2~2mol:1~1.5L。
优选的,步骤(1)中所述碱性物质为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或氢化钠;所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃或二甲苯,所述偶联反应的温度为0~30℃,偶联反应的时间为3.5~6h。
优选的,步骤(2)中所述O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂的摩尔体积比为1mol:1.2~1.5mol:0.8~1.2mol:1~1.5L。
优选的,步骤(2)中所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三乙烯二胺或N,N-二异丙基乙胺,所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷,所述酯化反应的温度为40~50℃,酯化反应的时间为5~6h。
优选的,步骤(3)中所述O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:5~6mol:0.05~0.15mol:0.05~0.15mol:2~2.5mol:1~1.5L。
优选的,步骤(3)中所述催化剂为氯化钯、溴化钯或醋酸钯,所述配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三叔丁基膦或三丁基膦,所述碱性物质为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲苯。
优选的,步骤(3)中所述偶联反应的温度为100~110℃,偶联反应的时间为6~8h。
优选的,步骤(4)中所述O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:10~20mol:5~6L。
优选的,步骤(4)中所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、2,6-二甲基吡啶或吡啶,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃和水中的一种或几种,所述水解反应的温度为80~100℃,水解反应的时间为5~7h。
经由上述的技术方案可知,与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(1)本发明提供的制备方法简单且易操作,相对于已有工艺路线中需要使用乙醚等危险性试剂的纯化手段,本发明中所有中间体均可通过使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂来柱层析纯化,而且对于O-二异戊烯基化中间体2、O-二异戊烯基化中间体3和O-二异戊烯基化中间体4的纯度要求较低,其引入的杂质可以在最后纯化过程中除去,大大简化了中间体的纯化难度;目标化合物Artepillin C可以通过简单的重结晶获得高纯度的目标化合物,极大的降低了后处理的难度,提高了工艺的应用性。
(2)本发明使用的物料安全,便宜易得,且每步反应原料的转化率均高达100%,产率均达到80%以上,能够有效降低生产成本;整个工艺所需的反应时间不超过25h,大大提高了大规模生产的效率;改善了反应过程中化合物的纯化难题,为活性天然产物Artepillin C的大规模生产、应用奠定了基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得O-二异戊烯基化中间体2的核磁共振氢谱图;
图2为实施例1所得Artepillin C的核磁共振氢谱图;
图3为实施例1所得Artepillin C的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,包括如下步骤:
(1)4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体2;
(2)O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂进行酯化反应,得到O-二异戊烯基化中间体3;
(3)O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体4;
(4)O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂进行水解反应,得到活性天然产物Artepillin C。
本发明步骤(1)中所述4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂的摩尔体积比优选为1mol:2~2.5mol:1.2~2mol:1~1.5L,进一步优选为1mol:2.1~2.4mol:1.4~1.8mol:1.2~1.3L,更优选为1mol:2.3mol:1.5mol:1.2L。
本发明步骤(1)中所述4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂进行偶联反应时,优选先将4-碘苯酚与溶剂搅拌混合,通入保护气体后分批次加入碱性物质,再滴加异戊烯基溴,然后升温至室温进行偶联反应。
本发明步骤(1)中所述搅拌混合的温度优选为-2~2℃,进一步优选为-1~1℃,更优选为0℃;所述保护气体优选为氮气、氦气或氩气;所述分批次加入碱性物质优选为分6~7批次等量加入;所述滴加异戊烯基溴的速率优选为15~25min/mol,进一步优选为16~24min/mol,更优选为18~22min/mol。
本发明步骤(1)中所述碱性物质优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或氢化钠;所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃或二甲苯,所述偶联反应的温度优选为0~30℃,进一步优选为5~25℃,更优选为10~15℃,偶联反应的时间优选为3.5~6h,进一步优选为4~5.5h,更优选为5h。
本发明步骤(1)所述偶联反应的反应过程如式Ⅰ:
本发明中,检测步骤(1)所述偶联反应是否完成优选采用薄层色谱法(TLC)进行检测,所述TLC检测中的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯,石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为100~150:1,进一步优选为115~130:1,更优选为120~125:1。
在本发明中,步骤(1)所述偶联反应完成后优选进行后处理,所述后处理优选为顺次进行淬灭反应、调节pH值、萃取、减压蒸馏、柱层析纯化,即得O-二异戊烯基化中间体2。所述淬灭反应的试剂优选为水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液;调节pH值后所得混合溶液的pH值优选为1~4,进一步优选为2~3;所述调节pH值的试剂优选为盐酸或乙酸,盐酸的质量分数优选为8~12%,进一步优选为9~11%,更优选为10%;所述萃取的溶剂优选为乙酸乙酯或二氯甲烷;所述减压蒸馏的目的为去除萃取后多余溶剂;所述柱层析纯化的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液,所述混合溶液中乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1:100~150,进一步优选为1:115~130,更优选为1:120~125。
本发明步骤(2)中所述O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂的摩尔体积比优选为1mol:1.2~1.5mol:0.8~1.2mol:1~1.5L,进一步优选为1mol:1.3mol:1~1.2mol:1.2~1.3L,更优选为1mol:1.3mol:1.15mol:1.25L。
本发明步骤(2)中所述O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂进行酯化反应时,优选将O-二异戊烯基化中间体2与溶剂混合后顺次加入催化剂和乙酰氯进行酯化反应。
本发明步骤(2)中所述乙酰氯的加入优选采用滴加方式,所述滴加的速率优选为3~10min/mol,进一步优选为4~8min/mol,更优选为5~7min/mol。
本发明步骤(2)中所述催化剂优选为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三乙烯二胺或N,N-二异丙基乙胺,所述溶剂优选为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷,所述酯化反应的温度优选为40~50℃,进一步优选为42~48℃,更优选为45~46℃,酯化反应的时间优选为5~6h,进一步优选为312~348min,更优选为324~336min。
本发明步骤(2)中所述酯化反应的反应过程如式Ⅱ:
本发明中,检测步骤(2)所述酯化反应是否完成优选采用TLC进行检测,所述TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯,石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为40~80:1,进一步优选为50~70:1,更优选为60~65:1。
本发明中,步骤(2)所述酯化反应完成后优选进行后处理,所述后处理优选为顺次进行的减压蒸馏和柱层析纯化,即得O-二异戊烯基化中间体3。所述减压蒸馏的目的为去除多余溶剂;所述柱层析纯化的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液,所述混合溶液中乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1:40~80,进一步优选为1:50~70,更优选为1:60~65。
本发明步骤(3)中所述O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂的摩尔体积比优选为1mol:5~6mol:0.05~0.15mol:0.05~0.15mol:2~2.5mol:1~1.5L,进一步优选为1mol:5.2~5.8mol:0.08~0.12mol:0.08~0.12mol:2.2~2.4mol:1.2~1.3L,更优选为1mol:5.4~5.6mol:0.1mol:0.1mol:2.3mol:1.25L。
本发明步骤(3)中所述O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂进行偶联反应时,优选先将O-二异戊烯基化中间体3与溶剂混合,得到第一混合溶液,将催化剂、配体和碱性物质的混合,得到第二混合溶液,将第一混合溶液与第二混合溶液混合后,加入丙烯酸甲酯进行偶联反应。
本发明步骤(3)中所述丙烯酸甲酯优选采用滴加的方式加入,所述滴加的速率优选为3~8min/mol,进一步优选为4~7min/mol,更优选为5~6min/mol。
本发明步骤(3)中所述催化剂优选为氯化钯、溴化钯或醋酸钯,所述配体优选为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三叔丁基膦或三丁基膦,所述碱性物质优选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯,所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲苯。
本发明步骤(3)中所述偶联反应的温度优选为100~110℃,进一步优选为102~108℃,更优选为104~106℃,偶联反应的时间优选为6~8h,进一步优选为6.5~7.5h,更优选为7h。
本发明步骤(3)中所述偶联反应的反应过程如式Ⅲ:
本发明中,检测步骤(3)所述偶联反应是否完成优选采用TLC进行检测,所述TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯,石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为30~45:1,进一步优选为32~40:1,更优选为35~38:1。
本发明中,步骤(3)所述偶联反应完成后优选进行后处理,所述后处理优选为顺次进行过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析纯化,即得O-二异戊烯基化中间体4。所述过滤优选采用硅藻土过滤;所述洗涤的试剂优选为二甲苯,洗涤的次数优选为2~3次;所述减压蒸馏的目的为去除多余溶剂;所述柱层析纯化的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液,所述混合溶液中乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1:30~45,进一步优选为1:32~40,更优选为1:35~38。
本发明步骤(4)中所述O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂的摩尔体积比优选为1mol:10~20mol:5~6L,进一步优选为1mol:12~18mol:5~6L,更优选为1mol:15mol:5.5L。
本发明步骤(4)中所述碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、2,6-二甲基吡啶或吡啶,所述水解反应的温度优选为80~100℃,进一步优选为85~95℃,更优选为90℃,水解反应的时间优选为5~7h,进一步优选为5.5~6.5h,更优选为6h。
本发明步骤(4)中所述溶剂优选为单一溶剂或混合溶剂;单一溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃;混合溶剂优选为甲醇和水的混合液、乙醇和水的混合液、异丙醇和水的混合液、乙腈和水的混合液、四氢呋喃和水的混合液中的一种;甲醇和水的质量比优选为1:1,乙醇和水的质量比优选为1:1,异丙醇和水的质量比优选为1:1,乙腈和水的质量比优选为1:1,四氢呋喃和水的质量比优选为1:1。
本发明步骤(4)中所述水解反应的反应过程如式Ⅳ:
本发明中,检测步骤(4)所述水解反应是否完成优选采用TLC进行检测,所述TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯,石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2~6:1,进一步优选为3~5:1,更优选为4~4.5:1。
在本发明中,步骤(4)所述水解反应完成后,优选顺次进行酸化、减压蒸馏、萃取、洗涤、二次减压蒸馏、重结晶和干燥,即得所述活性天然产物Artepillin C;所述酸化的试剂优选为盐酸或乙酸,盐酸的质量分数优选为8~12%,进一步优选为9~11%,更优选为10%,酸化后反应体系的pH值优选为1~3,进一步优选为2;所述减压蒸馏和二次减压蒸馏的目的为去除多余溶剂;所述萃取的溶剂优选为乙酸乙酯或二氯甲烷;所述洗涤优选顺次采用水和饱和食盐水洗涤即完成一次洗涤,洗涤的次数优选为2~3次;所述重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷和环己烷中的一种或几种;所述干燥的温度优选为50~70℃,进一步优选为55~65℃,更优选为60℃。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将0.1mol 4-碘苯酚溶于120mL的四氢呋喃中,通入氮气保护,置于0℃的环境搅拌10min,在搅拌状态下将0.2mol的叔丁醇钾分6次逐渐加入反应体系,随后用滴液漏斗将0.2mol异戊烯基溴以20min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中。滴加完成后,自然升至室温后反应5h完成偶联反应。用体积比为1:120的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,偶联反应完成后,加水淬灭反应,随后用乙酸调节pH值至2,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯,用体积比为1:120的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体2,质量为28.48g,产率80%,纯度93%。将O-二异戊烯基化中间体2进行核磁共振,得到的氢谱如图1所示,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),5.37(brs,1H),5.26(t,J=7.4Hz,2H),3.27(d,J=7.3Hz,4H),1.77(s,6H),1.75(s,6H).HRMS(ESI):calcd for C16H21IO(M+H+)357.0710;found 357.0715。
将0.08molO-二异戊烯基化中间体2溶于100mL1,2-二氯乙烷中,然后将0.075mol的吡啶加入其中,随后用滴液漏斗将0.1mol乙酰氯以6min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中,滴加完成后,在40℃下反应5h。用体积比为1:60的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,酯化反应完成后,减压蒸馏除去溶剂,用体积比为1:60的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体3,质量为30.25g,产率95%。
将0.007mol氯化钯、0.007mol三苯基膦加入200mL烧瓶中,然后加入85mL二甲苯。将0.07mol O-二异戊烯基化中间体3和0.15molN,N-二异丙基乙胺加入混合体系,随后用滴液漏斗将0.38mol丙烯酸甲酯以5min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中,滴加完成后,在100℃下反应7h。用体积比为1:32的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,偶联完成后,硅藻土过滤,二甲苯洗涤,减压蒸馏除去溶剂,用体积比为1:32的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体4,质量为21.13g,产率85%。
将0.05mol O-二异戊烯基化中间体4溶于250mL甲醇中,0.75mol氢氧化钠配置成10%wt的氢氧化钠水溶液,随即将氢氧化钠水溶液加入反应体系中,在90℃下反应5.5h。用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,反应完成后,加入质量分数为10%的盐酸酸化pH值至2,减压蒸馏除去甲醇,二氯甲烷萃取后取有机相,将所得有机相顺次采用水和饱和食盐水洗涤即完成一次洗涤,洗涤3次,减压蒸馏蒸干溶剂,所得物质使用乙酸乙酯与石油醚体积比1:150的体系重结晶后抽滤,滤饼置于鼓风烘箱中60℃干燥,得到白色固体即为活性天然产物Artepillin C,质量为12.3g,产率82%,纯度97%。将Artepillin C进行核磁共振,得到的氢谱和碳谱如图2、3所示。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=15.9Hz,1H),7.20(s,2H),6.29(d,J=15.8Hz,1H),5.31(t,J=7.4Hz,2H),3.35(d,J=7.3Hz,4H),1.79(s,6H),1.78(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.89,155.42,147.40,135.12,128.39,127.68,126.37,121.29,114.13,29.45,25.80,17.87.HRMS(ESI):calcd for C13H5Cl2F6N4O(M+H+)301.1798;found301.1803。
实施例2
将0.5mol4-碘苯酚溶于600mL的四氢呋喃中,通入氮气保护,置于0℃的环境搅拌10min,在搅拌状态下将1.0mol的氢化钠分6次逐渐加入反应体系,随后用滴液漏斗将1.2mol异戊烯基溴以20min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中。滴加完成后,自然升至室温后反应5h完成偶联反应。用体积比为1:120的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,偶联反应完成后,加水淬灭反应,随后用乙酸调节pH值至2,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯,用体积比为1:120的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体2,质量为147.76g,产率83%,纯度94%。将O-二异戊烯基化中间体2进行核磁共振,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),5.37(brs,1H),5.26(t,J=7.4Hz,2H),3.27(d,J=7.3Hz,4H),1.77(s,6H),1.75(s,6H).HRMS(ESI):calcd for C16H21IO(M+H+)357.0710;found357.0715。
将0.4molO-二异戊烯基化中间体2溶于500mL二氯甲烷中,然后将0.375mol的4-二甲氨基吡啶加入其中,随后用滴液漏斗将0.5mol乙酰氯以6min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中,滴加完成后,在40℃下反应5h。用体积比为1:60的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,酯化反应完成后,减压蒸馏除去溶剂,用体积比为1:60的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体3,质量为152.86g,产率96/%。
将0.035mol醋酸钯、0.035mol三(邻甲基苯基)膦加入1000mL烧瓶中,然后加入425mL二甲苯。将0.35mol O-二异戊烯基化中间体3和0.75molN,N-二异丙基乙胺加入混合体系,随后用滴液漏斗将1.9mol丙烯酸甲酯以5min/mol的速率滴加进搅拌着的反应体系中,滴加完成后,在100℃下反应7h。用体积比为1:32的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,偶联完成后,硅藻土过滤,二甲苯洗涤,减压蒸馏除去溶剂,用体积比为1:32的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为洗脱剂进行柱层析纯化,得到淡黄色液体即为O-二异戊烯基化中间体4,质量为108.46g,产率87%。
将0.25mol O-二异戊烯基化中间体4溶于1250mL甲醇中,3.75mol氢氧化钾配置成10%wt的氢氧化钾水溶液,随即将氢氧化钾水溶液加入反应体系中,在90℃下反应5.5h。用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂进行TLC检测,反应完成后,加入质量分数为10%的盐酸酸化pH值至2,减压蒸馏除去甲醇,二氯甲烷萃取后取有机相,将所得有机相顺次采用水和饱和食盐水洗涤即完成一次洗涤,洗涤3次,减压蒸馏蒸干溶剂,所得物质使用乙酸乙酯与石油醚体积比1:150的体系重结晶后抽滤,滤饼置于鼓风烘箱中60℃干燥,得到白色固体即为活性天然产物ArtepillinC,质量为63.79g,产率85%,纯度97%。将Artepillin C进行核磁共振,得到的氢谱和碳谱。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=15.9Hz,1H),7.20(s,2H),6.29(d,J=15.8Hz,1H),5.31(t,J=7.4Hz,2H),3.35(d,J=7.3Hz,4H),1.79(s,6H),1.78(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.89,155.42,147.40,135.12,128.39,127.68,126.37,121.29,114.13,29.45,25.80,17.87.HRMS(ESI):calcdfor C13H5Cl2F6N4O(M+H+)301.1798;found 301.1803。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体2;
(2)O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂进行酯化反应,得到O-二异戊烯基化中间体3;
(3)O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂进行偶联反应,得到O-二异戊烯基化中间体4;
(4)O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂进行水解反应,得到活性天然产物Artepillin C。
2.根据权利要求1所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述4-碘苯酚、异戊烯基溴、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:2~2.5mol:1.2~2mol:1~1.5L。
3.根据权利要求2所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述碱性物质为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或氢化钠;所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃或二甲苯,所述偶联反应的温度为0~30℃,偶联反应的时间为3.5~6h。
4.根据权利要求1所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述O-二异戊烯基化中间体2、乙酰氯、催化剂和溶剂的摩尔体积比为1mol:1.2~1.5mol:0.8~1.2mol:1~1.5L。
5.根据权利要求4所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三乙烯二胺或N,N-二异丙基乙胺,所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷,所述酯化反应的温度为40~50℃,酯化反应的时间为5~6h。
6.根据权利要求1所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述O-二异戊烯基化中间体3、丙烯酸甲酯、催化剂、配体、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:5~6mol:0.05~0.15mol:0.05~0.15mol:2~2.5mol:1~1.5L。
7.根据权利要求6所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述催化剂为氯化钯、溴化钯或醋酸钯,所述配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三叔丁基膦或三丁基膦,所述碱性物质为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲苯。
8.根据权利要求7所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述偶联反应的温度为100~110℃,偶联反应的时间为6~8h。
9.根据权利要求1所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述O-二异戊烯基化中间体4、碱性物质和溶剂的摩尔体积比为1mol:10~20mol:5~6L。
10.根据权利要求9所述的一种活性天然产物Artepillin C的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、2,6-二甲基吡啶或吡啶,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃和水中的一种或几种,所述水解反应的温度为80~100℃,水解反应的时间为5~7h。
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